CZ155498A3 - Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu - Google Patents
Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ155498A3 CZ155498A3 CZ981554A CZ155498A CZ155498A3 CZ 155498 A3 CZ155498 A3 CZ 155498A3 CZ 981554 A CZ981554 A CZ 981554A CZ 155498 A CZ155498 A CZ 155498A CZ 155498 A3 CZ155498 A3 CZ 155498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- polyethylene oxide
- molecular weight
- hydroxypropylmethylcellulose
- Prior art date
Links
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 title claims abstract description 41
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 11
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 16
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002287 darifenacin hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- UQAVIASOPREUIT-VQIWEWKSSA-N darifenacin hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 UQAVIASOPREUIT-VQIWEWKSSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- BFCDFTHTSVTWOG-YLJYHZDGSA-N (1S,2R)-2-(octylamino)-1-[4-(propan-2-ylthio)phenyl]-1-propanol Chemical compound CCCCCCCCN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=C(SC(C)C)C=C1 BFCDFTHTSVTWOG-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960003967 suloctidil Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká orálního farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, způsobu jeho výroby a použití polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti v tomto prostředku .
Dosavadní stav techniky
Orální farmaceutické prostředky s řízením uvolňováním jsou známé. Účelem takových prostředků je modifikovat rychlost uvolňování léčiva, například dosáhnout konstantní rychlosti uvolňování léčiva do gastrointestinálního traktu pacienta nebo opozdit uvolňování do gastrointestinálního traktu pacienta (viz Sustained and Controlled Resease Drug Delivery Systems, str. 3 až 6, editor J. R. Robinson, vydal Marcel Dekker lne.).
V US patentu č. 4 765 989 je popsáno zařízení pro osmotickou dodávku mj. nifedipinu nebo doxazosinu. Toto zařízení má perforovanou semipermeabilní stěnu obklopující farmaceutickou kompozici, která zahrnuje osmopolymer, a tlačný prostředek, který obsahuje druhý osmopolymer. Funkční účinnost tohoto zařízení podle dosavadního stavu techniky je uspokojivá; jeho nevýhoda spočívá v tom, že je velmi komplikované, což vede k vysokým výrobním nákladům.
V GB patentové přihlášce 2 123 291 je popsán prostředek s přetrvávajícím uvolňováním suloctidilu, který je tvořen dvoudílnou tabletou, jejíž první díl představuje část • φ π Φ Φ Φ ·· · φ ·
Ζ “ φ··· φφ φφφ φφ·· ·· ·♦ s okamžitým uvolňováním a druhý díl představuje část s pomalým uvolňováním, kterážto tableta musí obsahovat povrchově aktivní činidlo pro zvýšení bioeroze.
V US patentu č. 5 393 765 je popsán erodovatelný farmaceutický prostředek poskytující profil řízeného uvolňování nultého řádu, který obsahuje nízkoviskozitní hydroxypropylmethylcelulosu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním pro orální podávání, který v podstatě sestává z účinné léčivé sloučeniny; polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethylcelulosy; tabletovacích excipientů; a popřípadě alespoň jednoho enterického polymeru.
Popis obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno uvolňování léčivé sloučeniny v závislosti na čase (%) z prostředků podle vynálezu (připravených podle příkladů l(a) a l(b)) ve srovnání s kontrolním prostředkem (připraveným podle příkladu 6) za použití jednoduché disoluční zkoušky.
Na obr. 2 je znázorněno uvolňování léčivé sloučeniny v závislosti na čase (%) z prostředku podle vynálezu (připraveného podle příkladu 2a) při disoluční zkoušce za použití nejprve kyselého a poté neutrálního disolučního média.
Pod pojmem orální podávání se rozumí podání do úst a následné polknutí. Prostředky podle vynálezu je však
| • · | • · | • · · | ·· | • · | |
| • · | • | • | ·· · · | • · | • · |
| • | «· | • e | • · | • · | |
| • | • | • « | • · | • ··· | • · |
| • • · · · | • | 9 · | • Q e· · · » · · | • • · | • · ·♦ |
také možno podávat bukálně (tj. tak, že se prostředek umístí za horní ret a nechá rozpustit).
Pod pojmem v podstatě sestává se rozumí, že alespoň 95 % hmotnostních prostředku je tvořeno uvedenými složkami. Nepotahované prostředky a jádra potahovaných prostředků jsou přednostně z alespoň 99 % hmotnostních tvořeny uvedenými složkami.
Polymerní ethylenoxid o číselné střední molekulové hmotnosti méně než 100 000 bývá někdy označován jako polyethylenglykol. Pro zjednodušení se však pro označení polymerního ethylenoxidu o číselné střední molekulové hmotnosti v která je předmětem zájmu, tedy v rozmezí od 15 000 do 750 000, používá pojmu polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti.
Tabletovacími excipienty v prostředcích podle vynálezu mohou být obvyklé tabletovací excipienty, například dibázický fosforečnan vápenatý, laktosa a stearan horečnatý.
Pro podávání v prostředcích podle vynálezu jsou obzvláště vhodné tři třídy léčivých sloučenin. První třídou jsou slabě zásadité sloučeniny. Jako příklady sloučenin z této třídy je možno uvést dipyridamol, noscapin, papaverin, doxazosin, sildenafil a prazosin. V tomto ohledu je zvláště zajímavým doxazosin a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Druhou třídu představují sloučeniny s vysokou rozpustností ve vodných médiích. Jako příklady sloučenin z této třídy je možno uvést salbutamol, metoprolol, propanolol, aminofylin, isosorbid mono- a dinitrát, glyceryl trinitrát, verapamil, kaptopril, diltiazem, morfin, chlorfeniramin, promethazin, eletriptan, darifenacin a flukonazol.
• ·
- 4 Do třetí třídy spadají sloučeniny vykazující nízkou rozpustnost ve vodných médiích. Jako příklady takových sloučenin je možno uvést nifedipin, griseofulvin, karbamazepin, felodipin, nimodipin a megestrol.
Pojmům vysoká rozpustnost ve vodných médiích a nízká rozpustnost ve vodných médiích budou odborníci v tomto oboru dobře rozumět. První z nich je však možno definovat jako rozpustnost >1 mg/ml vody a druhou jako rozpustnost <1 mg/ml vody.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že některé sloučeniny mohou spadat do více než jedné z výše uvedených tříd. Tak například určité sloučeniny mohou být slabě zásadité a vykazovat vysokou rozpustnost ve vodných médiích.
Prostředky podle vynálezu jsou výhodné, jelikož se jimi dosahuje konstantní rychlosti uvolňování léčiv, která jsou slabě zásaditá a/nebo vysoce rozpustná ve vodných médiích v in vitro modelech gastrointestinálního traktu, a je tedy možno předpokládat, že se za jejich použití dosáhne konstantní rychlosti uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu pacienta. Když léčivo, které má být podáváno, vykazuje nízkou rozpustnost ve vodných médiích, projevuje se výhodnost prostředku podle vynálezu v tom, že umožňuje dosáhnout odloženého nebo pulsního uvolňování léčiva. Přesto jsou takové prostředky velmi jednoduché a je možno je vyrábět při relativně nízkých nákladech.
V přednostním provedení má hydroxypropylmethylcelulosa číselnou střední molekulovou hmotnost 80 000 až 250 000. Hydroxypropylmethylcelulosa má přednostně stupeň methylové substituce v rozmezí 19 až 30 %. Stupeň hydroxylové substituce hydroxypropylmethylcelulosy je přednostně v rozmezí 4 až 12 %. Na trhu je pod ochrannou známkou
Methocel(R) dostupná řada hydroxypropylmethylcelulosových polymerů a některé z nich, které jsou vhodné pro prostředky podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce:
| MethocelW | Číselná střední | Stupeň methy- | Stupeň hydroxy- | Nominální | Označení |
| druh | mol.hmotnost | lové substi- | lové substituce | viskozita 2 i | podle lé· |
| tuce ()) | (¾) | roztoku ve | kopisu | ||
| vodě (mPa.s) | USP |
| K4M | 89 000 | 19 až 24 | 4 až 12 | 4 000 | 2208 |
| K15M | 125 000 | N | N | 15 000 | N |
| K100M | 215 000 | N | 100 000 | N | |
| E4M | 93 000 | 28 až 30 | 7 až 12 | 4 000 | 2910 |
| E10M | 113 000 | N | N | 10 000 | N |
| F4M | 90 000 | 27 až 30 | 4 až 7,5 | 4 000 | 2906 |
Zvláště výhodné vlastnosti má Methocel(R) K4M.
Polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti má přednostně číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 20 000 do 500 000, výhodněji od 100 000 do 300 000. Polyethylenoxid s číselnou střední molekulovou hmotností nad 100 000 je prášek, s nímž se pracuje snadněji než s polyethylenoxidem o nižší molekulové hmotnosti, který má nižší teplotu tání. Tak například polyethylenoxid s číselnou střední molekulovou hmotností 6000 má teplotu tání 60 až 63eC.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že polyethylenoxid se může skládat z molekul s různou délkou řetězce, ale že střední délka řetězce bude odpovídat molekulové hmotnosti v uvedeném rozmezí. Toto platí i pro hydroxypropylmethylcelulosu.
• · · 9 · · · ···· *
9 9 9 9 9 9 9
9999 ♦ · ··· 9999 99 99
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat enterický polymer přimíšený k jiným složkám prostředku. Kromě toho, nebo alternativně, jsou prostředky podle vynálezu přednostně potaženy enterickým polymerem. Jako enterické polymery mohou přicházet v úvahu ftalátové deriváty (včetně acetátftalátu celulosy, polyvinylacetátftalátu a ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy), deriváty polyakrylové kyseliny (včetně kopolymeru methakrylové kyseliny) a kopolymer vinylacetátu a krotonové kyseliny. Zvláště zajímavým je kopolymer methakrylové kyseliny.
V přednostním provedení prostředek obsahuje až 50 například 1 až 20 % hmotnostních účinné léčivé sloučeniny.
Prostředky podle vynálezu přednostně obsahují 5 až 30, například 8 až 10 % hmotnostních nízkomolekulárního polyethylenoxidu.
Prostředky podle vynálezu přednostně obsahují 10 až 60, například 25 až 35 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy.
V prostředcích obsahujících enterický polymer přimíšený k ostatním složkám prostředku tvoří přimíšený enterický polymer přednostně 10 až 40, například 25 až 30 % hmotnostních.
V prostředcích podle vynálezu je hmotnostní poměr nízkomolekulárního polyethylenoxidu a hydroxypropylmethylcelulosy přednostně 2 : 1 až 1 : 5.
V prostředcích podle vynálezu obsahujících přimíšený enterický polymer je hmotnostní poměr (nízkomolekulární polyethylenoxid + hydroxypropylmethylcelulosa) : přimíšený enterický polymer přednostně v rozmezí 1 : 2 až 6 : 1, vý hodněji 1 : 2 až 2 : 1. Enterický povlak, je-li přítomen, tvoří 2 až 15, výhodněji 5 až 10 % hmotnostních prostředku.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití nízkomolekulárního polyethylenoxidu v orálních farmaceutických prostředcích s řízeným uvolňováním, které mají matrici z hydroxypropylmethylcelulosy, pro posílení eroze matrice po předem stanovené době po podání prostředku pacientovi. Takovou předem stanovenou dobou je například 6 hodin. Tímto způsobem lze dosáhnout konstantní rychlosti uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu pacienta i přes měnící se podmínky podél gastrointestinálního traktu.
Změnami podílu polyethylenoxidu v prostředku je možno řídit začátek zesílené eroze matrice, tedy začátek zvýšeného uvolňování léčiva po podání prostředku pacientovi.
Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby výše definovaného farmaceutického prostředku, při němž se smísí účinná léčivá sloučenina; nízkomolekulární polyethylenoxid; hydroxypropylmethylcelulosa; tabletovácí excipienty; a popřípadě alespoň jeden enterický polymer; a vzniklá směs se následně lisuje do tablet.
Liberační vlastnosti prostředků podle vynálezu je možno stanovit na modelu gastrointestinálního traktu, jako je Přístroj 1 popsaný v lékopisu USP 22, strana 1578, metodou 1 (s košíčky).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředky s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu (a)
Složka mg/tableta
| Doxazosin methansulfonáta | 3,636 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000b | 9,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 9,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa^ | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatýe | 58,182 |
| Laktóza^ | 58,182 |
Stearan hořečnatý
2,000
Celkem
200,000 aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvodý £ xjako laktosa fast flo
Všechny složky s výjimkou stearanu hořečnatého se spolu 10 minut mísí v mísiči Turbula. Výsledná směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μπι a v míšení se pokračuje dalších 10 minut. Stearan hořečnatý se prošije přes síto o velikosti otvorů 500 μιη a přidá k předem připravené směsi. Směs se míchá dalších 5 minut a podrobí lisování v tabletovacím stroji za použití 8mm normálního • · okrouhlého konvexního razidla, čímž se získá požadovaný počet tablet o hmotnosti 200 mg.
(b)
| Složka | mg/tableta |
| Doxazosin methansulfonát3 | 4,876 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000b | 20,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 20,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa^ | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatýe | 46,562 |
| Laktózaf | 46,562 |
| Stearan horečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvodý fjako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
- 10 (C)
| Složka | mg/tableta |
| Doxazosin methansulfonát3 | 4,876 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000^ | 30,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 30,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa^ | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatýe | 36,562 |
| Laktózaf | 36,562 |
| Stearan horečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvody jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 2
Prostředky s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu obsahující enterický polymer
- 11 (a)
| Složka | mg/tableta |
| Doxazosin methansulfonáta | 3,636 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000^ | 9,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 9,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa^ | 60,000 |
| Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ce | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatý*· | 28,182 |
| Laktózag | 28,182 |
| Stearan horečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel/R) K4M ejako Eudragit(R) L 100 55 £
jako bezvody
9jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
| • | • · | • · | toto | ||
| • · | • · | • | ♦ | ||
| • | t | 9 · | |||
| * | • | » ·♦ · | • | ♦ | |
| • | « | to | |||
| • * | 9 ♦ |
(b)
| Složka | mg/tableta |
| Doxazosin methansulfonáta | 4,876 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000b | 20,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 20,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosa^ | 60,000 |
| Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ce | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatý^ | 16,562 |
| Laktóza^ | 16,562 |
| Stearan horečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako Eudragit(R) L 100 55 fjako bezvodý
9jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 3
Prostředky S přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu opatřené enterickým povlakem «*
- 13 (a)
| Složka | mg/jednotka |
| Tablety doxazosin methansulfonátu připravené podle příkladu l(a) Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ca Triethylcitrát Mastek | 200,000 6,500 0,650 3,250 |
| Hydroxid sodný Purifikovaná voda*5 Celkem | 0,090 (41,510) 210,490 |
ajako Eudragit(R) 100-55 ^během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuje
Všechny složky s výjimkou tablet se spolu misi, dokud kopolymer methakrylové kyseliny není dispergován. Výsledná směs se za použití obvyklých prostředků rozprašováním nanese na tablety a získá se povlak o požadované hmotnosti.
(b)
| Složka | mg/jednotka |
| Tablety doxazosin methansulfonátu připravené podle příkladu 2(a) Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ca Triethylcitrát Mastek Hydroxid sodný Purifikovaná voda*5 | 200,000 6,500 0,650 3,250 0,090 (41,510) |
| Celkem | 210,490 |
| 9 4 | 99 | • | 99 | 9 9 | 4 4 | ||
| 9 9 | 9 ♦ | • 4 | • · | 9 9 | 9 | 9 | |
| 9 | 4· | 9 | • | 9 9 | • 4 | ||
| • | 9 9 9 | 9 | 9 | 9 99 9 | • | 9 | |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 | • | 99 | 9 | |
| <· · · 9 | 9· | 9 9 |
ajako Eudragit/R) 100-55 během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuj e
Tablety se potáhnou postupem popsaným v části (a).
(c)
| Složka | mg/jednotka |
| Tablety doxazosin methansulfonátu | |
| připravené podle příkladu 2(a) | 200,000 |
| Kopolymer methakrylové kyseliny typu Aa | 3,985 |
| Kopolymer methakrylové kyseliny typu Bb | 3,985 |
| Triethylcitrát | 3,984 |
| Roztok amoniaku0 | 0,058 |
| Obsah vody v roztoku amoniaku^ | (0,172) |
| Mastek | 3,988 |
| Purifikovaná vodab | (55,554) |
| Celkem | 216,000 |
ajako Eudragit(R) L 100 bjako Eudragit(R) S 100 cjako roztok o hustotě 0,91 g/cm3 (25% NH3). Vodná složka tohoto roztoku se ztratí během zpracování.
^během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuj e
Tablety se potáhnou postupem popsaným v části (a).
Příklad 4
Prostředek s přetrvávajícím uvolňováním darifenacin hydrobromidu
| Složka | mg/tableta |
| Darifenacin hydrobromida | 35,714 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000b | 20,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000c | 20,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosad | 60,000 |
| Laktózae | 62,286 |
| Stearan horečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 30 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 84,0 % kjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvoda
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 5
Přípravky s přetrvávajícím uvolňováním flukonazolu (vhodné pro bukální podávání)
- 16 • Φ ·· φ φ ♦ • φ· • ♦ · · φ · ♦ φφφ φ φ φ·· • Φ« φ φ· φ« • φ
Φφφ φφφφ • Φ φ φ φ φ φφφ • φφφ φ φ φ • · φ (a)
| Složka | mg/tableta |
| Flukonazol | 20,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000a | 10,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 200 000^ | 10,000 |
| Hydroxypropylmethylcelulosac | 30,000 |
| Laktóza^ | 29,000 |
| Stearan horečnatý | 1,000 |
| Celkem | 100,000 |
| ajako Polyox(R) WSR N 10 | |
| bjako Polyox(R) WSR N 80 | |
| cjako Methocel(R) K4M | |
| djako laktosa fast flo | |
| Postupem popsaným v příkladu l(a) | se připraví lOOmg |
| tablety. | |
| (b) | |
| Složka | mg/tableta |
| Flukonazol | 10,000 |
| Polyethylenoxid o molekulové | |
| hmotnosti 100 000a | 7,500 |
| Hydroxypropylmethylcelulosab | 22,500 |
| Dibázický fosforečnan vápenatý0 | 34,250 |
| Stearan hořečnatý | 0,750 |
| Celkem | 75,000 |
| ·· | • · | ♦ ♦ | |||||
| • * | • | ♦ | ♦ · · ♦ | • · | • | • | |
| • | ·· | « · | e · | • · | |||
| * | • | • · | « 9 * | • | ♦ | ||
| • | • | • | • ♦ | • | • | • | |
| ♦ * | • · |
ajako Polyox(R) WSR N 10 kjako Methocel(R) K4M cjako bezvodý
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 75mg tablety.
Příklad 6 (srovnávací)
Prostředek s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu, který neobsahuje polyethylenoxid
| Složka | mg/tableta |
| Doxazosin methansulfonáta | 3,636 |
| Hydroxypropylmethylcelulosab | 60,000 |
| Dibázický fosforečnan vápenatý0 | 67,182 |
| Laktóza^ | 67,182 |
| Stearan hořečnatý | 2,000 |
| Celkem | 200,000 |
aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % kjako Methocel(R) K4M cjako bezvodý djako laktosa fast flo
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 200mg tablety.
| • · | • · | • «· | ·♦ | ·· | |||
| to to | • | • | ·· « to | • · | • | • | |
| ·· | • · | « · | ·· | ||||
| • | • | • · | « to· | ·· · | • | • | |
| • | • | • | • · | • | • | • | |
| ···· | • · | ··· ···· | • · | • · |
Příklad 7
Disoluční analýza
Tablety připravené podle příkladů l(a), l(b) a 6 se rozpustí za použití Přístroje 1 popsaného v USP 22, str.
• - 1578, metoda 1 (s košíčky). Rozpouštěcí kapalinou je 900 ml vody o teplotě 37°C, frekvence otáčení košíčků je 100 min’1 * ’ a uvolňování léčivé sloučeniny se deteguje UV spektroskopií při vlnové délce 246 nm. Uvolňování léčivé sloučeniny (%) v závislosti na čase pro každý typ tablety je znázorněno na obr. 1.
Tablety připravené podle příkladu 2(a) se rozpustí za použití Přístroje 1 popsaného v USP 22, str. 1578, metoda 1 (s košíčky). Rozpouštěcí kapalinou je 900 ml kyselého média [1M kyselina chlorovodíková (100 ml); chlorid sodný (70,2 g); voda do 10 litrů; pH = 2] o teplotě 37°C, které se po 2 hodinách nahradí médiem o neutrálním pH [dihydrogenfosforečnan draselný (8,7 g); chlorid draselný (47,4 g); chlorid sodný (20,3 g); 1M hydroxid sodný (52 ml); voda do 10 litrů], jehož se použije pro dokončení zkoušky. Frekvence otáčení košíčků je 200 min-1 a uvolňování léčivé sloučeniny se deteguje UV spektroskopií při vlnové délce 246 nm. Uvolňování léčivé sloučeniny (%) v závislosti na čase je znázorněno na obr. 2.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním pro orální podávání, vyznačující se tím, že v podstatě sestává z účinné léčivé sloučeniny; polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethyl- •celulosy; tabletovacích excipientů; a popřípadě alespoň jednoho enterického polymeru.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina je slabě bázická.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou léčivou sloučeninou je doxazosin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina vykazuje vysokou rozpustnost ve vodných médiích.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina vykazuje nízkou rozpustnost ve vodných médiích.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 80 000 do 250 000.
- 7. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má stupeň methylové substituce v rozmezí od 19 do 30 %.Φ φ φφ φφ • φ · φ φφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
- 8. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má stupeň hydroxylové substituce v rozmezí od 4 do 12 %.
- 9. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že polyethylenoxid má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 20 000 do 500 000.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že polyethylenoxid má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 100 000 do 300 000.
- 11. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že enterický polymer je smísen s ostatními složkami prostředku.
- 12. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje povlak obsahující enterický polymer.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo12, vyznačující se tím, že enterickým polymerem je kopolymer kyseliny methakrylové.
- 14. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje až 50 % hmotnostních účinné léčivé sloučeniny.
- 15. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 50 až 30 % hmotnostních polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti.·« ·· • · · ♦ • ·· • · · * • · · ···· ·· •··99 ·· • ·9 99999 999999999 9 999 999999 999 999999
- 16. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 10 až 60 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy.
- 17. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 10 až 40 % hmotnostních enterického polymeru smíšeného s ostatními složkami prostředku.
- 18. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polyethylenoxidu o nízkém molekulové hmotnosti k hydroxypropylmethylcelulose je v rozmezí od 2 : 1 do 1 : 5.
- 19. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 11 až 18, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr součtu množství polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti a hydroxypropylmethylcelulosy k množství přimíšeného enterického polymeru je v rozmezí od 1 : 2 do 6 : 1.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr součtu množství polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti a hydroxypropylmethylcelulosy k množství přimíšeného enterického polymeru je v rozmezí od 1 : 2 do 2 : 1.
- 21. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 20, vyznačující se tím, že enterický povlak tvoří 2 až 15 % hmotnostních prostředku.
- 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že enterický povlak tvoří 5 až 10 % hmotnostních prostředku.
- 23. Použití polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti v orálních farmaceutických prostředcích s řízeným o” uvolňováním obsahujících hydroxypropylmethylcelulosovou matrici pro zvýšení eroze této matrice po uplynutí předem určené doby od podání prostředku pacientovi.
- 24. Použití podle nároku 23, kde předem určenou dobou je doba 6 hodin.
- 25. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smísí účinná léčivá sloučenina; polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethylcelulosa; tabletovací excipienty; a popřípadě alespoň jeden enterický polymer;a vzniklá směs se následně lisuje do tablet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9523752.5A GB9523752D0 (en) | 1995-11-21 | 1995-11-21 | Pharmaceutical formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ155498A3 true CZ155498A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=10784188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981554A CZ155498A3 (cs) | 1995-11-21 | 1996-11-11 | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0862437A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10513481A (cs) |
| KR (1) | KR19990071505A (cs) |
| CN (1) | CN1215993A (cs) |
| AP (1) | AP718A (cs) |
| AR (1) | AR004335A1 (cs) |
| AU (1) | AU709560B2 (cs) |
| BG (1) | BG102438A (cs) |
| BR (1) | BR9611626A (cs) |
| CA (1) | CA2232715A1 (cs) |
| CO (1) | CO4480020A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ155498A3 (cs) |
| GB (1) | GB9523752D0 (cs) |
| HR (1) | HRP960554A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9903734A3 (cs) |
| IS (1) | IS4706A (cs) |
| MA (1) | MA26410A1 (cs) |
| MX (1) | MX9804008A (cs) |
| NO (1) | NO982302L (cs) |
| NZ (1) | NZ322053A (cs) |
| OA (1) | OA10687A (cs) |
| PE (1) | PE22898A1 (cs) |
| PL (1) | PL326981A1 (cs) |
| SK (1) | SK63098A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN96141A1 (cs) |
| TR (1) | TR199800902T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997018814A1 (cs) |
| YU (1) | YU62096A (cs) |
| ZA (1) | ZA969722B (cs) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| WO1999030697A2 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Pfizer Products Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
| WO1999047128A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| GT199900061A (es) * | 1998-05-15 | 2000-10-14 | Pfizer | Formulaciones farmaceuticas. |
| EP0987020A1 (en) * | 1998-09-04 | 2000-03-22 | Pharma Pass LLC | Metoprolol composition and processes for manufacturing the same |
| EP0974343B1 (en) * | 1998-07-22 | 2004-09-29 | Pharma Pass II LLC | Process for manufacturing a solid metoprolol composition |
| CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US20030059467A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Pawan Seth | Pharmaceutical composition comprising doxasozin |
| US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
| TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US8329217B2 (en) | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2005037247A2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral matrix formulations of doxazosin |
| US20050255157A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release, mucoadhesive vaginal pharmaceutical compositions |
| KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| KR100679111B1 (ko) * | 2004-11-20 | 2007-02-07 | 대우약품공업주식회사 | 독사조신을 포함하는 서방성 정제 |
| KR20080037732A (ko) * | 2005-08-22 | 2008-04-30 | 노파르티스 아게 | ｐＨ-의존성 약물, ｐＨ 개질제 및 지연제를 포함하는제약학적 조성물 |
| US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| WO2007127630A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EP2016079A1 (de) | 2006-05-04 | 2009-01-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| CN100396282C (zh) * | 2006-07-25 | 2008-06-25 | 山东省医药工业研究所 | 甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊及制备方法 |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| MX2010009990A (es) | 2008-03-11 | 2010-12-15 | Depomed Inc | Formas de dosificación gástricas retentivas de liberación prolongada que comprenden combinaciones de un analgésico no opioide y un analgésico opioide. |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| KR101004205B1 (ko) | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| DK2395983T3 (da) | 2009-02-13 | 2020-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutisk sammensætning omfattende en sglt2-inhibitor, en dpp-iv-inhibitor og eventuelt et yderligere antidiabetisk middel og anvendelser deraf |
| US8828953B2 (en) | 2009-04-20 | 2014-09-09 | NaZura BioHealth, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| WO2010123930A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| US9901551B2 (en) | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
| MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
| AU2011276254B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-11-03 | James Trinca Green | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
| WO2012054523A2 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| MX2013007884A (es) | 2011-01-07 | 2013-09-13 | Elcelyx Therapeutics Inc | Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. |
| CN102058555A (zh) * | 2011-01-13 | 2011-05-18 | 北京汇诚瑞祥医药技术有限公司 | 一种多沙唑嗪控释片 |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| CN102188431A (zh) * | 2011-05-09 | 2011-09-21 | 浙江九旭药业有限公司 | 甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法 |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013158928A2 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3003297A4 (en) | 2013-06-05 | 2017-04-19 | Synchroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| CN105616378A (zh) * | 2014-10-31 | 2016-06-01 | 康普药业股份有限公司 | 一种氟康唑胶囊及其制备方法 |
| CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1198386B (it) * | 1982-07-06 | 1988-12-21 | Lepetit Spa | Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4837111A (en) * | 1988-03-21 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Dosage form for dispensing drug for human therapy |
| IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Dispensing devices powered by hydrogel |
| AU652952B2 (en) * | 1990-07-23 | 1994-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
-
1995
- 1995-11-21 GB GBGB9523752.5A patent/GB9523752D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-11 HU HU9903734A patent/HUP9903734A3/hu unknown
- 1996-11-11 CN CN96198486A patent/CN1215993A/zh active Pending
- 1996-11-11 TR TR1998/00902T patent/TR199800902T2/xx unknown
- 1996-11-11 KR KR1019980703777A patent/KR19990071505A/ko not_active Ceased
- 1996-11-11 SK SK630-98A patent/SK63098A3/sk unknown
- 1996-11-11 BR BR9611626A patent/BR9611626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-11 EP EP96938215A patent/EP0862437A1/en not_active Withdrawn
- 1996-11-11 NZ NZ322053A patent/NZ322053A/xx unknown
- 1996-11-11 WO PCT/EP1996/005020 patent/WO1997018814A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-11 CA CA002232715A patent/CA2232715A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-11 CZ CZ981554A patent/CZ155498A3/cs unknown
- 1996-11-11 AU AU75721/96A patent/AU709560B2/en not_active Ceased
- 1996-11-11 JP JP9519364A patent/JPH10513481A/ja active Pending
- 1996-11-11 PL PL96326981A patent/PL326981A1/xx unknown
- 1996-11-20 PE PE1996000831A patent/PE22898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 TN TNTNSN96141A patent/TNSN96141A1/fr unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105252A patent/AR004335A1/es unknown
- 1996-11-20 ZA ZA9609722A patent/ZA969722B/xx unknown
- 1996-11-20 MA MA24397A patent/MA26410A1/fr unknown
- 1996-11-20 YU YU62096A patent/YU62096A/sh unknown
- 1996-11-21 AP APAP/P/1996/000883A patent/AP718A/en active
- 1996-11-21 HR HR9523752.5A patent/HRP960554A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-11-21 CO CO96061449A patent/CO4480020A1/es unknown
-
1998
- 1998-03-31 IS IS4706A patent/IS4706A/is unknown
- 1998-05-08 BG BG102438A patent/BG102438A/xx unknown
- 1998-05-19 OA OA9800058A patent/OA10687A/en unknown
- 1998-05-20 NO NO982302A patent/NO982302L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 MX MX9804008A patent/MX9804008A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL326981A1 (en) | 1998-11-09 |
| PE22898A1 (es) | 1998-05-07 |
| MX9804008A (es) | 1998-09-30 |
| ZA969722B (en) | 1998-05-20 |
| TR199800902T2 (xx) | 1998-09-21 |
| MA26410A1 (fr) | 2004-12-20 |
| EP0862437A1 (en) | 1998-09-09 |
| AP718A (en) | 1999-01-06 |
| NO982302L (no) | 1998-07-17 |
| HRP960554A2 (en) | 1998-02-28 |
| WO1997018814A1 (en) | 1997-05-29 |
| OA10687A (en) | 2002-11-27 |
| TNSN96141A1 (fr) | 2005-03-15 |
| CO4480020A1 (es) | 1997-07-09 |
| AU7572196A (en) | 1997-06-11 |
| BR9611626A (pt) | 1999-06-01 |
| KR19990071505A (ko) | 1999-09-27 |
| YU62096A (sh) | 1999-03-04 |
| BG102438A (en) | 1999-01-29 |
| HUP9903734A2 (hu) | 2000-03-28 |
| CN1215993A (zh) | 1999-05-05 |
| HUP9903734A3 (en) | 2000-04-28 |
| AP9600883A0 (en) | 1997-01-31 |
| CA2232715A1 (en) | 1997-05-29 |
| SK63098A3 (en) | 1999-05-07 |
| NO982302D0 (no) | 1998-05-20 |
| GB9523752D0 (en) | 1996-01-24 |
| AR004335A1 (es) | 1998-11-04 |
| JPH10513481A (ja) | 1998-12-22 |
| NZ322053A (en) | 1999-11-29 |
| AU709560B2 (en) | 1999-09-02 |
| IS4706A (is) | 1998-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ155498A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu | |
| KR101575679B1 (ko) | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 | |
| EP2079446B1 (en) | Paliperidone sustained release formulation | |
| US20050163858A1 (en) | Ziprasidone formulations | |
| JPH11505542A (ja) | 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤 | |
| ES2642788T3 (es) | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos | |
| JP5420590B2 (ja) | ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物 | |
| KR20140075805A (ko) | 방출 증진제를 포함하는 삼투 약물 전달 시스템 | |
| US20130059003A1 (en) | Sustained release donepezil formulations | |
| MX2012013133A (es) | Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales. | |
| US20150110871A1 (en) | Gastric retentive tablet compositions | |
| BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| CZ287844B6 (en) | Oral preparation with prolonged release | |
| WO1990006107A1 (en) | Sustained release diltiazem formulation | |
| US20060147530A1 (en) | Sustained release compositions containing alfuzosin | |
| JP5826456B2 (ja) | コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物 | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| US20120178810A1 (en) | Extended release formulation of an antiepileptic agent | |
| CA2481377A1 (en) | Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
| EP4491175A1 (en) | A solid oral composition of ruxolitinib | |
| WO2025186796A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition of mirabegron | |
| GR1009751B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| HK1019203A (en) | Pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |