PT2079446E

PT2079446E - Formulação de libertação sustida de paliperidona

Info

Publication number: PT2079446E
Application number: PT08795541T
Authority: PT
Inventors: Michael Fox; Simona Di Capua; Ronny Reinberg
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2007-08-21
Filing date: 2008-08-21
Publication date: 2011-12-23
Also published as: EP2079446B1; WO2009025859A1; ATE530170T1; US20090087487A1; ES2374200T3; EP2079446A1; PL2079446T3; HRP20110863T1

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO SUSTIDA DE PALIPERIDONA"

REFERÊNCIAS CRUZADAS RELACIONADAS COM O PEDIDO O presente pedido reivindica o beneficio do Pedido U.S. Provisório N° 60/935597, apresentado a 21 de Agosto de 2007. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de libertação sustida compreendendo Paliperidona ou um seu sal, e a um processo para as preparar.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A paliperidona é descrita na Pat. U.S. N° 4804663. O composto de paliperidona difere da risperidona e compostos relacionados da técnica anterior descritos nas Pat. U.S. N° 4352811 e 4458076 pela sua substituição na posição 1 da unidade de piperidina. A paliperidona (Registo CAS N° 144598-75-4) possui o nome quimico de 4H-Pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,3-[2-[4-(6-fluoro- 1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-9-hidroxi-2-metilo. A paliperidona é representada pela fórmula estrutural: 1

A paliperidona é praticamente insolúvel em água, espontaneamente solúvel em cloreto de metileno e solúvel em metanol e 0,1 N de ácido clorídrico. Adicionalmente, uma vez que a paliperidona possui uma meia vida longa de cerca de um dia, não é um candidato típico para distribuição. No entanto, os efeitos secundários, tais como ansiedade, sonolência, tonturas, obstipação, sintomas extrapiramidais, podem estar relacionados com os elevados níveis de concentração no plasma sanguíneo restringindo a capacidade de administrar uma única dose diária de libertação imediata.

Um pedido de patente publicado, US 2004/0092534, divulga formulações de libertação prolongada e métodos para proporcionar uma taxa de libertação crescente de paliperidona utilizando um comprimido em forma de cápsula. A forma de dosagem utiliza uma membrana semipermeável que circunda um núcleo de três camadas: a primeira camada contém pequenas quantidades de fármaco e um agente osmótico; a camada média contém maiores quantidades de fármaco e sem agente osmótico e a terceira camada é uma camada de repulsão. Para além de referida estrutura de comprimido em forma de cápsula, existe, pelo menos, um orifício que penetra na membrana na primeira camada final de fármaco. Todos estes comprimidos com forma de cápsula são concebidos para ser uma forma de dosagem de uma vez por dia. 2 A publicação do pedido de patente U.S. N° US 2006/034927 refere-se também a uma forma de dosagem de Paliperidona para libertação sustida de um fármaco compreendendo: uma camada de retardamento compreendendo (i) uma matriz polimérica e (ii) fármaco microencapsulado, em que a camada de retardamento é substancialmente isenta de fármaco não microencapsulado; e uma segunda camada compreendendo (iii) uma matriz polimérica e (iv) matriz de fármaco não microencapsulado; em que a segunda camada é localizada adjacente a uma camada de retardamento. A publicação do pedido de patente U.S. N° US2006/189635 refere-se a formas de dosagem de libertação sustida de derivados de benzisoxazole. A publicação do pedido de patente U.S. N° US2005/232990 refere-se a formas de dosagem de libertação sustida de donepezil, opcionalmente em combinação com antipsicóticos. O documento W02004/108067 refere-se a sistemas programados de libertação de fármaco consistindo num núcleo e num revestimento. O documento W02004/010981 refere-se a formas de dosagem para proporcionar uma libertação controlada de paliperidona.

As dificuldades com as formas de dosagem acima mencionadas têm sido a eficácia do baixo custo, necessitando de equipamento especial e dispendioso e resultando numa produção relativamente pequena da forma de dosagem final.

Desta forma, permanece uma necessidade de proporcionar meios alternativos de distribuição controlada. 3

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um comprimido de libertação prolongada de Paliperidona na forma de um comprimido incrustado. 0 comprimido incrustado compreende, pelo menos, um núcleo de incrustação e camada externa: (a) o núcleo de incrustação compreendendo Paliperidona não revestida e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona a partir do núcleo de incrustação e capaz de expansão após hidratação, em que o núcleo de incrustação compreende ainda, opcionalmente, Paliperidona revestida; e (b) a camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água, em que a camada externa circunda parcialmente o núcleo de incrustação. A invenção proporciona uma forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem exibe biodisponibilidade relativa, com base na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para a mesma duração após administração oral em indivíduos humanos, entre cerca de 1,5 e cerca de 3,0, de um modo preferido, entre cerca de 1,7 e cerca de 3,0, e, de um modo mais preferido, entre cerca de 1,9 e cerca de 3,0, em comparação com os comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona administrada na mesma dose nos indivíduos humanos. A invenção também proporciona uma forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem exibe uma Cmax relativa, com base nas concentrações plasmáticas em vários tempos, após administração oral em indivíduos humanos, de entre cerca de 1,6 e cerca de 3,0, de um modo preferido, 4 entre cerca de 1,7 e cerca de 3,0 e, de um modo mais preferido, entre cerca de 2,0 e cerca de 3,0, em comparação com os comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona, administrada a uma mesma dose nos indivíduos humanos.

Noutro aspecto, a invenção proporciona um processo de produzir o comprimido incrustado da invenção, em que o processo compreende (1) misturar Paliperidona e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação, em que, pelo menos, parte da Paliperidona permanece não revestida; e (2) cobrir parcialmente a mistura do passo (1) com uma camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água para obter o comprimido incrustado.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um diagrama esquemático que mostra uma forma de realização do comprimido incrustado da presente invenção, compreendendo um núcleo de incrustação contendo Paliperidona não revestida, parcialmente revestida ou incompletamente coberta por uma camada externa insolúvel inerte. A Figura 2 mostra os perfis de dissolução dos comprimidos de Paliperidona de libertação prolongada na forma de comprimidos incrustados preparados de acordo com Exemplo 8. 5 A Figura 3 mostra a média dos mínimos quadrados das concentrações plasmáticas versus tempo após a administração oral de comprimidos incrustados de 6 mg da presente invenção no Grupo de Teste e a administração oral dos comprimidos INVEGA de 6 mg de Paliperidona comercialmente disponíveis no Grupo de Referência. A Figura 4 mostra o logaritmo natural da média dos minimos quadrados das concentrações plasmáticas versus tempo após a administração oral dos comprimidos incrustados de 6 mg da presente invenção no Grupo de Teste e a administração oral dos comprimidos INVEGA de 6 mg de Paliperidona comercialmente disponíveis no Grupo de Referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na presente invenção, o termo "Paliperidona revestida" significa uma ou mais partículas de Paliperidona que foram microencapsuladas com, pelo menos, um material de microencapsulação. Estes materiais incluem, mas não estão limitados a, proteínas, polissacáridos, amidos, ceras, gorduras, polímeros naturais e sintéticos, e resinas e/ou suas combinações. Nesta invenção, "Paliperidona não revestida" significa uma ou mais partículas de Paliperidona que não foram microencapsuladas com qualquer material de microencapsulação. 0 termo "microencapsulado com, pelo menos, um material de microencapsulação" significa que as partículas de Paliperidona são circundadas por uma camada de, pelo menos, um material de microencapsulação não existindo quaisquer excipientes 6 farmacêuticos entre as partículas de Paliperidona e a camada de, pelo menos, um material de microencapsulação.

Na presente invenção, o termo "polímero" compreende polímeros naturais e/ou sintéticos e pode também significar uma combinação de polímeros de vários tipos. 0 "polímero possuindo um efeito de retardar a libertação de Paliperidona" ou "polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona" inclui polímeros que formam uma barreira de superfície viscosa e gelatinosa ou camada gel após hidratação, barreira ou camada gel essa que controla a libertação de Paliperidona e a penetração de líquidos para o centro de partículas de Paliperidona. As características físico-químicas desta barreira ou camada gel controlam a incorporação de água e o mecanismo de libertação de Paliperidona das partículas de Paliperidona. A libertação de Paliperidona pode ocorrer via difusão de Paliperidona através da barreira ou camada gel e, de um modo preferido, via erosão gradual da barreira ou camada gel. Os exemplos adequados do "polímero possuindo um efeito de retardar a libertação de Paliperidona" ou "polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona" incluem polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, tal como POLYOX WSR-301, polissacáridos e derivados de celulose hidrofílicos, tais como metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio. Os exemplos preferidos do "polímero possuindo um efeito de retardar libertação de Paliperidona" ou "polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona" incluem óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose, tais como METHOCEL K15MP, K15M, K100M, K100LV, F4M, E4M, E3, E5, E10M, E15LV, E15LN, E15CLV, E50 e K3. 7 0 termo "camada de retardamento" significa uma camada que funciona, pelo menos em parte, para retardar a libertação do fármaco a partir da forma de dosagem, incluindo a interrupção da libertação durante um certo período de tempo.

Na invenção, quando dois componentes (ou duas camadas) são "adjacentes", isso significa que os dois componentes (ou as duas camadas) estão na proximidade física um do outro. De um modo preferido, os dois componentes (ou duas camadas) estão em contacto directo com, pelo menos, um ponto.

Na invenção, o termo "núcleo" refere-se a um componente que é, pelo menos parcialmente, circundado ou coberto por outro componente.

Como aqui utilizado, o termo "cinética de libertação crescente" significa que a quantidade de Paliperidona libertada, como uma função do tempo, aumenta ao longo de um período de tempo. De um modo preferido, a quantidade de Paliperidona libertada, como uma função do tempo, aumenta continuamente, gradualmente e/ou estaticamente, em vez de uma forma faseada. 0 termo "forma de dosagem de libertação sustida" significa a forma de dosagem que liberta o fármaco durante 4-24 horas. As formas de dosagem exibem valores de t90 de, pelo menos, 4 horas ou mais e, de um modo preferido, até cerca de 24 horas ou mais, para uma dosagem de uma vez por dia. As formas de dosagem libertam continuamente fármaco durante períodos sustidos de, pelo menos, cerca de 6 horas, de um modo preferido, cerca de 8 horas ou mais e, em formas de realização particulares, cerca de 12 horas ou mais. 8 A invenção é dirigida para comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona na forma de comprimidos incrustados. 0 comprimido incrustado compreende, pelo menos, um núcleo de incrustação e camada externa: (a) o núcleo de incrustação compreendendo Paliperidona não revestida e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona a partir do núcleo de incrustação e capaz de expansão após hidratação, em que o núcleo de incrustação pode compreender ainda, opcionalmente, Paliperidona revestida; e (b) a camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água, em que a camada externa circunda parcialmente o núcleo de incrustação. 0, pelo menos um, "polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona a partir do núcleo de incrustação e capaz de expansão após hidratação" é, pelo menos, um polímero que forma uma barreira de superfície ou camada gel viscosa ou gelatinosa após hidratação, barreira ou camada gel essa que controla a libertação de Paliperidona e a penetração de líquidos nas partículas de Paliperidona. A libertação de Paliperidona pode ocorrer via difusão de Paliperidona através da barreira ou camada gel e/ou via erosão gradual da barreira ou camada gel. Os exemplos adequados do polímero incluem polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno) , tal como P0LY0X WSR-301, polissacáridos e derivados de celulose hidrofílicos, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio. Os exemplos preferidos do "polímero possuindo um efeito de retardar libertação de Paliperidona a partir das partículas" incluem óxido de poli(etileno) e hidroxipropilmetilcelulose, tais como METHOCEL K15MP, K15M, Kl 0 OM, K100LV, F4M, E4M, E3, E5, E15M, 9 E15LV, E15LN, E15CLV, Ε50 e K3. Um, pelo menos um, "polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona a partir do núcleo de incrustação e capaz de expansão após hidratação" preferido é o óxido de poli(etileno). 0 "excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água" da camada externa torna a camada externa substancialmente insolúvel em água. Os exemplos de "excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água" na camada externa incluem polímeros farmaceuticamente aceitáveis que são substancialmente insolúveis em água, tais como polímeros farmaceuticamente aceitáveis que modificam a libertação de fármacos que são substancialmente insolúveis em água. Os polímeros farmaceuticamente aceitáveis adequados que são substancialmente insolúveis em água incluem copolímeros catiónicos de etilacrilato e metilacrilato com grupos de amónio quarternários, tais como EUDRAGIT RS e EUDRAGIT RL, copolímero de etilacrilato metilmetacrilato com grupos éster neutros, ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose, etilcelulose, tais como ETHYL CELULOSE TIO PHARM, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose e polímeros poliéster. Os exemplos não limitantes dos polímeros de poliéster que podem ser utilizados incluem poli(ε-caprolactona) , poli(adipato de alquilenoglicol) tais como poli(adipato de etilenoglicol) , poli(adipato de propilenoglicol) e poli(adipato de butilenoglicol), acetato de polivinilo e mistura e seus copolímeros. Um "excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água" preferido é etilcelulose. 0 núcleo de incrustação está, de um modo preferido, na forma de um comprimido ou pastilha comprimida. 10 0 núcleo de incrustação e a camada externa podem independentemente compreender ainda, pelo menos, um outro excipiente farmacêutico, tais como enchimentos, diluentes, modificadores de pH, deslizantes, lubrificantes, ligantes, corantes e agentes aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas das formas de realização do comprimido incrustado da invenção, o núcleo de incrustação compreende cerca de 1-3% p/p de Paliperidona, cerca de 2-5% p/p de enchimento, tal como STARLAC, cerca de 5-15% p/p modificador de pH, tal como carbonato de magnésio, cerca de 5-20% p/p de polímero de modificação da libertação, tal como óxido de poli(etileno), cerca de 0-1% p/p de lubrificante, tal como ácido esteárico e cerca de 0-1% p/p de deslizante, tal como dióxido de silício.

Em algumas formas de realização do comprimido incrustado da invenção, a camada externa compreende cerca de 50-90% p/p de polímero de modificação da libertação, tal como etilcelulose, cerca de 0-1% p/p de corante, tal como FERRIC OXIDE YELLOW NF e cerca de 0-1% p/p de lubrificante, tal como ácido esteárico. A invenção proporciona a forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem apresenta biodisponibilidade relativa, com base na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) para a mesma duração, e. g. , 0 a 96 horas ou 0 horas a infinito, após administração oral, de, pelo menos, cerca de 1,5, de um modo preferido, pelo menos, cerca de 1,7 e, de um modo mais preferido, pelo menos, cerca de 1,9, em comparação com os comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona administrada na mesma dose. Por uma biodisponibilidade relativa, com base na AUC, de, pelo menos, 11 cerca de 1,5, significa que a AUC conseguida em indivíduos humanos, a quem foi administrada oralmente a forma de dosagem de acordo com o primeiro aspecto da invenção é, pelo menos, cerca de 50% mais elevada do que a AUC, para a mesma duração, conseguida nos indivíduos humanos, a quem foram administrados oralmente comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona, em que a Paliperidona é administrada à mesma dose. A invenção também proporciona a forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem apresenta biodisponibilidade relativa, com base na área da curva de concentração plasmática (AUC) para a mesma duração após administração oral, de entre cerca de 1,5 e cerca de 3,0, de um modo preferido, entre cerca de 1,7 e cerca de 3,0 e, de um modo mais preferido, entre cerca de 1,9 e cerca de 3,0, em comparação com comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona administrada na mesma dose.

Outro aspecto da invenção é dirigido para uma forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem apresenta uma Cmax relativa, com base nas concentrações plasmáticas em vários tempos após administração oral a indivíduos humanos, de, pelo menos, cerca de 1,6, de um modo preferido, pelo menos, cerca de 1,7 e, de um modo mais preferido, pelo menos, cerca de 2,0, em comparação com comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona, administrada na mesma dose nos indivíduos humanos. 12 A invenção também proporciona a forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem apresenta uma Cmax relativa, com base nas concentrações plasmáticas em vários tempos após a administração oral a indivíduos humanos, de entre cerca de 1,6 e cerca de 3,0, de um modo preferido, entre cerca de 1,7 e cerca de 3,0 e, de um modo mais preferido, entre cerca de 2,0 e cerca de 3,0, em comparação com comprimidos comercialmente disponíveis INVEGA® de libertação prolongada contendo a mesma quantidade de Paliperidona, administrada na mesma dose em indivíduos humanos. A invenção proporciona a forma de dosagem para a libertação sustida de Paliperidona, em que a forma de dosagem apresenta um perfil de dissolução in vitro determinado utilizando um método de pás a 50 RPM num meio de dissolução de 500 mL de tampão fosfato a 0,05 M, pH 6,8, 37 °C, em que o perfil de dissolução é inferior a cerca de 10% de dissolução em 4 horas, entre cerca de 10% a cerca de 25% de dissolução em 8 horas, entre cerca de 40% a cerca de 60% de dissolução em 16 horas e não inferior a cerca de 70% em 24 horas após o início do estudo de dissolução, respectivamente.

Num outro aspecto, a invenção proporciona um processo de produção do comprimido incrustado da invenção, em que o processo compreende (1) misturar Paliperidona e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação; e (2) cobrir parcialmente uma mistura do passo (1) com uma camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que 13 é substancialmente insolúvel em água para obter o comprimido incrustado.

Numa forma de realização preferida do processo de preparação do comprimido incrustado, a mistura do passo (1) é comprimida numa pastilha ou comprimido antes do passo (2).

Numa outra forma de realização preferida do processo de preparação do comprimido incrustado, a mistura do passo (1 ) é comprimida numa pastilha ou comprimido antes do passo (2) ; a pastilha ' ou comprimido é misturado com o, pelo menos um, polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação para formar uma mistura; e a mistura é comprimida num comprimido antes do passo (2) . De um modo mais preferido, um enchimento, modificador de pH, deslizante e/ou lubrificante é adicionado no passo (1). Opcionalmente, a pastilha ou comprimido formado pela compressão é moído antes de ser misturado com o, pelo menos um, polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação para formar uma mistura para ser comprimida num comprimido antes do passo (2).

De um modo preferido, no processo de preparação do comprimido incrustado, o produto do passo (2) é comprimido para obter o comprimido incrustado.

Algumas das formas de realização dos comprimidos incrustados, tais como exemplificado no Exemplo 1, podem ser preparados de acordo com os ingredientes listados na tabela a seguir. 14

Sem estar ligado a qualquer hipótese, crê-se que o comprimido incrustado pode funcionar na libertação prolongada de Paliperidona de acordo com uma teoria esquematicamente ilustrada na Fig. 1, que apresenta uma forma de realização do comprimido incrustado da presente invenção. 0 comprimido desenhado mais à esquerda na Fig. 1 representa o comprimido incrustado antes da exposição ao meio aquoso e os quatro comprimidos desenhados à direita representam quatro estádios do comprimido incrustado exposto a um meio aquoso, durante um período de tempo corrente, demonstrando a formação de gel no núcleo de incrustação e a gradual expansão do gel do núcleo de incrustação, devido à absorção de água pelo núcleo de incrustação através da superfície não coberta pela camada externa inerte insolúvel, resultando num gradual aumento da superfície livre do núcleo de incrustação e levando a uma libertação de Paliperidona crescente a partir do núcleo de incrustação.

Em todos os aspectos da invenção aqui descritos, a composição farmacêutica compreende ainda, de um modo preferido, um ou mais excipientes farmacêuticos. 0 termo "excipientes farmacêuticos" significa quaisquer substâncias farmaceuticamente aceitáveis, para além da substância fármaco activa ou forma de dosagem acabada, que foram apropriadamente avaliados quanto a segurança e estão incluídos nos sistemas de distribuição de fármacos para (a) auxiliar no processamento do sistema de distribuição de fármaco durante a sua preparação; (b) apoiar, proteger ou melhorar a estabilidade e/ou biodisponibilidade da substância fármaco activa; (c) tornar a substância fármaco activa ou a forma de dosagem final mais aceitável pelos doentes; (d) melhorar a segurança geral, eficácia ou distribuição da substância fármaco activa durante o 15 armazenamento ou utilização; ou (e) auxiliar na identificação do produto.

Os excipientes farmacêuticos são adicionados para auxiliar a formulação e preparação da forma de dosagem final para administração aos doentes. Os excipientes farmacêuticos podem ser misturados com a substância fármaco activa para produzir a forma de dosagem final. Os exemplos de "excipientes farmacêuticos" incluem enchimentos de grau farmacêutico, diluentes, modificadores de pH, polímeros de modificação da libertação, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes, veículos, agentes de agregação, ligantes, agentes de humedecimento, corantes (e. g. , óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho) e agentes aromatizantes. Outros excipientes que podem ser incorporados na forma de dosagem final incluem conservantes, tensioactivos, antioxidantes e quaisquer outros excipientes normalmente utilizados na indústria farmacêutica.

Os enchimentos e diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, materiais derivados de celulose, como celulose em pó, celulose microcristalina (e. g. Avicel®) , celulose microfina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (e. g. Klucel®) , hidroxipropilmetilcelulose, sais de carboximetilcelulose (tais como carboximetilcelulose de cálcio) e outras celuloses substituídas e não substituídas; amido, tal como amido de milho; amido pré-gelatinizado; lactose, de um modo preferido, mono-hidrato de lactose (e. g. Pharmatose®) ; talco; ceras; açúcares; álcoois de açúcares como manitol e sorbitol; polímeros e copolímeros de acrilato; dextratos; dextrina; dextrose; maltodextrina; pectina; gelatina; diluentes inorgânicos, como carbonato de cálcio, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, 16 fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de sódio, materiais combinados como STARLAC e outros diluentes conhecidos da indústria farmacêutica. Os enchimentos mais preferidos incluem talco, mono-hidrato de lactose, amido pré-gelatinizado, manitol ou sorbitol. Um enchimento ainda mais preferido é STARLAC.

Os modificadores de pH adequados são compostos tamponantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como carbonatos de metal alcalino terroso, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino terroso, bicarbonatos de metal alcalino e óxido de magnésio, e. g. , carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Um modificador de pH preferido é o carbonato de magnésio.

Os desintegrantes adequados incluem croscarmelose de sódio (e. g. Ac Di Sol®, Primellose®) , crospovidona (e. g. Kollidon®, Polyplasdone®) , celulose microcristalina, polacrilina de potássio, celulose pó, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio (e. g. Explotab®, Primoljel®) e amido. Os desintegrantes adequados incluem Copovidona e celulose microcristalina.

Os deslizantes podem ser adicionados para melhorar o fluxo de uma composição sólida antes da compactação e para melhorar a precisão de dosagem especialmente durante a compactação e enchimento de cápsula. Os excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxido de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó e talco. 0 deslizante preferido é o dióxido de silício coloidal. 17

Um lubrificante pode ser adicionado às composições farmacêuticas da presente invenção para reduzir adesão e/ou facilidade de libertação do produto a partir de e. g., do corante. Os lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, óleo de rícino desidrogenado, óleo vegetal desidrogenado, óleo mineral, polietilenoglicol, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco. 0 ácido esteárico e o estearato de magnésio são preferidos.

Os veículos incluem, mas não estão limitados a, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caolino, celulose cristalina e ácido silícico.

Os ligantes incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose, shelac, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, HPMC, amido e polivinilpirrolidona. Outros ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, goma de acácia, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glucose e outros ligantes utilizados na granulação húmida e seca e processos de produção de comprimidos por compressão directa

Os agentes aromatizantes e intensificadores de sabor produzem a forma de dosagem com mais paladar para o doente. Os agentes aromatizantes e intensificadores de sabor comuns para os produtos farmacêuticos que podem ser incluídos na composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, maltol, vanilina, etilvanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol e ácido tartárico. 18

De acordo com a forma de realização preferida, a quantidade total de Paliperidona na forma de dosagem varia desde cerca de 1 mg a cerca de 15 mg.

Algumas das formas de realização da forma de dosagem da invenção não contêm Paliperidona revestida.

Algumas das formas de realização da forma de dosagem da invenção podem conter Paliperidona revestida.

Em algumas formas de realização da forma de dosagem da invenção, a forma de dosagem pode conter Paliperidona revestida em conjunto com Paliperidona não revestida em um ou mais dos componentes.

Os métodos para produzir multicamadas sao descritas por W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol 1, editado por H.H. Lieberman. 19

Exemplos

Exemplo 1 (comprimidos de libertação sustida de Paliperidona na forma de comprimidos incrustados)

Formulação de vun comprimido de Paliperidona incrustado MATERIAL % de Variação p/p mg por comprimido FUNÇÃO —i— PALIPERIDONA 1-3 6, 0 API STARLAC 2-5 12,0 Enchimento CARBONATO DE MAGNÉSIO USP 5-15 26,0 Modificador de PH POLYOX WSR-301 5-20 40,0 ÁCIDO ESTEÁRICO NF/EP 0-1 1/5 Lubrificante Dióxido de Silício NF (syloide 244 FP) 0-1 0, 5 Deslizante ETILCELULOSE TIO PHARM 50-90 216,5 Polímero que modifica a libertação ÓXIDO DE FÉRRICO AMARELO NF 0-1 0,5 corante ÁCIDO ESTEÁRICO NF/EP 0-1 2, 0 lubrificante —— 20

Os comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona na forma de comprimidos incrustados foram preparados com o seguinte processo.

Processo 1. 90 g de Paliperidona, 180 g de STARLAC, 390 g de carbonato de magnésio, 75 g de POLYOX WSR-301 e 7,5 g de dióxido de silício foram peneirados e misturados num misturador V. 2. 15 g de Ácido esteárico foram peneirados e adicionados à mistura do passo 1 e misturados. 3. A mistura do passo 2 foi então comprimida em pastilhas utilizando um punção plano de 20 mm. 4. Os sedimentos foram moídos utilizando uma peneira de 0,8 mm. 5. 378,75 g de pastilhas moldas foram então misturadas com 272,5 g de POLYOX WSR-301 e 3,75 g de ácido esteárico peneirado num misturador V. 6. A mistura do passo 5 foi então comprimida em comprimidos de 86 mg utilizando um punção côncavo normal de 5,5 mm, em que os comprimidos de 86 mg foram utilizados como núcleos de incrustação no resto do processo. 7. 3247, 5 g de ETILCELULOSE TIO PHARM e 7,5 g de óxido férrico amarelo foram peneirados e misturados num misturador V. 21 8. 30 g de ácido esteárico foram peneirados e adicionados à mistura do passo 7 e misturados. 9. Os comprimidos do passo 6 foram então comprimidos novamente com a mistura do passo 8 para produzir uma camada externa incompleta nos comprimidos do passo 6, de modo a formar comprimidos incrustados, pesando, cada um, 305 mg, como os comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona, em que cada um dos comprimidos do passo 6 actua como o núcleo de incrustação para os comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona.

Exemplo 2 (Perfil de dissolução dos comprimidos incrustados) A dissolução de Paliperidona nos comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona preparados como descrito no Exemplo 8 foram determinados utilizando um método de pás a 50 RPM num meio de dissolução de 500 mL de 0,05 M de tampão fosfato, pH 6,8, em que a dissolução foi medida dos 0 aos 1440 minutos, i. e., 0 a 24 horas. Os dados de dissolução são apresentados na Fig. 2.

Exemplo 3 (Farmacocinética dos comprimidos incrustados) A farmacocinética dos comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona, na forma dos comprimidos incrustados contendo 6 mg de Paliperidona, da presente invenção, foram determinadas num grupo de 16 indivíduos humanos a quem foi oralmente administrado os comprimidos incrustados. Para propósitos de comparação, a farmacocinética dos comprimidos de Paliperidona comercialmente disponíveis, INVEGA 6 mg, foi também determinada 22 nos 16 indivíduos humanos após administração oral. As concentrações de Paliperidona no plasma nos 16 indivíduos humanos foram medidas às 0 a 96 horas após administração oral dos comprimidos de libertação prolongada de Paliperidona da presente invenção (i. e., o Grupo de Teste) ou após administração oral dos comprimidos de Paliperidona INVEGA 6 mg comercialmente disponíveis (i. e., o Grupo de Referência). A média dos mínimos quadrados das concentrações plasmáticas versus o tempo após a administração oral do Grupo de Teste e do Grupo de Referência é apresentada na Figura 3. 0 log natural da média dos mínimos quadrados das concentrações plasmáticas versus o tempo após a administração oral do Grupo de Teste e Grupo de Referência é apresentado na Figura 4. Os valores médios dos parâmetros da farmacocinética (PK) do Grupo de Teste e Grupo de Referência são apresentados na tabela a seguir.

Valores Médios dos Parâmetros PK

Parâmetros PK Grupo de Teste Grupo de Referência AUC 96h (h.ng/ml) 702,13 435,94 AUC0-«. (h.ng/ml) 733,43 461,10 Cmax (ng/ml) 22,33 12,82 Ti/2 (h) 20, 17 19,96 ke 0, 04 0,04 LN AUC96h 632,38 357,42 LN AUCo— 659,11 375,70 LN Cmax 20,33 10,59 A razao dos valores médios dos parâmetros farmacocinéticos (PK) do Grupo de Teste e Grupo de Referência, assim como os 23 intervalos de confiança de 90% (Cl) são apresentados na tabela a seguir.

Razões dos Valores Médios dos Parâmetros de PK (Grup Teste/Grupo de Referência ) Parâmetros Proporção Cl Cl Efeito do( PK Inferior Superior tratamento p! AUC96h 1,6106 1,2223 1,9990 0,0151 AUCo— 1,5906 1,2012 1,9800 0,0182 Cmax ( 1,7416 1,3451 2,1381 0,0053 Tl/2 1,0109 0,9617 1,0600 ke 1,0041 0,9606 1,0477 LN AUC96h 1,7693 1,4459 2,1651 0,0002 LN AUCo-~ 1,7544 1,4356 2,1439 0,0002 LN Cmax 1,9192 1,5686 2,3481 0,0001

Lisboa, 6 de Dezembro de 2011 24

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido de libertação prolongada de Paliperidona na forma de um comprimido incrustado compreendendo: (a) um núcleo de incrustação compreendendo Paliperidona não revestida e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona a partir do núcleo de incrustação e capaz de expansão após hidratação; e (b) uma camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água, em que a camada externa circunda parcialmente o núcleo de incrustação.
2. Comprimido de libertação prolongada da reivindicação 1, em que o, pelo menos um, polímero do núcleo de incrustação é seleccionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), polissacáridos, derivados de celulose hidrofílicos, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, de um modo preferido o, pelo menos um, polímero do núcleo de incrustação é seleccionado do grupo consistindo em metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio, de um modo mais preferido o, pelo menos um, polímero do núcleo de incrustação é 1 seleccionado do grupo consistindo em poli(óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulose.
3 . Comprimido de libertação prolongada da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água da camada externa é um polimero farmaceuticamente aceitável que é substancialmente insolúvel em água, de um modo preferido, o referido polimero farmaceuticamente aceitável que é substancialmente insolúvel em água é seleccionado do grupo consistindo em copolimeros catiónicos de etilacrilato e metilacrilato com grupos de amónio quaternários, copolímero etilacrilato metilmetacrilato com grupos éster neutros, ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose, etilcelulose, tais como acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose e polímeros de poliéster, poli(ε-caprolactona), poli(adipato de alquilenoglicol), poli(adipato de etilenoglicol), poli(adipato de propilenoglicol) e poli(adipato de butilenoglicol), acetato de polivinilo e suas misturas e copolimeros.
4. Comprimido de libertação prolongada da reivindicação 3, em que o polimero farmaceuticamente aceitável que é substancialmente insolúvel em água é etilcelulose.
5. Comprimido de libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o núcleo de incrustação está na forma de um comprimido ou pastilha comprimida.
6 . Comprimido de libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o núcleo de incrustação e/ou a 2 camada externa compreende ainda, independentemente, pelo menos, um outro excipiente farmacêutico.
7. Comprimido de libertação prolongada da reivindicação 6, em que o, pelo menos um, outro excipiente farmacêutico é seleccionado do grupo consistindo em enchimentos, diluentes, modificadores de pH, deslizantes, lubrificantes, ligantes, corantes e agentes aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Comprimido de libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o núcleo de incrustação compreende Paliperidona em cerca de 1-3% p/p, um enchimento em cerca de 2-5% p/p, modificador de pH em cerca de 5-15% p/p, polímero de modificação da libertação em cerca de 5-20% p/p, lubrificante em cerca de 0-1% p/p e deslizante em cerca de 0-1% p/p; e a camada externa compreende um polímero de modificação da libertação em cerca de 50-90% p/p, corante em cerca de 0-1% p/p e lubrificante em cerca de 0-1% p/p.
9. Comprimido de libertação prolongada da reivindicação 8, em que o núcleo de incrustação compreende Paliperidona em cerca de 1-3% p/p, STARLAC em cerca de 2-5% p/p, carbonato de magnésio USP em cerca de 5-15% p/p, poli(óxido de etileno) em cerca de 5-20% p/p, ácido esteárico NF em cerca de 0-1% p/p e dióxido de silício NF em cerca de 0-1% p/p; e a camada externa compreende etilcelulose em cerca de 50-90% p/p, Óxido Férrico Amarelo NF em cerca de 0-1% p/p e ácido esteárico NF em cerca de 0-1% p/p. 3
10. Processo de produção do comprimido de libertação prolongada de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, compreendendo (1) misturar Paliperidona e, pelo menos, um polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação; e (2) cobrir parcialmente a mistura do passo (1) com uma camada externa compreendendo um excipiente farmacêutico que é substancialmente insolúvel em água para obter o comprimido de libertação sustida na forma de um comprimido incrustado.
11. Processo da reivindicação 10, em que a mistura do passo (1) é comprimida numa pastilha ou comprimido antes do passo (2).
12. Processo da reivindicação 10, em que a mistura do passo (1) é comprimida numa pastilha ou comprimido antes do passo (2); a pastilha ou comprimido é misturado com o, pelo menos um, polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação para formar uma mistura; e a mistura é comprimida num comprimido antes do passo (2).
13. Processo de qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que um enchimento, modificador de pH, deslizante e/ou lubrificante é adicionado no passo (1).
14. Processo da reivindicação 11 ou 12, em que a pastilha ou comprimido formado pela compressão é moído antes de ser misturado com o, pelo menos um, polímero capaz de retardar a libertação de Paliperidona e capaz de expansão após hidratação para formar a mistura a ser comprimida num comprimido antes do passo (2). 4
15. Processo de qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que o produto do passo (2) é comprimido para obter o comprimido incrustado. Lisboa, 6 de Dezembro de 2011 5