PT1178780E - Formulações de inibidores selectivos da reassimilação de serotonina, de libertação controlada e multiparticularidades - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 178 780 /PT
DESCRIÇÃO "Formulações de inibidores selectivos da reassimilação de serotonina, de libertação controlada e multiparticuladas"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de libertação controlada e, em particular, a formas de libertação controlada de fluvoxamina e outros inibidores selectivos da reassimilação de serotonina, para administração oral.
Estado da Técnica
Os inibidores selectivos da reassimilação de serotonina, SSRI (tipificados por fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) são utilizados inter alia como antidepressivos. Na descrição que se segue será feita referência colectivamente a fluvoxamina para referir os SSRI, excepto onde especificado em contrário. O maleato de fluvoxamina é um inibidor selectivo da reassimilação de serotonina (5HT) pertencente à série química dos éteres de 2-aminoetiloxima de aralquilcetonas. Quimicamente é designado por maleato de 5-metoxi-4'-(trifluorometil)valerofenona-(E)-O-(2-aminoetil)oxima (1:1) e tem a formula empírica C15H21O2N2F3. C4H4O4. A fluvoxamina e outros éteres de oximas estão descritos no fascículo da Patente US 4,085,225 (US Philips Corp.)· Descrevem-se comprimidos, supositórios e formulações para injecção.
Demonstrou-se que a fluvoxamina é eficaz no alivio dos sintomas de depressão e no tratamento do distúrbio obsessivo-compulsivo. Convencionalmente, é administrada na forma de comprimidos (25 mg, 50 mg e 100 mg) na forma de maleato de fluvoxamina comercializado com a Marca Registada Luvox (Solvay Pharmaceuticals Inc.). A terapia convencional com fluvoxamina inicia-se tipicamente com 50 mg administrados como dose única ao deitar. A dosagem pode ser gradualmente aumentada em incrementos de 50 mg a cada 4 a 7 dias, conforme tolerado, até se conseguir o máximo benefício terapêutico, não excedendo 2
ΕΡ 1 178 780 /PT 300 mg por dia. É aconselhável que uma dose total diária de mais de 100 mg seja dada em duas doses divididas. Se as doses não forem iguais, a dose maior é dada tipicamente ao deitar. A fluvoxamina é extensamente metabolizada pelo fígado e excretada pelos rins na urina. O Luvox® é sujeito a um extenso efeito de primeira passagem, tipicamente originando uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 53%. Tipicamente, doses oral únicas de Luvox® resultam em níveis plasmáticos de pico 3 a 8 horas após a administração. A semivida de eliminação do plasma da fluvoxamina em estado estacionário após múltiplas doses orais de 100 mg/dia em voluntários jovens saudáveis, está relatada como sendo de 15,6 horas.
Como atrás mencionado, os comprimidos convencionais de fluvoxamina são correntemente titulados gradualmente para uma dose tolerada com benefício terapêutico máximo, com doses superiores a 100 mg dadas em duas doses divididas. A titulação gradual e os eventos adversos relacionados com a dosagem convencional de uma vez por dia de doses superiores a 100 mg pode reduzir a aceitação pelo paciente e retardar o início do benefício terapêutico. É portanto um objecto da presente invenção proporcionar uma formulação de inibidor selectivo da reassimilação de serotonina (5HT) de libertação controlada. É outro objecto da presente invenção proporcionar uma formulação de SSRI de libertação controlada adequada para administração não mais frequentemente em média do que a intervalos de doze horas. É outro objecto da presente invenção proporcionar uma formulação de SSRI de libertação controlada adequada para administração uma vez ou duas vezes por dia.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um método de tratamento de depressão e/ou distúrbio obsessivo-compulsivo.
Descrição da Invenção A invenção proporciona uma formulação de um inibidor selectivo da reassimilação de serotonina (SSRI) 3
ΕΡ 1 178 780 /PT multiparticulada, de libertação controlada, para administração oral, conforme especificado na reivindicação 1.
Preferivelmente, as partículas são peletes ou contas.
Adicionalmente, e preferivelmente, as referidas peletes compreendem um núcleo do referido SSRI ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, revestido com o referido polímero de controlo da velocidade para formar uma membrana de controlo da velocidade envolvendo o referido núcleo.
De acordo com uma concretização, a membrana de controlo da velocidade é constituída por uma proporção principal de um polímero farmaceuticamente aceitável formador de um filme, insolúvel em água e, opcionalmente, uma proporção menor de um polímero farmaceuticamente aceitável formador de um filme, solúvel em água, sendo a proporção entre o referido polímero insolúvel em água e o referido polímero solúvel em água, quando o referido polímero solúvel em água está presente, eficaz para permitir uma velocidade de libertação do SSRI que permita a libertação controlada do SSRI ao longo de um período não inferior a cerca de 12 horas após a administração oral. A membrana pode, contudo, consistir num polímero farmaceuticamente aceitável formador de um filme, insolúvel em água. Alternativamente, a membrana pode compreender uma mistura de polímeros de controlo da velocidade consistindo numa proporção principal de um polimero farmaceuticamente aceitável formador de um filme, insolúvel em água, e uma proporção menor de um polímero farmaceuticamente aceitável formador de um filme, solúvel em água.
Os polímeros que podem ser utilizados para formar a membrana de controlo da velocidade estão descritos com mais detalhes adiante.
De acordo com uma concretização especialmente preferida a membrana de controlo da velocidade contém um copolimero de metacrilato de amónio como aqui adiante se descreve. 4
ΕΡ 1 178 780 /PT Ο núcleo pode compreender um ácido orgânico, estando o componente SSRI e o ácido orgânico presentes numa proporção de 50:1 a 1:50. O ácido orgânico, quando é utilizado, é preferivelmente seleccionado entre ácido adipico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico e ácido tartárico. O componente SSRI e o ácido orgânico, quando presente, estão preferivelmente presentes numa proporção de 20:1 a 1:1 e mais preferivelmente numa proporção de 10:1 a 2:1. O ingrediente activo na formulação de acordo com a presente invenção é o SSRI. O ingrediente activo pode estar presente na forma de uma base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável tal como na forma do cloridrato ou de um maleato.
Adicionalmente, o ingrediente activo, quando aplicável, pode estar presente quer na forma de um enantiómero substancialmente opticamente puro ou na forma de uma mistura, racémica ou outra, de enantiómeros.
De acordo com uma concretização a velocidade de libertação do SSRI pelas partículas, quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, substancialmente corresponde ao padrão de dissolução seguinte: (a) não mais de 15% do total de SSRI são libertados após 0,5 de uma hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 25% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (c) entre 20% e 75% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; e (e) não menos de 85% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo. 5
ΕΡ 1 178 780 /PT
De acordo com outra concretização a velocidade de libertação do SSRI pelas partículas, quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia xxii em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 45% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; (c) entre 45% e 80% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (e) não menos de 80% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo. O núcleo contém opcionalmente um lubrificante tal como, por exemplo, estearato de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Preferivelmente, o núcleo compreende o SSRI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o ácido orgânico associado, quando presente, embebidos num material ou ligante polimérico, aqui adiante referido como o material polimérico, excepto quando de outro modo especificado. O componente SSRI e o material polimérico estão preferivelmente presentes numa proporção de 1:1 a 100:1, mais particularmente de 5:1 a 30:1. O material polimérico pode ser rapidamente solúvel em água ou, alternativamente, pode ser livremente permeável ao SSRI e à água. Contudo, o material polimérico pode também ser insolúvel em água ou, alternativamente, pode ser ligeiramente permeável ao SSRI e à água. Misturas de quaisquer dos supramencionados polímeros podem também ser utilizadas desde que o(s) polímero(s) utilizado(s) seja/sejam eficaz(es) para assegurar que todo o SSRI fica a revestir o núcleo. A proporção entre polímero solúvel em água/livremente permeável e insolúvel em água/ligeiramente permeável pode ser determinada pela combinação particular de polímeros seleccionados. 6
ΕΡ 1 178 780 /PT
Adequadamente, o núcleo compreende: (a) uma mistura em pó contendo o SSRI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um ácido orgânico seleccionado entre ácido adípico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succinico e ácido tartárico; e (b) um material polimérico farmaceuticamente aceitável, estando o material polimérico presente numa quantidade eficaz para assegurar que toda a mistura em pó reveste o núcleo. 0 núcleo pode compreender camadas da referida mistura em pó e do referido material polimérico sobrepostas umas sobre as outras. A expressão "polímero solúvel em água" aqui utilizada inclui polímeros que são livremente permeáveis à água tais como Eudragit RL. Do mesmo modo, a expressão "polímero insolúvel em água" aqui utilizada inclui polímeros que são ligeiramente permeáveis à água tais como Eudragit RS. 0 polímero solúvel em água é adequadamente poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou polietilenoglicol, ou uma sua mistura. O polímero insolúvel em água é adequadamente etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (de menor, médio ou maior peso molecular), acetatopropionato de celulose, acetatobutirato de celulose, acetatoftalato de celulose, triacetato de celulose, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo) e poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(etileno) de baixa densidade, poli(etileno) de alta densidade, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinilisobutílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloreto de vinilo) ou poliuretano, ou uma sua mistura. 7
ΕΡ 1 178 780 /PT
Um polímero adequado que é livremente permeável a fluvoxamina e água é um polímero comercializado com a Marca Registada Eudragit® RL. Um polímero adequado que é ligeiramente permeável a fluvoxamina e água é um polímero comercializado com a Marca Registada Eudragit® RS ou um polímero cuja permeabilidade é dependente do pH tal como os que são comercializados com as Marcas Registadas Eudragit® L, Eudragit® S ou Eudragit® E. Os polímeros Eudragit® são substâncias lacas poliméricas à base de acrilato e/ou metacrilatos.
Os materiais poliméricos comercializados com a Marca Registada Eudragit® RL e Eudragit® RS são resinas acrílicas compreendendo copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos amónio quaternário (tal como descrito na brochura do "Eudragit®" de Rohm Pharma
GmbH (1985)). Os grupos amónio estão presentes na forma de sais e dão origem à permeabilidade dos filmes de laca. Os Eudragit® RL e RS são livremente permeável (RL) e ligeiramente permeável (RS), respectivamente, independentemente do pH. O Eudragit® L é um polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico. É insolúvel em ácidos e água pura. Torna-se solúvel em condições de neutras a fracamente alcalinas. A permeabilidade do Eudragit® L é dependente do pH. Acima de pH 5,0, o polímero torna-se crescentemente permeável. (O Eudragit® L está descrito na brochura do "Eudragit® L" de Rohm Pharma GmbH (1986) ) .
Os polímeros Eudragit S e Eudragit L podem ser combinados no filme de revestimento em qualquer proporção. Utilizando uma combinação dos polímeros teoricamente resultam filmes de revestimento que são solúveis a um pH entre os pH aos quais o Eudragit L e o Eudragit S são solúveis. O material polimérico do núcleo pode consistir meramente em Eudragit RS como aqui anteriormente exemplificado. O SSRI, o ácido orgânico, quando está presente, e o material polimérico, são preferivelmente construídos sobre um núcleo central inerte. O núcleo consiste adequadamente numa conta de confeito {"non-pareil") de açúcar/amido possuindo um 8 ΕΡ 1 178 780 /PT diâmetro médio na gama de 0,4 a 0,85 mm, tipicamente de 0,71 a 0,85 mm para uma formulação em que o ácido orgânico não está presente e tipicamente de 0,6 a 0,71 mm para uma formulação onde o ácido orgânico está presente. O verdadeiro tamanho da conta utilizada pode variar dependendo da carga de fármaco/ácido orgânico necessária para uma determinada formulação. O núcleo pode ser montado numa cuba de revestimento convencional. Alternativamente, o SSRI, o ácido orgânico e o material polimérico podem ser montados sobre um núcleo central inerte como atrás definido num sistema de revestimento automático, por exemplo, um granulador CF. O núcleo pode também incluir componentes em adição aos atrás especificados tais como um agente dispersante, deslizante e/ou tensioactivo. O revestimento polimérico utilizado para formar a membrana de controlo da velocidade pode também incluir um ou mais agentes auxiliares seleccionados entre um enchimento, um plastificante e um agente anti-espumante.
Os enchimentos representativos incluem talco, sílica fumada, monoestearato de glicerol, estearato de magnésio, estearato de cálcio, caulino, sílica coloidal, gesso, sílica micronizada e trissilicato de magnésio. O talco é o enchimento preferido. A quantidade de enchimento utilizada é de cerca de 2% a cerca de 500% em peso, preferivelmente de 100 a 450%, mais particularmente de 410 a 440%, com base no peso seco total do polimero. O revestimento polimérico pode também incluir um material que melhore o processamento dos polímeros. Estes materiais são geralmente referidos como "plastificantes" e incluem, por exemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos e glicóis.
Os plastificantes representativos incluem monoglicéridos acetilados; glicolato de butilftalilbutilo; tartarato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etilftaliletilo; glicerina; etilenoglicol, propilenoglicol; 9
ΕΡ 1 178 780 /PT citrato de triacetina; triacetina; tripropinoína; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenoglicóis; óleo de rícino; citrato de trietilo; álcoois poli-hídricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibenzilo, ftalato de di-hexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidisado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietil-hexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etil-hexilo, adipato de di-2-etil-hexilo, sebacato de di-2-etil-hexilo, azelato de di-2-etil-hexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo e monocaprato de glicerilo. O sebacato de dibutilo é o plastificante preferido. A quantidade de plastificante a utilizar é preferivelmente de cerca de 10% a 50%, mais preferivelmente cerca de 20%, com base no peso do polímero seco.
Um exemplo de um agente anti-espumante é o Simethicone. A quantidade de agente anti-espumante a utilizar no revestimento é preferivelmente de 0% a 0,5% da formulação final. A quantidade de polímero a utilizar na formação das partículas será determinada pelas propriedades de entrega desejadas, incluindo a quantidade de fármaco a entregar, a velocidade de libertação desejada e o tamanho das partículas. Os polímeros da membrana serão revestidos com 10 a 100% de ganho de peso sobre os núcleos, preferivelmente 25-70% de ganho de peso em polímero. A membrana de controlo da velocidade sobre as partículas, incluindo todos os seus componentes sólidos tais como copolímero, enchimento, plastificante e aditivos opcionais e auxiliares de processamento, é de cerca de 11% a 450% de ganho de peso sobre os núcleos, preferivelmente 30% a 160% de ganho de peso. A camada de polímero de revestimento pode ser aplicada por qualquer método conhecido, incluindo aplicação por pulverização. A pulverização pode ser realizada utilizando um revestidor de leito fluidizado (preferivelmente revestimento Wurster), ou num sistema de revestimento em cuba. 10
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Os núcleos revestidos são secos ou curados após a aplicação da(s) camada(s) de polímero. "Cura" significa que as partículas são mantidas a uma temperatura controlada durante um tempo suficiente para proporcionar velocidades de libertação estáveis. A cura pode ser realizada por exemplo numa estufa ou num secador de leito fluidizado. A cura pode ser realizada a qualquer temperatura acima da temperatura ambiente.
Pode ser aplicada uma camada selante ou de barreira ao revestimento polimérico. A camada selante ou de barreira pode ser aplicada ao revestimento polimérico para evitar a aglomeração das partículas. O núcleo é adequadamente revestido com uma membrana polimérica de controlo da velocidade compreendendo pelo menos um material polimérico como atrás descrito. O núcleo pode ser revestido com qualquer nivel de revestimento que seja suficiente para facilitar a velocidade de libertação desejada. A membrana de controlo da velocidade pode compreender um único polímero ou uma mistura de dois ou mais polímeros. O polímero insolúvel em água da membrana é qualquer um dos atrás especificados para o núcleo e inclui polímeros que são ligeiramente permeáveis ou impermeáveis à água como atrás descrito.
Do mesmo modo, o polímero solúvel em água da membrana é qualquer um dos atrás especificados para o núcleo e inclui polímeros que são livremente permeáveis à água como atrás descrito.
Os copolímeros de metacrilato de amónio que incluem polímeros comercializados com as Marcas Registadas Eudragit RS e Eudragit RL da Rohm & Haas atrás referidos são particularmente adequados para utilização na membrana de controlo da velocidade nas formulações de acordo com a invenção. Estes polímeros são insolúveis em água pura, ácidos diluídos, soluções tampão ou fluidos digestivos ao longo da 11
ΕΡ 1 178 780 /PT totalidade da gama fisiológica de pH. Os filmes intumescem em água (e fluidos digestivos independentemente do pH) . No estado intumescido são então permeáveis à água e ingredientes activos dissolvidos. A permeabilidade dos filmes depende da proporção de grupos acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MMA) e cloreto de metacrilato de trimetilamónio etilo (TAMCI) no polímero. Os polímeros que possuem proporções EA:MMA:TAMCI de 1:2:0,2 (Eudragit RL) são mais permeáveis do que os que têm proporções de 1:2:0,1 (Eudragit RS). Os filmes de Eudragit RL são descritos como sendo "filmes insolúveis de elevada permeabilidade" e os filmes de Eudragit RS são descritos como sendo "filmes insolúveis de baixa permeabilidade".
As formas de dosagem oral da formulação de SSRI de libertação controlada da invenção podem ser na forma de uma formulação multiparticulada ou de um comprimido. O termo "multiparticulada", tal como aqui se utiliza, inclui partículas discretas, peletes, mini-comprimidos e suas misturas ou combinações. Uma forma de dosagem oral multiparticulada de acordo com a invenção pode compreender uma combinação de duas ou mais populações de partículas, peletes ou mini-comprimidos possuindo diferentes características de libertação in vitro e/ou in vivo. Por exemplo, a forma de dosagem oral multiparticulada pode compreender uma combinação de um componente de libertação instantânea e um componente de libertação controlada, contidos numa cápsula adequada, por exemplo cápsulas de gelatina duras ou moles. Se a formulação multiparticulada serve de enchimento numa cápsula, pode ser administrada por deglutição da cápsula ou por abertura da referida cápsula e espalhando o conteúdo sobre alimentos. Alternativamente o multiparticulado pode ser apresentado numa saqueta.
As partículas e um ou mais materiais excipientes auxiliares podem ser prensados na forma de comprimido tal como um comprimido de múltiplas camadas. Tipicamente, um comprimido de múltiplas camadas pode compreender duas camadas que podem conter o mesmo nível ou diferentes níveis do mesmo ingrediente activo com a mesma ou diferentes características de libertação ou pode conter um ingrediente activo diferente em cada camada. Este comprimido em múltiplas camadas pode opcionalmente ser 12
ΕΡ 1 178 780 /PT revestido com um polímero de libertação controlada de modo a proporcionar propriedades adicionais de libertação controlada.
Conforme atrás indicado, as formulações de SSRI de libertação controlada e as formas de dosagem oral da presente invenção podem compreender excipientes auxiliares tais como, por exemplo, diluentes, lubrificantes, tensioactivos, desintegrantes, plastificantes, agentes anti-aderentes, agentes opacificantes, pigmentos, aromatizantes e similares. Como será notado por um perito na especialidade, a escolha exacta de excipientes e suas quantidades relativas dependerá em alguma extensão da forma de dosagem oral final na qual a formulação de SSRI de libertação controlada está incorporada.
Os diluentes adequados incluem, por exemplo, enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacáridos e/ou misturas de quaisquer dos anteriores. Os exemplos de diluentes incluem celuloses microcristalinas tais como as comercializadas com a Marca Registada Avicel; incluindo por exemplo Avicel pH 101, Avicel pH102, Avicel pHll2, Avicel pH200, Avicel pH301 e Avicel pH302; lactose tal como mono-hidrato de lactose, lactose anidra e Pharmatose DCL21 (Pharmatose é uma Marca Registada), incluindo as formas anidra, de mono-hidrato e secas por pulverização; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcompress (Emcompress é uma Marca Registada); manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glucose.
Os lubrificantes adequados, incluindo agentes que actuam sobre as propriedades de escoamento do pó a prensar, são, por exemplo, dióxido de silício coloidal tal como Aerosil 200 (Aerosil é uma Marca Registada); talco; ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e estearilfumarato de sódio.
Os desintegrantes adequados incluem, por exemplo, polivinilpirrolidona ligeiramente reticulada, amido de milho, amido de batata, amido de milho e amidos modificados, croscarmelose de sódio, crospovidona, glicolato de amido e sódio e suas combinações e misturas. 13
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De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona-se uma formulação de SSRI de libertação controlada para administração oral compreendendo uma combinação de partículas como atrás definida.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção proporciona-se uma formulação de SSRI de libertação controlada para administração oral compreendendo uma combinação de partículas como atrás definidas misturadas com uma forma de libertação imediata de SSRI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para assegurar um rápido atingimento de níveis sanguíneos terapêuticos eficazes.
Preferivelmente, a forma de libertação imediata de SSRI compreende peletes como atrás definido, sem a referida membrana de controlo da velocidade.
De acordo com uma concretização, a velocidade de libertação de SSRI a partir da formulação, quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 60% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (c) não menos de 20% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 35% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; (e) não menos de 50% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; (f) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (g) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo.
De acordo com outra concretização a velocidade de libertação de SSRI a partir da formulação, quando medida 14 ΕΡ 1 178 780 /PT in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 45% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (c) entre 20% e 70% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (d) entre 35% e 85% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; (e) não menos de 50% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; (f) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (g) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo.
De acordo com ainda outra concretização, a velocidade de libertação do SSRI a partir da formulação, quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 50% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (b) não menos de 35% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; e (c) não menos de 80% do total de SSRI são libertados após 22 horas de medição no referido dispositivo.
Uma formulação para administração uma vez por dia pode compreender uma combinação de uma formulação de libertação controlada como atrás definida juntamente com até 75% em peso de uma forma de libertação imediata do referido SSRI, preferivelmente de cerca de 10% a 50% em peso. 15
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De acordo com um outro aspecto da invenção proporciona-se um método para o tratamento de depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo ou outra condição tratável com um SSRI, compreendendo a administração a um paciente que sofre de uma das referidas condições, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de SSRI de libertação controlada multiparticulada.
Para evitar repetições, a invenção será descrita com mais detalhes com referência à fluvoxamina como exemplo especifico.
Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 é uma representação da % de fármaco libertado versus tempo (h) para as cápsulas de libertação controlada do Exemplo 2; A Fig. 2 é uma representação da concentração plasmática de fluvoxamina (ng/ml) após administração de uma única dose para várias formulações preparadas de acordo com a invenção versus tempo (h) comparativamente com o perfil plasmático para comprimidos comercializados com a Marca Registada Luvox como descrito no Exemplo 3. A Fig. 3 é uma representação da concentração plasmática de fluvoxamina (ng/ml) versus tempo (h) sob condições de jejum e de alimentação como descrito no Exemplo 4. A Fig. 4 é uma representação da concentração plasmática de fluvoxamina (ng/ml) em condições de estado estacionário para o Produto C preparado no Exemplo 1 versus tempo (h) comparativamente com o perfil plasmático para comprimidos comercializados com a Marca Registada Luvox como descrito no Exemplo 5; e A Fig. 5 é uma representação da concentração plasmática de fluvoxamina (ng/ml) em condições de estado estacionário para o Produto D preparado no Exemplo 1 versus tempo (h) comparativamente com o perfil plasmático para comprimidos comercializados com a Marca Registada Luvox como descrito no Exemplo 6. 16
ΕΡ 1 178 780 /PT A invenção será adicionalmente ilustrada pelos Exemplos seguintes.
Modos de Realização da Invenção Exemplo 1
Produção de quatro formulações de fluvoxamina de libertação controlada multiparticuladas.
Fabrico de contas carregadas de fârmaco.
Fabricaram-se dois lotes de contas carregadas de fármaco, 1 e 2 respectivamente, e os detalhes da formulação estão apresentados na Tabela 1. O Lote 2 foi seleccionado para o fabrico de contas de libertação controlada (LC). Este lote foi escolhido em detrimento do Lote 1 pois apresentava uma libertação mais rápida de fármaco e por isso foi considerado mais adequado para porção de libertação imediata (LI).
Tabela 1
Detalhes de Formulação para Contas Carregadas do Fármaco Fluvoxamina. N.° do Lote 1 2 Composição (kg) (kg) Maleato de Fluvoxamina 12,450 12,450 Talco 3, 550 3, 550 (% de ingrediente activo) 28,5% 28, 5% Total 16,000 16,000 Sementes de confeito (0,71-0,85mm) 5, 000 5, 000 Eudragit RS (12,5% de Sólidos de Polímero) 1, 618 1, 413
As contas carregadas de fármaco foram fabricadas por combinação de maleato de fluvoxamina e talco durante 5 min. até se obter um pó homogéneo numa misturadora E 5904. O pó homogéneo e as sementes de açúcar pulverizadas de Eudragit RS foram aplicados simultaneamente a sementes de confeito. As contas foram secas em estufa a 55°C durante 20 h para remover o solvente. As contas foram então crivadas para remover aglomerados. 17
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As contas carregadas de fármaco assim produzidas foram avaliadas quanto a potência e dissolução. O teste de dissolução foi conduzido no Dispositivo 2 da USP, utilizando 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8 e uma velocidades das pás de 50 rpm. Todo o teste foi repetido seis vezes. A Tabela 2 detalha os resultados da potência. Com base nos resultados da potência, conseguiu-se uma carga de fármaco de 53% utilizando sementes de confeito de 0,71-0,85 mm.
Tabela 2
Resultados de Potência para Contas Carregadas de Fármaco com 100 mg Fluvoxamina N.° Lote Potência Real (mg/g) 1 537, 6 2 530,1
Os resultados da dissolução estão resumidos na Tabela 3. Os resultados satisfazem as especificações da USP para produtos de libertação imediata de h75% libertado em 45 min. (e.g. Lote 1: 97,2% libertados após 45 min.; Lote 2: 99,1% libertados após 45 min.). Devido ao facto de que o Lote 2 ilustrou um melhor perfil de dissolução, este lote foi seleccionado para o revestimento para produzir as contas de libertação controlada.
Tabela 3
Resultados de Dissolução para, Contas Carregadas de Fármaco com 100 mg de Fluvoxamina Lote N.° 1 2 Tempo(min.) % Libertada 15 87,0 88, 7 30 93,9 96,1 45 97,2 99,1 60 97,1 99, 7 120 99,2 101, 6 18
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Fabrico de contas de libertação controlada.
Produziram-se contas de libertação controlada através do revestimento polimérico das contas carregadas com fármaco. Aplicaram-se a solução do polímero de revestimento e talco simultaneamente a velocidades controladas. A aplicação de talco nesta etapa evita a aglomeração das contas durante o processo de revestimento.
Durante o processo, amostraram-se as contas a niveis de revestimento com polimero de 4%, 6%, 8%, 10%, 12% e 15%.
Os detalhes da formulação para o lote produzido estão apresentados na Tabela 4. Os detalhes da formulação de polimero de revestimento para contas LC de 100 mg de fluvoxamina estão resumidos na Tabela 5. As etapas envolvidas no fabrico das contas de libertação controlada são as seguintes, as contas revestidas com fármaco foram revestidas num aparelho CF750 com a solução de polímero de revestimento constituída por Eudragit RS com álcool isopropílico (IPA) e sebacato de dibutilo (DBS) como plastificante na presença de talco para evitar a aglomeração. As contas foram secas em estufa a 55°C durante 20 h para remover os resíduos de solvente. As contas foram então crivadas para remover aglomerados, a partir das contas de libertação controlada.
Tabela 4
Detalhes de Formulação para Contas LC de 100 mg de Fluvoxamina Composição kg Contas LI de Fluvoxamina 15,000 Talco 9,0669 (% de sólidos de polímero) (504,5) Solução de revestimento de 29,1625 Eudragit RS + DBS (6,17% de sólidos de polímero) (1,797) 19
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Tabela 5
Detalhes de Formulação de Polimero Utilizado no Fabrico de Contas LC de 100 mq de Fluvoxamina. Solução de Revestimento Eudragit RS + Plastificante Composição (kg) Eudragit RS(12.5) 18,000 I.P.A. 18,000 DBS 0, 450 TOTAL 36,450
Os testes de Potência e Dissolução foram realizados com as contas LC fabricadas (i.e. 4%, 6%, 8%, 10%, 12% e 15%). O teste de dissolução foi realizado utilizando o Dispositivo 2 da USP, com 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8 e uma velocidade das pás de 50 rpm. O teste foi realizado ao longo de 22 h.
Os resultados de potência estão resumidos para as contas LC de 100 mg de fluvoxamina na Tabela 6. É evidente desta tabela que à medida que a percentagem de revestimento de polímero aumenta, a potência diminui (as contas com 4% de revestimento tinham uma potência de 464,8 mg/g comparativamente com 295, 9 mg/g para as contas com 15% de revestimento). Este resultado obtido era esperado pois os valores de potência são calculados com base na potência real de produto activo por peso final da conta (mg/g).
Tabela 6
Resultados de Potência para Contas LC de 100 mg de Fluvoxamina Revestimento de Polimero % p/p 4,0 8,0 10,0 12,0 15,0 Potência (mg/g) 464, 8 386 353 329,6 295,9
Os resultados de dissolução estão resumidos na Tabela 7. 20
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Tabela 7 % de revestimento 4,0 6,0 8,0 10,0 12, 0 15,0 Tempo (h) % Libertada 0, 5 4,3 2,2 2,7 0, 8 1,0 1,1 1,0 15, 6 2,8 3,2 1,7 1,8 1,9 2,0 62,3 8,4 5,3 2,0 1,7 1,5 4,0 93,2 48, 7 6,6 2,1 1,8 1,7 6,0 96,5 83,2 26,2 6,5 3,4 2,5 8,0 98, 4 92,9 59,8 23,2 4,1 2,4 10,0 97, 6 96,3 78,3 41,8 11,3 2,7 22,0 100,1 100, 8 96,5 98, 8 83,3 56,2
Resultados de Dissolução para Contas LC de 100 mg de Fluvoxamina
Fabrico de Cápsulas LC de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina Cápsulas de gelatina de tamanho 2 opacas branco/branco foram duplamente cheias utilizando o encapsulador Bosch (E5572). Seleccionou-se um tamanho de lote de 600 g para todos os quatro produtos. Os limites no Bosch foram estabelecidos de modo a encher com a percentagem necessária de cada um dos dois tipos de contas de libertação controlada. As Tabelas 8A e 8B mostram os detalhes de formulação para cápsulas LC de 100 mg de maleato de fluvoxamina. Os produtos estão indicados como A, B, C e D.
Tabela 8A
Detalhes de Formulação para Cápsulas LC de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina. Produto N.0 A B Composição O O mg/ cápsula Tamanho do Lote(kg) O. "O mg/ cápsula Tamanho do Lote(kg) Contas LC de Fluvox. revestidas a 4% 100 215,15 0,600 60 129,0 0,360 Contas LC de Fluvox. revestidas a 6% - - - 40 96,2 0,240 Contas LC de Fluvox. revestidas a 8% - - - - - - Total 100 215,15 0,600 100 225,2 0,600 21
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Tabela 8B
Detalhes de Formulação para Cápsulas LC de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina. Produto N.0 C D Composição O O mg/ cápsula Tamanho do Lote (kg) o 0 mg/ cápsula Tamanho do Lote (kg) Contas LC de Fluvox. revestidas a 4% 62 133,40 0,372 40 86,06 0,240 Contas LC de Fluvox. revestidas a 6% - - - - - - Contas LC de Fluvox. revestidas a 8% 38 98,45 0,228 60 155,44 0,360 Total 100 231,85 0,600 100 241,5 0,600
De modo a obter as velocidades de dissolução necessárias para três dos produtos, "combinaram-se" dois níveis diferentes de revestimentos de polímero por duplo enchimento.
Os testes de potência e de dissolução foram realizados com as cápsulas LC fabricadas. O teste de dissolução foi realizado utilizando o Dispositivo 2 da USP, com 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8 e uma velocidade das pás de 50 rpm. O teste foi realizado ao longo de 22 h. A Tabela 9 resume os resultados de potência para as cápsulas de 100 mg. O fabrico das cápsulas foi bem sucedido uma vez que todos os lotes de cápsulas tinham um valor de potência superior a 97%.
Tabela 9
Resultados de Potência para Cápsulas LC de 100 mg de Fluvoxamina Produto N.° Potência Real (mg/g) A 97,6 B 99,0 C 98,4 D 99,6 22
ΕΡ 1 178 780 /PT A Tabela 10 mostra os resultados de dissolução para as cápsulas de 100 mg. Os resultados provaram que o duplo enchimento era um método aceitável de "combinação" dos niveis diferentes de contas revestidas com polímero. Igualmente, as combinações utilizadas foram bem sucedidas na medida em que reflectiam as simulações previstas.
Tabela 10
Resultados de Dissolução para Cápsulas LC de 100 mg de Fluvoxamina. Produto N.0 A B C D Tempo (h) % Libertada 0,5 5,1 2,85 2,75 3,15 1,0 15,8 8,8 7, 85 5, 35 2,0 63,4 41,35 35, 7 25,7 4,0 91,6 79,55 69, 95 51,55 6,0 97,3 93,1 84,55 71,0 8,0 98, 9 95, 8 91,5 82, 75 10,0 100,5 99,65 96,1 90,85 22,0 98, 6 98,9 100,85 102,85
Exemplo 2
Produção de outras cápsulas de libertação controlada.
Fabrico de contas carregadas com fármaco
Prepararam-se contas carregadas com fármaco como descrito no Exemplo 1 excepto que as contas foram secas em estufa a 55°C durante 18 h. A crivagem foi realizada com crivos de dimensão de 0,98 mm e 1,5 mm. Os detalhes de formulação estão apresentados na Tabela 11. 23
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Tabela 11
Detalhes de Formulação para Contas Carregadas de Fluvoxamina Lote N.0 3 4 Composição (kg) (kg) Maleato de Fluvoxamina 12,450 12,450 Talco 3,550 3,550 (% de ingrediente activo) 28,5% 28,5% Total 16,000 16,000 Sementes de confeito 5, 000 5,000 (0,71-0,85mm) (0, 71-0, 85mm) Eudragit RS (12,5% de Sólidos de Polímero) 1,316 1,413
As contas carregadas de fármaco produzidas foram avaliadas quanto a potência e dissolução. O teste de dissolução foi conduzido num Dispositivo 2 da USP, utilizando 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8 e uma velocidade das pás de 50 rpm. Todo o teste, por detecção UV, foi repetido seis vezes. A Tabela 12 detalha os resultados de potência. Com base nos resultados de potência, foi conseguida uma carga de fármaco de 54% utilizando as sementes de confeito de 0,71-0,85 mm. Os resultados de potência e dissolução dos anteriores lotes LI e LC do Exemplo 1 (Lote 1 e Lote 2, respectivamente) estão incluídos uma vez que se utilizaram contas destes lotes para fazer cápsulas.
Tabela 12
Resultados de Potência para Contas Carregadas de Fármaco de Maleato de Fluvoxamina Lote N.° Potência Real (mg/g) 3 537,1 4 530,1 24
ΕΡ 1 178 780 /PT A Tabela 13 e a Fig. 1 resumem os resultados de dissolução. Os resultados satisfazem as especificações da USP para produtos de libertação imediata (LI) de á75% libertados em 45 min. (e.g. Lote 3: 95,4% libertados após 45 min.; Lote 4: 99,1% libertados após 45 min.).
Tabela 13
Resultados de Dissolução para Contas Carregadas de Fármaco de Maleato de Fluvoxamina Lote N.° 3 4 Tempo (min.) % Libertada 15 84,6 88, 7 18 N/A N/A 30 93,8 96,1 45 95,4 99,1 48 N/A N/A 60 96,5 99, 7 120 97,8 101,6
Fabrico de contas de libertação controlada
Produziram-se contas de libertação controlada através do revestimento polimérico das contas carregadas com fármaco. Aplicaram-se a solução de revestimento com polímero e talco simultaneamente a velocidades controladas. A aplicação de talco nesta etapa evita a aglomeração das contas durante o processo de revestimento. O lote LI foi revestido com uma solução de revestimento de Eudragit RS mais sebecato de dibutilo (a solução de revestimento continha 7,4% de sólidos: polímero + plastificante).
Durante o processo, amostraram-se as contas a níveis de 4%, 6%, 8%, 12% e 15% de revestimento com polímero. A Tabela 14 dá os detalhes de formulação para o lote produzido. A Tabela 15 resume os detalhes de formulação do polímero de 25 ΕΡ 1 178 780 /PT revestimento para as contas LC de 100 mg de fluvoxamina. As contas de libertação controlada foram fabricadas de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 1, mas sem um passo de crivagem.
Tabela 14
Detalhes de Formulação para Contas LC de Maleato de Fluvoxamina Lote N.° 5 6 Entrada de Contas Carregadas de Fármaco 4 3 Composição kg kg Contas LI de Fluvoxamina 15,000 15,000 Talco 9,0669 7,909 (% de sólidos de polímero) (504,0) (386) Solução de revestimento de 29,1265 27,693 Eudragit RS + DBS (PD15349) (PD15482) (6,17% de sólidos de polímero) (1,797) (2,049)
Tabela 15
Detalhes de Formulação de Polímero Utilizado no Fabrico de Contas LC de Maleato de Fluvoxamina. Solução de revestimento Eudragit RS +Plastificante Composição (kg) Eudragit RS(12.5) 18,000 LP.A. 18,000 DBS 0, 450 TOTAL 36,450
Os teste de Potência e Dissolução foram realizados com as contas de libertação controlada fabricadas (i.e. 4%, 6%, 8%, 12% e 15%). O teste de dissolução foi realizado utilizando o Dispositivo 2 da USP, com 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8 e uma velocidade das pás de 50 rpm. O teste foi realizado ao longo de 22 h. 26
ΕΡ 1 178 780 /PT
Os resultados de potência estão resumidos para as contas LC de 100 mg de fluvoxamina nas Tabelas 16 e 17.
Tabela 16
Resultados de Potência para Contas LC de Maleato de Fluvoxamina Revestimento de Polímero Lote N.° 5 6 7 8 9 4,0% 6,0% 8,0% 12,0% 15,0% Potência (mg/g) 441,9 406,9 375, 9 326,5 290,5
Tabela 17
Resultados de Potência para Contas LC de Maleato de Fluvoxamina Produzidas no Exemplo 1 Revestimento de Polímero 4,0% 6,0% 8,0% 10,0% 12,0% 15,0% Potência (mg/g) 464, 8 415,8 386 353 329,6 295,9
Por comparação dos valores com os valores de potência para o lote do Exemplo 1, observou-se uma diferença particularmente ao nivel de 4% (i.e., Exemplo 1: 4% = 464,8 mg/g).
Os resultados de dissolução estão resumidos nas Tabelas 18 e 19. Como esperado, à medida que o nivel de revestimento aumenta, o intervalo de tempo aumenta e resulta um perfil de dissolução muito mais lento. 27
ΕΡ 1 178 780 /PT
Tabela 18
Resultados de Dissolução para Contas LC de Maleato de Fluvoxamina (Revestimento RS. +DBS) Lote N.° 5 6 7 8 9 % de Revestimento 4,0 6,0 8, 0 12, 0 15,0 Tempo (h) % de Fármaco Libertado 0,5 3, 5 2,4 1,6 1,8 2,0 1,0 14,1 2,9 1,6 1,4 1,5 2, 0 67, 9 6,1 1,8 2,1 2,2 4,0 92, 5 65, 4 10,2 2, 0 1,5 6, 0 96, 8 88, 9 54,2 3, 3 1,7 8, 0 102,4 99, 7 80,2 6,8 1,0 10,0 104,3 103, 8 91,4 23, 2 1,9 22,0 98, 2 97, 2 99,3 96,0 79, 0
Tabela 19
Resultados de Dissolução para Contas LC de Maleato de Fluvoxamina do Exemplo 1 % de Revestimento 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 15, 0 Tempo (h) % de Fármaco Libertado 0, 5 4,3 2,2 2,7 0, 8 1,0 1,1 1,0 15, 6 2,8 3,2 1,7 1,8 1,9 2,0 62,3 8,4 5,3 2,0 1,7 1,5 4,0 93,2 48,7 6,6 2,1 1,8 1,7 6,0 96,5 83,2 26,2 6,5 3,4 2,5 8,0 98, 4 92,9 59, 8 23,2 4,1 2,4 10,0 97, 6 96,3 78,3 41,8 11,3 2,7 22, 0 100,1 100, 8 96,5 98,8 83,3 56,2
Esperava-se que os lotes com revestimento de polímero de 8% originassem resultados de dissolução similares pois pretendia-se que o Lote 5 fosse um lote similar ao lote do Exemplo 1. As diferenças podem ser explicadas pelas ligeiras diferenças no processamento. O produto do Exemplo 1 originou um perfil de dissolução mais desejável. 28
ΕΡ 1 178 780 /PT
Fabrico de cápsulas LC de 100 mg de maleato de fluvoxamina
Encheram-se duplamente cápsulas de gelatina de tamanho 2 branco/branco opacas utilizando o encapsulador Bosch (E5572). Seleccionou-se um tamanho de lote de 0,4789 kg para o Produto C e de 0,4919 kg para o Produto D. Os limites no Bosch foram estabelecidos de modo a encher com a percentagem requerida de cada um dos dois tipos de contas de libertação controlada. A Tabela 20 mostra os detalhes de formulação para cápsulas LC de 100 mg de maleato de fluvoxamina.
Tabela 20
Detalhes de Formulação para Cápsulas LC de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina. Lote N.0 10 11 Composição 0 0 mg/ cápsula Tamanho do Lote (kg) 0 O mg/ cápsula Tamanho do Lote (kg) Contas LC de Fluvox. revestidas a 4% 60 135,8 0,2716 40 90,5 0,1810 Contas LC de Fluvox. revestidas a 8% 40 103,6 0,2073 60 155,4 0,3109 Total 100 239,4 0,4789 100 245,9 0,4919
Para os estudos do Efeito da Alimentação e Estado Estacionário, os temas do Exemplo 4 e Exemplos 5 e 6, respectivamente, foram necessárias cápsulas LC de 100 mg com um perfil de libertação similar ao das cápsulas de Produto C e Produto D que foram incluídas no bio-estudo do Exemplo 3. De modo a consegui-lo considerou-se apropriado utilizar as contas a 8% do Exemplo 1, e o Lote 5, contas a 4%, do presente Exemplo.
De modo a manter alguma consistência decidiu-se aderir à razão de combinação de 40% de 4% e 60% de 8% para o Produto D e a combinação do Produto C foi alterada para os números mais arredondados de 60% de 4% e 40% de 8%.
Os testes de potência e dissolução foram realizados com as cápsulas LC fabricadas. O teste de dissolução foi realizado utilizando o Dispositivo 2 da USP, com 900 ml de tampão de 29
ΕΡ 1 178 780 /PT fosfato de pH 6,8 e uma velocidade das pás de 50 rpm. O teste foi realizado ao longo de 22 horas. A Tabela 21 resume os resultados de potência para as cápsulas de 100 mg.
Tabela 21
Resultados de Potência para Cápsulas LC de 100 mg de Fluvoxamina Lote N.° Potência Real (mg/g) 10 97,3 11 96,2 Os resultados de dissolução foram muito semelhantes resultados das cápsulas de Produto C e Produto D obtidos no Exemplo 1.
Os novos lotes de cápsulas apresentaram velocidades de dissolução ligeiramente mais rápidas como mostrado na Tabela 22 e na Fig. 1.
Na Fig. 1 a curva a corresponde ao Lote N.° 10 e a curva b corresponde ao Lote N.° 11.
Tabela 22
Resultados de Dissolução para Cápsulas LC de 100 mg de Fluvoxamina. Lote N.° 10 11 Tempo (h) % Libertada 0, 5 2, 76 4, 78 1,0 9, 04 10,26 2, 0 45, 99 35,45 4,0 74,23 58,88 6,0 85, 62 75,42 8, 0 92, 76 86,48 10, 0 96,57 92,24 22, 0 100,36 100,80 30
ΕΡ 1 178 780 /PT
Exemplo 3 Bio-estudo
Realizou-se um bio-estudo com o objectivo primário de comparar a biodisponibilidade relativa das formulações A-D de cápsulas de 100 mg (Produtos A-D) referidas nos Exemplos 1 e 2 relativamente a comprimidos Luvox® de 100 mg (Solvay Pharmaceuticals Inc.)· Um objectivo secundário era caracterizar o perfil de concentração plasmática da formulação LC relativamente aos comprimidos Luvox® de 100 mg. O bio-estudo era de desenho a descoberto, de dose única, cinco tratamentos, cinco períodos, aleatório, cruzado, com pelo menos um período de depuração de dez dias entre os dias de tratamento. A avaliação farmacocinética não compartimentada foi baseada nos niveis plasmáticos de fluvoxamina medidos por amostragem do sangue. As amostras de sangue foram obtidas antes das dosagens e nos tempos seguintes após a administração de ambas as medicações, de referência e de teste: 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 e 96 horas.
Dez (10) indivíduos foram arrolados e completaram o estudo. Todos os 10 indivíduos foram incluídos nas análises farmacocinética e de segurança.
Diagnóstico e Critérios Principais para Inclusão:
Indivíduos do sexo masculino saudáveis com idades entre 18 e 40 anos, que foram fenotipados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano.
Produto de Teste, Dose e Modo de Administração: Cápsula LC de 100 mg de fluvoxamina - Produto A (dissolução muito rápida); cápsula LC de 100 mg de Fluvoxamina - Produto B (dissolução rápida); cápsula LC de 100 mg de Fluvoxamina - Produto C (dissolução média); cápsula LC de 100 mg de Fluvoxamina - Produto D (dissolução lenta). Os 31
ΕΡ 1 178 780 /PT indivíduos receberam uma dose oral única de uma cápsula com 240 ml de água da rede após um jejum de 10 horas.
Produto de Referência, Dose e Modo de Administração:
Comprimido Luvox® de 100 mg (Produto E)
Os indivíduos receberam uma dose oral única de um comprimido com 240 ml de água da rede após um jejum de 10 h.
Farmacocinética: Calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos utilizando métodos não compartimentados: a área sob a curva de concentração plasmática do fármaco desde o tempo de dosagem até ao tempo do último ponto de amostragem (AUC(O-t); a área sob a curva de concentração plasmática de fármaco versus tempo extrapolada até ao infinito (AUC(0-°°)); a concentração máxima medida do fármaco no plasma (Cmax) e o tempo em que esta concentração foi medida (tmax) ; a concentração após 24 horas (C24h); a biodisponibilidade relativa do(s) teste (s) comparativamente com o produto de referência (Frel(%)); o tempo decorrido até a concentração plasmática do fármaco diminuir 50% (t^); e a constante de velocidade de eliminação de primeira ordem terminal (Kel). Métodos Estatísticos:
Realizou-se a estatística descritiva dos parâmetros farmacocinéticos relevantes. Utilizou-se uma análise de variância (ANOVA) para avaliar as diferenças do tratamento.
Resultados Farmacocinéticos:
Um resumo da análise estatística e dos intervalos de confiança dos parâmetros farmacocinéticos está contido na Tabela 23. A curva de concentração plasmática média versus tempo está representada na Fig. 2 em que a curva a representa o Produto C, a curva b representa o Produto D e a curva c representa o Luvox® de referência. 32
ΕΡ 1 178 780 /PT
Tabela 23
Resumo da estatística e intervalos de confiança para parâmetros farmacocinéticos não transformados Produto A Produto B Produto C Produto D Luvox® Parâmetro Média ± Média ± Média ± Média ± Média ± Desv pad Desv pad Desv pad Desv pad Desv pad AUC (O-00) 919,960 ± 1014,213 ± 872,731 ± 725,457 ± 1047,194 (ng/ml.h) 747,132 885,705 688,717 450,549 ± 959,337 Frei(%) 95,201 ± 101,486 ± 91,152 ± 83,053 ± - 31,844 24,936 25,714 34,432 Cmax 40,514 ± 40,611 ± 31,361 ± 22,711 ± 44,576 ± (ng/ml) 16,491 17,973 15,035 9,146 23,132 tmax (h) 5,600 ± 6,900 ± 6,900 ± 12,400 + 4,200 ± 0, 843 2, 025 1,663 5,296* 1,614 C24h 13,79 ± 15,95 ± 15,57 ± 13,09 ± 13,73 ± (ng/ml) 9, 45 14,03 11, 92 7, 49 13, 03 CONCLUSÃO:
Todas as formulações de acordo com a invenção testadas tinham uma Cmax reduzida em comparação com a do produto de referência (comprimidos Luvox®), sendo os Produtos C e D significativamente reduzidos. Os tmax de todas as formulações de acordo com a invenção foram prolongados relativamente ao dos comprimidos Luvox®. O tmax do Produto D foi significativamente prolongado. As biodisponibilidades relativas de todas as formulações eram ã80% relativamente aos comprimidos Luvox®.
Exemplo 4 Determinação do efeito da alimentação sobre biodisponibilidade relativa de uma formulação de fluvoxamina de libertação controlada O estudo foi realizado para avaliar o efeito da alimentação sobre a biodisponibilidade relativa do Produto C preparado no Exemplo 2. 33
ΕΡ 1 178 780 /PT
Metodologia: O estudo tinha um desenho a descoberto, de dose única, dois tratamentos, dois períodos, aleatório, cruzado, com um período de depuração de 10 dias entre os períodos de tratamento. A avaliação farmacocinética não compartimentada era baseada nos níveos plasmáticos de fluvoxamina. As amostras de sangue foram obtidas antes da dosagem e nos tempos seguintes após a administração de ambas as medicações, de referência e de teste: 0 (pré-dose), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 72 e 96 horas após a dose. Número de Indivíduos (planeado e analisado):
Um total de 16 indivíduos, 13 do sexo masculino e 3 do sexo feminino, com uma média de idades de 27,3 anos, foram arrolados no estudo. 9 indivíduos saíram do estudo devido a razões pessoais após completarem a recolha de sangue farmacocinética das 72 horas do Período 2. Todos os 16 indivíduos foram incluídos nas análises farmacocinéticas.
Diagnóstico e Critérios Principais para Inclusão:
Indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 45 anos que foram fenotipados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano.
Produto de Teste, Dose e Modo de Administração:
Os indivíduos receberam uma única dose oral de Produto C com 180 ml de água da rede após um jejum durante a noite de 10 h ou após uma refeição com alto teor de gorduras.
Farmacocinética:
Calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos utilizando métodos não compartimentados: a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo da dosagem até ao tempo do último ponto de amostragem [AUC(O-t)]; a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo extrapolada para o infinito AUC(0-~); a concentração máxima medida do fármaco 34
ΕΡ 1 178 780 /PT no plasma (Cmax) e o tempo a que esta concentração foi medida (tmax); a biodisponibilidade relativa, F, da formulação sob condições de jejum e de alimentação; o tempo necessário para que a concentração plasmática de fármaco diminua 50% (t^>); e a constante de velocidade de eliminação de primeira ordem terminal (Kel). Métodos Estatísticos
Calcularam-se parâmetros farmacocinéticos não compartimentados e realizaram-se estatísticas descritivas. Utilizou-se uma análise de variância (ANOVA) para avaliar as diferenças dos tratamentos. RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS:
Os resultados farmacocinéticos estão resumidos na
Tabela 24 e na Fig. 3. Na Fig. 3 a curva a representa condições de jejum e a curva b representa condições de alimentação.
Tabela 24
Parâmetros Farmacocinéticos Plasmáticos Médios (DP) Após Administração de Dose Única de Produto C Sob Condições de Jejum ou de Alimentação N=16 Produto C Produto C Indivíduos Jejum Alimentação Cmax 26,63 31, 45 (ng/ml) (8,15) (12,79) tmax 7,13 8, 00 (h) (2,66) (2,07) AUC(0-~) 667,43 760,03 (ng*h/ml) (328,07) (319,43) A média de Cmax e AUC(0-“) da fluvoxamina foram aumentadas na presença de alimentação em 18% e 14%, respectivamente. Este aumento não foi considerado com qualquer significado clínico. Não houve evidência de desperdício de dose da formulação LC na presença de alimentação. CONCLUSÃO:
Ambos os tratamentos pareceram ser seguros e bem tolerados nesta população. Não se observou qualquer interacção 35 ΕΡ 1 178 780 /PT clinicamente significativa com a alimentação para a formulação LC.
Exemplo 5
Determinação da Farmacocinética da Fluvoxamina Após Múltiplas Doses de uma Cápsula LC de 100 mg de Fluvoxamina e um Comprimido Luvox® de 100 mg em Voluntários Saudáveis do Sexo Masculino
Realizou-se um estudo para determinar a farmacocinética da fluvoxamina após múltiplas doses de produto C preparado no Exemplo 2 e Luvox® 100 mg em voluntários saudáveis do sexo masculino.
Metodologia: O estudo era de múltiplas doses, a descoberto, dois tratamentos, dois períodos, equilibrado, aleatório, cruzado, com uma depuração de sete dias entre a última dose de fluvoxamina no Período 1 e a primeira dose de fluvoxamina no Período 2. Número de Indivíduos (planeado e analisado):
Foram arrolados doze (12) indivíduos, com uma média de idades de 26,3 anos, e dez completaram o estudo. Dois indivíduos foram retirados por razões não relacionadas com a medicação do estudo. Os 10 indivíduos que completaram foram incluídos na análise farmacocinética.
Diagnóstico e Principais Critérios para Inclusão:
Voluntários saudáveis do sexo masculino, com idades de 18 e 45 anos inclusive, que foram fenotipados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano.
Produto de Teste, Dose e Modo de Administração:
Produto C
Cada indivíduo recebeu uma única dose oral tomada com 180 ml de água da rede uma vez por dia durante 10 dias consecutivos durante cada período de tratamento. 36
ΕΡ 1 178 780 /PT
Produto de Referência, Dose e Modo de Administração:
Comprimido Luvox® (maleato de fluvoxamina) de 100 mg
Cada indivíduo recebeu uma única dose oral tomada com 180 ml de água da rede uma vez por dia durante 10 dias consecutivos durante cada período de tratamento.
Farmacocinética:
Obtiveram-se amostras de sangue nos tempos seguintes relativamente à administração de ambos os tratamentos, de Referência e de Teste, nos Dias 10 e 27. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36, e 48 h.
Em adição, recolheram-se amostras de sangue pré-dose nas manhãs dos Dias 1 a 10 e 18 a 27 antes da administração do fármaco.
Determinaram-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos para a fluvoxamina após cada tratamento utilizando métodos não compartimentados: A área sob a curva de concentração plasmática-tempo num intervalo de dosagem de 24 horas após múltiplas doses AUC ( 0 — I) . A concentração plasmática máxima do fármaco, Cmax, e o tempo da sua ocorrência, tmax. O tempo necessário para alcançar condições de estado estacionário. A concentração plasmática mínima, Cmin. A concentração plasmática média num intervalo de dosagem,
Cav. A biodisponibilidade relativa, F, de Produto C comparativamente com Comprimidos Luvox®, como definido pela razão de AUC(0—τ). 37
ΕΡ 1 178 780 /PT A flutuação de pico para depressão, PTF, definida como (Cmax-Cmin)/Cav. Métodos Estatísticos:
Proporcionaram-se estatísticas descritivas para avaliação de parâmetros farmacocinéticos obtidos entre os dois tratamentos de fluvoxamina. As concentrações plasmáticas mínimas de fluvoxamina foram comparadas em cada período de tratamento para determinar se tinham sido atingidas condições de estado estacionário após 10 administrações consecutivas. RESULTADOS FARMACOCINETICOS:
Os resultados farmacocinéticos estão resumidos na Tabela 25 e na Fig. 4.: na Fig. 4 a curva a representa o produto C e a curva b representa o Luvox® de referência.
Tabela 25
Parâmetros Farmacocinéticos Plasmáticos de Múltiplas Doses Médios (DP) Após Administração de Uma Vez por Dia de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina durante 10 Dias na Forma de Produto C ou Comprimidos Luvox® O \—1 II S Produto C Comprimidos Luvox® Sexo masculino Cmax 91,85 107,00 (ng/ml) (63,67) (73,52) tmax 8,90 6,80 (h) (1,97) (2,15) Cmin 44,51 43, 76 (ng/ml) (34,78) (41,15) AUC(0—τ) 1543,18 1738,55 (ng»h/ml) (1136,99) (1392,42) índice de Flutuação 0,85 (0, 22) 1,13 (0,38) A biodisponibilidade relativa do Produto C comparativamente com comprimidos Luvox® baseada na AUC(O-t) foi de 94,0%. O Produto C também apresentou um menor índice de 38
ΕΡ 1 178 780 /PT flutuação, reflectindo menores valores de Cmax comparativamente com comprimidos Luvox®. CONCLUSÃO:
Ambos os tratamentos foram seguros e bem tolerados nesta população saudável do sexo masculino. O Produto C teve um desempenho comparável com os comprimidos Luvox® após múltiplas doses e exibiu menor flutuação em concentrações plasmáticas de fluvoxamina.
Exemplo 6
Determinação da Farmacocinética de Fluvoxamina Após Múltiplas Doses de uma Cápsula LC de 100 mg de Fluvoxamina e um Comprimido Luvox® de 100 mg em Voluntários Saudáveis do Sexo Masculino
Realizou-se um estudo para determinar a farmacocinética da fluvoxamina após múltiplas doses do produto D referido no Exemplo 1 e Luvox® 100 mg em voluntários saudáveis do sexo masculino.
Metodologia: O estudo foi de múltiplas doses, a descoberto, de dois tratamentos, dois períodos, equilibrado, aleatório, cruzado, com uma depuração de sete dias entre a última dose de fluvoxamina no Período 1 e a primeira dose de fluvoxamina no Período 2. Número de Indivíduos (planeado e analisado):
Foram arrolados um total de catorze (14) indivíduos, com uma média de idades de 31,1 anos. Todos os 14 indivíduos completaram o estudo e foram incluídos nas análises farmacocinéticas.
Diagnóstico e Principais Critérios para Inclusão:
Indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre 18 e 45 anos, que foram fenotipados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano. 39
ΕΡ 1 178 780 /PT
Produto de Teste, Dose e Modo de Administração:
Produto D
Cada indivíduo recebeu uma única dose oral tomada com 180 ml de água da rede uma vez por dia durante 10 dias consecutivos durante cada período de tratamento.
Produto de Referência, Dose e Modo de Administração:
Comprimidos Luvox® (maleato de fluvoxamina) de 100 mg.
Cada indivíduo recebeu uma única dose oral tomada com 180 ml de água da rede uma vez por dia durante 10 dias consecutivos durante cada período de tratamento.
Farmacocinética:
Adoptou-se o mesmo procedimento que no caso do Exemplo 4. Métodos Estatísticos:
Adoptou-se o mesmo formato que no caso do Exemplo 4. RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS:
Os resultados farmacocinéticos estão resumidos na Tabela 26 e na Fig. 5. Na Fig. 5 a curva a representa o Produto D e a curva b representa o Luvox de referencia. 40
ΕΡ 1 178 780 /PT
Tabela 26
Parâmetros Farmacocinéticos Plasmáticos de Múltiplas Doses Médios (DP) Após Administração de Uma Vez por Dia de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina durante Dez Dias na Forma de Produto D ou Comprimidos Luvox® N=14 do Sexo Masculino Produto D Comprimidos Luvox® Cmax 114,87 129,59 (ng/ml) (58,09) (62,86) tmax 7, 79 6,43 (h) (1,19) (2,24) cmin 57, 41 54,56 (ng/ml) (34,39) (32,69) AUC(O-t) 1929,09 2109,30 (ng*h/ml) (1048,2 7) (1085,63) índice de Flutuação 0, 77 (0, 27) 0,91 (0,19) A biodisponibilidade relativa de Produto D comparativamente com comprimidos Luvox® baseada na AUC(O-i) foi de 91,0%. O Produto D apresentou também um menor indice de flutuação, reflectindo menores valores de Cmax comparativamente com comprimidos Luvox®. CONCLUSÃO:
Ambos os tratamentos foram seguros e bem tolerados nesta população saudável do sexo masculino. A formulação LC teve um desempenho comparável com os comprimidos Luvox® após múltiplas doses e exibiu menor flutuação em concentrações plasmáticas de fluvoxamina.
Lisboa,
Claims (22)
- ΕΡ 1 178 780 /PT 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de inibidores selectivos da reassimilação de serotonina (SSRI), de libertação controlada, multiparticulada, para administração oral, que compreende partículas de fluvoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, revestidas com um polímero de controlo da velocidade que permite a libertação controlada do referido SSRI ao longo de um período não inferior a cerca de 12 horas após administração oral, em que o polímero de controlo da velocidade é seleccionado do grupo que consiste em poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (inferior, médio ou superior peso molecular), acetato-propionato de celulose, acetato-butirato de celulose, acetato-ftalato de celulose, triacetato de celulose, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo) e poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(etileno) de baixa densidade, poli(etileno) de alta densidade, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(éter vinil-isobutílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloreto de vinilo) e poliuretano, ou uma sua mistura.
- 2. Formulação de acordo com a reivindicação 1 em que as partículas são contas ou peletes.
- 3. Formulação de acordo com a reivindicação 2 em que as partículas são contas e cada uma das referidas contas compreende um núcleo de fluvoxamina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, revestido com o referido polímero de controlo da velocidade, para formar uma membrana de controlo da velocidade envolvendo cada um dos referidos núcleos.
- 4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a membrana de controlo da velocidade é constituída por uma ΕΡ 1 178 780 /PT 2/6 proporção principal de um polímero farmaceuticamente aceitável formador de filme, insolúvel em água e opcionalmente uma proporção menor de um polímero farmaceuticamente aceitável formador de filme, solúvel em água, sendo a razão entre o referido polímero insolúvel em água e o referido polímero solúvel em água, quando está presente o referido polímero solúvel em água, eficaz para permitir uma velocidade de libertação do SSRI que permita a libertação controlada do SSRI ao longo de um período não inferior a cerca de 12 horas após administração oral.
- 5. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, em que a membrana de controlo da velocidade contém um copolímero de metacrilato de amónio.
- 6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5 em que a membrana de controlo da velocidade compreende adicionalmente um plastificante.
- 7. Formulação de acordo com a reivindicação 6 em que o plastificante é sebacato de dibutilo.
- 8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7 em que a membrana de controlo da velocidade está presente numa quantidade de cerca de 11% a 450% de ganho de peso sobre os núcleos.
- 9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8 em que o polímero de controlo da velocidade e o plastificante estão presentes numa quantidade combinada entre cerca de 4% e cerca de 15% de ganho de peso sobre os núcleos.
- 10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que os núcleos compreendem adicionalmente um ácido orgânico, estando os componentes fluvoxamina e ácido orgânico presentes numa proporção entre 50:1 e 1:50.
- 11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 10 em que os núcleos compreendem ΕΡ 1 178 780 /PT 3/6 adicionalmente um material polimérico farmaceuticamente aceitável.
- 12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11 em que os núcleos compreendem adicionalmente um lubrificante.
- 13. Formulação de acordo com a reivindicação 12 em que o lubrificante é seleccionado do grupo que consiste em estearato de sódio, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e uma sua mistura.
- 14. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a velocidade de libertação do SSRI pelas partículas quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M de pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 15% do total de SSRI são libertados após 0,5 de uma hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 25% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (c) entre 20% e 75% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; e (e) não menos de 85% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo.
- 15. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a velocidade de libertação do SSRI pelas partículas quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M de pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 45% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; ΕΡ 1 178 780 /PT 4/6 (c) entre 45% e 80% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (e) não menos de 80% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo.
- 16. Formulação de SSRI de libertação controlada para administração oral compreendendo uma combinação de partículas como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
- 17. Formulação de SSRI de libertação controlada para administração oral compreendendo uma combinação de partículas como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em mistura com uma forma de libertação imediata de SSRI ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para assegurar um rápido atingimento de níveis sanguíneos terapêuticos eficazes.
- 18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, em que a forma de libertação imediata de SSRI compreende contas como definidas em qualquer uma das reivindicações 3-10 sem a referida membrana de controlo da velocidade.
- 19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que a velocidade de libertação do SSRI quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M de pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 60% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (c) não menos de 20% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (d) não menos de 35% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; (e) não menos de 50% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; ΕΡ 1 178 780 /PT 5/6 (f) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (g) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo.
- 20. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que a velocidade de libertação do SSRI quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M a pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 20% do total de SSRI são libertados após 1 hora de medição no referido dispositivo; (b) não mais de 45% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (c) entre 20% e 70% do total de SSRI são libertados após 4 horas de medição no referido dispositivo; (d) entre 35% e 85% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; (e) não menos de 50% do total de SSRI são libertados após 8 horas de medição no referido dispositivo; (f) não menos de 70% do total de SSRI são libertados após 10 horas de medição no referido dispositivo; e (g) não menos de 75% do total de SSRI são libertados após 12 horas de medição no referido dispositivo.
- 21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que a velocidade de libertação do SSRI quando medida in vitro utilizando um dispositivo de dissolução do tipo II da USP (pás) de acordo com a US Pharmacopoeia XXII em tampão de fosfato 0,05 M de pH 6,8, corresponde substancialmente ao seguinte padrão de dissolução: (a) não mais de 50% do total de SSRI são libertados após 2 horas de medição no referido dispositivo; (b) não menos de 35% do total de SSRI são libertados após 6 horas de medição no referido dispositivo; e (c) não menos de 80% do total de SSRI são libertados após 22 horas de medição no referido dispositivo. ΕΡ 1 178 780 /PT 6/6
- 22. Utilização de uma formulação de SSRI de libertação controlada multiparticulada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou de uma formulação de SSRI de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de depressão ou distúrbio obsessivo-compulsivo . Lisboa,
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