JPH04145016A - シメチジン含有固形医薬組成物 - Google Patents

シメチジン含有固形医薬組成物

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JPH04145016A
JPH04145016A JP2400217A JP40021790A JPH04145016A JP H04145016 A JPH04145016 A JP H04145016A JP 2400217 A JP2400217 A JP 2400217A JP 40021790 A JP40021790 A JP 40021790A JP H04145016 A JPH04145016 A JP H04145016A
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cimetidine
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release
tablet
coated
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JP2400217A
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Jacky Mention
ジャッキー・マンチオン
Rene Tarral
ルネ・タラル
Graham S Leonard
グラハム・スタンリー・レオナード
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SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Original Assignee
Laboratoires Smith Kline and French
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１］
【産業上の利用分野】
本発明はシメチジン含有固形医薬組成物およびその製造
方法に関する。
【従来の技術および課題】
シメチジンは英国特許明細書第１３９７４３６号に記載
されているヒスタミンＨ２−拮抗剤である。シメチジン
は十二指腸、胃、再発性および辺縁潰瘍、および反勿性
食道炎の治療、および上部胃腸管の出血の危険性が高い
患者の管理において有用であることが知られている。 ［０００２］ シメチジンは、種々の投与形；例えば、錠剤、顆粒、シ
ロップおよび懸濁液にて患者に利用されている。すべて
ではないカミこれら投与形の大部分においてはシメチジ
ンが即時放出形であり、換言すれば、該処方の特性は、
シメチジンが胃を通りすぎるまでに、溶液または微粒子
の懸濁液形のいずれか、すなわち、シメチジンが容易に
吸収されうる形態であることにある。 ［０００３］ 胃においては活性成分の放出を妨げるが、腸においては
放出させるコーティング剤は、腸コーティング剤として
知られており、当該分野においては、多くのかかる物質
が知られている。しかしながら、多くのかかる放出遅延
物質をシメチジンと一緒に用いた場合、放出は遅延する
カミ該シメチジンの生物学的利用能が実質的に減少する
ことが判明した。 ［０００４］ 所定の処方の生物学的利用能を試、験するには、一般に
、ヒトボランティアまたは動物にて該試、験を行うこと
が必要であり、したがって、かかる試、験は時間を浪費
し、カリ不経済的である。より安価で、カリ便利な生物
学的利用能を試、験する手段を提供するため、ｉｎ　　
ｖｉｔｒｏ　　試験が開発されてきた。これらの試、験
は、遅延放出形のシメチジンの良好な生物学的利用能を
正確に予想することができる。 これらの試５験についての要件は、広範なヒト生物学的
利用能の研究から決定した［０００５］
【課題を解決するための手段】
第１の態様において、本発明は、０．１Ｎ塩酸中にて２
時間後、１０％以上のシメチジンを放出させることなく
、３７℃での、水酸化ナトリウムおよびリン酸一カリウ
ム０．０４モルを含有する緩衝水性溶解媒体８００ｍｌ
中、パドルを１００回転／分で回転させる欧州薬局方装
置において、「表４」に示す（ａ）〜（ｃ）の各々の溶
解試、験を満足する、放出遅延物質でコーティングした
、シメチジンまたはその医薬上許容される酸付加塩から
なる持続性経口投与形を提供する。
【表４】 ［０００６］ シメチジンの医薬上許容される酸付加塩からなる投与形
の場合、良好な生物学的利用能が予想されるため、試験
（ａ）を行なうことは不要であることがわかった。そこ
で、「表４」の試験（ａ）の右欄に「適用せず」なる語
を示した。 ［０００７］ 本発明の投与形を用い、シメチジンの作用継続時間なら
びに０．５ｍｇ／ｌの治療上有効な濃度以上の血漿中レ
ベルの良好な生物学的利用能を維持する時間を延ばすこ
とができる。かかる血漿中レベルの維持は、延長時間に
おける酸分泌の実質的抑制をもたらし、胃または十二指
腸潰瘍の治療速度を増大させ、酸分泌の長期調整が望ま
しい胃食道圧制性疾患、消化不良またはストレス性潰瘍
のような症状において有利である。 本発明の投与形は、さらに、腸のアルカリ性環境下にお
いて、シメチジンの溶解促進能を有する緩衝剤を含有す
ることが好ましい。 ［０００８］ １０％以上のシメチジンを放出させることなく、３７℃
での、水酸化ナトリウムおよびリン酸一カリウム０．０
４モルを含有する緩衝水性溶解媒体８００ｍｌ中パドル
を１００回転／分で回転させる欧州薬局方装置において
、「表５」に示す（ｂ）および（ｃ）の各々の溶解試験
を満足する、放出遅延物質でコーティングした、シメチ
ジンまたはその医薬上許容される酸付加塩と、腸におけ
るシメチジンの溶解を促進する能力を有する緩衝剤とか
らなる遅延放出性経口投与形を提供する。
【表５】 ［０００９］ シメチジンと緩衝剤とからなる本発明の好ましい具体例
は、患者間変動が極１Ｊｚの再現性のある生物学的利用
能を付与する。 好適には、該緩衝剤は、０．１％水溶液中、３．５〜６
の範囲のｐＨを、好ましくは、４〜４．５の範囲の、特
に４〜４．２の範囲のｐＨ生成能を有する。 好適には、本発明の投与形は、シメチジンの医薬上許容
される付加塩からなる［００１０］ 好ましくは、本発明の投与形は、０．１Ｎ塩酸中にて２
時間後、１０％以上のシメチジンを放出させることなく
、３７℃での、水酸化ナトリウムおよびリン酸一カリウ
ム０．０４モルを含有する緩衝水性媒体８００ｍｌ中、
パドルを１００回転／分で回転させる欧州薬局方装置に
おいて、「表６」に示す（ｂ）および（ｃ）の、各々の
溶解試験を満足する、放出遅延物質でコーティングした
、シメチジンの医薬上許容される酸付加塩と、１％水溶
液中、４．０〜４．２の範囲のｐＨ生成能を有する緩衝
剤とからなる。
【表６】 ［００１１］ 本発明の個々の投与形は、通常用いられる型のいずれの
固形投与形とすることもできる。したがって、例えば、
コーティング錠剤、カプセルまたは顆粒とすることがで
きる。 本発明にて用いることができる緩衝剤の例は、クエン酸
、酒石酸、安息香酸およびソルビン酸のアルカリ金属塩
、アルカリ金属ホスフェートおよびその混合物より形成
されるものを包含する。適当な緩衝剤は、クエン酸一ナ
トリウ′ムおよびクエン酸二ナトリウムの混合物からな
る。 ［００１２］ 好適には、シメチジンに対する緩衝剤の量は、できる限
り、腸におけるシメチジンの溶解を促進する量とすべき
である。錠剤またはカプセルでは、その最大量は単位投
与形の大きさに支配され、大きすぎて経口投与を妨げる
ことがあってはならない。好適には、緩衝剤の量は、シ
メチジン１モル当なり０．０１〜５モル好ましくは、シ
メチジン１モル当たり０．１〜０．５モルの間にある。 ［００１３］ シメチジンの酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコ
ルビン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸およ
びエタンスルホン酸で形成されるものを包含する。シメ
チジン塩酸塩が好ましい。 シメチジンまたは医薬上許容される酸付加塩および任意
の緩衝剤に加えて、持続性投与形は、好適には、医薬上
許容される担体処方からなる。かかる担体としての賦形
剤の例は、澱粉、セルロース、ラクトース、シュークロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ンおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 ［００１４］ 好適には、放出遅延物質は、メタクリル酸コポリマー　
オイドラギットＲ（ＥｕｄｒａｇｉｔＲ）Ｌ、Ｅ、Ｓ、
ＲＬ、ＲＳ，Ｌ３０Ｄ、ＮＥ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、ＲＳ
３０Ｄまたはその混合物のようなポリマーメタクリレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートセ
ルロースアセテートフタレート、エチルセルロースまた
はポリビニルアセテートフタレートまたはその混合物か
ら選択されるコーティング剤からなる。 ［００１５］ 前記コーティング剤と同様、放出遅延物質は、好適には
：可塑剤、例えば、アセチル化モノグリセリド、ジエチ
ルフタレート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ク
エン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルまたは
クエン酸アセチルトリブチルのようなりエン酸エステル
、プロピレングリコール、トリブチリン、グリコール酸
ブチルフタリルブチル、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、トリ酢酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、フ
タル酸ジブチル、ヒマシ油またはアセチルモノグリセリ
ド；滑剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、コロイド
状二酸化ケイ素１．鉱油、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコールまたはタルク：［００１６］ 安定化剤および乳化剤、例えば、ステアリン酸カルシウ
ム、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ポ
リソルベート、プロピレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロースデキ、ストリン、セトステアリルアルコー
ル、鉱ン由およびラノリンアルコールポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ池誘導
体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンステアレートまたはソルビタンエステ
ル； ［００１７］ フィルム崩壊剤、例えば、ラクトース、サッカロース、
澱粉、セルロース、カオリン、ポリビニルアルコールま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロース；または 着色剤 のようなコーティング分野において周知の他のコーティ
ング添加剤からなる。 放出遅延物質として用いられるコーティング剤およびコ
ーティング添加剤の個々の量は、前記の　ｉｎ　　ｖｉ
ｔｒｏ　　溶解試験を行う当業者によって定められる限
界範囲内にて変動させることができる。 ［００１８］ 好適には、該放出遅延物質は： ％（ｗ） コーティング剤　　　　　　　４０〜１００可塑剤　　
　　　　　　　　　　０〜　２０滑剤　　　　　　　　
　　　　　０〜　４０フィルム崩壊剤　　　　　　　　
０〜　４０からなる。 ［００１９］ 好ましくは、用いるコーティング剤はオイドラギットＲ
Ｌ３０Ｄである。またオイドラギット　Ｌ３０Ｄと２５
％までのオイドラギットＲＮＥ３０Ｄの混合物も用いら
れる。 オイドラギットＲＬ３０Ｄは、ポリメタクリル酸および
アクリル酸エステル類に基づくコポリマーから形成され
るアクリル樹脂３０％（ｗ／Ｗ）を含有する水性分散剤
である。該アクリル樹脂は、ｐＨ５．５以上の腸液中に
溶解する。 ［００２０］ オイドラギットＲＮＥ３０Ｄは、アクリル酸エチルおよ
びメタクリル酸メチルに基づく天然コポリマー３０％（
ｗ／Ｗ）を含有する水性分散剤である。 Ｄの混合物からなる場合、さらにポリソルベートのよう
な乳化剤もまた存在することが好ましい。 、オイドラギットＲＬ３０Ｄをコーティング剤として用
いる場合、好適には、該放出遅延物質は、コーティング
を施していない投与形に対して約２〜３０％（ｗ／Ｗ）
、好ましくは２〜１４％（ｗ／Ｗ）の量にて存在する。 ［００２１］ もう一つの態様において、本発明は、放出遅延物質が：
％（ｗ） コーティング剤　　　　　　　　４０〜１００可塑剤　
　　　　　　　　　　　０〜　２０滑剤　　　　　　　
　　　　　　０〜　４０フィルム崩壊剤　　　　　　　
　０〜　４０からなり、コーティングを施していない投
与形に対して２〜３０％（ｗ／Ｗ）の量の放出遅延物質
でコーティングした、シメチジンまたはその医薬上許容
される酸付加塩と、所望により、１％水溶液中、３．５
〜６の範囲のｐＨ生成能を有する緩衝剤とからなる持続
性経口投与形を提供する。 ［００２２］ ペレットまたは顆粒のような粒状投与形の場合、該放出
遅延物質は、コーティングを施していない投与形に対し
て１０〜３０％（ｗ／Ｗ）の量にて存在することが好ま
しい。錠剤のようなさらに大きな投与形の場合、該放出
遅延物質は、コーティングを施していない投与形に対し
て２〜２０％（ｗ／Ｗ）の量にて存在することが好まし
い。 ［００２３］ コーティング剤、可塑剤、滑剤およびフィルム崩壊剤の
例は、前記のとおりである。コーティング剤の特定例は
、オイドラギットＲＬまたはＬ３０Ｄ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートセルロースアセテート
フタレートまたはポリビニルアセテートフタレートまた
はその混合物を包含する。 好ましいコーティング剤は、オイドラギットＲＬ３０Ｄ
のような、ｐＨ５，５以上の腸液中に溶解するポリメタ
クリル酸とアクリル酸エステル類のコポリマーである。 ［００２４］ 好ましくは、該シメチジンはその塩酸塩の形態である。 好ましくは、該緩衝剤は、１％水溶液中、４〜４．２の
ｐＨ生成能を有する。 好適には、該緩衝剤は、クエン酸一ナトリウムとクエン
酸二ナトリウムの混合物からなる。 さらなる態様において、本発明は、シメチジンまたはそ
の医薬上許容される塩を含有する即時放出相と、前記の
組成物からなる少なくとも１つの遅延放出相とからなる
複数相医薬を提供する。 ［００２５］ 例えば、適当な医薬は、最初の適用量のシメチジンを提
供する即時放出相と、第２の適用量のシメチジンを提供
する第１の遅延放出相と、第１の遅延放出相よりも多量
の放出遅延物質を有し、第３の適用量のシメチジンを提
供する第２の遅延放出相とからなることができる。こう
いうふうに、シメチジンの作用継続期間を、良好な生物
学的利用能を維持しながら延長することができる。また
、第１の遅延放出相は、ｐＨ５，５以上にて溶解するポ
リマー（例えば、オイドラギット２Ｌ３０Ｄ）を有し、
第２の遅延放出相は、ｐＨ６以上にて溶解するポリマー
（例えば、オイドラギットＲＬ）を有していてもよい。 該ポリマーの溶解度が異なるため、第１の遅延放出相は
、腸管にて第２の遅延放出相よりも早くシメチジンを放
出する。 ［００２６］ 該即時および遅延放出相は、別々に存在させるか、また
は単一投与形に合することができる。例えば、合した場
合、即時放出相を遅延放出コアの回りに圧縮しまたはコ
ーティングした二層錠剤または積層錠剤の形態とするこ
とができる。 別法として、即時放出および遅延放出相を、ゼラチンカ
プセル中のコーティングを施していないおよびコーティ
ングした錠剤またはペレットの形態とすることができる
。 ［００２７］ 該即時放出相は、典型的には、コーティングを施してい
ないシメチジン、または胃液中に溶解するコーティング
剤でコーティングされているシメチジン粒子からなる。 好ましくは、該シメチジンは、前記のような酸付加塩形
である。好ましくは、該即時放出相は、澱粉、セルロー
ス、ナトリウムクロスカルメロース、ナトリウム澱粉グ
リコレート、クロスポビドン、カオリン、ポリビニルア
ルコールまたは低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような崩壊剤からなる。 ［００２８］ 好適には、該持続性シメチジンおよび即時放出性シメチ
ジンを、シメチジンの遊離塩基として換算して、５：１
〜１：１、好適には３：１〜１：１の割合にて、好まし
くは５：３の割合にて投与する。したがって、シメチジ
ン８００ｍｇを投与する場合、２錠の持続性シメチジン
錠剤（各錠剤は、遊離塩基として換算したシメチジン塩
酸塩２５０ｍｇを含有する）と２錠の即時放出性シメチ
ジン錠剤（各錠剤は、遊離塩基として換算したシメチジ
ン塩酸塩１５０ｍｇを含有する）を投与することが可能
である。さらに都合よくは、共に遊離塩基として換算し
な、即時放出性シメチジン塩酸塩１５０ｍｇによって囲
まれた持続性シメチジン塩酸塩２５０ｍｇからなってい
る単一投与形である。他の具体例は、即時放出性シメチ
ジンの錠剤（３００ｍｇ）および持続性シメチジン錠剤
（３００ｍｇ）を含有するカプセルまたはコーティング
を施していないシメチジンペレット（６０ｍｇ）および
コーティングしたシメチジンペレット（２４０ｍｇ）を
含有するカフセルを包含する。 ［００２９］ もう一つの態様において、本発明は、前記のシメチジン
含有の遅延放出相と、さらなる治療剤とからなり、胃に
おいて該治療剤を放出しうる形態である医薬を提供する
。 該さらなる治療剤は、例えば、水酸化マグネシウムまた
はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または
重炭酸塩のような制酸剤またはスクラルファー）　（ｓ
ｕｃｒａｌｆａｔｅ）のような胃粘膜保護剤とすること
ができる。 ［００３０］ シメチジン相と他の治療剤を含有する相は、即時放出相
と遅延放出相の複数相シメチジン医薬に関する前記方法
に類似する方法にて、別々のものとして存在するか、ま
たは単一投与形にて合することができる。 好ましい具体例において、該医薬は、シメチジン含有の
コーティングを施したコアの回りに圧縮したスクラルフ
ァート層からなる。 次に、本発明を、以下の記載、生物学的利用能の研究結
果および実施例により説明する。 ［００３１］ 記載−Ｉｎ　　Ｖｉｔｒｏ　　溶解試、験装置 試料と、または溶解媒体と接触する装置のあらゆる部分
は、化学的に不活性でなければならず、試験すべき物質
を吸収しても、またその存在下にて反応してもならず、
その作用に影響を与えてはならない。 装置およびアセンブリーのいずれの部分も、低速回転す
るエレメントの動き以外のいずれの有意な撹拌または振
動の動きを与えてはならない。 パドル装置と称される溶解装置は、円筒状容器、スター
ラーおよびサーモスタット付浴からなる。 ［００３２］ 容量１０１００Ｏの半球底の円筒状容器は、ボロシリケ
ートガラスまたは他の適当な透明物質でできている。該
容器には蓋が備え付けられて蒸発を防止し、スターラー
シャフト用の中央開き口を、さらに温度計およびサンプ
リング装・置を差し込むためのいくつかの別の開き口を
有している。 ［００３３］ スターラーは、その形状が２つの平行面により区切られ
た円形の一部の形状に対応するパドルを、シャフトの下
部に取り付けた垂直シャフトからなる。該パドルの底部
が正確にシャフトの末端レベルに合うように、パドルを
シャフトの中央に挿入する。該シャフトは、その軸が容
器の軸と２ｍｍ以上離れず、パドルの下部が該容器の底
部から２５±２ｍｍ離れて位置するように定める。該ス
ターラーのシャフトの上部を、速度調節器を備えたモー
ターに接続する。該スターラーの回転は、有意に振動す
ることなく一様でなければならない。 該容器を浸すサーモスタット付浴は、溶液の温度を、試
験の間、３７±０．５℃に維持しなければならない。 ［００３４］ 試薬 ０、１Ｎ塩酸 ｐＨ５，７緩衝剤： ０．２Ｍリン酸一カリウム溶液（ＫＨ２ＰＯ４２７，２
２ｇ／ｌ）２５０ｍｌに、精製水７３５ｍｌを加え、０
．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（約２０ｍｌ）を用いてｐ
Ｈを５．７±０．０５に調整する。精製水で１０１００
Ｏにする。混合する。 ［００３５］ ｐＨ６，０緩衝剤： ０．２Ｍリン酸一カリウム溶液（ＫＨ２ＰＯ４２７，２
２ｇ／ｌ）２５０ｍｌに、精製水７１５ｍｌを加え、０
．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（約３１ｍｌ）を用いてｐ
Ｈを６．Ｏｆｏ、０５に調整する。精製水で１０１００
Ｏにする。混合する。 ［００３６］ ｐＨ６，８緩衝剤： ０．２Ｍリン酸一カリウム溶液（ＫＨ２ＰＯ４２７，２
２ｇ／　ｌ　）　２５０ｍｌに、精製水６２０ｍｌを加
え、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（約１２５ｍｌ）を
用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。精製水で１
０１００Ｏにする。混合する。 ［００３７］ 操作 標準溶液 約７９ｍｇの正確に秤量した試、装量Ｐｓの標準リファ
レンスのシメチジンを、５００ｍｌ容量のフラスコに入
れる。試、装用の緩衝剤（ｐＨ５，７，６，０または６
．８の緩衝剤）で溶かして、５００ｍｌにする。混合す
る。この溶液を０．１Ｎ塩酸で正確に５分の１に希釈す
る。 ［００３８］ 操作方法 溶解媒体８００ｍｌを容器中に入れる。装置を組み立て
る。該溶解媒体を３７±０．５℃に加温し、温度計を取
り出す。パドルを動かす前に、生成物を該容器の底部に
位置させる。 ［００３９］ 試、験生成物を該装置に入れた場合、該試料の表面上で
のバブル形成を回避するように注意し、該装置を直ちに
１１００ＲＰのスピードで稼働させ、±４％の精度に調
整する。１５分毎に、該液体表面とパドル上端の中間で
該容器の側面から少なくとも１０ｍｍの域の試料（５ｍ
ｌ）を採取する。取り出した量を補正する。 ［００４０］ 該試料を３７℃にて濾過し、０．１Ｎ塩酸にて５分の１
に希釈する。 ２１８ｎｍおよび２６０ｎｍでの１ｃｍキュベツトにお
ける各希釈体の吸光度を読み、補正液として試験緩衝剤
を０．１Ｎ塩酸にて５分の１に希釈する。 同一条件下にて該標準溶液の吸光度を読む。 ［００４１］ 標準溶液および各サンプリングから得られる各希釈体に
ついて計算する：△（ＯＤ）＝ＯＤ２１８ｎｍ−ＯＤ２
６ｏｎｍ標準溶液について判明した△（ＯＤ）値、Ｐｓ
値および各サンプリングにて得られた△（ＯＤ）値から
、測定用にサンプリングした量を考慮し、各時期にて溶
解した活性素のパーセントを計算する。 ［００４２］ 結果 実施例１および２の錠剤は、 ０．１Ｎ塩酸中、 ２時間後で、 ０％溶解を示し、 「表７」に示す各々の試験（ａ） （ｃ） を満足した：
【表７】 ［００４３］ 実施例３〜６の錠剤は、 ０、１Ｎ塩酸中、 ２時間後で、 ０％溶解を示し、 表 ８」に示す各々の試験（ｂ）および（ｃ）を満足した：
【表８】 ［００４４］ 実施例７〜９０錠剤は、 ０、１Ｎ塩酸中、 ２時間後で、 シメチジンの０％放出 を示し、 「表９」に示す各々の試験（ｂ）および（ｃ）を満足し
た：
【表９】 ［００４５］ 生物学的利用能の研究結果 以下の処理法を用いて本発明の処方の生物学的利用能を
検定した：処理Ａ′：実施例１の２個の１１０ｍｇ錠剤
処理Ｂ′：実施例２の２個の１１０ｍｇ錠剤処理Ｃ′：
実施例３の２個の１１０ｍｇ錠剤・　　　　Ｒ 処理Ｄ′：１個の２００ｍｇタヵメット　（Ｔ　ａｇａ
ｍｅｔＲ）錠剤（即時放出性） 処理Ａ：実施例４の２個の２５０ｍｇ錠剤＋実施例１ｏ
の２個の１５０ｍｇ錠剤処理Ｂ：実施例８の２個の２５
０ｍｇ錠剤＋実施例１ｏの２個の１５０ｍｇ錠剤処理Ｃ
：実施例７の２個の２５０ｍｇ錠剤＋実施例１ｏの２個
の１５０ｍｇ錠剤処理Ｄ：実施例６の２個の２５０ｍｇ
錠剤＋実施例１ｏの２個の１５０ｍｇ錠剤処理Ｅ：実施
例５の２個の２５０ｍｇ錠剤十実施例１ｏの２個の１５
０ｍｇ錠剤処理Ｆ：実施例９の２個の２５０ｍｇ錠剤＋
実施例１ｏの２個の１５０ｍｇ錠剤処理Ｇ：１個の８０
−０ｍｇタガメットＲ錠剤（即時放出性） ［００４６］ 第１群の３人の患者の各々に、処理Ａ’　　Ｂ’および
Ｃ゛に従って２２０ｍｇ用量のシメチジンを投与した。 この群のうちの１人の患者に、その後、さらに処理Ｄ′
に従って２００ｍｇ用量のシメチジンを投与しな。 ［００４７］ 第２群の３人の患者の各々に、処理Ａ、　Ｃ，Ｅおよび
Ｇに従って８００ｍｇ用量のシメチジンを投与した。第
３群の３人の患者の各々に、処理Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧに
従って８００ｍｇのシメチジンを投与した。各試験間に
は、少なくとも７日間の猶予を置いた。血漿レベルをモ
ニター観察し、それから以下のパラメーターを決定した
： Ｔ　　（時間）　　　：最大血漿中濃度に達する時間ａ
Ｘ Ｃｍ８ｘ（ｍｇ／ｌ）：最大血漿中濃度ＴＯ，５（時間
）　　　：血漿中濃度が０．５ｍｇ／１以上である期間
ＡＵＣ（ｍｇ／ｈ／ｌ）：時間に対する血漿中濃度曲線
下の面積ｒ表１０Ｊ、ｌ”−表１１Ｊおよび「表１２」
に示す結果が得られた：
【表１０１ 【表１１】
【表１２】 括弧内の数値は標準偏差値を意味する。 ［００４８］ 処理Ａ’　　　Ｂ’オよびＣ′は、処理Ｄ′　よりもシ
メチジンを１０％多り使用しているため、「表１０Ｊに
示す結果を直接比較することはできない。しがしながら
、それでも、実施例１〜３の錠剤が、（Ｔｏ、５とＡＵ
Ｇにより表されているように）十分な生物学的利用能を
維持しながら、（Ｔ　が延長されたことがら）ａＸ 持続特性を示すことは明らかである。 ［００４９］ 「表１１」の処理Ａ、Ｃ，ＥおよびＧの結果を比較した
場合、本発明の組成物を用いる処理により、（ＴＯ，５
によって測定される）作用継続時間が約１．６〜２．２
時間延長され、（ＡＵＧによって測定される）生物学的
利用能が増加することは明らかである。「表１２」の結
果は、処理Ｂ、ＤまたはＦ後の生物学的利用能が、処理
Ｇ後の生物学的利用能よりも／Ｊ轄いことを示すが、血
漿濃度が治療学的に有効なレベル領５ｍｇ／ｌよりも高
い期間は１時間以上も延長される。 ［００５０］
【実施例】
実施例１ 持続性剤（シメチジンの遊離塩基／オイドラギットＬ３
０ＤおよびＮＥ３０Ｄコーティング剤） 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤シ
メチジン　　　　　　　　　　　　　　　１１０．００
０コーン澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．６８５微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　
　０．８８７ナトリウム澱粉グリコレート　　　　　　
　　　　４．４４３ポリビニルピロリドン　　　　　　
　　　　　　　３．６８５ラウリル硫酸ナトリウム　　
　　　　　　　　　０．２７５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　０．６７０［００５１］ ポリビニルピロリドンの２分の１を精製水に溶かして９
％Ｗ／Ｖの溶液を得た。ラウリル硫酸ナトリウムをこの
溶液に溶かした。シメチジン、澱粉および残りのポリビ
ニルピロリドンを流動床式造粒機に入れ、前記溶液と一
緒に造粒化した。該湿式顆粒を乾燥し、２．２％（ｗ／
Ｗ）の残留水分含量を得、ついで１．２ｍｍメツシュの
スクリーンを介してスクリーニングした。残りの成分を
加え、混合し、該混合物を錠剤コアに圧縮した。 ［００５２］ 該錠剤コアを、各々、以下の組成で示されるコーティン
グ懸濁液でコーティングした： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗオイド
ラギットＮＥ３０Ｄ　　　　　　　　　　６．６７オイ
ドラギツトＬ３０Ｄ　　　　　　　　　　２０．００ポ
リソルベート８０　　　　　　　　　　　　０．４０タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．００ク
エン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　０．９０精
製水　　　　　　　　　　　　　　　　６８．０３［０
０５３］ 該錠剤コアを、６インチのワースター（ｗｕｒｓｔｅｒ
）ボトム・スプレー装置を備えたユニグラッ）　（Ｕｎ
ｉｇｌａｔ、ｔ）流動床装置を用いてコーティングした
。操作条件は以下のとおりである： 充填量　　　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤４０
０ｇ入口温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６０〜６５℃空気摂取バルブ　　　　　　　　　　　　
　　　ポジション３０パイプ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１ｍｍ噴霧圧　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．１〜２．２バールコア予備加熱　　　
　　　　　　　　　　　　　空気出口３４℃流量　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８．６　ｇ／分スプ
レーしたコーティング懸濁液量　　　　　　５００ｇ操
作の間の空気出口温度　　　　　　　　　　　３４〜３
６℃該操作の終わりに、該錠剤を開放式空気炉にて一夜
乾燥した。 ［００５４］ 回収したコーティング錠剤の質量　　　　　　　：４４
０．６ｇコーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　
　：１３６．０９ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　
　　　　　　　：１２３．２６ｍｇ錠剤コーティング剤
の概算重量　　　　　　　　：　　１２．８３ｍｇコー
ティング錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　：　　　
４．５２ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　
　　　　：　　　４．２９ｍｍ錠剤コーティング剤の概
算厚さ　　　　　　　　　　　　０．１１５ｍｍ錠剤コ
アに対するコーティング剤の％重量　　　：　　１０，
４［００５５］ 実施例２ 持続性剤（シメチジンの遊離塩基／オイドラギットＬ３
０Ｄコーティング剤）実施例１にて製造した錠剤コアを
、各々、以下の組成を有するコーティング懸濁液でコー
ティングした： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／Ｗ）
オイドラギットＬ３０Ｄ　　　　　　　　　　　　　　
２６．６４タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４．００クエン酸トリエチル　　　　　　　
　　　　　　　　　１．２０精製水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６８．１６［００５６］ コーティング方法およびコーティング条件は、実質的に
、錠剤コア４００ｇに対して、４００．４　ｇのコーテ
ィング懸濁液を用いることを除いて、実施例１の記載と
同じであった。 ［００５７］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　　：１
３６．０１ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　
　　　　：１２３，２７ｍｇ錠剤コ錠剤コーティング剤
重量　　　　　　　　：　　１２．７４ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　：　　　４．５
８ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　
　：　　　４．４０ｍｍ錠剤コ錠剤コーティング剤厚さ
　　　　　　　　　　　０．０９ｍｍ錠剤コアに対する
コーティング剤の％重量　　　：　　１０．３［００５
８］ 実施例３ 持続性剤（シメチジン塩酸塩／オイドラギットＬ３０Ｄ
コーティング剤）成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／錠剤その塩酸塩の形態であるシメチジン
塩基　　　　　１１０．０００＊、コーン澱粉　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．６８５
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．８８７ナトリウム澱粉グリコレート　　　　　　　
　　　　　　４．４４３ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　　　　　　　　３．６８５ラウリル硫酸ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　　０．２７５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　０．６
７０＊ニジメチシン塩酸塩−水和物１３３．７６ｍｇに
相当する［００５９］ ポリビニルピロリドンの２分の１を精製水に溶かして９
％Ｗ／Ｖの溶液を得た。ラウリル硫酸ナトリウムをこの
溶液に溶かした。シメチジン、澱粉および残りのポリビ
ニルピロリドンを混合し、前記溶液で、要すれば、さら
に精製水で湿らせ、ついで３．１５ｍｍメツシュのグリ
ッドを介して造粒した。該湿式顆粒を流動床式乾燥機に
て乾燥し、残留水分含量５．０％（ｗ／Ｗ）を得、つい
で１．２５ｍｍメツシュのスクリーンを介してスクリー
ニングした。残りの成分を加え、混合し、該混合物を錠
剤コアに圧縮した。 ［００６０］ 該錠剤コアを、各々、実施例２の記載と同じ組成を有す
るコーティング懸濁液を用いてコーティングした： コーティング方法およびコーティング条件は、実質的に
、錠剤コア４００ｇに対して、２５０．２５　ｇのコー
ティング懸濁液を用いることを除いて、実施例１の記載
と同じであった。 ［００６１］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：１５
４．７８ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　：１４６．６７ｍｇ錠剤コーティング剤の概算重
量　　　　　　　　：　　　８．１１ｍｇコーティング
錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　　　　４．４２ｍ
ｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　　：
　　　４．２９ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　　
　　　　　　　：　　　０．０６５ｍｍ６５ｍｍ錠剤コ
アコーティング剤の％重量　　　°５．５［００６２］ 実施例４ 持続性剤（シメチジン塩酸塩／オイドラギットＬ３０Ｄ
コーティング剤）成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／錠剤その塩酸塩の形態であるシメチジン
塩基　　　　　２５Ｑ、０００＊コーン澱粉　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８．３７４微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　２，０１
６ナトリウム澱粉グリコレート　　　　　　　　　　　
　１０．１０１ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　　　　　　　　８．３７４ラウリル硫酸ナトリウム　
　　　　　　　　　　　　　０．６２４ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　２．３８０＊
ニジメチシン塩酸塩−水和物３０４ｍｇに相当する［０
０６３］ ポリビニルピロリドンの２分の１を精製水に溶かして９
％ｗ／ｖの溶液を得た。ラウリル硫酸ナトリウムをこの
溶液に溶かした。シメチジン、澱粉および残りのポリビ
ニルピロリドンを混合し、前記溶液で、要すれば、さら
に精製水で湿らせ、ついで２．５ｍｍメツシュのグリッ
ドを介して造粒した。該湿式顆粒を流動床式乾燥機にて
乾燥し、残留水分含量５．６％（ｗ／Ｗ）を得、ついで
１ｍｍメツシュのスクリーンを介してスクリーニングし
た。残りの成分を加え、混合し、該混合物を錠剤コアに
圧縮した。 ［００６４］ 該錠剤コアを、各々、実施例２の記載と同じ組成を有す
るコーティング懸濁液を用いてコーティングした。 該錠剤コアを、アーウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）コーティン
グ・タービン、マスター（Ｍａｓｔｅｒ）乾燥ガンおよ
びユニブラット（Ｕｎｉｇｌａｔｔ）コーティングガン
を用いてコーティングした。錠剤４００ｇのついての操
作条件は次のとおりである：［００６５］ 予備加熱 タービン速度　　　　　　　　　　　：５回転／分空気
温度　　　　　　　　　　　　　：６０℃錠剤の温度　
　　　　　　　　　　　：３２℃予備加熱時間　　　　
　　　　　　　：５分間［００６６］ コーティング ノズルから錠剤床までの距離　　　　　　　　　：１３
ｃｍ流量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７
２７分噴霧圧　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：０．５バ一ルタービン速度　　　　　　　　　　　　
　　　　：１６回転／分空気温度　　　　　　　　　　
　　　　　　　　：６０℃錠剤温度　　　　　　　　　
　　　　　　　　　：２６〜２８℃操作時間　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　：６５分間スプレーした
コーティング懸濁液量　　　　　　：４１３ｇ［００６
７］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：３５
０．７５ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　：３３６．２０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算重
量　　　　　　　　：　　１４．５５ｍｇコーティング
錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　　　　５．２２ｍ
ｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．１３ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　　　
　　　　　　：　　　０．０４５ｍｍ４５ｍｍ錠剤コア
コーティング剤の％重量　　　：　　　４，３２［００
６８］ 実施例５ 持続性剤（シメチジン塩酸塩／オイドラギットＬ３０Ｄ
コーティング剤）実施例４にて製造した錠剤コアを、各
々、実施例２の記載と同じ組成を有するコーティング懸
濁液でコーティングした。コーティング方法およびコー
ティング条件は、実質的に、錠剤コア５００ｇに対して
、１００１ｇのコーティング懸濁液を用いることを除い
て、実施例４の記載と同じであった。 ［００６９］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：３７
４．１０ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　　：３３６．２０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算
重量　　　　　　　　：　　３７．９０ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　：　　　５．３
４ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．１３ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　
　　　　　　　　　　　０．１０５ｍｍ０５ｍｍ錠剤コ
アコーティング剤の％重量　　　：　　１１．３［００
７０］ 実施例６ 持続性剤（シメチジン塩酸塩／オイドラギットＬ３０Ｄ
およびＮＥ３０Ｄコーティング剤） 実施例４にて製造した錠剤コアを、各々、実施例１の記
載と同じ組成を有するコーティング懸濁液でコーティン
グした。 コーティング方法およびコーティング条件は、実質的に
、錠剤コア５００ｇに対しで、９３７．７　ｇのコーテ
ィング懸濁液を用いることを除いて、実施例４の記載と
同じであった。 ［００７１］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：３６
８．５５ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　　：３３６．２０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算
重量　　　　　　　　：　　３２．３５ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　　　　５．３０
ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．１３ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　　
　　　　　　　　　０．０８５ｍｍ８５ｍｍ錠剤コアコ
ーティング剤の％重量　　　°９．６［００７２］ 実施例７ 持続性剤（シメチジン塩酸塩子クエン酸塩緩衝剤／オイ
ドラギットＬ３０Ｄコーティング剤） 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／
錠剤その塩酸塩の形態であるシメチジン塩基　　　　　
２５０．０００＊コーン澱粉　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８．３７４微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．０１６ナトリウム澱粉
グリコレート　　　　　　　　　　　　１０．１０１ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　
８．３７４ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　０．６２４ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　２．３８０クエン酸一ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　　５６．９５８クエン酸
二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２７．７
６０＊ニジメチシン塩酸塩−水和物３０４ｍｇに相当す
る［００７３］ ポリビニルピロリドンの２分の１を精製水に溶かして９
％Ｗ／Ｖの溶液を得た。ラウリル硫酸ナトリウムをこの
溶液に溶かした。シメチジン、澱粉、クエン酸一ナトリ
ウムおよびニナトリウムおよび残りのポリビニルピロリ
ドンを混合し、前記溶液で、要すれば、さらに精製水で
湿らせ、ついで２．５ｍｍメツシュのグリッドを介して
造粒した。該湿式顆粒を流動床式乾燥機にて乾燥し、残
留水分含量５．３％（ｗ／Ｗ）を得、ついで１ｍｍメツ
シュのスクリーンを介してスクリーニングした。残りの
成分を加え、混合し、混合物を錠剤コアに圧縮した。 ［００７４］ 該錠剤コアを、各々、実施例２の記載と同じ組成を有す
るコーティング懸濁液を用いてコーティングした。コー
ティング方法およびコーティング条件は、実質的に、錠
剤コア５００ｇに対して、７５０．７９　ｇのコーティ
ング懸濁液を用いることを除いて実施例４の記載と同じ
であった。 ［００７５］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：　４
５４．１０ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　
　　　　：４２２．７０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算
重量　　　　　　　　：　　３１．４０ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　　　　５．５４
ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．３９ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚８　　
　　　　　　　　　　０．０７５ｍｍ錠剤コアに対する
コーティング剤の％重量　　　°７．４［００７６］ 実施例８ 持続性剤（シメチジン塩酸塩＋クエン酸塩緩衝剤／オイ
ドラギットＬ３０Ｄコーティング剤） 実施例７にて製造した錠剤コアを、各々、実施例２の記
載と同じ組成を有するコーティング懸濁液を用いてコー
ティングした。コーティング方法およびコーティング条
件は、実質的に、錠剤コア５００ｇに対して、１００１
ｇのコーティング懸濁液を用いることを除いて実施例４
の記載と同じであった。 ［００７７］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：４６
７．６０ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　　：４２２．７０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算
重量　　　　　　　　：　　４４．９０ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　：　　　５．６
０ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．３９ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　
　　　　　　　　　　　０．１０５ｍｍ錠剤コアに対す
るコーティング剤の％重量　　　：　　１０．６［００
７８］ 実施例９ 持続性剤（シメチジン塩酸塩＋クエン酸塩緩衝剤／オイ
ドラギットＬ３０ＤおよびＮＥ３０Ｄコーティング剤）
実施例７にて製造した錠剤コアを、各々、実施例１の記
載と同じ組成を有するコーティング懸濁液を用いてコー
ティングした。コーティング方法およびコーティング条
件は、実質的に、錠剤コア５００ｇに対して、オイドラ
ギットコーティング懸濁液９３７．７ｇを用いることを
除いて実施例４の記載と同じであった。 ［００７９］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　：４７
９．４０ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　　　
　　　　：４２２．７０ｍｇ錠剤コーティング剤の概算
重量　　　　　　　　：　　５６．７０ｍｇコーティン
グ錠剤の平均厚さ　　　　　　　　　　　　　５．６６
ｍｍ錠剤コアの平均厚さ　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．３９ｍｍ錠剤コーティング剤の概算厚さ　　
　　　　　　　　　　０．１３５ｍｍ３５ｍｍ錠剤コア
コーティング剤の％重量　　　：　　１３．４［００８
０］ 実施例１０ 即時放出相（シメチジン塩酸塩） 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／
錠剤その塩酸塩の形態であるシメチジン塩基　　　　　
１５０．０００＊コーン澱粉　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　９．０００微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　９８．０００ナトリウム澱粉
グリコレート　　　　　　　　　　　　１２．０００ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　
９・ＯＯＯラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　０．６００ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　３．１４４ラクトース（ファース
トフロー）　　　　　　　　　　　３５．７１４ラクト
ース（コデックス）　　（ｃｏｄｅｘ）　　　　　　　
　　９９．２８６＊ニジメチシン塩酸塩−水和物１８２
．４ｍｇに相当する［００８１］ ポリビニルピロリドンの２分の１を精製水に溶かして９
％Ｗ／Ｖの溶液を得た。ラウリル硫酸ナトリウムをこの
溶液に溶かした。シメチジン、澱粉、ラクトースおよび
残りのポリビニルピロリドンを混合し、前記溶液で、要
すれば、さらに精製水で湿らせ、ついで２．５ｍｍメツ
シュのグリッドを介して造粒した。該湿式顆粒を流動床
式乾燥機にて乾燥し、残留水分含量３．０％ＩＷ／Ｗ）
を得、ついで１．２５ｍｍメツシュのスクリーンを介し
てスクリーニングした。残りの成分を加え、混合し、混
合物を錠剤コアに圧縮した。 ［００８２］ 実施例１１ 持続性／即時放出性錠剤 シメチジン塩酸塩の即時放出相を実施例１０の記載に従
って製造し、実施例７にて製造した遅延放出相錠剤の回
りに圧縮した。その結果、持続性シメチジン（その塩酸
塩の形態）２５０ｍｇおよび即時放出シメチジン（その
塩酸塩の形態）１５０ｍｇからなる錠剤が得られた。 ［００８３］ 実施例１２ 持続性／即時放出性錠剤 実施例７にて製造した持続性錠剤を、各々、以下の組成
を有するコーティング溶液でコーティングした： ％（ｗ／Ｗ） シメチジン塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５．７９６ヒドロキシプロビルメチルセルロース１５
ｃｐ　　　　　１．３８０ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース５ｃｐ　　　　　　３．２２０プロピレングリ
コール　　　　　　　　　　　　　　　０．４６０精製
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９．
１４４錠剤を、アーウェ力（Ｅｒｗｅｋａ）コーティン
グ・タービン、マスター（Ｍａｓｔｅｒ）乾燥ガンおよ
びユニブラット（Ｕｎｉｇｌａｔｔ）コーティングガン
を用いてコーティングした。錠剤５００ｇのついての操
作条件は次のとおりである：［００８４］ 予備加熱 タービン速度 空気温度 錠剤の温度 予備加熱時間 ［００８５］ コーティング ：５回転／分 ニア５℃ １３８℃ ：５分間 ノズルから錠剤床までの距離　　　　　　　　　：１２
ｃｍ流量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
４ｇ／分噴霧圧　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　：０．７バ一ルタービン速度　　　　　　　　　　　
　　　　　　：１６回転／分空気温度　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ニア５℃錠剤温度　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　：３８℃操作時間　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　：５時間１０分スプレー
したコーティング溶液量　　　　　　　：　１２３２ｇ
［００８６］ 噴霧前の錠剤の平均重量　　　　　　　　　　　：　４
５４．１０ｍｇ即時放出相で噴霧した後の錠剤の平均重
量　　　：６８２ｍｇ即時放出コーティング剤の概算重
量　　　　　　：２２７．９ｍｇ［００８７］ 前記コーティング条件により、即時放出相が以下の組成
を有する錠剤が得られる： ｍｇ／錠剤 その塩酸塩の形態であるシメチジン塩基　　　　　１５
０．０００＊ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５
ｃｐ　　　　１５．０００ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース５ｃｐ　　　　　３５．０００プロピレングリ
コール　　　　　　　　　　　　　　　５．０００＊ニ
ジメチシン塩酸塩無水物１７１．６７５ｍｇに相当する
［００８８］ 実施例１３ シメチジン／スクラルファート錠剤 この錠剤は、スクラルファート即時放出相を実施例７の
持続性シメチジン錠剤の回りに圧縮することにより製造
する。 スクラルファート即時放出相 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤
スクラルファート　　　　　　　　　　　　　　　　　
５００．００ポリエチレングリコール６０００ コーン澱粉 ステアリン酸マグネシウム １５、１６ ９０、８０ ３．０４ ６０９．００ ［００８９］ ポリエチレングリコール６０００を蒸留水に溶かして３
．５％（ｗ／Ｗ）溶液とする。澱粉およびスクラルファ
ートを混合し、該ポリエチレングリコール溶液で造粒す
る。該顆粒をスクリーニング（２，５ｍｍメツシュのス
クリーン）に付して乾燥する。ステアリン酸マグネシウ
ムを該乾燥顆粒と混合する。 ついで、該即時放出性顆粒を、多層性ロータリー錠剤製
造機を用いて持続性コアの回りに圧縮コーティングし、
持続性シメチジン／即時放出スクラルファート錠剤を得
る。 単一のシメチジン／スクラルファート錠剤を製造する代
わりに、同一用量を、同様の方法にて製造するが、各錠
剤が単一投与形の成分の半分を含有する２個の錠剤によ
って得てもよい。 ［００９０１ 実施例１４ 繰り返し作用カプセル（シメチジンの遊離塩基／オイド
ラギットＬ３０Ｄコーティング剤） １の即時放出剤（コア）と１の持続性剤（コーティング
を施した腸溶性剤）をハードゼラチンカプセルに含める
。 コア製造 成分 シメチジン コーン澱粉 微結晶セルロース ナトリウム澱粉グリコレート ポリビニルピロリドン ｍｇ／錠剤 ３００．００ １５．００ ５．００ １２．００ １２．００ ３４７．００ ［００９１］ シメチジン、澱粉およびポリビニルピロリドンを、ファ
ーマ・マトリックス（Ｐ　ｈａｒｍａ　　Ｍａｔｒｉｘ
）高速ブレンダー／造粒機の中に入れる。精製水で造粒
化する前に、該粉末を一緒に混合する。該湿式顆粒をト
レイ上に分散させ、６０℃のオーブン中にて乾燥させて
、０．６〜１．０％ｗ／ｗの範囲内にある目的残留水分
含量０．８％Ｗ／Ｗを得る。ついで、該乾燥顆粒を１２
メツシユのシーブを介してスクリーニングに付し、コー
ンブレンダーを用いて残りの成分と一緒に混合した。つ
いで、該混合物を、３４７．　Ｏｍｇ±３％の理論重量
を有し、平均１６．　Ｉ　ＳＣの硬さを有する、直径７
．５ｍｍの錠剤コアに圧縮する。 ［００９２］ 持続性を付与するであろう錠剤を、以下の組成を有する
コーティング懸濁液でコーティングする： 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗオ
イドラギットＬ３０Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　
５３．３タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．６ポリエチレングリコール　　　　　　
　　　　　　　　１．６消泡性エマルジヨン　　　　　
　　　　　　　　　　０．１精製水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４３．４［００９３］ 錠剤コアを、マネスティ−（Ｍａｎｅｓｔいスプレーガ
ンおよびスプレータブユニットを備えた２４インチの丸
底のステンレス製コーティングパンを用いてコーティン
グする。操作条件は以下のとおりである：入ロ空気温度
　　　　　　　約６０℃ スプレーノズル細部　　　　１．８〜２．０ｍｍノズル
で１．５ｍｍニードルパン速度　　　　　　　　　１２
　ｒ　ｐｍ錠剤床温度　　　　　　　　３０〜３３℃操
作時間　　　　　　　　　１８０分間［００９４］ コーティング錠剤の平均重量　　　　　　　　　　　　
　３８４．３ｍｇ錠剤コアの平均重量　　　　　　　　
　　　　　　　　３４５．４ｍｇ重量コーティング剤の
概算重量　　　　　　　　　　　　３８．９ｍｇ（錠剤
コアに対する）コーティング剤の％重量　　　　　１１
．２６［００９５］ カプセル化 錠剤をカプセル充填機を用いてカプセル化する。空のゼ
ラチンカプセルを該機械および付属の錠剤カウンターフ
ィーダーを用いることにより分離し、１の錠剤コアと１
のコーティングを施した錠剤を充填する。カプセル内容
物を閉じる前に確認する。 例えば、カブスゲルズ・コニースナプ・スプロＲ・サイ
ズＡ　（ｃａｐｓｕｇｅｌ’　５Ｃｏｎｉ−ｓｎａｐ　
　５ｕｐｒｏＲＳｉｚｅ　　Ａ）を用イテ、投与量サイ
ズを最小、最適のカプセルサイズおよび形状に維持する
。 ［００９６］ 実施例１５ 繰り返し作用カプセル（シメチジンの遊離塩基／、オイ
ドラギットＬ３０Ｄコーティング剤） コーティングを施していない即時放出シメチジンのペレ
ットと腸溶性コーティングのシメチジンペレットをハー
ドゼラチンカプセルに含める。 ［００９７］ コーティングを施していないペレットの製造成分　　　
　　　　　　％ｗ／ｗ シメチジン　　　　　　　　　　　８５微結晶セルロー
ス　　　　　　　　１２ゼラチン　　　　　　　　　　
　　　３（水　　　　　　　　　　　　　適量）［００
９８］ る。ゼ・ラテン水溶液を加えるまで、混合を続ける。均
質に塊りになれば、該物質を押出機を通し、もう−度押
出機を通して循環させる。該押出物をマルメライザー・
ボウル（Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ　　ｂｏｗｌ）に移し
、スフエロナイズ（ｓｐｈｅｒｏｎ　１ｚｅ）する。残
りの微結晶セルロースは、該操作のこの段階を促進する
ため散布剤として用いる。ペレットを取り出し、トレイ
上に広げ、熱風オーブン中にて乾燥させる。 該乾燥ペレットを１．４ｍｍと領６ｍｍの間にてスクリ
ーニングに付し、必要以上に大きいおよび小さいフラク
ションを除去する。 ［００９９］ ペレットのコーティング コーティング懸濁液の組成物　　　　　　　　　％ｗ／
ｗオイドラギットＬ３０Ｄ　　　　　　　　　　　　　
５１．２クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　
　　　２．３コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　
　　　　１．２水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４５．３［０１００］ 得られたペレットを、重量が２０％増加するまで、流動
床式装置のコーティング懸濁液でボトムスプレーするこ
とによりコーティングする。したがって、これらのコー
ティングを施したペレットは、８５／１２０＝７０．８
％のシメチジンを含有する。該コーティングペレットを
、排出する前に、系内にて乾燥させ、ついでトレイ上に
広げて室温にて一夜硬化させる。コーティングを施した
ペレットの概算重量は約領８ｍｇである。 ［０１０１］ カプセル化操作 １個のカプセルがニ シメチジン６０ｍｇを含有する非コーティングペレット
７０．６ｍｇと、シメチジン２４０ｍｇを含有するコー
ティングペレット３３８．８ｍｇを含有するように、非
コーテイングおよびコーティングペレットをカプセルに
充填するこうして、２個のカプセルにより、即時放出シ
メチジンに対する持続性シメチジンの割合が４： １である６００ｍｇのシメチジンが得られる。 オイドラギットは、 ドイツ国、 Ｄ−６１００ダルムシユタツト１、 ワイタース タット、 レム ファーマ（株）の登録商標である。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】０．１Ｎ塩酸中にて２時間後、１０％以上
    のシメチジンを放出させることなく、３７℃での、水酸
    化ナトリウムおよびリン酸一カリウム０．０４モルを含
    有する緩衝水性溶解媒体８００ｍｌ中、パドルを１００
    回転／分で回転させる欧州薬局方装置において、「表１
    」に示す（ａ）〜（ｃ）の各々の溶解試験を満足する、
    放出遅延物質でコーティングした、シメチジンまたはそ
    の医薬上許容される酸付加塩からなることを特徴とする
    持続性経口投与形。 【表１】 ▲数式、化学式、表等があります▼
  2. 【請求項２】０．１Ｎ塩酸中にて２時間後、１０％以上
    のシメチジンを放出させることなく、３７℃での、水酸
    化ナトリウムおよびリン酸一カリウム０．０４モルを含
    有する緩衝水性溶解媒体８００ｍｌ中、パドルを１００
    回転／分で回転させる欧州薬局方装置において、「表２
    」に示す（ｂ）および（ｃ）の各々の溶解試験を満足す
    る、放出遅延物質でコーティングした、シメチジンまた
    はその医薬上許容される酸付加塩と、腸におけるシメチ
    ジンの溶解を促進する能力を有する緩衝剤とからなるこ
    とを特徴とする持続性経口投与形。 【表２】 ▲数式、化学式、表等があります▼
  3. 【請求項３】緩衝剤が、１％水溶液中、３．５〜６の範
    囲のｐＨ生成能を有する請求項２記載の投与形。
  4. 【請求項４】０．１Ｎ塩酸中にて２時間後、１０％以上
    のシメチジンを放出させることなく、３７℃での、水酸
    化ナトリウムおよびリン酸一カリウム０．０４モルを含
    有する緩衝水性媒体８００ｍｌ中、パドルを１００回転
    ／分で回転させる欧州薬局方装置において、「表３」に
    示す（ｂ）および（ｃ）の各々の溶解試験を満足する、
    放出遅延物質でコーティングした、シメチジンの医薬上
    許容される酸付加塩と、１％水溶液中、４．０〜４．２
    の範囲のｐＨ生成能を有する緩衝剤とからなる請求項２
    または請求項３記載の投与形。 【表３】 ▲数式、化学式、表等があります▼
  5. 【請求項５】緩衝剤が、クエン酸、酒石酒、安息香酸ま
    たはソルビン酸のアルカリ金属塩、アルカリ金属ホスフ
    ェートまたはその混合物からなる請求項２〜請求項４記
    載のいずれか１つの投与形。
  6. 【請求項６】緩衝剤が、クエン酸一ナトリウムおよびク
    エン酸二ナトリウムの混合物からなる請求項５記載の投
    与形。
  7. 【請求項７】緩衝剤の量が、シメチジン１モルに付き０
    ．０１〜５モルである請求項２〜請求項６記載のいずれ
    か１つの投与形。
  8. 【請求項８】緩衝剤の量が、シメチジン１モルに付き０
    ．１〜０．５モルである請求項７記載の投与形。
  9. 【請求項９】シメチジンがその塩酸塩の形態である請求
    項１〜請求項８記載のいずれか１つの投与形。
  10. 【請求項１０】放出遅延物質が、メタクリル酸コポリマ
    ー、オイドラギット＾Ｒ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ＾Ｒ）Ｌ、
    Ｅ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、Ｌ３０Ｄ、ＮＥ３０Ｄ、ＲＬ３０
    Ｄ、ＲＳ３０Ｄまたはその混合物のようなポリマーメタ
    クリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
    レート、セルロースアセテートフタレート、エチルセル
    ロースまたはポリビニルアセテートフタレートまたはそ
    の混合物から選択されるコーティング剤からなる請求項
    １〜請求項９記載のいずれか１つの投与形。
  11. 【請求項１１】放出遅延物質が： 　％（ｗ） コーティング剤４０〜１００▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ 可塑剤０〜２０ 滑剤０〜４０ フィルム崩壊剤０〜４０ からなる請求項１０記載の投与形。
  12. 【請求項１２】コーティング剤が、ｐＨ５．５以上の腸
    液中に溶解するポリメタクリル酸およびアクリル酸エス
    テル類のコポリマーである請求項１０または請求項１１
    記載の投与形。
  13. 【請求項１３】放出遅延物質が、コーティングを施して
    いない投与形に対して約２〜３０％（ｗ／ｗ）の量にて
    存在する請求項１２記載の投与形。
  14. 【請求項１４】放出遅延物質が： 　％（ｗ） コーティング剤４０〜１００ 可塑剤０〜２０ 滑剤０〜４０ フィルム崩壊剤０〜４０ からなり、コーティングを施していない投与形に対して
    ２〜３０％（ｗ／ｗ）の量の放出遅延物質でコーティン
    グした、シメチジンまたはその医薬上許容される酸付加
    塩と、所望により、１％水溶液中、３．５〜６の範囲の
    ｐＨ生成能を有する緩衝剤とからなることを特徴とする
    持続性経口投与形。
  15. 【請求項１５】コーティング剤がオイドラギット＾ＲＬ
    またはＬ３０Ｄ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    フタレートセルロースアセテートフタレートまたはポリ
    ビニルアセテートフタレートまたはその混合物である請
    求項１４記載の投与形。
  16. 【請求項１６】コーティング剤が、ｐＨ５．５以上の腸
    液中に溶解するポリメタクリル酸およびアクリル酸エス
    テル類のコポリマーである請求項１４記載の投与形。
  17. 【請求項１７】シメチジンが塩酸塩の形態である請求項
    １４〜請求項１６記載のいずれか１つの投与形。
  18. 【請求項１８】緩衝剤が、１％水溶液中、４〜４．２の
    ｐＨ生成能を有することからなる請求項１４〜請求項１
    ７記載のいずれか１つの投与形。
  19. 【請求項１９】緩衝剤がクエン酸一ナトリウムおよびク
    エン酸二ナトリウムの混合物からなる請求項１８記載の
    投与形。
  20. 【請求項２０】シメチジンまたはその医薬上許容される
    酸付加塩を含有する即時放出相と、請求項１〜請求項１
    ９記載のいずれか１つの投与形を含有する少なくとも１
    つの遅延放出相とからなる複数相医薬。
  21. 【請求項２１】即時放出相がシメチジン塩酸塩からなる
    請求項２０記載の複数相医薬。
  22. 【請求項２２】即時および遅延放出相を単一投与形に合
    する請求項２０または請求項２１記載の医薬。
  23. 【請求項２３】遅延放出相および即時放出相が５：１〜
    １：１の割合にて存在する請求項２０〜請求項２２記載
    のいずれか１つの医薬。
  24. 【請求項２４】請求項１〜請求項１９記載のいずれか１
    つの持続性投与形と、さらなる治療剤とからなり、胃に
    おいて該治療剤を放出しうる形態であることを特徴とす
    る医薬。
  25. 【請求項２５】さらなる治療剤が制酸剤または胃粘膜保
    護剤である請求項２４記載の医薬。
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