CZ155498A3 - Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu - Google Patents

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu Download PDF

Info

Publication number
CZ155498A3
CZ155498A3 CZ981554A CZ155498A CZ155498A3 CZ 155498 A3 CZ155498 A3 CZ 155498A3 CZ 981554 A CZ981554 A CZ 981554A CZ 155498 A CZ155498 A CZ 155498A CZ 155498 A3 CZ155498 A3 CZ 155498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
polyethylene oxide
molecular weight
low molecular
Prior art date
Application number
CZ981554A
Other languages
English (en)
Inventor
Ross James Macrae
Janet Sarah Smith
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Publication of CZ155498A3 publication Critical patent/CZ155498A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká orálního farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, způsobu jeho výroby a použití polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti v tomto prostředku .
Dosavadní stav techniky
Orální farmaceutické prostředky s řízením uvolňováním jsou známé. Účelem takových prostředků je modifikovat rychlost uvolňování léčiva, například dosáhnout konstantní rychlosti uvolňování léčiva do gastrointestinálního traktu pacienta nebo opozdit uvolňování do gastrointestinálního traktu pacienta (viz Sustained and Controlled Resease Drug Delivery Systems, str. 3 až 6, editor J. R. Robinson, vydal Marcel Dekker lne.).
V US patentu č. 4 765 989 je popsáno zařízení pro osmotickou dodávku mj. nifedipinu nebo doxazosinu. Toto zařízení má perforovanou semipermeabilní stěnu obklopující farmaceutickou kompozici, která zahrnuje osmopolymer, a tlačný prostředek, který obsahuje druhý osmopolymer. Funkční účinnost tohoto zařízení podle dosavadního stavu techniky je uspokojivá; jeho nevýhoda spočívá v tom, že je velmi komplikované, což vede k vysokým výrobním nákladům.
V GB patentové přihlášce 2 123 291 je popsán prostředek s přetrvávajícím uvolňováním suloctidilu, který je tvořen dvoudílnou tabletou, jejíž první díl představuje část • φ π Φ Φ Φ ·· · φ ·
Ζ “ φ··· φφ φφφ φφ·· ·· ·♦ s okamžitým uvolňováním a druhý díl představuje část s pomalým uvolňováním, kterážto tableta musí obsahovat povrchově aktivní činidlo pro zvýšení bioeroze.
V US patentu č. 5 393 765 je popsán erodovatelný farmaceutický prostředek poskytující profil řízeného uvolňování nultého řádu, který obsahuje nízkoviskozitní hydroxypropylmethylcelulosu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním pro orální podávání, který v podstatě sestává z účinné léčivé sloučeniny; polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethylcelulosy; tabletovacích excipientů; a popřípadě alespoň jednoho enterického polymeru.
Popis obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno uvolňování léčivé sloučeniny v závislosti na čase (%) z prostředků podle vynálezu (připravených podle příkladů l(a) a l(b)) ve srovnání s kontrolním prostředkem (připraveným podle příkladu 6) za použití jednoduché disoluční zkoušky.
Na obr. 2 je znázorněno uvolňování léčivé sloučeniny v závislosti na čase (%) z prostředku podle vynálezu (připraveného podle příkladu 2a) při disoluční zkoušce za použití nejprve kyselého a poté neutrálního disolučního média.
Pod pojmem orální podávání se rozumí podání do úst a následné polknutí. Prostředky podle vynálezu je však
• · • · • · · ·· • ·
• · • • ·· · · • · • ·
• «· • e • · • ·
• • • « • · • ··· • ·
• • · · · • 9 · • Q e· · · » · · • • · • · ·♦
také možno podávat bukálně (tj. tak, že se prostředek umístí za horní ret a nechá rozpustit).
Pod pojmem v podstatě sestává se rozumí, že alespoň 95 % hmotnostních prostředku je tvořeno uvedenými složkami. Nepotahované prostředky a jádra potahovaných prostředků jsou přednostně z alespoň 99 % hmotnostních tvořeny uvedenými složkami.
Polymerní ethylenoxid o číselné střední molekulové hmotnosti méně než 100 000 bývá někdy označován jako polyethylenglykol. Pro zjednodušení se však pro označení polymerního ethylenoxidu o číselné střední molekulové hmotnosti v která je předmětem zájmu, tedy v rozmezí od 15 000 do 750 000, používá pojmu polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti.
Tabletovacími excipienty v prostředcích podle vynálezu mohou být obvyklé tabletovací excipienty, například dibázický fosforečnan vápenatý, laktosa a stearan horečnatý.
Pro podávání v prostředcích podle vynálezu jsou obzvláště vhodné tři třídy léčivých sloučenin. První třídou jsou slabě zásadité sloučeniny. Jako příklady sloučenin z této třídy je možno uvést dipyridamol, noscapin, papaverin, doxazosin, sildenafil a prazosin. V tomto ohledu je zvláště zajímavým doxazosin a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Druhou třídu představují sloučeniny s vysokou rozpustností ve vodných médiích. Jako příklady sloučenin z této třídy je možno uvést salbutamol, metoprolol, propanolol, aminofylin, isosorbid mono- a dinitrát, glyceryl trinitrát, verapamil, kaptopril, diltiazem, morfin, chlorfeniramin, promethazin, eletriptan, darifenacin a flukonazol.
• ·
- 4 Do třetí třídy spadají sloučeniny vykazující nízkou rozpustnost ve vodných médiích. Jako příklady takových sloučenin je možno uvést nifedipin, griseofulvin, karbamazepin, felodipin, nimodipin a megestrol.
Pojmům vysoká rozpustnost ve vodných médiích a nízká rozpustnost ve vodných médiích budou odborníci v tomto oboru dobře rozumět. První z nich je však možno definovat jako rozpustnost >1 mg/ml vody a druhou jako rozpustnost <1 mg/ml vody.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že některé sloučeniny mohou spadat do více než jedné z výše uvedených tříd. Tak například určité sloučeniny mohou být slabě zásadité a vykazovat vysokou rozpustnost ve vodných médiích.
Prostředky podle vynálezu jsou výhodné, jelikož se jimi dosahuje konstantní rychlosti uvolňování léčiv, která jsou slabě zásaditá a/nebo vysoce rozpustná ve vodných médiích v in vitro modelech gastrointestinálního traktu, a je tedy možno předpokládat, že se za jejich použití dosáhne konstantní rychlosti uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu pacienta. Když léčivo, které má být podáváno, vykazuje nízkou rozpustnost ve vodných médiích, projevuje se výhodnost prostředku podle vynálezu v tom, že umožňuje dosáhnout odloženého nebo pulsního uvolňování léčiva. Přesto jsou takové prostředky velmi jednoduché a je možno je vyrábět při relativně nízkých nákladech.
V přednostním provedení má hydroxypropylmethylcelulosa číselnou střední molekulovou hmotnost 80 000 až 250 000. Hydroxypropylmethylcelulosa má přednostně stupeň methylové substituce v rozmezí 19 až 30 %. Stupeň hydroxylové substituce hydroxypropylmethylcelulosy je přednostně v rozmezí 4 až 12 %. Na trhu je pod ochrannou známkou
Methocel(R) dostupná řada hydroxypropylmethylcelulosových polymerů a některé z nich, které jsou vhodné pro prostředky podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce:
MethocelW Číselná střední Stupeň methy- Stupeň hydroxy- Nominální Označení
druh mol.hmotnost lové substi- lové substituce viskozita 2 i podle lé·
tuce ()) (¾) roztoku ve kopisu
vodě (mPa.s) USP
K4M 89 000 19 až 24 4 až 12 4 000 2208
K15M 125 000 N N 15 000 N
K100M 215 000 N 100 000 N
E4M 93 000 28 až 30 7 až 12 4 000 2910
E10M 113 000 N N 10 000 N
F4M 90 000 27 až 30 4 až 7,5 4 000 2906
Zvláště výhodné vlastnosti má Methocel(R) K4M.
Polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti má přednostně číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 20 000 do 500 000, výhodněji od 100 000 do 300 000. Polyethylenoxid s číselnou střední molekulovou hmotností nad 100 000 je prášek, s nímž se pracuje snadněji než s polyethylenoxidem o nižší molekulové hmotnosti, který má nižší teplotu tání. Tak například polyethylenoxid s číselnou střední molekulovou hmotností 6000 má teplotu tání 60 až 63eC.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že polyethylenoxid se může skládat z molekul s různou délkou řetězce, ale že střední délka řetězce bude odpovídat molekulové hmotnosti v uvedeném rozmezí. Toto platí i pro hydroxypropylmethylcelulosu.
• · · 9 · · · ···· *
9 9 9 9 9 9 9
9999 ♦ · ··· 9999 99 99
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat enterický polymer přimíšený k jiným složkám prostředku. Kromě toho, nebo alternativně, jsou prostředky podle vynálezu přednostně potaženy enterickým polymerem. Jako enterické polymery mohou přicházet v úvahu ftalátové deriváty (včetně acetátftalátu celulosy, polyvinylacetátftalátu a ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy), deriváty polyakrylové kyseliny (včetně kopolymeru methakrylové kyseliny) a kopolymer vinylacetátu a krotonové kyseliny. Zvláště zajímavým je kopolymer methakrylové kyseliny.
V přednostním provedení prostředek obsahuje až 50 například 1 až 20 % hmotnostních účinné léčivé sloučeniny.
Prostředky podle vynálezu přednostně obsahují 5 až 30, například 8 až 10 % hmotnostních nízkomolekulárního polyethylenoxidu.
Prostředky podle vynálezu přednostně obsahují 10 až 60, například 25 až 35 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy.
V prostředcích obsahujících enterický polymer přimíšený k ostatním složkám prostředku tvoří přimíšený enterický polymer přednostně 10 až 40, například 25 až 30 % hmotnostních.
V prostředcích podle vynálezu je hmotnostní poměr nízkomolekulárního polyethylenoxidu a hydroxypropylmethylcelulosy přednostně 2 : 1 až 1 : 5.
V prostředcích podle vynálezu obsahujících přimíšený enterický polymer je hmotnostní poměr (nízkomolekulární polyethylenoxid + hydroxypropylmethylcelulosa) : přimíšený enterický polymer přednostně v rozmezí 1 : 2 až 6 : 1, vý hodněji 1 : 2 až 2 : 1. Enterický povlak, je-li přítomen, tvoří 2 až 15, výhodněji 5 až 10 % hmotnostních prostředku.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití nízkomolekulárního polyethylenoxidu v orálních farmaceutických prostředcích s řízeným uvolňováním, které mají matrici z hydroxypropylmethylcelulosy, pro posílení eroze matrice po předem stanovené době po podání prostředku pacientovi. Takovou předem stanovenou dobou je například 6 hodin. Tímto způsobem lze dosáhnout konstantní rychlosti uvolňování léčiva v gastrointestinálním traktu pacienta i přes měnící se podmínky podél gastrointestinálního traktu.
Změnami podílu polyethylenoxidu v prostředku je možno řídit začátek zesílené eroze matrice, tedy začátek zvýšeného uvolňování léčiva po podání prostředku pacientovi.
Podle ještě dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby výše definovaného farmaceutického prostředku, při němž se smísí účinná léčivá sloučenina; nízkomolekulární polyethylenoxid; hydroxypropylmethylcelulosa; tabletovácí excipienty; a popřípadě alespoň jeden enterický polymer; a vzniklá směs se následně lisuje do tablet.
Liberační vlastnosti prostředků podle vynálezu je možno stanovit na modelu gastrointestinálního traktu, jako je Přístroj 1 popsaný v lékopisu USP 22, strana 1578, metodou 1 (s košíčky).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prostředky s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu (a)
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonáta 3,636
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000b 9,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 9,000
Hydroxypropylmethylcelulosa^ 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatýe 58,182
Laktóza^ 58,182
Stearan hořečnatý
2,000
Celkem
200,000 aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvodý £ xjako laktosa fast flo
Všechny složky s výjimkou stearanu hořečnatého se spolu 10 minut mísí v mísiči Turbula. Výsledná směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μπι a v míšení se pokračuje dalších 10 minut. Stearan hořečnatý se prošije přes síto o velikosti otvorů 500 μιη a přidá k předem připravené směsi. Směs se míchá dalších 5 minut a podrobí lisování v tabletovacím stroji za použití 8mm normálního • · okrouhlého konvexního razidla, čímž se získá požadovaný počet tablet o hmotnosti 200 mg.
(b)
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonát3 4,876
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000b 20,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 20,000
Hydroxypropylmethylcelulosa^ 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatýe 46,562
Laktózaf 46,562
Stearan horečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvodý fjako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
- 10 (C)
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonát3 4,876
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000^ 30,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 30,000
Hydroxypropylmethylcelulosa^ 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatýe 36,562
Laktózaf 36,562
Stearan horečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvody jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 2
Prostředky s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu obsahující enterický polymer
- 11 (a)
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonáta 3,636
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000^ 9,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 9,000
Hydroxypropylmethylcelulosa^ 60,000
Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ce 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatý*· 28,182
Laktózag 28,182
Stearan horečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel/R) K4M ejako Eudragit(R) L 100 55 £
jako bezvody
9jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
• • · • · toto
• · • · • ♦
• t 9 ·
* • » ·♦ · • ♦
• « to
• * 9 ♦
(b)
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonáta 4,876
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000b 20,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 20,000
Hydroxypropylmethylcelulosa^ 60,000
Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ce 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatý^ 16,562
Laktóza^ 16,562
Stearan horečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 4 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % bjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako Eudragit(R) L 100 55 fjako bezvodý
9jako laktosa fast flo
Postupem popsaným v části (a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 3
Prostředky S přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu opatřené enterickým povlakem «*
- 13 (a)
Složka mg/jednotka
Tablety doxazosin methansulfonátu připravené podle příkladu l(a) Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ca Triethylcitrát Mastek 200,000 6,500 0,650 3,250
Hydroxid sodný Purifikovaná voda*5 Celkem 0,090 (41,510) 210,490
ajako Eudragit(R) 100-55 ^během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuje
Všechny složky s výjimkou tablet se spolu misi, dokud kopolymer methakrylové kyseliny není dispergován. Výsledná směs se za použití obvyklých prostředků rozprašováním nanese na tablety a získá se povlak o požadované hmotnosti.
(b)
Složka mg/jednotka
Tablety doxazosin methansulfonátu připravené podle příkladu 2(a) Kopolymer methakrylové kyseliny typu Ca Triethylcitrát Mastek Hydroxid sodný Purifikovaná voda*5 200,000 6,500 0,650 3,250 0,090 (41,510)
Celkem 210,490
9 4 99 • 99 9 9 4 4
9 9 9 ♦ • 4 • · 9 9 9 9
9 4· 9 • 9 9 • 4
• 9 9 9 9 9 9 99 9 • 9
9 9 9 9 9 • 99 9
<· · · 9 9· 9 9
ajako Eudragit/R) 100-55 během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuj e
Tablety se potáhnou postupem popsaným v části (a).
(c)
Složka mg/jednotka
Tablety doxazosin methansulfonátu
připravené podle příkladu 2(a) 200,000
Kopolymer methakrylové kyseliny typu Aa 3,985
Kopolymer methakrylové kyseliny typu Bb 3,985
Triethylcitrát 3,984
Roztok amoniaku0 0,058
Obsah vody v roztoku amoniaku^ (0,172)
Mastek 3,988
Purifikovaná vodab (55,554)
Celkem 216,000
ajako Eudragit(R) L 100 bjako Eudragit(R) S 100 cjako roztok o hustotě 0,91 g/cm3 (25% NH3). Vodná složka tohoto roztoku se ztratí během zpracování.
^během zpracování se ztratí a v konečném produktu se nevyskytuj e
Tablety se potáhnou postupem popsaným v části (a).
Příklad 4
Prostředek s přetrvávajícím uvolňováním darifenacin hydrobromidu
Složka mg/tableta
Darifenacin hydrobromida 35,714
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000b 20,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000c 20,000
Hydroxypropylmethylcelulosad 60,000
Laktózae 62,286
Stearan horečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 30 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 84,0 % kjako Polyox(R) WSR N 10 cjako Polyox(R) WSR N 80 djako Methocel(R) K4M ejako bezvoda
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 200mg tablety.
Příklad 5
Přípravky s přetrvávajícím uvolňováním flukonazolu (vhodné pro bukální podávání)
- 16 • Φ ·· φ φ ♦ • φ· • ♦ · · φ · ♦ φφφ φ φ φ·· • Φ« φ φ· φ« • φ
Φφφ φφφφ • Φ φ φ φ φ φφφ • φφφ φ φ φ • · φ (a)
Složka mg/tableta
Flukonazol 20,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000a 10,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 200 000^ 10,000
Hydroxypropylmethylcelulosac 30,000
Laktóza^ 29,000
Stearan horečnatý 1,000
Celkem 100,000
ajako Polyox(R) WSR N 10
bjako Polyox(R) WSR N 80
cjako Methocel(R) K4M
djako laktosa fast flo
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví lOOmg
tablety.
(b)
Složka mg/tableta
Flukonazol 10,000
Polyethylenoxid o molekulové
hmotnosti 100 000a 7,500
Hydroxypropylmethylcelulosab 22,500
Dibázický fosforečnan vápenatý0 34,250
Stearan hořečnatý 0,750
Celkem 75,000
·· • · ♦ ♦
• * • ♦ ♦ · · ♦ • · • •
• ·· « · e · • ·
* • • · « 9 * • ♦
• • • • ♦ • • •
♦ * • ·
ajako Polyox(R) WSR N 10 kjako Methocel(R) K4M cjako bezvodý
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 75mg tablety.
Příklad 6 (srovnávací)
Prostředek s přetrvávajícím uvolňováním doxazosin methansulfonátu, který neobsahuje polyethylenoxid
Složka mg/tableta
Doxazosin methansulfonáta 3,636
Hydroxypropylmethylcelulosab 60,000
Dibázický fosforečnan vápenatý0 67,182
Laktóza^ 67,182
Stearan hořečnatý 2,000
Celkem 200,000
aekvivalent 3 mg doxazosinu, vztaženo na teoretickou účinnost 82,5 % kjako Methocel(R) K4M cjako bezvodý djako laktosa fast flo
Postupem popsaným v příkladu l(a) se připraví 200mg tablety.
• · • · • «· ·♦ ··
to to • • ·· « to • · • •
·· • · « · ··
• • • · « to· ·· · • •
• • • • · • • •
···· • · ··· ···· • · • ·
Příklad 7
Disoluční analýza
Tablety připravené podle příkladů l(a), l(b) a 6 se rozpustí za použití Přístroje 1 popsaného v USP 22, str.
• - 1578, metoda 1 (s košíčky). Rozpouštěcí kapalinou je 900 ml vody o teplotě 37°C, frekvence otáčení košíčků je 100 min’1 * ’ a uvolňování léčivé sloučeniny se deteguje UV spektroskopií při vlnové délce 246 nm. Uvolňování léčivé sloučeniny (%) v závislosti na čase pro každý typ tablety je znázorněno na obr. 1.
Tablety připravené podle příkladu 2(a) se rozpustí za použití Přístroje 1 popsaného v USP 22, str. 1578, metoda 1 (s košíčky). Rozpouštěcí kapalinou je 900 ml kyselého média [1M kyselina chlorovodíková (100 ml); chlorid sodný (70,2 g); voda do 10 litrů; pH = 2] o teplotě 37°C, které se po 2 hodinách nahradí médiem o neutrálním pH [dihydrogenfosforečnan draselný (8,7 g); chlorid draselný (47,4 g); chlorid sodný (20,3 g); 1M hydroxid sodný (52 ml); voda do 10 litrů], jehož se použije pro dokončení zkoušky. Frekvence otáčení košíčků je 200 min-1 a uvolňování léčivé sloučeniny se deteguje UV spektroskopií při vlnové délce 246 nm. Uvolňování léčivé sloučeniny (%) v závislosti na čase je znázorněno na obr. 2.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním pro orální podávání, vyznačující se tím, že v podstatě sestává z účinné léčivé sloučeniny; polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethyl- •celulosy; tabletovacích excipientů; a popřípadě alespoň jednoho enterického polymeru.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina je slabě bázická.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou léčivou sloučeninou je doxazosin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina vykazuje vysokou rozpustnost ve vodných médiích.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná léčivá sloučenina vykazuje nízkou rozpustnost ve vodných médiích.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 80 000 do 250 000.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má stupeň methylové substituce v rozmezí od 19 do 30 %.
    Φ φ φφ φφ • φ · φ φφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má stupeň hydroxylové substituce v rozmezí od 4 do 12 %.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že polyethylenoxid má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 20 000 do 500 000.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že polyethylenoxid má číselnou střední molekulovou hmotnost v rozmezí od 100 000 do 300 000.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že enterický polymer je smísen s ostatními složkami prostředku.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje povlak obsahující enterický polymer.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo
    12, vyznačující se tím, že enterickým polymerem je kopolymer kyseliny methakrylové.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje až 50 % hmotnostních účinné léčivé sloučeniny.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 50 až 30 % hmotnostních polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti.
    ·« ·· • · · ♦ • ·· • · · * • · · ···· ·· •··
    99 ·· • ·
    9 99
    999 9999
    9999
    9 9 99
    9 999
    999 99
    9 99
    9999
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 10 až 60 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že že obsahuje 10 až 40 % hmotnostních enterického polymeru smíšeného s ostatními složkami prostředku.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polyethylenoxidu o nízkém molekulové hmotnosti k hydroxypropylmethylcelulose je v rozmezí od 2 : 1 do 1 : 5.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 11 až 18, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr součtu množství polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti a hydroxypropylmethylcelulosy k množství přimíšeného enterického polymeru je v rozmezí od 1 : 2 do 6 : 1.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr součtu množství polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti a hydroxypropylmethylcelulosy k množství přimíšeného enterického polymeru je v rozmezí od 1 : 2 do 2 : 1.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 20, vyznačující se tím, že enterický povlak tvoří 2 až 15 % hmotnostních prostředku.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že enterický povlak tvoří 5 až 10 % hmotnostních prostředku.
  23. 23. Použití polyethylenoxidu o nízké molekulové hmotnosti v orálních farmaceutických prostředcích s řízeným o” uvolňováním obsahujících hydroxypropylmethylcelulosovou matrici pro zvýšení eroze této matrice po uplynutí předem určené doby od podání prostředku pacientovi.
  24. 24. Použití podle nároku 23, kde předem určenou dobou je doba 6 hodin.
  25. 25. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smísí účinná léčivá sloučenina; polyethylenoxid o nízké molekulové hmotnosti; hydroxypropylmethylcelulosa; tabletovací excipienty; a popřípadě alespoň jeden enterický polymer;
    a vzniklá směs se následně lisuje do tablet.
CZ981554A 1995-11-21 1996-11-11 Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu CZ155498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9523752.5A GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1995-11-21 Pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ155498A3 true CZ155498A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=10784188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981554A CZ155498A3 (cs) 1995-11-21 1996-11-11 Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0862437A1 (cs)
JP (1) JPH10513481A (cs)
KR (1) KR19990071505A (cs)
CN (1) CN1215993A (cs)
AP (1) AP718A (cs)
AR (1) AR004335A1 (cs)
AU (1) AU709560B2 (cs)
BG (1) BG102438A (cs)
BR (1) BR9611626A (cs)
CA (1) CA2232715A1 (cs)
CO (1) CO4480020A1 (cs)
CZ (1) CZ155498A3 (cs)
GB (1) GB9523752D0 (cs)
HR (1) HRP960554A2 (cs)
HU (1) HUP9903734A3 (cs)
IS (1) IS4706A (cs)
MA (1) MA26410A1 (cs)
MX (1) MX9804008A (cs)
NO (1) NO982302L (cs)
NZ (1) NZ322053A (cs)
OA (1) OA10687A (cs)
PE (1) PE22898A1 (cs)
PL (1) PL326981A1 (cs)
SK (1) SK63098A3 (cs)
TN (1) TNSN96141A1 (cs)
TR (1) TR199800902T2 (cs)
WO (1) WO1997018814A1 (cs)
YU (1) YU62096A (cs)
ZA (1) ZA969722B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
TR200001733T2 (tr) * 1997-12-16 2000-11-21 Pfizer Products Inc İktidarsızlığın tedavisi için etkili kombinasyon.
CA2320900C (en) 1998-03-19 2009-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
GT199900061A (es) * 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
EP0987020A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-22 Pharma Pass LLC Metoprolol composition and processes for manufacturing the same
EP0974343B1 (en) * 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20030059467A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005037247A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Oral matrix formulations of doxazosin
US20050255157A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release, mucoadhesive vaginal pharmaceutical compositions
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR100679111B1 (ko) * 2004-11-20 2007-02-07 대우약품공업주식회사 독사조신을 포함하는 서방성 정제
EP1919460A2 (en) * 2005-08-22 2008-05-14 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
JP5253381B2 (ja) 2006-04-26 2013-07-31 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シグモイド放出プロファイルを有するオキサカルバゼピンの制御放出製剤
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CN100396282C (zh) * 2006-07-25 2008-06-25 山东省医药工业研究所 甲磺酸多沙唑嗪缓释胶囊及制备方法
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
UA102429C2 (ru) 2009-02-13 2013-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор sglt-2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
US8828953B2 (en) 2009-04-20 2014-09-09 NaZura BioHealth, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
CN102481276A (zh) 2009-04-20 2012-05-30 埃尔舍利克斯治疗公司 基于化学感受受体配体的治疗法
US9901551B2 (en) 2009-04-20 2018-02-27 Ambra Bioscience Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
CA2815024A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
JP2014501787A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
CN102058555A (zh) * 2011-01-13 2011-05-18 北京汇诚瑞祥医药技术有限公司 一种多沙唑嗪控释片
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CN102188431A (zh) * 2011-05-09 2011-09-21 浙江九旭药业有限公司 甲磺酸多沙唑嗪缓释片及其制备方法
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN105431144A (zh) 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105616378A (zh) * 2014-10-31 2016-06-01 康普药业股份有限公司 一种氟康唑胶囊及其制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1198386B (it) * 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4837111A (en) * 1988-03-21 1989-06-06 Alza Corporation Dosage form for dispensing drug for human therapy
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
ATE111351T1 (de) * 1990-07-23 1994-09-15 Alza Corp Oral anzuwendende osmotische vorrichtung zur abgabe von nicotin.

Also Published As

Publication number Publication date
BG102438A (en) 1999-01-29
AP718A (en) 1999-01-06
AR004335A1 (es) 1998-11-04
SK63098A3 (en) 1999-05-07
PE22898A1 (es) 1998-05-07
BR9611626A (pt) 1999-06-01
AU7572196A (en) 1997-06-11
CN1215993A (zh) 1999-05-05
AU709560B2 (en) 1999-09-02
HUP9903734A2 (hu) 2000-03-28
NZ322053A (en) 1999-11-29
MX9804008A (es) 1998-09-30
TR199800902T2 (xx) 1998-09-21
WO1997018814A1 (en) 1997-05-29
HUP9903734A3 (en) 2000-04-28
CA2232715A1 (en) 1997-05-29
CO4480020A1 (es) 1997-07-09
NO982302L (no) 1998-07-17
KR19990071505A (ko) 1999-09-27
YU62096A (sh) 1999-03-04
EP0862437A1 (en) 1998-09-09
JPH10513481A (ja) 1998-12-22
OA10687A (en) 2002-11-27
MA26410A1 (fr) 2004-12-20
GB9523752D0 (en) 1996-01-24
AP9600883A0 (en) 1997-01-31
PL326981A1 (en) 1998-11-09
HRP960554A2 (en) 1998-02-28
TNSN96141A1 (fr) 2005-03-15
IS4706A (is) 1998-03-31
NO982302D0 (no) 1998-05-20
ZA969722B (en) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ155498A3 (cs) Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu
EP2079446B1 (en) Paliperidone sustained release formulation
US20030092724A1 (en) Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
TWI583384B (zh) 包含４－胺基－５－氟－３－［６－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基］－１ｈ－喹啉－２－酮乳酸鹽單水合物之醫藥組合物
US20120301541A1 (en) Compressed core for pharmaceutical composition
US20050163858A1 (en) Ziprasidone formulations
ES2642788T3 (es) Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos
JPH11505542A (ja) 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤
KR20160101720A (ko) Azd9291을 포함하는 제약 조성물
JP5420590B2 (ja) ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物
AU5290698A (en) Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
BG107372A (bg) Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им
MX2012013133A (es) Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
JP2011507973A (ja) アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物
US20150224060A1 (en) Gastric retentive tablet compositions
WO1990006107A1 (en) Sustained release diltiazem formulation
JP2009506070A (ja) 制御放出ヒプロメロースマトリックスを含む薬剤組成物
US20060147530A1 (en) Sustained release compositions containing alfuzosin
JP5826456B2 (ja) コーティングされていない分離したユニットおよび延長放出マトリクスを含む制御放出配合物
US20080260785A1 (en) Paroxetine compositions
JP5124286B2 (ja) 徐放性製剤およびその製造方法
WO2022153330A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib
EP1490034A1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
TWI434682B (zh) 用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic