DE69013473T2

DE69013473T2 - Cimetidin enthaltende Arzneimittel.

Info

Publication number: DE69013473T2
Application number: DE69013473T
Authority: DE
Inventors: Graham Stanley Leonard; Jacky Mention; Rene Tarral
Original assignee: SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Current assignee: SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2010-12-05
Also published as: DK0431877T3; AU6770490A; AU629071B2; IE904364A1; ATE112961T1; JPH04145016A; EP0431877B1; EP0431877A1; ZA909685B; FR2655266B1; CA2031066A1; DE69013473D1; US5229134A; PT96078A; ES2062417T3; KR910011257A; NZ236326A; FR2655266A1

Description

Diese Erfindung betrifft feste Arzneimittel, die Cimetidin enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Cimetidin ist ein Histamin-H&sub2;-Antagonist, der in der U.K.- Patentbeschreibung 1397436 beschrieben wurde. Es wurde gezeigt, daß Cimetidin zur Behandlung von Zwölffingerdarm-, Magengeschwüren, rezidivierenden Geschwüren und Stomageschwüren und Reflux-Ösophagitis und zur Behandlung von Patienten verwendbar ist, bei denen ein hohes Risiko einer Blutung im oberen Verdauungstrakt besteht.
Cimetidin wurde Patienten in einer Reihe von Dosierungsformen zur Verfügung gestellt; zum Beispiel Tabletten, Granulate, Sirupe und Suspensionen. In den meisten, wenn nicht in allen, dieser Dosierungsformen, liegt das Cimetidin in einer Form mit sofortiger Freisetzung vor; das heißt, die Art der Formulierung ist derart, daß zu dem Zeitpunkt, zu dem das Cimetidin den Magen verläßt, es entweder gelöst ist oder in Form einer Suspension feiner Partikel vorliegt, d.h. eine Form aus der es sofort absorbiert werden kann.
Il Farmaco, Bd. 39, Nr. 3, 1984, 67-75 beschreibt Systeme nullter Ordnung zur Bereitstellung von Cimetidin, die mit Polyvinylalkohol unter Druck dragiert wurden.
Dragierungsmittel, die die Freisetzung eines Wirkstoffes im Magen verhindern, die jedoch eine Freisetzung im Darm ermöglichen, sind als darmlösliche Dragierungsmittel bekannt, und viele solche Substanzen für diesen Zweck sind in dem Fachgebiet bekannt. Es wurde jedoch gefunden, daß bei der Verwendung vieler derartiger, die Freisetzung verzögernder Substanzen in Verbindung mit Cimetidin die Bioverfügbarkeit von Cimetidin beträchtlich herabgesetzt ist, obwohl die Freisetzung verzögert ist.
Zur Prüfung der Bioverfügbarkeit einer gegebenen Formulierung ist es im allgemeinen notwendig, die Prüfungen bei Freiwilligen oder Tieren durchzuführen, und diese Prüfungen sind somit sowohl zeitaufwendig als auch teuer. Um einen billigeren und geeigneteren Weg zur Prüfung der Bioverfügbarkeit bereitzustellen, wurden nun in vitro Prüfungen entwickelt. Diese Prüfungen können eine gute Bioverfügbarkeit von Cimetidinformen mit verzögerter Freisetzung genau vorhersagen. Die Anforderungen an diese Prüfungen wurden durch ausgedehnte Untersuchungen der Bioverfügbarkeit bei Menschen bestimmt.
In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereit, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Lösungsmediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprüfungen (a) bis (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 5,7, 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit Cimetidinbase Rezepturen mit einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz von Cimetidin mindestens % nach Stunden mindestens % nach Min. nicht anwendbar
Für Dosierungsformen, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von Cimetidin, wurde gefunden, daß die Durchführung der Prüfung (a) zur Vorhersage einer guten Bioverfügbarkeit unnötig ist. Folglich wurde der Ausdruck "nicht anwendbar" in die rechte Spalte der Prüfung (a) in der vorstehend angegebenen Tabelle eingefügt.
Die Dosierungsformen dieser Erfindung können verwendet werden, um die Wirkungsdauer von Cimetidin auszudehnen, sowie um eine gute Bioverfügbarkeit mit höheren Konzentrationen im Plasma als die therapeutisch wirksame Konzentration von 0,5 mg/l aufrechtzuerhalten. Die Aufrechterhaltung dieser Konzentrationen im Plasma für einen ausgedehnten Zeitraum, die zu einer beträchtlichen Unterdrückung der Säuresekretion führen, erhöht die Heilungsgeschwindigkeit bei einem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür und ist bei Krankheitszuständen, wie der gastroösophagealen Reflux-Erkrankung, Dyspepsie oder Geschwürbildung bei Stress, wobei eine längere Einstellung der Säuresekretion erwünscht ist, vorteilhaft.
Die Dosierungsformen dieser Erfindung umfassen bevorzugt auch einen Puffer, der die Auflösung von Cimetidin in der alkalischen Umgebung des Darms unterstützen kann.
Somit stellt diese Erfindung in einer zweiten Ausführungsform eine orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereit, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und einen Puffer, der die Auflösung von Cimetidin im Darm unterstützen kann, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Lösungsmediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprüfungen (b) und (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit Cimetidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem Puffer mindestens % nach Stunden
Die bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung, die Cimetidin zusammen mit einem Puffer umfassen, ergeben eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit mit einer minimalen Abweichung zwischen den Patienten.
Geeigneterweise kann der Puffer einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 6 in einer 1 %igen wärigen Lösung, bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 4,5, im besonderen im Bereich von 4 bis 4,2, einstellen.
Geeigneterweise umfassen die Dosierungsformen dieser Erfindung ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von Cimetidin.
Die Dosierungsform dieser Erfindung umfaßt bevorzugt ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von Cimetidin und einen Puffer, der einen pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 4,2 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Mediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprüfungen (b) und (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz von Cimetidin und einem Puffer mindestens % nach Stunden
Die speziellen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können beliebige der allgemein verwendeten Arten einer festen Dosierungsform sein. So können sie zum Beispiel dragierte Tabletten, Kapseln oder Granulate sein.
Beispiele von Puffern, die in dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen die aus Citronen-, Wein-, Benzoe- und Sorbinsäure gebildeten, Alkalimetallsalze davon, Alkalimetallphosphate und Gemische davon. Ein geeigneter Puffer umfaßt ein Gemisch aus Mononatriumcitrat und Dinatriumcitrat.
Geeigneterweise sollte die Menge des Puffers bezogen auf Cimetidin so viel wie möglich sein, um die Auflösung von Cimetidin im Darm zu unterstützen. Für eine Tablette oder Kapsel wird die maximale Menge durch die Größe der Einheitsdosierungsform festgelegt, die nicht zu groß sein sollte, um die orale Verabreichung nicht zu behindern. Geeigneterweise liegt die Menge des Puffers zwischen 0,01 bis 5 Molen pro Mol Cimetidin, bevorzugt zwischen 0,1 bis 0,5 Molen pro Mol Cimetidin.
Beispiele von Säureadditionssalzen von Cimetidin umfassen die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malein-, Milch-, Ascorbin-, Fumar-, Oxal-, Methansulfon- und Ethansulfonsäure gebildeten. Cimetidinhydrochlorid ist bevorzugt.
Zusätzlich zu Cimetidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz und gegebenenfalls einem Puffer umfaßt die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung geeigneterweise eine Formulierung eines pharmazeutisch verträglichen Trägers. Beispiele von Excipientien für diese Träger umfassen Stärke, Cellulosen, Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat.
Geeigneterweise umfaßt die die Freisetzung verzögernde Substanz ein aus Methacrylsäurecopolymeren, polymeren Methacrylaten, wie Eudragit L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D oder Gemischen davon, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetatphthalat oder Gemischen davon ausgewähltes Dragierungsmittel.
Die die Freisetzung verzögernde Substanz umfaßt geeigneterweise die vorstehend erwähnten Dragierungsmittel sowie weitere in dem Fachgebiet der Dragierung allgemein bekannte Zusätze für die Dragierung, wie:
º Weichmacher, z.B. acetylierte Monoglyceride, Diethylphthalat, Triacetin, Citronensäureester, wie Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat oder Acetyltributylcitrat, Propylenglykol, Tributyrin, Butylphthalylbutylglykolat, Glycerin, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Dibutylsebacat, Dibutylphthalat, Rizinusöl oder Acetylmonoglycerid,
º Gleitmittel, z.B. Calciumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Mineralöl, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol oder Talk,
º Stabilisatoren und Emulgatoren, z.B. Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polysorbat, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose, Dextrin, Cetostearylalkohol, Mineralöl und Lanolinalkohole, Polyoxyethylenalkylether, Derivate von Polyoxyethylenrizinusöl, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearat- oder -sorbitanester,
º Filmsprengmittel, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulose, Kaolin, Polyvinylalkohol oder Hydroxypropylmethylcellulose, oder
º farbgebende Mittel.
Die speziellen Mengen des Dragierungsmittels und der Dragierungszusätze, die für die die Freisetzung verzögernde Substanz verwendet werden, sind innerhalb von Grenzen variabel, die durch einen Fachmann unter Verwendung von in vitro Lösungsversuchen, wie vorstehend definiert, bestimmt werden können.
Geeigneterweise umfaßt die die Freisetzung verzögernde Substanz: Dragierungsmittel Weichmacher Gleitmittel Filmsprengmittel
Das verwendete Dragierungsmittel ist bevorzugt Eudragit L 30 D. In einer anderen Ausführungsform wird ein Gemisch aus Eudragit L 30 D und bis zu 25 % Eudragit NE 30 D verwendet.
Eudragit L 30 D ist eine wäßrige Dispersion, die 30 % (w/w) eines Acrylharzes enthält, das aus einem auf Polymethacrylsäure- und Acrylsäureestern beruhenden Copolymer gebildet wird. Das Acrylharz ist im Darmsaft bei einem pH-Wert von 5,5 aufwärts löslich.
Eudragit NE 30 D ist eine wäßrige Dispersion, die 30 % (w/w) eines auf Ethylacrylat und Methylmethacrylat beruhenden neutralen Copolymers enthält.
Ein bevorzugter Weichmacher ist Triethylcitrat, und ein bevorzugtes Gleitmittel ist Talk.
Wenn das verwendete Dragierungsmittel ein Gemisch aus Eudragit NE 30 D und Eudragit L 30 D umfaßt, liegt bevorzugt auch ein Emulgator, wie Polysorbat, vor.
Wenn Eudragit L 30 D als Dragierungsmittel verwendet wird, liegt die die Freisetzung verzögernde Substanz geeigneterweise in einer Menge von etwa 2 bis 30 % (w/w), bevorzugt 2 bis 14 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, vor.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereit, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen Puffer, der einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 6 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz in einer Menge von 2 bis 30 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, dragiert ist, wobei die die Freisetzung verzögernde Substanz umfaßt: Dragierungsmittel Weichmacher Gleitmittel Filmsprengmittel
Für partikuläre Dosierungsformen, wie Pellets oder Granulate, liegt die die Freisetzung verzögernde Substanz bevorzugt in einer Menge von 10 bis 30 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, vor. Für größere Dosierungsformen, wie Tabletten, liegt die die Freisetzung verzögernde Substanz bevorzugt in einer Menge von 2-20 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, vor.
Beispiele von Dragierungsmitteln, Weichmachern, Gleitmitteln und Filmsprengmitteln sind wie vorstehend beschrieben. Spezielle Beispiele von Dragierungsmitteln umfassen Eudragit L oder L 30 D, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetatphthalat oder Gemische davon.
Ein bevorzugtes Dragierungsmittel ist ein Copolymer aus Polymethacrylsäure- und Acrylsäureestern, das im Darmsaft bei einem pH-Wert von 5,5 aufwärts löslich ist, wie Eudragit L 30 D.
Cimetidin liegt bevorzugt als Hydrochlorid vor.
Der Puffer kann bevorzugt einen pH-Wert von 4 bis 4,2 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen.
Der Puffer umfaßt geeigneterweise ein Gemisch aus Mononatriumcitrat und Dinatriumcitrat.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Mehrphasen-Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Phase mit sofortiger Freisetzung, enthaltend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und wenigstens eine Phase mit verzögerter Freisetzung, umfassend eine Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben.
Ein geeignetes Arzneimittel kann zum Beispiel eine Phase mit sofortiger Freisetzung, wobei ein erster Cimetidinstoß bereitgestellt wird, eine erste Phase mit verzögerter Freisetzung, wobei ein zweiter Cimetidinstoß bereitgestellt wird, und eine zweite Phase mit verzögerter Freisetzung umfassen, die eine größere Menge der die Freisetzung verzögernden Substanz als die erste Phase mit verzögerter Freisetzung aufweist, wobei ein dritter Cimetidinstoß bereitgestellt wird. Auf diese Weise kann die Wirkungsdauer von Cimetidin ausgedehnt werden, während eine gute Bioverfügbarkeit aufrechterhalten wird. In einer anderen Ausführungsform kann die erste Phase mit verzögerter Freisetzung ein Polymer enthalten, das bei einem pH-Wert von 5,5 aufwärts löslich ist (z.B. Eudragit L 30 D), und die zweite Phase mit verzögerter Freisetzung kann ein Polymer enthalten, das bei einem pH-Wert von 6 aufwärts löslich ist (z.B. Eudragit L). Auf Grund der unterschiedlichen Löslichkeiten der Polymere setzt die erste Phase mit verzögerter Freisetzung Cimetidin früher im Darmtrakt frei als die zweite Phase mit verzögerter Freisetzung.
Die Phasen mit sofortiger und verzögerter Freisetzung können getrennt oder kombiniert in einer Einzeldosierungsform vorgelegt werden. So kann zum Beispiel eine Kombination die Form einer zweiphasigen Tablette oder einer geschichteten Tablette annehmen, in der die Phase mit sofortiger Freisetzung komprimiert ist oder die Beschichtung eines Kerns mit verzögerter Freisetzung bildet. In einer anderen Ausführungsform können die Phasen mit sofortiger Freisetzung und mit verzögerter Freisetzung die Form undragierter und dragierter Tabletten oder Pellets annehmen, die innerhalb einer Gelatinekapsel enthalten sind.
Die Phase mit sofortiger Freisetzung umfaßt üblicherweise undragiertes Cimetidin oder Cimetidinpartikel, die mit einem Dragierungsmittel dragiert sind, das sich im Magensaft auflöst. Das Cimetidin liegt bevorzugt in Form eines Säureadditionssalzes vor, wie vorstehend beschrieben. Die Phase mit sofortiger Freisetzung umfaßt bevorzugt ein Tablettensprengmittel, wie Stärke, Cellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglykolat, Crospovidon, Kaolin, Polyvinylalkohol oder Hydroxypropylmethylcellulosen mit niedriger Viskosität.
Geeigneterweise werden das Cimetidin mit verzögerter Freisetzung und das Cimetidin mit sofortiger Freisetzung in einem Verhältnis von 5:1 bis 1:1, geeigneterweise 3:1 bis 1:1, bevorzugt in einem Verhältnis von 5:3 verabreicht, berechnet als freie Base von Cimetidin. Somit ist es für eine Einzeldosis aus 800 mg Cimetidin möglich, 2 Cimetidintabletten mit verzögerter Freisetzung (jede enthält 250 mg Cimetidinhydrochlorid, berechnet als freie Base) und 2 Cimetidintabletten mit sofortiger Freisetzung (jede enthält 150 mg Cimetidinhydrochlorid, berechnet als freie Base) zu verabreichen. Besonders geeignet umfaßt eine Einzeldosierungsform 250 mg Cimetidinhydrochlorid mit verzögerter Freisetzung, das von 150 mg Cimetidinhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung, beide berechnet als freie Base, umgeben ist. Weitere Ausführungsformen umfassen eine Kapsel, die eine Tablette aus 300 mg Cimetidin mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette aus 300 mg Cimetidin mit verzögerter Freisetzung enthält, oder eine Kapsel, die 60 mg undragierte Cimetidinpellets und 240 mg dragierte Cimetidinpellets enthält.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend eine Phase mit verzögerter Freisetzung, enthaltend Cimetidin, wie vorstehend definiert, und einen weiteren therapeutischen Wirkstoff, der in einer Form vorliegt, die seine Freisetzung im Magen ermöglicht.
Der weitere therapeutische Wirkstoff kann zum Beispiel ein säurebindendes Mittel, wie Magnesiumhydroxid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder ein die Magenschleimhaut schützendes Mittel, wie Sucralfat, sein.
Die Cimetidinphase und die Phase mit dem anderen therapeutischen Wirkstoff können als getrennte Einheiten oder kombiniert in einer Einzeldosierungsform in einer zu der vorstehend für die Mehrphasen-Cimetidin-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung und mit verzögerter Freisetzung beschriebenen entsprechenden Art und Weise vorgelegt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Arzneimittel eine Sucralfatphase, die um einen Cimetidin enthaltenden dragierten Kern gepreßt ist.
Die Erfindung wird nun durch die nachstehende Beschreibung, die Ergebnisse der Bioverfügbarkeitsuntersuchung und Beispiele veranschaulicht.

Beschreibung - Prüfungen der In Vitro Auflösung Apparat

Alle Teile des Apparates, die mit der Probe oder mit dem Lösungsmedium in Berührung kommen, müssen chemisch inert sein, und dürfen weder die zu untersuchende Substanz absorbieren noch in ihrer Gegenwart reagieren, noch ihr Verhalten beeinflussen.
Kein Teil des Apparates und auch nicht die Anordnung, in der er aufgestellt ist, sollten außer des sich mit langsamer Geschwindigkeit drehenden Elements eine wesentliche Rühr- oder Vibrationsbewegung ausüben.
Der Apparat zur Auflösung, genannt Paddelapparat, besteht aus einem zylindrischen Behälter, einem Rührer und einem thermostatisierten Bad.
Der zylindrische Behälter mit einem halbkugelförmigen Boden und einer Nominalkapazität von 1000 ml ist aus Borosilikatglas oder einem anderen geeigneten durchsichtigen Material hergestellt. Der Behälter ist mit einem Deckel ausgestattet, um ein Abdampfen zu verhindern, und weist eine zentrale Öffnung für die Rührerstange und auch mehrere weitere Öffnungen auf, die das Einbringen eines Thermometers und von Probenahmegeräten ermöglichen.
Der Rührer besteht aus einer vertikalen Stange, an deren unterem Teil ein Paddel befestigt ist, dessen Form einem Kreissegment entspricht, das an zwei parallelen Ebenen befestigt ist. Das Paddel wird auf solche Weise in das Zentrum der Stange eingesetzt, daß sich seine Basis genau auf der Höhe des Stangenendes befindet. Die Stange ist so angebracht, daß ihre Achse nicht mehr als 2 mm von der des Behälters entfernt ist, und der untere Teil des Paddels ist in einer Entfernung von 25 ± 2 mm vom Boden des Behälters angebracht. Der obere Teil der Rührerstange ist mit einem Motor verbunden, der mit einem Geschwindigkeitsregler ausgestattet ist. Die Drehung des Rührers muß gleichmäßig ohne wesentliche Schwankungen sein.
Das thermostatisierte Bad, in das das Gefäß eingetaucht ist, muß eine Aufrechterhaltung der Temperatur des Lösungsmediums bei 37 ± 0,5ºC während der Prüfung ermöglichen.

Reagenzien

- 0,1 N Chlorwasserstoffsäure
- Puffer mit einem pH-Wert von 5,7:
735 ml gereinigtes Wasser werden zu 250 ml 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphatlösung (27,22 g KH&sub2;PO&sub4; pro Liter) gegeben, und der pH-Wert wird durch eine 0,2 N Natriumhydroxidlösung (etwa 20 ml) auf 5,7 ± 0,05 eingestellt. Es wird mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Es wird gerührt.
- Puffer mit einem pH-Wert von 6,0:
715 ml gereinigtes Wasser werden zu 250 ml 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphatlösung (27,22 g KH&sub2;PO&sub4; pro Liter) gegeben, und der pH-Wert wird durch eine 0,2 N Natriumhydroxidlösung (etwa 31 ml) auf 6 ± 0 05 eingestellt. Es wird mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Es wird gerührt.
- Puffer mit einem pH-Wert von 6,8:
620 ml gereinigtes Wasser werden zu 250 ml 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphatlösung (27,22 g KH&sub2;PO&sub4; pro Liter) gegeben, und der pH-Wert wird durch eine 0,2 N Natriumhydroxidlösung (etwa 125 ml) auf 6,8 ± 0,05 eingestellt. Es wird mit gereinigtem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Es wird gerüht.

Verfahren

- Standardlösung

Eine genau abgewogene Testmenge Ps von etwa 79 mg einer Cimetidin-Standardreferenz wird in einen 500 ml Meßkolben eingefüllt. Sie wird gelöst, und es wird bis auf 500 ml mit dem zu untersuchenden Puffer (Puffer mit einem pH-Wert von 5,7, 6,0 oder 6,8) aufgefüllt. Es wird gerührt.
Diese Lösung wird mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure auf genau ein Fünftel verdünnt.

- Durchführung

800 ml des Lösungsmediums werden in den Behälter eingefüllt. Der Apparat wird zusammengesetzt. Das Lösungsmedium wird auf 37 ± 0,5ºC erwärmt, und das Thermometer wird entnommen.
Das Produkt wird auf den Boden des Behälters gegeben, bevor das Paddel in Bewegung gesetzt wird.
Wenn das zu untersuchende Produkt in den Apparat gegeben wird, muß man darauf achten, daß die Bildung von Blasen auf der Oberfläche der Probe vermieden wird, und man setzt den Apparat mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM, die auf eine Genauigkeit von ± 4 Prozent reguliert wird, sofort in Bewegung. Alle 15 Minuten wird eine Probe (5 ml) in einem Bereich in der Mitte zwischen der Flüssigkeitsoberfläche und dem oberen Ende des Paddels und mindestens 10 mm von der Behälterwand entfernt entnommen.
Die für die Berechnungen entfernte Menge wird ausgeglichen.
Die Proben werden bei 37ºC filtriert, und eine Verdünnung auf ein Fünftel in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure wird durchgeführt.
Die Extinktion jeder Verdünnung wird in einer Küvette mit 1 cm bei 218 nm und bei 260 nm abgelesen, wobei eine Verdünnung des untersuchten Puffers auf ein Fünftel in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure als Ausgleichsflüssigkeit genommen wird.
Die Extinktion der Standardlösung wird unter denselben Bedingungen abgelesen.
Für die Standardlösung und für jede Verdünnung, die aus jeder der Probeentnahmen hergestellt wurde, wird berechnet:
Δ(OD) = OD218 nm - OD260 nm.
Aus dem für die Standardlösung gefundenen Δ(OD)-Wert, dem Ps-Wert und den für jede Probeentnahme erhaltenen Δ(OD)-Werten wird der prozentuale Anteil des zu jeder Zeit gelösten wirksamen Grundbestandteils unter Berücksichtigung der zur Messung entnommenen Probemengen berechnet.

Ergebnisse

Die Tabletten der Beispiele 1 und 2 ergaben eine 0 %ige Auflösung nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und bestanden jede der Prüfungen (a) bis (c) wie folgt: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Rezepturen mit Cimetidinbase Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 5,7, 6,0 oder 6,8 Beispiel nach 2 Stunden
Die Tabletten der Beispiele 3 bis 6 ergaben eine 0 %ige Auflösung nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und bestanden jede der Prüfungen (b) und (c) wie folgt: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Rezepturen mit Cimetidinhydrochlorid Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Beispiel nach 2 Stunden
Die Tabletten der Beispiele 7 bis 9 ergaben eine 0 %ige Freisetzung von Cimetidin nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und bestanden jede der Prüfungen (b) und (c) wie folgt: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Rezepturen mit Cimetidinhydrochlorid & Puffer Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Beispiel nach Stunden

Ergebnisse der Bioverfügbarkeitsprüfung

Die nachstehenden Behandlungen wurden zur Beurteilung der Bioverfügbarkeit der Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet:
Behandlung A': Zwei Tabletten mit 110 mg von Beispiel 1
Behandlung B': Zwei Tabletten mit 110 mg von Beispiel 2
Behandlung C': Zwei Tabletten mit 110 mg von Beispiel 3
Behandlung D': Eine Tagamet -Tablette mit 200 mg (sofortige Freisetzung)
Behandlung A: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 4 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung B: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 8 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung C: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 7 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung D: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 6 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung E: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 5 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung F: Zwei Tabletten mit 250 mg von Beispiel 9 + zwei Tabletten mit 150 mg von Beispiel 10.
Behandlung G: Eine Tagamet -Tablette mit 800 mg (sofortige Freisetzung)
In einer ersten Gruppe von drei Patienten erhielt jeder eine Dosis von 220 mg Cimetidin gemäß den Behandlungen A', B' und C'. Ein Patient innerhalb dieser Gruppe erhielt anschließend auch eine Dosis von 200 mg Cimetidin gemäß der Behandlung D'.
In einer zweiten Gruppe von drei Patienten erhielt jeder eine Dosis von 800 mg Cimetidin gemäß den Behandlungen A, C, E und G. In einer dritten Gruppe von drei Patienten erhielt jeder eine Dosis von 800 mg Cimetidin gemäß den Behandlungen B, D, F und G. Mindestens sieben Tage lagen zwischen jeder Behandlung. Die Konzentrationen im Blutplasma wurden überwacht, und die nachstehenden Parameter wurden daraus bestimmt:
Tmax (Stunden): Zeit, um die maximale Konzentration im Plasma zu erreichen
Cmax(mg/l) : Maximale Konzentration im Plasma
T0,5 (Stunden) : Zeit, während der die Konzentration im Plasma größer als 0,5 mg/l ist
AUC (mg/h/l) : Bereich unter der Kurve Konzentration im Plasma gegen Zeit.
Die nachstehenden Ergebnisse wurden erhalten: Gruppe 1 Behandlung Gruppe 2 Behandlung Gruppe 3 Behandlung
Die Zahlen in den Klammern bedeuten die Standardabweichungen.
Ein direkter Vergleich der Ergebnisse in Gruppe 1 kann nicht angestellt werden, da die Behandlungen A', B' und C' 10 % mehr Cimetidin verwendeten als die Behandlung D'. Jedoch ist es noch offensichtlich, daß die Tabletten von Beispiel 1 bis 3 Eigenschaften einer verzögerten Freisetzung aufweisen (Tmax wurde ausgedehnt), während sie eine entsprechende Bioverfügbarkeit beibehalten (wie durch T0,5 und AUC gezeigt).
Durch den Vergleich der Ergebnisse der Behandlungen A, C, E und G in Gruppe 2 ist es offensichtlich, daß die Behandlung unter Verwendung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Wirkungsdauer um etwa 1,6 bis 2,2 Stunden verlängert (wie durch T0,5 gemessen) und die Bioverfügbarkeit erhöht (wie durch AUC gemessen). Obwohl die Ergebnisse in Gruppe 3 zeigen, daß die Bioverfügbarkeit im Anschluß an die Behandlung B, D oder F geringer ist als die im Anschluß an die Behandlung G, wird die Zeit, während der die Konzentrationen im Plasma größer als die therapeutisch wirksame Konzentration von 0,5 mg/l sind, um mehr als 1 Stunde ausgedehnt.

Beispiel 1

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin als freie Base/Dragieren mit Eudragit L 30 D und NE 30 D)

Die Hälfte des Polyvinylpyrrolidons wurde in gereinigtem Wasser gelöst, wobei sich eine 9 %ige w/v Lösung ergab. Das Natriumlaurylsulfat wurde in dieser Lösung gelöst. Das Cimetidin, Stärke und das übrige Polyvinylpyrrolidon wurden in einen Fließbettgranulator eingefüllt und mit der vorstehenden Lösung granuliert. Die nasse Granulation wurde getrocknet, wobei sich ein Restfeuchtigkeitsgehalt von 2,2 % (w/w) ergab, und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 1,2 mm gesiebt. Die übrigen Excipientien wurden zugegeben und gemischt, und das Gemisch wurde zu einem Tablettenkern gepreßt.
Die Tablettenkerne wurden jeweils mit einer Dragierungssuspension der nachstehenden Zusammensetzung dragiert: Bestandteile Eudragit NE 30 D Eudragit L 30 D Polysorbat 80 Talk Triethylcitrat Gereinigtes Wasser
Die Tablettenkerne wurden unter Verwendung eines Fließbettapparates von Uniglatt dragiert, der mit einem 6 Inch Bodensprühapparat von Wurster ausgestattet war. Die Arbeitsbedingungen waren die nachstehenden:
Ansatz 400 g Tabletten
Eingangstemperatur 60 - 65ºC
Lufteingangsventil Stellung 30
Rohr 1 mm
Sprühdruck 2,1 - 2,2 bar
Vorwärmen des Kerns Luftausgang 34ºC
Fluß 8,6 g/Minute
Menge der gesprühten
Dragierungssuspension 500 g
Luftausgangstemperatur während des Prozesses 34 - 36ºC
Am Ende des Arbeitsganges wurden die Tabletten in einem Freiluftofen eine Nacht getrocknet.
Menge der erhaltenen dragierten Tabletten : 440,6 g
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 136,09 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 123,26 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 12,83 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 4,52 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 4,29 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,115 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 10,4

Beispiel 2

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin als freie Base/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Wie in Beispiel 1 hergestellte Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension der nachstehenden Zusammensetzung dragiert: Bestandteile Eudragit L 30 D Talk Triethylcitrat Gereinigtes Wasser
Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, außer daß 400,4 g Dragierungssuspension für 400 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 136,01 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns 123,27 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 12,74 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 4,58 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 4,40 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,09 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 10,3

Beispiel 3

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Die Hälfte des Polyvinylpyrrolidons wurde in gereinigtem Wasser gelöst, wobei sich eine 9 %ige w/v Lösung ergab. Das Natriumlaurylsulfat wurde in dieser Lösung gelöst. Das Cimetidin, Stärke und das übrige Polyvinylpyrrolidon wurden gemischt, mit der vorstehenden Lösung und, wenn nötig, mit weiterem gereinigtem Wasser angefeuchtet und anschließend durch ein Gitter mit einer Siebgröße von 3,15 mm granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wobei sich ein Restfeuchtigkeitsgehalt von 5,0 % (w/w) ergab, und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 1,25 mm gesiebt. Die übrigen Excipientien wurden zugegeben und gemischt, und das Gemisch wurde zu einem Tablettenkern gepreßt.
Die Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 2 beschrieben, dragiert.
Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, außer daß 250,25 g Dragierungssuspension für 400 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 154,78 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 146,67 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 8,11 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 4,42 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 4,29 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,065 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 5,5

Beispiel 4

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Die Hälfte des Polyvinylpyrrolidons wurde in gereinigtem Wasser gelöst, wobei sich eine 9 %ige w/v Lösung ergab. Das Natriumlaurylsulfat wurde in dieser Lösung gelöst. Das Cimetidin, Stärke und das übrige Polyvinylpyrrolidon wurden gemischt, mit der vorstehenden Lösung und, wenn nötig, mit weiterem gereinigtem Wasser angefeuchtet und anschließend durch ein Gitter mit einer Siebgröße von 2,5 mm granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wobei sich ein Restfeuchtigkeitsgehalt von 5,6 % (w/w) ergab, und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 1 mm gesiebt. Die übrigen Excipientien wurden zugegeben und gemischt, und das Gemisch wurde zu einem Tablettenkern gepreßt.
Die Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 2 beschrieben, dragiert.
Die Tablettenkerne wurden unter Verwendung einer Dragierungsturbine von Erweka, einer Trockenpistole von Master und einer Dragierungspistole von Uniglatt dragiert. Die Arbeitsbedingungen für 400 g Tablettenkerne waren die nachstehenden:

Vorwärmen

Turbinengeschwindigkeit : 5 U/Min.
Lufttemperatur : 60ºC
Temperatur der Tabletten : 32ºC
Vorwärmzeit : 5 Minuten.

Dragieren

Abstand zwischen Düse und Tablettenbett : 13 cm
Fluß : 7 g/Min.
Sprühdruck : 0,5 bar
Turbinengeschwindigkeit : 16 U/Min.
Lufttemperatur : 60ºC
Temperatur der Tabletten : 26-28ºC
Dauer des Prozesses : 65 Minuten.
Menge der gesprühten Dragierungssuspension : 413 g
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 350,75 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 336,20 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 14,55 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,22 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,13 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,045 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 4,32

Beispiel 5

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Wie in Beispiel 4 hergestellte Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 2 beschrieben, dragiert. Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, außer daß 1001 g Dragierungssuspension für 500 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 374,10 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 336,20 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 37,90 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,34 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,13 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,105 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 11,3

Beispiel 6

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl/Dragieren mit Eudragit L 30 D und NE 30 D)

Wie in Beispiel 4 hergestellte Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 1 beschrieben, dragiert.
Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, außer daß 937,7 g Dragierungssuspension für 500 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 368,55 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 336,20 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 32,35 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,30 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,13 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,085 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 9,6

Beispiel 7

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl + Citratpuffer/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Die Hälfte des Polyvinylpyrrolidons wurde in gereinigtem Wasser gelöst, wobei sich eine 9 %ige w/v Lösung ergab. Das Natriumlaurylsulfat wurde in dieser Lösung gelöst. Das Cimetidin, Stärke, Mononatrium- und Dinatriumcitrat und das übrige Polyvinylpyrrolidon wurden gemischt, mit der vorstehenden Lösung und, wenn nötig, mit weiterem gereinigtem Wasser angefeuchtet und anschließend durch ein Gitter mit einer Siebgröße von 2,5 mm granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wobei sich ein Restfeuchtigkeitsgehalt von 5,3 % (w/w) ergab, und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 1 mm gesiebt. Die übrigen Excipientien wurden zugegeben und gemischt, und das Gemisch wurde zu einem Tablettenkern gepreßt.
Die Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 2 beschrieben, dragiert. Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, außer daß 750,79 g Dragierungssuspension für 500 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 454,10 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 422,70 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 31,40 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,54 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,39 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,075 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 7,4

Beispiel 8

Wie in Beispiel 7 hergestellte Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 2 beschrieben, dragiert. Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, außer daß 1001 g Dragierungssuspension für 500 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 467,60 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 422,70 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 44,90 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,60 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,39 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,105 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 10,6

Beispiel 9

Verzögerte Freisetzung (Cimetidin-HCl + Citratpuffer/Dragieren mit Eudragit L 30 D und NE 30 D)

Wie in Beispiel 7 hergestellte Tablettenkerne wurden jeder mit einer Dragierungssuspension mit der gleichen Zusammensetzung, wie in Beispiel 1 beschrieben, dragiert. Das Dragierungsverfahren und die Dragierungsbedingungen waren im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, außer daß 937,7 g Eudragitdragierungssuspension für 500 g Tablettenkerne verwendet wurden.
Mittleres Gewicht der dragierten Tablette : 479,40 mg
Mittleres Gewicht des Tablettenkerns : 422,70 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung : 56,70 mg
Mittlere Dicke der dragierten Tablette : 5,66 mm
Mittlere Dicke des Tablettenkerns : 5,39 mm
Annähernde Dicke der Tablettendragierung : 0,135 mm
Gewicht der Dragierung in % bezogen auf den Tablettenkern : 13,4

Beispiel 10

Phase mit sofortiger Freisetzung (Cimetidinhydrochlorid)

Die Hälfte des Polyvinylpyrrolidons wurde in gereinigtem Wasser gelöst, wobei sich eine 9 %ige w/v Lösung ergab. Das Natriumlaurylsulfat wurde in dieser Lösung gelöst. Das Cimetidin, Stärke, Lactose und das übrige Polyvinylpyrrolidon wurden gemischt, mit der vorstehenden Lösung und, wenn nötig, mit weiterem gereinigtem Wasser angefeuchtet und anschließend durch ein Gitter mit einer Siebgröße von 2,5 mm granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wobei sich ein Restfeuchtigkeitsgehalt von 3,0 % (w/w) ergab, und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 1,25 mm gesiebt. Die übrigen Excipientien wurden zugegeben und gemischt, und das Gemisch wurde zu einem Tablettenkern gepreßt.

Beispiel 11

Tabletten mit verzögerter/sofortiger Freisetzung

Eine Phase von Cimetidinhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt und um die wie in Beispiel 7 hergestellten Tabletten mit einer Phase mit verzögerter Freisetzung gepreßt. Dadurch wurden Tabletten, umfassend 250 mg Cimetidin mit verzögerter Freisetzung (als Hydrochlorid) und 150 mg Cimetidin mit sofortiger Freisetzung (als Hydrochlorid), erhalten.

Beispiel 12

Tabletten mit verzögerter/sofortiger Freisetzung

Wie in Beispiel 7 hergestellte Tabletten mit verzögerter Freisetzung wurden jede mit einer Dragierungslösung der nachstehenden Zusammensetzung dragiert: Cimetidinhydrochlorid Hydroxypropylmethylcellulose Propylenglykol Gereinigtes Wasser
Die Tabletten wurden unter Verwendung einer Dragierungsturbine von Erweka, einer Trockenpistole von Master und einer Dragierungspistole von Uniglatt dragiert. Die Arbeitsbedingungen für 500 g Tabletten waren die nachstehenden:

Vorwärmen

Turbinengeschwindigkeit : 5 U/Min.
Lufttemperatur : 75ºC
Temperatur der Tabletten : 38ºC
Vorwärmzeit : 5 Min.

Dragieren

Abstand zwischen Düse und Tablettenbett : 12 cm
Fluß : 4 g/Min.
Sprühdruck : 0,7 bar
Turbinengeschwindigkeit : 16 U/Min.
Lufttemperatur : 75ºC
Temperatur der Tabletten : 38ºC
Dauer des Prozesses : 5 h 10 Min.
Menge der gesprühten Dragierungslösung : 1232 g
Mittleres Gewicht der Tabletten vor dem Besprühen : 454,10 mg
Mittleres Gewicht der Tabletten nach dem Besprühen mit der Phase mit sofortiger Freisetzung : 682 mg
Annäherndes Gewicht der Dragierung mit sofortiger Freisetzung : 227,9 mg
Das Ergebnis der vorstehenden Dragierungsbedingungen sind Tabletten, in denen die Phase mit sofortiger Freisetzung die nachstehende Zusammensetzung aufweist: mg/Tablette Cimetidinbase als Hydrochlorid Hydroxypropylmethylcellulose Propylenglykol * entsprechend 171,675 mg wasserfreiem Cimetidinhydrochlorid.

Beispiel 13

Cimetidin/Sucralfat-Tablette

Diese wird hergestellt, indem eine Sucralfatphase mit sofortiger Freisetzung um die Cimetidintabletten mit verzögerter Freisetzung von Beispiel 7 gepreßt wird. Sucralfatphase mit sofortiger Freisetzung Bestandteile mg/Tablette Sucralfat Polyethylenglykol 6000 Maisstärke Magnesiumstearat
Das Polyethylenglykol 6000 wird in ausreichend destilliertem Wasser gelöst, um eine 3,5 %ige (w/w) Lösung herzustellen. Die Stärke und Sucralfat werden gemischt und mit der Polyethylenglykollösung granuliert. Das Granulat wird gesiebt (Siebgröße 2,5 mm) und getrocknet. Magnesiumstearat wird mit den getrockneten Granulaten gemischt.
Der Kern mit verzögerter Freisetzung wird anschließend unter Verwendung einer Drehmaschine für mehrphasige Tabletten mit den vorstehenden Granulaten mit sofortiger Freisetzung unter Druck dragiert, wobei sich Tabletten aus Cimetidin mit verzögerter Freisetzung/Sucralfat mit sofortiger Freisetzung ergeben.
Anstelle der Herstellung einer Einzeltablette aus Cimetidin/Sucralfat kann die gleiche Dosis durch zwei Tabletten bereitgestellt werden, die auf entsprechende Art und Weise hergestellt werden, wobei jedoch jede die Hälfte der Bestandteile der Einzeldosierungsform enthält.

Beispiel 14

Kapseln mit wiederholter Wirkung (freie Cimetidinbase/Dragieren mit Eudragit L 30 D)

Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung (Kern) und eine mit verzögerter Freisetzung (darmlöslich dragiert) sind innerhalb einer harten Gelatinekapsel enthalten. Herstellung des Kerns Bestandteile mg/Tablette Cimetidin Maisstärke Mikrokristalline Cellulose Natriumstärkeglykolat Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Das Cimetidin, Stärke und Polyvinylpyrrolidon werden in einen Schnellmischer/-granulator von Pharma Matrix eingefüllt. Die Pulver werden miteinander vermischt, bevor sie mit gereinigtem Wasser granuliert werden. Das feuchte Granulat wird auf Trockenblechen verteilt und in einem Ofen bei 60ºC getrocknet, wobei sich ein beabsichtigter Restfeuchtigkeitsgehalt von 0,8 % w/w innerhalb der Grenzen von 0,6-1,0 % w/w ergibt. Die trockenen Granulate werden anschließend durch ein 12 Mesh Sieb gesiebt und unter Verwendung eines Kegelmischers mit den übrigen Excipientien vermischt. Das Gemisch wird anschließend zu Tablettenkernen mit einem Durchmesser von 7,5 mm mit einem theoretischen Gewicht von 347,0 mg ± 3 % und mit einer mittleren Härte von 16,1 SC gepreßt.

Dragieren

Tabletten, die eine verzögerte Freisetzung ergeben sollen, werden mit einer Dragierungssuspension der nachstehenden Zusammensetzung dragiert: Bestandteile Eudragit L 30 D Talk Polyethylenglykol Antischaumemulsion gereinigtes Wasser
Die Tablettenkerne werden unter Verwendung einer 24 Inch Dragierungswanne mit rundem Rücken aus rostfreiem Stahl dragiert, die mit einer Sprühpistole und einer Sprühvorrichtung für Tabletten (Spraytabunit) von Manesty ausgestattet ist. Die Arbeitsbedingungen sind die nachstehenden:
Lufttemperatur am Einlaß 60ºC (etwa)
Details der Sprühdüse Nadel mit 1,5 mm mit einer Düse mit 1,8-2,0 mm
Geschwindigkeit der Wanne 12 UpM
Sprühdruck 50 psi
Temperatur des Tablettenbetts 30-33ºC
Dauer des Prozesses 180 Minuten
Mittleres Gewicht der dragierten Tabletten 384,3 mg
Mittleres Gewicht der Tablettenkerne 345,4 mg
Annäherndes Gewicht der Tablettendragierung 38,9 mg
Gewicht der Dragierung in % (bezogen auf den Tablettenkern) 11,26

Einkapselung

Die Tabletten werden unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine eingekapselt. Die leeren Gelatinekapseln werden durch die Maschine aufgetrennt und unter Verwendung einer damit verbundenen Zähl- und Beschickungsvorrichtung für Tabletten mit einem Tablettenkern und einer dragierten Tablette gefüllt. Die Kapselinhalte werden vor dem Verschließen geprüft.
Um die Dosierungsgröße minimal zu halten, werden eine optimale Kapselgröße und -form verwendet, z.B. Coni-snap Supro Größe A von Capsugel.

Beispiel 15

Undragierte Cimetidinpellets mit sofortiger Freisetzung und darmlöslich dragierte Cimetidinpellets sind innerhalb einer harten Gelatinekapsel enthalten. Herstellung undragierter Pellets Bestandteile Cimetidin Mikrokristalline Cellulose Gelatine (Wasser qs)
Das Cimetidin und ein Teil der mikrokristallinen Cellulose werden in einem Mixer mit hoher Scherkraft trocken gemischt. Es wird weiter gemischt, während eine Lösung von Gelatine in Wasser zugegeben wird. Wenn sich eine homogene Masse gebildet hat, wird das Material unter einmaliger Rezirkulation durch einen Extruder geleitet. Das Extrudat wird in einen Marumerizer-Kessel überführt und sphäronisiert. Die übrige mikrokristalline Cellulose wird als Pudermittel verwendet, um diese Stufe des Verfahrens zu erleichtern. Die Pellets werden entnommen und zum Trocknen in einem Heißluftofen auf Blechen ausgebreitet. Die getrockneten Pellets werden zwischen 1,4 mm und 0,6 mm gesiebt, um Fraktionen mit Über- und Untergröße zu entfernen. Dragieren der Pellets Zusammensetzung der Dragierungssuspension Eudragit L 30 D Triethylcitrat kolloidales Siliciumdioxid Wasser
Die Pellets, die wie vorstehend beschrieben erhalten wurden, werden durch das Bodensprühverfahren in einer Fließbettausstattung mit der Dragierungssuspension dragiert, bis eine 20 %ige Gewichtszunahme erreicht ist. Diese dragierten Pellets enthalten daher 85/120 = 70,8 % Cimetidin. Die dragierten Pellets werden vor der Entnahme in situ getrocknet, und anschließend läßt man sie auf Blechen ausgebreitet über Nacht bei Raumtemperatur härten. Das ungefähre Gewicht eines dragierten Pellets beträgt etwa 0,8 mg.

Einkapselung

Undragierte und dragierte Pellets werden in Kapseln gefüllt, so daß eine Kapsel enthält:
70,6 mg undragierte Pellets, umfassend 60 mg Cimetidin
338,8 mg dragierte Pellets, umfassend 240 mg Cimetidin
Somit stellen 2 Kapseln eine Dosis von 600 mg Cimetidin bereit, wobei das Verhältnis von Cimetidin mit verzögerter Freisetzung zu Cimetidin mit sofortiger Freisetzung 4:1 beträgt.
Eudragit ist ein eingetragenes Warenzeichen der Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt, D-6100 Darmstadt 1, Deutschland.

Claims

1. Orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Lösungsmediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprüfungen (a) bis (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 5,7, 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit Cimetidinbase mindestens % nach Stunden Rezepturen mit einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz von Cimetidin nicht anwendbar mindestens % nach Min.

2. Orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und einen Puffer, der eine Auflösung von Cimetidin im Darm unterstützen kann, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Lösungsmediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprüfungen (b) und (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit Cimetidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem Puffer mindestens % nach Stunden

3. Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei der Puffer einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 6 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann.

4. Dosierungsform nach Anspruch 2 oder 3, die ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von Cimetidin und einen Puffer umfaßt, der einen pH-Wert im Bereich von 4,0 - 4,2 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann, die mit einer die Freisetzung verzögernden Substanz dragiert ist, die nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure nicht mehr als eine 10 %ige Freisetzung von Cimetidin zuläßt, und die in einem Apparat entsprechend der Europäischen Pharmakopöe mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden Paddel bei 37ºC mit 800 ml eines gepufferten wäßrigen Mediums, umfassend Natriumhydroxid und 0,04 Mole Kaliumdihydrogenphoshat, jede der nachstehenden Lösungsprufungen (b) und (c) besteht: PRÜFUNG Bedingungen Freisetzung von Cimetidin in % Nach 2 Stunden in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und einer weiteren Zeit in einem Lösungsmedium bei einem pH-Wert von 6,0 oder 6,8 Rezepturen mit einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz von Cimetidin und einem Puffer mindestens % nach Stunden

5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei der Puffer Citronen-, Wein-, Benzoe- oder Sorbinsäure, Alkalimetallsalze davon, Alkalimetallphosphate oder Gemische davon umfaßt.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, wobei der Puffer ein Gemisch aus Mononatriumcitrat und Dinatriumcitrat umfaßt.

7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die Menge des Puffers zwischen 0,01 bis 5 Molen pro Mol Cimetidin liegt.

8. Dosierungsform nach Anspruch 7, wobei die Menge des Puffers zwischen 0,1 bis 0,5 Molen pro Mol Cimetidin liegt.

9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Cimetidin als Hydrochlorid vorliegt.

10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die die Freisetzung verzögernde Substanz ein aus Methacrylsäurecopolymeren, polymeren Methacrylaten, wie Eudragit L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D oder Gemischen davon, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose- oder Polyvinylacetatphthalat oder Gemischen davon ausgewähltes Dragierungsmittel umfaßt.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Substanz mit verzögerter Freisetzung umfaßt: Dragierungsmittel Weichmacher Gleitmittel Filmsprengmittel

12. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei das Dragierungsmittel ein Copolymer aus Polymethacrylsäure- und Acrylsäureestern ist, das im Darmsaft von einem pH- Wert von 5,5 aufwärts löslich ist.

13. Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei die die Freisetzung verzögernde Substanz in einer Menge von etwa 2 bis 30 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, vorliegt.

14. Orale Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen Puffer, der einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 6 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann, die mit ein er die Freisetzung verzögernden Substanz in einer Menge von 2 bis 30 % (w/w), bezogen auf die undragierte Dosierungsform, dragiert ist, wobei die die Freisetzung verzögernde Substanz umfaßt: Dragierungsmittel Weichmacher Gleitmittel Filmsprengmittel

15. Dosierungsform nach Anspruch 14, wobei das Dragierungsmittel Eudragit L oder L 30 D, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetatphthalat oder ein Gemisch davon ist.

16. Dosierungsform nach Anspruch 14, wobei das Dragierungsmittel ein Copolymer aus Polymethacrylsäure- und Acrylsäureestern ist, das im Darmsaft von einem pH-Wert von 5,5 aufwärts löslich ist.

17. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das Cimetidin als Hydrochlorid vorliegt.

18. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 14 bis 17, die einen Puffer umfaßt, der einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 4,2 in einer 1 %igen wäßrigen Lösung einstellen kann.

19. Dosierungsform nach Anspruch 18, wobei der Puffer ein Gemisch aus Mononatriumcitrat und Dinatriumcitrat umfaßt.

20. Mehrphasen-Arzneimittel, umfassend eine Phase mit sofortiger Freisetzung, enthaltend Cimetidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und wenigstens eine Phase mit verzögerter Freisetzung, umfassend eine Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 19.

21. Mehrphasen-Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei die Phase mit sofortiger Freisetzung Cimetidinhydrochlorid umfaßt.

22. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 20 oder 21, wobei die Phasen mit sofortiger und verzögerter Freisetzung in einer Einzeldosierungsform kombiniert sind.

23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei die Phase mit verzögerter Freisetzung und die Phase mit sofortiger Freisetzung in einem Verhältnis von 5:1 bis 1:1 vorliegen.

24. Arzneimittel, umfassend eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, und ein weiteres Arzneimittel, das in einer Form vorliegt, die seine Freisetzung im Magen ermöglicht.

25. Arzneimittel nach Anspruch 24, wobei das weitere Arzneimittel ein säurebindendes oder die Magenschleimhaut schützendes Mittel ist.