KR20230067636A - 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형 - Google Patents

듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형 Download PDF

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KR20230067636A
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KR
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dutetrabenazine
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pharmaceutically acceptable
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마얀크 조시
파라그 샤
소우맨 파타나예크
디브양 파텔
샌딥 판디타
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오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

예를 들어, 운동과다 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 듀테트라베나진을 함유하는 제어 방출 다중미립자 제형이 본원에 제공된다. 1일 1회 기준으로 대상체에게 경구 투여할 때, 제형은 유리한 약동학적 프로필을 제공한다.

Description

듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/079,786 및 2020년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/091,064를 우선권 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 레보도파 유발된 운동이상증 및 뇌성마비에서의 운동이상증을 포함하는 병태로부터 유래하는 운동과다 운동 장애를 치료하기 위한 다중미립자 제형, 다중미립자 제형의 제조 방법 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
듀테트라베나진((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-D3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온)은 소포성 모노아민 수송체 유형 2(VMAT2)이다. 함께 "deuHTBZ"로 확인되는 듀테트라베나진(알파-디히드로듀테트라베나진[α-deuHTBZ] 및 베타-디히드로듀테트라베나진[β-deuHTBZ])으로부터 형성되는 생물학적 활성 대사산물은 VMAT2 결합의 강력한 억제제이다. 듀테트라베나진은 테트라베나진에 비해 증가된 반감기의 활성 대사산물을 나타낸다(예를 들어, 미국 특허 번호 8,524,733).
듀테트라베나진(deu-TBZ)은 성인에서 헌팅턴병(HD)과 관련된 무도병(불수의적 근육 운동)의 치료 및 지연성 운동이상증(TD)의 치료를 위한 상표명 AUSTEDO®로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. AUSTEDO® 제형은 듀테트라베나진 12 mg 이상의 총 1일 용량에 대해 1일 2회(bid) 경구 투여된다.
다양한 pH에서 약물의 용해도 및 제형으로부터 약물이 방출되는 속도를 포함하여 경구 투여 약물의 위장 흡수에 영향을 미치는 여러 요인이 있다. 경구 제형의 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 용해 속도, 즉 예를 들어, FDA 승인된 시스템에서 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로 측정된다. 이러한 시스템은, 예를 들어, 미국 약전(USP) 용해 장치 I, II 및 III을 포함한다.
약물의 치료 창은 혈장 약물 농도가 치료적으로 유효한 혈장 약물 농도 범위 내에 있는 기간이다. 그러나, 혈장 약물 농도는 시간 경과에 따라 감소하기 때문에, 혈장 약물 농도가 치료 창 내에 유지되거나 다시 상승하도록 약물 제형의 다중 용량이 적절한 간격으로 투여되어야 한다. 그러나, 동시에 바람직하지 않은 부작용을 초래하는 혈장 약물 농도를 피하거나 최소화할 필요가 있다.
듀테트라베나진을 포함하는 여러 제형이 미국 특허 번호 9,296,739에 개시되어 있다. 연장된 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 듀테트라베나진을 전달할 수 있는 제형은, 예를 들어, AUSTEDO®에 의해 현재 실현되는 치료 효과를 유지하면서 1일 1회("qd") 투여를 허용하는 보다 유리한 투약 요법을 가능하게 할 것이다. 상기 대안적 제형에 대한 요구가 존재한다.
듀테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 경구 투여하기 위한 제어 방출 다중미립자 제형이 본원에 개시된다. 예를 들어, 캡슐 또는 약제 사쉐 패키지(pharmaceutical sachet package)로 패키징될 수 있는 제형은 표적 집단에 적합하다.
서방형 비드 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 제어 방출 경구 제형이 본원에 제공되며; 여기서 서방형 비드는 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 포함하고, pH-비의존성 중합체 코트, pH-의존성 중합체 코트, 또는 pH-의존성 중합체 코트로 추가로 코팅된 pH-비의존성 중합체 코트를 추가로 포함한다. 코어는, 예를 들어, a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제의 분산액으로 코팅된 불활성 입자와 같이 여러 형태 중 하나 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 서방형 비드 집단을 포함한다.
다른 실시양태에서, 제형은 서방형 비드 집단 및 즉시 방출 비드 집단을 포함하고; 여기서 즉시 방출 비드 집단은 a) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 제형의 일부 실시양태에서, 서방형 입자의 코어 그 자체는 즉시 방출 비드 집단 역할을 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진 및/또는 약학적으로 허용되는 부형제의 양은 서방형 비드의 코어와 즉시 방출 비드에서 동일하다. 그러나, 듀테트라베나진 및/또는 약학적으로 허용되는 부형제의 양은 서방형 비드의 코어와 즉시 방출 비드에서 상이할 것이다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제의 조성물은 서방형 비드의 코어와 즉시 방출 비드에서 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드의 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 듀테트라베나진은 나노화된 듀테트라베나진이고, 중간 입자 크기가 0.02 내지 2.0 미크론, 또는 0.02 내지 0.9 미크론, 또는 0.05 내지 0.5 미크론, 또는 0.1 내지 2.0 미크론, 또는 0.1 내지 1.6 미크론, 또는 0.2 내지 1.6 미크론, 또는 0.15 내지 1.2 미크론, 또는 0.15 내지 1.0 미크론이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포; 약 0.1 내지 약 0.6 미크론 또는 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50을 특징으로 하는 입자 크기 분포; 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 서방형 비드의 코어 또는 즉시 방출 비드 내 듀테트라베나진은 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 농도로 존재한다.
듀테트라베나진은 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 독립적으로 포함하는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 및 소포제를 독립적으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 수불용성 산화방지제일 수 있는 산화방지제를 포함한다. 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 메타중아황산나트륨(SMB), 토코페롤 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 이들의 조합을 포함한다. 수불용성 산화방지제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 0.1 중량% - 1.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 결합제를 포함한다. 결합제는 수용성 결합제, 수불용성 결합제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 탄수화물 중합체(천연 또는 합성) 또는 이들의 조합을 포함하는 수용성 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 크로스포비돈, 코포비돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하는 수불용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 폴리에테르를 포함한다. 결합제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 0.5 중량%- 10.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 충전제를 포함한다. 충전제는 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 다가알코올, 미정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기 염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로오스, 사카라이드 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 락토스이다. 충전제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 5.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 도데실황산나트륨, 라우레스황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 라우릴황산나트륨을 포함한다. 계면활성제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 소포제를 포함한다. 소포제는 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합, 바람직하게는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타제 또는 페퍼민트 오일을 포함할 수 있다. 소포제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 0.3 중량% - 3.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
서방형 비드의 코어는 pH-비의존성 중합체 코트 및/또는 pH-비의존성 중합체 코트일 수 있는 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 pH-비의존성 중합체 코트를 포함한다. pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물, 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 서방형 비드는 pH-비의존성 중합체 코트를 코팅하는 pH-의존성 중합체 코트를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드는 코어를 코팅하는 pH-의존성 중합체 코트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는, 예를 들어, 인간 대상체의 상부 소장에서 약 5.0-7.0의 pH에서 용해되도록 제제화된다. pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는, 예를 들어, 인간 대상체의 대장 또는 결장에서 7.0 초과의 pH에서 용해되도록 제제화된다. 그 경우, pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 약학적으로 허용되는 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재한다. pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 총 6 mg-72 mg의 듀테트라베나진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg 또는 48 mg의 듀테트라베나진을 포함한다.
본원에 개시된 제형은 본질적으로 pH-비의존성 중합체 코트를 포함하는 서방형 비드 집단 또는 pH-의존성 중합체 코트로 추가로 코팅된 pH-비의존성 중합체 코트를 포함하는 서방형 비드 집단으로 이루어질 수 있다. 제형은 캡슐, 사쉐 등일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 본질적으로
a) 나노화된 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서; 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 pH-비의존성 중합체 코트
를 포함하고; 선택적으로
c) 캡슐 쉘 또는 약제 사쉐 패키지
를 추가로 포함하는, 서방형 비드 집단으로 이루어진다.
코어는 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트를 포함하고, 선택적으로 포비돈을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 및 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 제형은 서방형 비드 집단을 포함하고, 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함한다. 즉시 방출 비드는 a) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자 중 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 비드는 (b)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 비드 집단 및 서방형 비드 집단을 포함하고, 서방형 비드는
a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 pH 5.5-pH 7에 민감한 pH-의존성 중합체 코트
를 포함한다.
pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이기를 원하지 않고, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 트리에틸 시트레이트를 포함하는 pH-의존성 중합체 코트는 약 5.5 내지 약 7의 pH에 민감하여 소장을 표적으로 한다.
일부 실시양태에서, 제형은 하기를 포함하는 서방형 비드 집단을 포함한다:
a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서; 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 pH 7 내지 약 pH 8에 민감한 pH-의존성 중합체 코트.
pH > 7.0에 민감한 pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합일 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이기를 원하지 않고, 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트 공중합체, 및 트리에틸 시트레이트를 포함하는 pH-의존성 중합체 코트는 약 7 내지 약 8의 pH에 민감하여 대장/결장에 용해된다.
상기 언급된 서방형 비드의 코어는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 코어는 (b)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 즉시 방출 비드 집단 및 서방형 비드 집단을 포함하며, 서방형 비드는 pH 5.5-7에서 용해되는 pH-의존성 코팅을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 즉시 방출 비드 집단 및 서방형 비드 집단을 포함하며, 서방형 비드는 pH > 7에서 용해되는 pH-의존성 코팅을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 즉시 방출 비드 집단 및 2개의 서방형 비드 집단, pH 5.5-7.0에서 용해되는 pH-의존성 코팅을 갖는 1개의 서방형 비드 집단, 및 pH > 7에서 용해되는 pH-의존성 코팅을 갖는 서방형 비드의 제2 집단을 포함한다.
본원에 개시된 제형은 캡슐 쉘 및 적어도 하나의 서방형 비드 집단을 포함하는 캡슐 형태일 수 있으며, 선택적으로 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함한다. 대안적으로, 본원에 개시된 제형은 사쉐 패키지 및 적어도 하나의 서방형 비드 집단을 포함하는 사쉐 형태일 수 있으며, 선택적으로 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, USPIII 용해 장치, pH 7.2에서 측정될 때 약 10 중량% - 30 중량%의 듀테트라베나진이 1시간 이내에 제형으로부터 방출되고, 약 50-80 중량%의 듀테트라베나진이 3시간 이내에 방출되고, 약 80 중량% 미만(NLT: not less than)의 듀테트라베나진이 5시간 이내에 방출된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제형은 USPII 장치, pH 3.0 프탈산염 완충액, 75 rpm에서 측정될 때 약 40-60 중량%의 듀테트라베나진을 7시간 이내에 방출한다. VMAT2 매개 장애를 치료하는 데 유용한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애를 치료하는 방법은 VMAT2 매개 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 제어 방출 제형을 경구 투여하는 단계를 포함한다. VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애일 수 있다. 운동과다 운동 장애는 만성 장애, 예를 들어, 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증일 수 있다.
하기 단계를 포함하는 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어를 제조하는 방법이 본원에 추가로 제공된다:
a) 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 나노화된 듀테트라베나진의 분산액을 제공하는 단계로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 분산액으로부터 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계;
이에 의해 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어를 생성된다.
하기 단계를 포함하는 서방형 비드를 제조하는 방법이 추가로 제공된다:
a) 나노화된 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 듀테트라베나진 분산액을 제공하는 단계로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 수용성 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
b) 코어를 제공하는 단계로서, 코어는 a)의 분산액을 포함하는 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제; 또는 a)의 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
c) b)의 코어를 pH-비의존성 중합체 코팅, pH-의존성 중합체 코팅 또는 pH-비의존성 중합체 코팅과 pH-의존성 중합체 코팅으로 코팅하는 단계;
이에 의해 서방형 비드를 생성된다.
일부 실시양태에서, 나노화된 듀테트라베나진은 밀링에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제로 이루어진다. 중간 입자 크기가 약 0.02 내지 약 2.0 미크론인 나노화된 듀테트라베나진이 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노화된 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
도 1a - 1d는 비드 집단의 예시 도면을 제공한다. 도 1a는 서방형 비드의 코어 또는 즉시 방출 비드에 대한 세 가지 옵션을 나타낸다. 가장 왼쪽 도면은 듀테트라베나진 및 부형제를 포함하는 과립, 펠릿 또는 정제를 나타내고; 왼쪽 도면은 듀테트라베나진을 포함하고 선택적으로 듀테트라베나진 분산액으로 추가로 코팅된 과립, 펠릿 또는 정제를 나타내고; 가장 오른쪽 도면은 듀테트라베나진 분산액 코팅된 불활성 입자를 나타낸다. 도 1b, 1c 및 1d는 도 1a의 코어/즉시 방출 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도 1b는 pH-비의존성 중합체(검은색 층)로 코팅된 코어인 서방형 비드 집단을 나타낸다. 도 1c는 pH-의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함; 점선 층)로 코팅되거나 pH-의존형 층(검은색 층)으로 코팅되고 pH-의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함; 점선 층)로 추가로 코팅된 코어인 서방형 비드 집단을 나타낸다. 도 1d는 pH-의존성 중합체(pH > 7에 민감함; 줄무늬 층)로 코팅되거나 pH-의존성 층(검은색 층)으로 코팅되고 pH-의존성 중합체(pH > 7에 민감함; 줄무늬 층)로 추가로 코팅된 코어인 서방형 비드 집단을 나타낸다.
도 2는 중수소화된 분산액 코팅된 불활성 입자에 대한 일반적인 제조 공정을 예시하는 흐름도를 제공한다. 입자는 즉시 방출 비드 역할을 하거나 서방형 비드에 코어 역할을 할 수 있다.
도 3은 500 mL의 인산염 완충액 pH 6.8, USPII 장치, 75 rpm에서 샘플 1, 2 및 3의 용해 프로필을 나타낸다. 마이크로-밀링된 입자 및 나노-밀링된 입자는 밀링되지 않은 샘플보다 pH 6.8에서 더 나은 용해 프로필을 나타낸다. 다이아몬드는 밀링되지 않은 샘플의 방출 프로필을 나타내며 불량한 방출을 나타내고(2시간 후에도 ~ 30-35 중량%); 사각형은 마이크로-밀링된 듀테트라베나진의 방출 프로필을 나타내고, 삼각형은 나노-밀링된 듀테트라베나진의 방출 프로필을 파일을 나타낸다
도 4는 즉시 방출 비드 및 2개의 서방형 비드 집단, pH 5.5-7.0에 민감한 코팅을 갖는 1개의 집단 및 pH.7.0에 민감한 코팅을 갖는 제2 집단을 포함하는 제형의 용해를 나타내는 그래프이다. USPIII, 10 dpm을 사용하여 250 mL의 0.1N HCl(1시간), pH 6.8 인산염 완충액(2시간), pH 7.2 인산염 완충액(3시간)에서 용해를 수행하였다. x축의 단위는 시간이다.
도 5는 pH 3.0 프탈산염 완충액, USPII, 75 rpm에서 샘플 5-10에 대한 용해 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 6은 pH 3.0 프탈산염 완충액, USPII, 75 rpm에서 샘플 11-12에 대한 용해 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 7은 pH 3.0 프탈산염 완충액, USPII, 75 rpm에서 샘플 13-16에 대한 용해 프로필을 나타내는 그래프이다.
본 주제는 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 설명 및/또는 도시된 특정 방법, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 청구된 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다.
상기에서 그리고 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 약어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
단수형 "a", "an" 및 "the"는 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수 관사를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 "약"이라는 용어는 수정되는 수치 값을 한정하기 위한 것으로서, 상기 값을 ± 10% 범위 내에서 변수로 나타낸다.
값의 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 마찬가지로, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제" 또는 "의약"은 본원에서 상호교환적으로 사용되어, 대상체(인간 또는 동물)에 투여될 때, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭한다. 본원에 개시된 활성제는 바람직하게는 듀테트라베나진이다. "듀테트라베나진" 또는 "deu-TBZ"는 선택적으로 중수소-치환된 안정한 비방사성 동위원소 형태의 테트라베나진으로, 2개의 O-연결된 메틸기의 6개의 수소 원자가 중수소 원자로 대체되었다(즉, -OCH3 모이어티가 아닌 -OCD3).
본원에서 사용되는 바와 같이, "제형"은 각각의 비드 집단이 상이한 특성을 나타내는 다중미립자 특성을 갖는 약물 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제형은 서방형 비드의 단일 집단으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 제형은 하나 초과의 서방형 비드 집단으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 제형은 적어도 하나의 서방형 비드 집단 및 적어도 하나의 즉시 방출 비드 집단으로 구성된다.
본원에서 사용된 "비드"라는 용어는 적어도 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 제제의 별개의 단위를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 비드는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립, 펠릿 또는 정제로부터 형성될 수 있는 코어를 포함하는 즉시 방출 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 비드는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 적어도 부분적으로 추가로 코팅된 과립, 펠릿 또는 정제와 같은 코어를 포함한다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 비드는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 적어도 부분적으로 코팅된 미정질 셀룰로오스(MCC) 또는 당 입자와 같은 불활성 입자를 포함한다. 본원에 개시된 서방형 비드는 pH-비의존성 중합체 및/또는 pH-의존성 중합체로 추가로 코팅된 즉시 방출 코어 또는 즉시 방출 입자(즉, 과립, 펠릿, 정제, 코팅된 불활성 입자를 함유하는 듀테트라베나진)를 포함한다.
본원에서 사용된 "즉시 방출"(IR)이라는 용어는 투여 후 약 1시간 이내에 활성제, 즉 듀테트라베나진을 방출하는 약학적 제제, 즉 비드를 지칭한다. 상기 방출은 전형적으로 상부 위장(GI)관에서, 예를 들어, 위에서 발생한다.
본원에서 사용된 "서방형"이라는 용어는 연장된 기간, 전형적으로 투여 후 1 내지 12시간 또는 1 내지 24시간에 걸쳐 활성제, 즉 듀테트라베나진을 방출하는 약학적 제제, 즉 비드를 지칭한다. 상기 방출은 전형적으로 위장(GI)관, 예를 들어, 상부 장 및/또는 하부 장 및/또는 결장에서 발생한다.
"제어 방출"은 연장된 기간, 예를 들어, 약 7시간 이하, 약 12시간 이하, 약 15시간 이하, 약 18시간 이하, 약 21시간 이하 또는 약 24시간 이하에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있는 제형을 지칭한다. 활성제는 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진이다. 활성제 중 일부는 위에서 방출되고(즉시 방출) 일부는 소장 및/또는 하부 장/결장(서방형)에서 방출된다. 일부 실시양태에서, 제형은 USPIII 장치, pH 7.2에서 측정될 때 1시간 이내에 약 10 중량%-30 중량%의 제형 내 활성제를 방출하고; 3시간 이내에 약 50 중량% - 80 중량%가 방출되고 5시간 후에 80% 이상이 방출된다. 다른 실시양태에서, 제형은 USPII 장치, pH 3.0 프탈산염 완충액, 75 rpm에서 측정될 때 7시간 이내에 약 5-40-60 중량%의 제형 내 활성제를 방출한다. 다른 실시양태에서, 제형은 USPII 장치, pH 3.0 프탈산염 완충액, 75 rpm에서 측정될 때 7시간 이내에 약 50 중량%의 듀테트라베나진을 방출한다.
본원에 개시된 제형은 캡슐 또는 달리 패키징된 비드의 형태일 수 있다. "캡슐"은 본원에 개시된 바와 같이 비드 집단을 감싸는 제형이다. 캡슐은 젤라틴(동물성 또는 식물성) 또는 다른 약학적으로 허용되는 물질로 형성될 수 있다.
구강에서 식도를 거쳐 위로, 그리고 소장과 결장을 거쳐 항문에 이르는 위장관 또는 "GI관"은 지역과 음식 상태에 따라 상이한 pH를 나타낸다. 위는 전형적으로 약물의 분해 및 용해가 일어나는 GI관의 첫 번째 부분이다. 위의 pH는 일반적으로 1-3이다. 장은 영양소와 약물의 주요 흡수 부위이다. 소장에는 십이지장, 공장 및 회장의 세 가지 뚜렷한 영역이 있다. 소장으로의 고체 제형의 진입은 중탄산염의 십이지장 분비로 인해 급격한 pH 증가를 동반한다. 더욱이, 문헌은 pH 값이 십이지장에서 약 pH 5.5-6.8에서 말단 회장에서 pH 6.8-8로 후속 증가함을 시사한다. 대장(결장 포함)의 pH 값은 아마도 결장 미생물총의 발효 과정으로 인해 회장 pH 값에 비해 약간 더 산성이다(Koziolek, et al, J Pharma Sci; 104 (9) 2855-63).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 방법" 또는 "요법" (및 이의 상이한 형태)은 예방적(preventative)(예를 들어, 예방적(prophylactic)), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 불리한 또는 부정적인 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 병태, 질환 또는 장애는 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 뚜렛 증후군, 근긴장이상, 뇌성마비에서의 운동이상증(DCP) 및 레보도파 유발된 운동이상증(파킨슨병에서의 LID)과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 운동과다 운동 장애를 지칭할 수 있다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 약학적 조성물 또는 제형(본원에서 상호교환적으로 사용됨)을 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 예방적 치료를 포함하는 치료가 본 발명에 따른 제형으로 제공되는 인간을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 합병증 없이 인체 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 부형제를 지칭한다.
용어 D90, D50 또는 D10은 당업계에 잘 이해된다. 예를 들어, 15 μm의 D90은, 입자의 90%(부피 기준)가 15 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 10 μm의 D50은, 입자의 50%(부피 기준)가 10 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 3 μm의 D10은, 입자의 10%(부피 기준)가 3 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 상기 용어들은 입자 크기 분포(PSD)를 정의하기 위해 조합될 수 있다.
입자 크기 분포는 레이저 회절 측정법에 의해 결정된다. 보다 구체적으로, 입자 크기 분포는 Malvern Instruments의 Mastersizer 3000을 사용하여 결정되었다. 입자 크기 결정은 샘플에 따라 습식 또는 건식 측정으로 수행될 수 있다.
일정 방출 제형이 많은 상이한 약물 요법에 효과적인 것으로 입증되었지만, 완전히 만족스럽지 않은 임상적 상황이 있다. 일부 환자의 경우 지속적인 효과를 제공할 것으로 예상되는 실질적으로 일정한 약물 방출의 유지에도 불구하고 원하는 요법 기간이 끝나기 전에 약물의 치료 효과가 치료 효과 역치 아래로 감소하는 것이 관찰되었다.
놀랍게도 바람직한 방출 속도 및 따라서 연장된 시간 동안 바람직한 약동학적 프로필을 나타내는 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형이 달성될 수 있다는 것이 발견되었다. 일부 실시양태에서, 현재 개시된 다중미립자 제형은 1일 1회 기준(qd)으로 대상체에게 경구 투여될 때, 1일 2회(bid) 투여되는 AUSTEDO® 제형의 것에 필적하는, 예를 들어, 생물학적 등가인 약동학적 프로필을 제공한다.
서방형 비드 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 제어 방출 경구 제형이 본원에 제공되며; 여기서 서방형 비드는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 포함하고; pH-비의존성 중합체 코트, pH-의존성 중합체 코트, 또는 pH-의존성 중합체 코트로 추가로 코팅된 pH-비의존성 중합체 코트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 코어는 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제를 포함한다. 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제는 듀테트라베나진 분산액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어는 불활성 입자, 예를 들어, 결정성 마이크로셀룰로오스 입자 또는 당 입자를 포함한다. 상기 입자는 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 실시양태에서, 코어는 듀테트라베나진 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함하며; 여기서 즉시 방출 비드 집단은 a) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 과립, 펠릿 또는 정제의 일부 또는 즉시 방출 비드의 불활성 입자는 서방형 비드의 코어 역할을 한다.
이제 듀테트라베나진이 0.02 내지 2.0 미크론(μm), 또는 0.2 내지 1.6 미크론, 또는 0.15 내지 1.2 미크론, 0.15 내지 1.0 미크론, 0.5 내지 1.6 미크론 또는 약 0.8 내지 약 1.6 미크론의 중간 입자 크기를 가질 때 제형이 개시된 바와 같이 수행한다는 것과 관련이 있다. 원하는 중간 입자 크기는, 예를 들어, 약물 물질을 낮은 마이크로미터 및 나노미터 크기로 밀링하여 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 약 1.6 미크론의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. D90은 바람직하게는 약 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 1.00, 1.01, 1.02, 1.03, 1.04, 1.05, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, 1.19, 1.20, 1.21, 1.22, 1.23, 1.24, 1.25, 1.26, 1.27, 1.28, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34, 1.35, 1.36, 1.37, 1.38, 1.39, 1.40, 1.41, 1.42, 1.43, 1.44, 1.45, 1.46, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.53, 1.54, 1.55, 1.56, 1.57, 1.58, 1.59 또는 약 1.60 μm이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.1 내지 약 0.6 미크론, 또는 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. D50은 바람직하게는 약 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.50, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59 또는 약 0.60 μm이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. D10은 바람직하게는 약 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 약 0.20 μm이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 제형의 총 중량의 약 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% -30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 범위로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재한다. 듀테트라베나진은 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 약 (중량% 기준) 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 1.01, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 60.0, 61.0, 62.0, 63.0, 64.0, 65.0, 66.0, 67.0, 68.0, 69.0, 70.0, 71.0, 72.0, 73.0, 74.0, 75.0, 76.0, 77.0, 78.0, 79.0, 70.0 중량%의 양으로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 하나 초과의 부형제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 부형제는 수불용성 산화방지제인 산화방지제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수불용성 산화방지제는 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 특정 실시양태에서, 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 산화방지제, 바람직하게는 수불용성 산화방지제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%, 또는 약 0.2 중량% - 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% - 0.8 중량% 범위로 제형에 존재하며, 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 (중량% 기준) 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.50, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.60, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 또는 1.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
부형제는 결합제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 수용성 결합제, 수불용성 결합제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 탄수화물 중합체(천연 또는 합성) 또는 이들의 조합을 포함하는 셀룰로오스 기반 결합제일 수 있는 수용성 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 프로필 셀룰로오스(PC), 히드록시메틸 셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로오스 기반 결합제이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 폴리에테르이다. 적합한 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 결합제는 크로스포비돈, 코포비돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하는 수불용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제형의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%, 약 1.0 중량% - 8.0 중량%, 또는 약 2.0 중량% - 6.0 중량% 범위의 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재한다. 결합제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 (중량% 기준) 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 또는 약 10.0 중량%의 양으로 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부형제는 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 다가알코올, 미정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 젤라틴, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기 염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 충전제를 포함한다. 사카라이드는,　예를 들어, 글루코스,　갈락토스, 덱스트로스, 프럭토스일 수 있고; 디사카라이드는, 예를 들어, 수크로스, 락토스, 락토스 일수화물, 말토스, 트레할로스, 말토스일 수 있고; 폴리사카라이드는 전분, 말토덱스트린일 수 있고; 다가알코올은, 예를 들어, 소르비톨,　크실리톨,　이노시톨, 락티톨, 만니톨, 분무-건조된 만니톨일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로오스, 락토스 일수화물 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 충전제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 5.0 - 50.0 중량%, 5.0 - 30.0 중량%, 10.0 - 40.0 중량%, 또는 10.0 - 40.0 중량% 범위로 제형에 존재한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 약 (중량% 기준) 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 1.01, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 또는 50 중량%를 구성한다.
제형의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 도데실황산나트륨, 라우레스황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재한다. 계면활성제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 각각 (중량% 기준), 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0. 또는 12.0 중량%의 양으로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 부형제는 소포제, 예를 들어, 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 소포제는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타제 또는 페퍼민트 오일이다. 소포제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 약 2.0 중량% 이하까지 시메티콘 30%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 즉시 방출 비드는 중간 입자 크기가 0.02 내지 2.0 미크론(μm)인 나노화된 듀테트라베나진으로 코팅된 불활성 입자, 및 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 약 0.1 중량% - 1.0 중량%의 산화방지제, 약 0.5 중량% - 10.0 중량%의 결합제, 약 5.0 중량% - 50.0 중량%의 충전제, 약 2.0 중량% - 12.0 중량%의 계면활성제, 및 약 0.3 중량% - 3 중량%의 소포제를 포함하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드는 코어를 코팅하는 pH-비의존성 중합체 코트를 포함한다. pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물, 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 서방형 비드는 코어를 둘러싸는 pH-의존성 중합체 코트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 pH 5- 7.0에서 약물 방출을 표적으로 하고 상부 소장을 표적으로 하기 위해 pH-의존성 중합체로 코팅된다. 장용 중합체는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 pH > 7.0에서 약물 방출을 표적으로 하고 대장/결장을 표적으로 하기 위해 pH-의존성 중합체로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 대장/결장을 표적으로 하는 pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 에틸 셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
pH-비의존성 또는 pH-의존성 중합체 코트는 약학적으로 허용되는 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
제형의 일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 15.0 중량%- 50.0 중량%, 또는 약 20.0 중량%- 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재한다.
제형은 총 6 mg-72 mg의 듀테트라베나진을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg 또는 48 mg의 듀테트라베나진을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 본질적으로,
a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 pH-비의존성 중합체 코트
를 포함하고; 선택적으로
c) 캡슐 쉘 또는 약제 사쉐 패키지
를 추가로 포함하는, 서방형 비드 집단으로 이루어진다.
제형의 코어는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, pH-비의존성 중합체는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하고, 선택적으로 포비돈을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 및 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 셀룰로오스 아세테이트는 셀룰로오스 아세테이트 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함하고, 선택적으로 PEG 3350을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 적어도 하나의 서방형 비드 집단 및 하나의 즉시 방출 비드 집단을 포함하고, 여기서 즉시 방출 비드는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함한다. 서방형 비드는 본질적으로 즉시 방출 비드로 이루어질 수 있는 코어를 포함하고 소장을 표적으로 하는 pH-의존성 중합체 코트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 선택적으로 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 서방형 비드는 본질적으로 즉시 방출 비드로 이루어질 수 있는 코어를 포함하고 대장/결장을 표적으로 하는 pH-의존성 중합체 코트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트 공중합체, 및 선택적으로 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 2개의 서방형 비드 집단과 1개의 즉시 방출 비드 집단을 포함하며, 1개의 서방형 비드 집단은 소장을 표적으로 하고 제2 서방형 비드 집단은 대장/결장을 표적으로 한다. 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 약제 사쉐 패키지일 수 있다.
VMAT2 매개 장애를 치료하는 데 유용한 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애를 치료하는 방법은, 본원에 개시된 제어 방출 제형을 VMAT2 매개 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애일 수 있다. 운동과다 운동 장애는 만성 장애, 예를 들어, 근긴장이상, 운동이상증, 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 헌팅턴병과 관련된 무도병 치료에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 방법은 지연성 운동이상증을 치료하는 데 효과적이다. 지연성 운동이상증을 앓고 있는 대상체는 항정신병제를 동시에 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 뇌성마비에서의 운동이상증을 치료하는 데 효과적이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형은 식품과 함께 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형은 단식 상태 하에 투여된다.
투여 후 제형의 혈장 프로필이 유리하다. 일 실시양태에서, 6 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 12 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 180,000 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 24 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 36 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 48 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 6 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 12 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 24 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 400,000 내지 800,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 36 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 48 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 800,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 180,00 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 820,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 다중미립자 제형은 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL의 산 인산염 완충액에서 시험할 때, 약물 제제의 15% 이하가 2시간 후에 방출된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL의 산 인산염 완충액에서 시험할 때 약물 제제의 60% 이하가 8시간 이내에 방출된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL의 산 인산염 완충액에서 시험할 때, 약물 제제의 15% 이하가 2시간 후에 방출되고 약물 제제의 40-60%가 7시간 또는 8시간 이내에 방출된다.
하기 단계를 포함하는, 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어의 제조 방법이 본원에 추가로 제공된다:
a) 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 나노화된 듀테트라베나진의 분산액을 제공하는 단계로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
c) a)의 분산액으로부터 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계;
이에 의해 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 서방형 비드의 제조 방법이 추가로 제공된다:
a) 코어를 제공하는 단계로서, 코어는 듀테트라베나진의 분산액 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제; 또는 듀테트라베나진의 분산액 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 코어를 pH-비의존성 중합체 코팅, pH-의존성 중합체 코팅 또는 pH-비의존성 중합체 코팅과 pH-의존성 중합체 코팅으로 코팅하는 단계;
이에 의해 서방형 비드를 생성하는 단계.
코어 또는 즉시 방출 입자의 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함한다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사쉐에 코어 및 pH-비의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사쉐에 즉시 방출 비드 집단 및 코어 및 소장을 표적으로 하는 pH-의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사쉐에 즉시 방출 비드 집단 및 코어 및 대장/결장을 표적으로 하는 pH-의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사쉐에 즉시 방출 비드 집단, 코어 및 소장으로 표적으로 하는 pH-의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드 집단, 및 코어 및 대장/결장을 표적으로 하는 pH-의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
중간 입자 크기가 약 0.02 내지 약 2.0 미크론인 나노화된 듀테트라베나진이 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노화된 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
실시예
하기 실시예는 선행 개시내용을 보완하고 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 자명할 것이며, 본 개시내용의 진정한 범위에 포함되어야 하고, 본 개시내용의 진정한 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해된다.
실시예 1 - 제조 공정 개발
다중미립자 제형의 제조 공정은 하기 단계를 포함한다:
a. 듀테트라베나진 분산액의 제조
b. 듀테트라베나진 코팅된 입자를 생성하기 위한 듀테트라베나진 분산액으로 입자의 코팅 또는 듀테트라베나진 분산액으로부터 코어 과립/펠릿/정제의 제조;
c. 듀테트라베나진 입자의 서방형 코팅;
d. 선택적 패키징/캡슐화
1. 약물 물질의 물리적 특성
제조(미처리), 미분화(에어 제트 밀) 및 나노-밀링(Dyno 비드 밀)에 따른 듀테트라베나진 입자 크기 분포를 표 1에 나타낸다.
[표 1] 밀링되지 않은 약물 물질 및 밀링된 약물 물질의 입자 크기 분포(PSD)
Figure pct00001
Mastersizer 3000(Malvern Instruments)을 사용하여 마이크로-밀링된 듀테트라베나진 및 밀링되지 않은 듀테트라베나진의 건식 측정에 하기 설정을 사용하였다:
Figure pct00002
Mastersizer 3000(Malvern Instruments)을 사용하여 나노-밀링된 듀테트라베나진의 습식 측정에 하기 설정을 사용하였다:
Figure pct00003
듀테트라베나진은 산성 환경(pH < 4)에서 상대적으로 우수한 용해도를 가지며 pH > 4에서 불량한 용해도(< 2.3 mg/mL)를 갖는 약염기성 화합물이다. 듀테트라베나진은 래트 관류 모델에서 소장(SI) 분절을 통해 투과한다. 인간의 경우, 캡슐(PIC) 내에 분말로서 투여된 듀테트라베나진을 사용한 인간 [14C]-AME 연구에서 방사성 선량의 대략 80%가 소변에서 회수되었으며, 이는 화합물이 소장 및 대장/결장에서 잘 흡수된다는 것을 시사한다. 래트의 하부 GI에서 듀테트라베나진의 흡수 정도는 공장 < 중간 소장 < 결장 < 회장으로 나타났으며 이때 회장 흡수는 약 0.0006 cm/초였다.
본원에 개시된 제형은 1일 1회 용량(QD)으로 2회 용량의 AUSTEDO® 12 mg 정제의 유사한 약동학(PK)을 달성하기 위해 개발되었다. 3 초과의 pH에서의 약물 용해도는 마이크로-밀링된 DS 배치와 나노-밀링된 DS 배치와 비교하여 밀링되지 않은 약물 물질(DS) 배치에서 시험되었다.
3개의 배치 모두에 대해, 듀테트라베나진을 부틸화 히드록시톨루엔(산화방지제), 부틸화 히드록시아니솔(산화방지제), 하이프로멜로오스 2910(히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 결합제), 락토스 일수화물(충전제), 라우릴황산나트륨(계면활성제), 중탄산나트륨(충전제) 및 물의 부형제 용액에 분산시켰다. 시메티콘 30% 에멀젼을 첨가하여 공정 동안 거품 발생을 방지하였다. 샘플 1, 2 및 3의 경우, 밀링되지 않은 듀테트라베나진, D90 입자 크기가 < 10 미크론인 듀테트라베나진, 및 D90의 입자 크기가 < 1 미크론인 듀테트라베나진이 각각 사용되었다. 3개의 분산액 모두를 GPCG-2 Wurster 처리 장치를 사용하여 25/30 당 구체에 분무하였다. 표 2는 샘플 1, 2 및 3의 듀테트라베나진 코팅된 구체의 조성을 나타낸다.
듀테트라베나진 코팅된 입자를 크기 0 캡슐 쉘에 캡슐화하고, 500 mL의 인산염 완충액 pH 6.8, USP-II 장치, 75 rpm에서 용해를 수행하였다. 샘플을 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 및 120분에 수집하였다.
[표 2] 샘플 1, 2 및 3의 조성.
Figure pct00004
도 3은 500 mL의 인산염 완충액 pH 6.8, USPII 장치, 75 rpm에서 샘플 1, 2 및 3의 용해 프로필을 나타낸다. 마이크로-밀링된 입자와 나노-밀링된 입자는 밀링되지 않은 샘플보다 pH 6.8에서 더 나은 용해 프로필을 나타낸다. 다이아몬드는 밀링되지 않은 샘플의 방출 프로필을 나타내며 불량한 방출(2시간 후에도 ~ 30-35 중량%)을 나타내고; 사각형은 마이크로-밀링된 듀테트라베나진의 방출 프로필을 나타내고, 삼각형은 나노-밀링된 듀테트라베나진의 방출 프로필을 나타낸다.
실시예 2: 듀테트라베나진의 밀링
듀테트라베나진 입자 크기는 여러 번의 통과로 습식 Dyno 밀링 공정을 사용하여 나노미터 크기(< 1.0 미크론)로 감소되었다. 밀링된 듀테트라베나진을 상기와 같이 부형제에 분산시켰다. 분산액을 950 g의 초고밀도 산화지르코늄 비드를 함유하는 0.3 리터 교반기 비드 밀에 통과시켰다. 분산액을 최대 2시간 동안 교반기 밀에 통과시켜 1.0 미크론 미만의 입자 크기를 얻었다. 표 3은 다양한 분쇄 시간 후의 분산액의 PSD를 나타낸다.
[표 3] 다양한 밀링 시간 후 입자 크기 분포
Figure pct00005
밀링 후, 락토스와 라우릴황산나트륨의 용액을 제조하고, 나노밀링된 분산액에 첨가하고, 에어 믹서를 사용하여 30분 동안 혼합하였다. 생성된 듀테트라베나진 현탁액을 Glatt 유동층 코터(coater)를 사용하여 당 구체에 분무하여 듀테트라베나진 코팅된 입자를 생성하였다. 듀테트라베나진 코팅된 입자의 제1 부분은 그대로 두었고(즉, 즉시 방출 집단); 제2 부분은 서방형 코팅(메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액, pH 5.5-7)으로 추가로 코팅하였고; 제3 부분은 제2 서방형 코팅(메타크릴산과 메틸메타크릴레이트 공중합체 분산액 pH >7)으로 코팅하였다. 제형의 3개 입자 집단의 전체 조성은 아래 표 4에 제공된다.
[표 4]
Figure pct00006
즉시 방출 입자와 2개의 서방형 입자 집단을 캡슐 쉘에 채웠다. 채워진 캡슐의 용해는 10 dpm에서 USPIII 장치에서 수행하였다. 장치 내의 pH 값은 GI의 pH에 기초하여 선택되었다. pH 구배는 0.1N HCl에서 0 - 1시간, 인산염 완충액 pH 6.8에서 1시간 - 3시간, 및 인산염 완충액 pH 7.2에서 3시간 - 6시간이었다. 샘플은 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간의 시점에서 수집되었다. 도 4는 pH 구배에 걸쳐 생성된 용해 프로필을 나타낸다.
실시예 3: 즉시 방출 및 서방형 제형
pH-비의존성 중합체 코팅으로 코팅된 듀테트라베나진 코팅된 불활성 입자를 포함하는 서방형 비드를 포함하는 제형의 조성물은 샘플 5-10으로서 표 5에 제공된다.
[표 5]
Figure pct00007
나노밀링된 활성 코팅된 펠릿을 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜 코팅으로 코팅하였다. 연장 방출 입자를 캡슐에 채우고, 약물 방출 프로필을 USP II를 사용하여 75 RPM에서 24시간까지 pH 3.0에서 평가하고, 그래프를 도 6에 나타낸다.
샘플 11-12는 표 6에 제공된다.
[표 6]
Figure pct00008
API 코팅된 입자를 에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜로 추가로 코팅하였다. 서방형 비드를 캡슐 쉘에 채우고, 약물 방출 프로필을 USP II를 사용하여 75 RPM에서 24시간까지 pH 3.0에서 평가하고, 그래프를 도 5에 나타낸다.
샘플 13-16은 표 7에 제공된다.
[표 7]
Figure pct00009
듀테트라베나진 코팅된 입자를 에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜 코팅으로 추가로 코팅하였다. 서방형 비드를 캡슐에 채우고, 약물 방출 프로필을 USP II를 사용하여 75 RPM에서 24시간까지 pH 3.0에서 평가하고, 그래프를 도 7에 나타낸다. 이들 데이터는 7시간에서 약 40-60 중량%의 방출 프로필을 나타낸다.
실시예 4 - 단일 용량 생체이용률 평가
듀테트라베나진을 함유하는 미립자 제형은 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 단일 용량 약동학 연구에서 연구하였다.
1차 목표는 단식 상태 하에 12시간 간격으로 2회 투여되는(bid) 단일 12 mg Austedo® 정제와 비교하여 미립자 제형(시험)의 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 중수소화 α- 및 β-디히드로테트라베나진(deuHTBZ) 대사산물의 비교 생체이용률(BA)을 평가하는 것이다.
연구 집단 및 대상체 수: 연구에는 건강한 남녀 비흡연 대상체가 포함된다.
대상체 참여 기간: 연구에는 2-4주의 스크리닝 기간(기간 1), 시험 제형(시험) 및 참조 제제(Ref)를 사용한 공개 라벨 처리 기간(기간 2), 및 적어도 1일 후의 후속 방문(기간 3)이 포함된다.
처리:
처리 순서 A:
1일차 - 시험 투여.
2-3일차 - 적어도 6시간 동안 시험을 세척한 후 Ref를 투여.
처리 순서 B:
1일차 - Ref 투여
2-3일차 - 적어도 6시간 동안 Ref를 세척한 후, 시험을 투여
1차 목표는 하기 파라미터를 사용하여 해결하였다:
- 최대 관찰 농도(Cmax)
- 시간 0부터 마지막 측정 가능한 혈장 농도 시간(AUC0-t)까지의 혈장 농도-시간 아래 면적(AUC)
- 무한대로 외삽된 AUC(AUC0-∞)
- 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 AUC(AUC0-24h)
분석
사다리꼴 규칙을 사용하여 AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h를 계산한다. Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h 데이터는 통계 분석 전에 자연 로그 변환된다. 처리들(T2A 대 R) 사이의 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h의 비교는 순서, 기간, 처리군, 및 순서 내 대상체의 무작위 효과에 대해 고정 효과 항을 사용하는 별도의 분산 파라미터 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 참조 제제(Ref)와 시험 제제(시험) 사이의 차이는 로그 변환된 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h에 대한 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균을 기반으로 시험/참조 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 구성하여 평가될 것이다. 로그 스케일의 ANOVA로부터 추정된 처리 차이 및 관련된 90% 신뢰 구간을 역변환하여 처리군 간의 기하 평균의 추정 비율 및 이 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 수득할 것이다.
결과
시험 제형의 1일 1회 용량은 Ref에 대해 관찰된 유사한 deuHTBZ 혈장 농도를 제공한다. 본원에 개시된 다중미립자 제형은 1일 1회 투여되며 AUSTEDO의 치료 효과와 유사한 치료 효과를 제공하고 또한 안전성 문제도 없다.
실시예 5 - 다중 용량 생체이용률 평가
24 mg의 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 건강한 지원자에서 오픈 라벨, 무작위, 다중 용량, 양방향 교차 연구로 연구한다.
1차 목표는 단식 또는 섭식 상태 하에 Ref의 bid 투여와 비교하여 1일 1회(qd) 시험 투여의 생물학적 동등성(BE)을 평가하는 것이다.
처리는 1일 1회 시험의 7일 반복 투여 대 bid로 Ref의 7일 반복 투여를 포함한다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav를 정상 상태에서 분석한다.
결과
시험의 다중 투여는 정상 상태에서 Ref의 것에 필적하는 pK 파라미터를 갖는다. 따라서, 안전성 우려 없이 1일 1회 투여로 유사한 효능 반응이 예상된다.
실시예 6: 음식 효과 연구
24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제의 단일 투여 후 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 비교 생체이용률을 평가하기 위해 오픈 라벨, 무작위, 양방향 교차 연구로 연구한다.
처리는 하기를 포함한다:
A - 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 밤샌 단식 후 물과 함께 단일 경구 용량으로 제공된다.
B - 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 밤샌 단식 후 투여되는 표준화된 고칼로리, 고지방 아침 식사 시작 후 30분에 물과 함께 단일 경구 용량으로 제공된다.
대상체는 적어도 6일의 세척 기간과 함께 처리 A/B를 받을 것이다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav가 분석될 것이다.
결과
음식과 함께 또는 음식 없이 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 유사한 혈장 농도는 다중미립자 제형이 음식에 관계없이 투여될 수 있음을 나타낸다.
명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 해당 발명이 속하는 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다. 본원에서 적합하게 예시적으로 설명된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들) 없이 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각 경우에서 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"이라는 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 상기 용어 및 표현의 사용에서 표시 및 설명된 특색 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 인정한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의적 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 상기 변형 및 변화가 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
전술된 실시양태에 대해, 본원에 개시된 각각의 실시양태는 다른 개시된 실시양태 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 예를 들어, 방법 실시양태에 인용된 요소는 본원에 기재된 약학적 조성물, 패키지 및 용도 실시양태에서 사용될 수 있고 그 반대도 가능하다.

Claims (89)

  1. 서방형 비드 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 제어 방출 경구 제형으로서, 서방형 비드는 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 포함하고, pH-비의존성 중합체 코트, pH-의존성 중합체 코트, 또는 pH-의존성 중합체 코트로 추가로 코팅된 pH-비의존성 중합체 코트를 추가로 포함하는 것인 제형.
  2. 제1항에 있어서, 코어는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제의 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함하며; 즉시 방출 비드 집단은 a) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
  4. 제3항에 있어서, 듀테트라베나진 및/또는 약학적으로 허용되는 부형제의 양은 서방형 비드의 코어와 즉시 방출 비드에서 동일하거나, 듀테트라베나진 및/또는 약학적으로 허용되는 부형제의 양은 서방형 비드의 코어와 즉시 방출 비드에서 상이한 것인 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 듀테트라베나진은 0.02 내지 2.0 미크론, 또는 0.02 내지 0.9 미크론, 또는 0.05 내지 0.5 미크론, 또는 0.1 내지 2.0 미크론, 또는 0.1 내지 1.6 미크론, 또는 0.2 내지 1.6 미크론, 또는 0.15 내지 1.2 미크론, 또는 0.15 내지 1.0 미크론의 중간 입자 크기를 갖는 것인 제형.
  6. 제5항에 있어서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 약 1.6 미크론의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
  7. 제5항에 있어서, 듀테트라베나진은 약 0.1 내지 약 0.6 미크론, 또는 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
  8. 제5항에 있어서, 듀테트라베나진은 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
  9. 제5항에 있어서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 듀테트라베나진은 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함하는 것인 제형.
  12. 제11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 수불용성 산화방지제인 산화방지제를 포함하는 것인 제형.
  13. 제12항에 있어서, 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 메타중아황산나트륨(SMB), 토코페롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  14. 제13항에 있어서, 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 산화방지제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 결합제를 포함하는 것인 제형.
  17. 제16항에 있어서, 결합제는 수용성 결합제, 수불용성 결합제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  18. 제17항에 있어서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 천연 또는 합성 탄수화물 중합체) 또는 이들의 조합을 포함하는 수용성 결합제인 제형.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 결합제는 크로스포비돈, 코포비돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합인 수불용성 중합체를 포함하는 것인 제형.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 결합제는 PEG를 포함하는 폴리에테르를 포함하는 것인 제형.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 다가알코올, 미정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기 염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 충전제를 포함하는 것인 제형.
  23. 제22항에 있어서, 충전제는 미정질 셀룰로오스, 사카라이드 또는 이들의 조합을 포함하고; 사카라이드는 락토스 일수화물을 포함하는 것인 제형.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 충전제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 5.0 - 50.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  25. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 계면활성제를 포함하는 것인 제형.
  26. 제25항에 있어서, 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 도데실황산나트륨, 라우레스황산나트륨, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트,　 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 계면활성제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  28. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 소포제를 포함하는 것인 제형.
  29. 제28항에 있어서, 소포제는 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합, 바람직하게는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타제 또는 페퍼민트 오일을 포함하는 것인 제형.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 소포제는 코어 또는 즉시 방출 비드의 중량의 0.3 중량% - 3.0 중량%의 농도로 코어 또는 즉시 방출 비드에 존재하는 것인 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드는 코어를 코팅하는 pH-비의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
  32. 제31항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 에틸셀룰로오스, 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  33. 제32항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 것인 제형.
  34. 제33항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드는 코어를 코팅하는 pH-의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
  37. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드는 pH-비의존성 중합체 코트를 코팅하는 pH-의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 약 5.0-7.0의 pH에서 용해되도록 제제화되는 것인 제형.
  39. 제38항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  40. 제39항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
  41. 제36항 또는 제37항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 7.0 초과의 pH에서 용해되도록 제제화되는 것인 제형.
  42. 제41항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  43. 제42항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 약학적으로 허용되는 가소제를 추가로 포함하는 것인 제형.
  45. 제44항에 있어서, 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  46. 제45항에 있어서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함하는 것인 제형.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재하는 것인 제형.
  48. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트 또는 pH-의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재하는 것인 제형.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 총 6 mg - 72 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 것인 제형.
  50. 제49항에 있어서, 제형은 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg 또는 48 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 것인 제형.
  51. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 서방형 비드 집단으로 이루어진 것인 제형.
  52. 제51항에 있어서, 서방형 비드 집단은
    a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
    b) 코어를 코팅하는 pH-비의존성 중합체 코트
    를 포함하고; 선택적으로
    c) 캡슐 쉘 또는 약제 사쉐 패키지(pharmaceutical sachet package)
    를 추가로 포함하는 것인 제형.
  53. 제52항에 있어서, 코어는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하고, 선택적으로 포비돈을 추가로 포함하는 것인 제형.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서, pH-비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함하고, 선택적으로 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 것인 제형.
  56. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드 집단을 포함하고 즉시 방출 비드 집단을 추가로 포함하며, 즉시 방출 비드는 a) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 일정량의 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
  57. 제56항에 있어서, 서방형 비드 집단은
    a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
    b) 코어를 코팅하는 pH-의존성 중합체 코트
    를 포함하고; 선택적으로
    c) 캡슐 쉘 또는 약제 사쉐 패키지
    를 추가로 포함하는 것인 제형.
  58. 제57항에 있어서, 코어는 a) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제 또는 b) 듀테트라베나진 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  60. 제59항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
  61. 제57항 또는 제58항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
  62. 제61항에 있어서, pH-의존성 중합체 코트는 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
  63. 제56항에 있어서, 제58항 또는 제59항의 서방형 비드 집단을 포함하는 것인 제형.
  64. 제56항에 있어서, 제60항 또는 제61항의 서방형 비드 집단을 포함하는 것인 제형.
  65. 제56항에 있어서, 제58항 또는 제59항의 서방형 비드 집단을 포함하고; 제60항 또는 제61항의 서방형 비드 집단을 추가로 포함하는 것인 제형.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 또는 약제 사쉐 패키지 형태인 제형.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, USPII 용해 장치, pH 3.0 프탈산염 완충액, 75 rpm에서 측정될 때 약 40 중량% - 60 중량%의 듀테트라베나진은 7시간 내에 방출되는 것인 제형.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 것인 제형.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 제어 방출 제형을 VMAT2 매개 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, VMAT2 매개 장애를 치료하는 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애인 제형 또는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 운동과다 운동 장애는 만성 운동과다 운동 장애인 제형 또는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 만성 운동과다 운동 장애는 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증으로부터 선택되는 것인 제형 또는 방법.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 6 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  74. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 12 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 180,000 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  75. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 24 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  76. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 36 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  77. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 48 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  78. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 6 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  79. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 12 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  80. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 24 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 400,000 내지 800,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  81. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 36 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  82. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 48 mg의 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 800,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
  83. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 서방형 비드의 코어 또는 제3항 내지 제67항 중 어느 한 항의 즉시 방출 비드를 제조하는 방법으로서,
    a) 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 나노화된 듀테트라베나진의 분산액을 제공하는 단계로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
    b) a)의 분산액으로부터 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계
    를 포함하고 이에 의해 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 방법.
  84. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 서방형 비드의 제조 방법으로서,
    a) 코어를 제공하는 단계로서, 코어는 듀테트라베나진의 분산액 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제; 또는 듀테트라베나진의 분산액 및 약학적으로 허용되는 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
    b) a)의 코어를 pH-비의존성 중합체 코팅, pH-의존성 중합체 코팅 또는 pH-비의존성 중합체 코팅과 pH-의존성 중합체 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하고 이에 의해 서방형 비드를 생성하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 코어를 제조하는 방법은
    a) 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 나노화된 듀테트라베나진의 분산액을 제공하는 단계로서, 약학적으로 허용되는 부형제는 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
    b) a)의 분산액으로부터 즉시 방출 과립, 즉시 방출 펠릿 또는 즉시 방출 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계
    를 포함하고 이에 의해 즉시 방출 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 방법.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
  87. 제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 나노화된 듀테트라베나진은 밀링에 의해 제조되는 것인 방법.
  88. 나노화된 듀테트라베나진으로서, 중간 입자 크기가 0.02 내지 2.0 미크론, 또는 0.02 내지 0.9 미크론, 또는 0.05 내지 0.5 미크론, 또는 0.1 내지 2.0 미크론, 또는 0.1 내지 1.6 미크론, 또는 0.2 내지 1.6 미크론, 또는 0.15 내지 1.2 미크론, 또는 0.15 내지 1.0 미크론인 나노화된 듀테트라베나진.
  89. 제88항에 있어서, 듀테트라베나진은 약 0.8 내지 1.6 미크론의 D90, 약 0.2 내지 약 0.6 미크론의 D50 및 약 0.1 내지 약 0.2 미크론의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 나노화된 듀테트라베나진.
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