TWI434682B - 用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法 - Google Patents

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Description

用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法
本發明大致係有關於藥學組合物，例如，口服固態型式的藥物配方。更特定的說，本發明係有關長效持續劑型組合物(long-lasting sustained dosage compositions)，及該組合物中的載體與活性成分，例如內含藥物與載體材料的口服釋放劑型配方之類的控制釋放型和長效釋放型藥物組合物。
以一預定速率來傳送藥物，藉以在一段長時間內將藥物濃度維持在欲求的藥學有效量範圍內，這樣的藥物傳送方式受到高度關注。許多已知的固態藥物配方需要每天口服三或四次，但是亟需發展出一種可減少口服配方服用次數的新配方，例如每天一次即可。此外，還有一些問題與不欲求的藥物傳送速率相關。舉例來說，已觀察到與立即釋放型藥物配方相關的多種副作用，此係因一旦服用立即釋放型藥物配方之後，釋出到血液和血漿中的藥物濃度太高所致。
丁氨苯丙酮(bupropion)是一種常見的抗憂鬱藥物。一般以其鹽類形式(例如，鹽酸鹽)進行配方。商業上出售的為Wellbutrin® 。但是，已知立即釋放型的鹽酸丁氨苯丙酮會誘發某些嚴重的副作用，例如中風、高血壓和嚴重的過敏反應。因此，需要發展出一種新的持續釋放型劑量型式 來降低這些副作用問題。
目前有多種方式可製備持續型或控制釋放型藥學配方，例如各種以藥錠或膠囊形式存在的長效釋放劑型。舉例來說，一種形成延遲或持續釋放配方的方法包括在藥錠上塗覆一層緩釋塗層(a release-retarding coating)，或是以這種塗層來塗佈許多個別顆粒，並將這些塗有塗層的顆粒壓製成藥錠。涉及在一母質中製作鹽酸丁氨苯丙酮之持續釋放型固體製備的技術揭示在美國專利第5,358,970號及第5,427,798號中。但是，鹽酸丁氨苯丙酮本身不安定，因此需使用一種安定劑，例如鹽酸半胱氨酸、鹽酸甘氨酸、順丁烯二酸、檸檬酸、二鹽酸胱氨酸等，如以上兩專利案文中所揭示的，才能使藥物穩定，使得此技術並非那麼適合用來製造持續型或控制釋放型藥學配方。
涉及鹽酸丁氨苯丙酮之控制釋放型藥錠配方的另一實例，係使用一含有鹽酸丁氨苯丙酮的藥核及一塗層混合物(其包含一成膜聚合物、一成孔劑、及其他佐劑)，如美國專利第4,687,660號及EP-A-0171457號中所述。但是該成孔劑(例如，碳酸鈉)會導致藥核塗層不均勻及藥錠的釋放速率不安定。控制釋放型藥錠的其他實例揭示於美國專利第6,033,686號、6,096,341及第6,143,327號中，其需要一種水不可溶/水可滲透的成膜聚合物在一第一塗層溶液中，用以塗佈一內含藥物的藥核，並製備出一塗有膜層的藥錠。在這些系統中，在該第一塗層溶液中的水不可溶的成膜聚合物屬於熱力學上極不安定的物質，且傾向於快速 凝集，導致在對該含有藥物的藥核進行噴霧塗層的過程中產生結塊，因此一般需要加入塑形劑(plasticizers)(通常為聚乙二醇(PEG))來軟化該塗有膜層的藥錠。
因此，亟需一種改良的控制釋放型配方，以及製備出這種控制釋放型配方的方法。
本發明大致係關於一種藥學組合物，其具有一或多成孔材料(pore-forming material)且不需借助於任一塑形劑。在一方面，本發明藥學組合物係在一塗層混合物中包含一或多界面活性劑，用以在一塗層中創造出多數個通道或孔，以便自一含有藥物的藥核中將一藥物釋放出來。在另一方面，該藥學組合物包括一或多液態聚合性膠狀分散物，適以塗佈一內含藥物的藥核。或者，該一或多液態聚合性膠狀分散物也適以將一藥物顆粒化並被包括在該藥核中。
在一實施例中，該藥學組合物包括一具有藥學活性的活性劑，例如丁氨苯丙酮和其鹽類與衍生物，製備成一藥核。該藥學組合物可更包括一塗層，位在該藥核外。該塗層可包括一界面活性劑及一或多不溶性藥學可接受聚合物的一水性分散物，其可為一或多非pH依賴型及pH依賴型的聚合物。
在另一實施例中，提供一種包括有一丁氨苯丙酮鹽藥核及一塗層的藥學組合物。該塗層可包括一或多界面活性 劑及一或多不溶性藥學可接受聚合物的一水性分散物，該一或多不溶性藥學可接受聚合物可包含一或多非pH依賴型的聚合物，例如可膨脹、可通透的中性酯類共聚物型分散物。該一或多不溶性藥學可接受聚合物也可包含一或多pH依賴型的聚合物，例如離子性聚合物分散物。
在另一實施例中，提供一種長效釋放型藥學組合物，其包括一藥學混合物(其含有丁氨苯丙酮鹽及一或多不溶性藥學可接受聚合物之一第一水性分散物)的藥核；及一塗層。該藥學混合物藥核的塗層可包括一或多界面活性劑及一或多不溶性藥學可接受聚合物的一第二水性分散物。
在另一實施例中，本發明提供一種藥學組合物，包含：一藥核及一塗層。該藥核可包含一丁氨苯丙酮鹽及一第一可膨脹、可通透之不溶性聚合物分散物。該塗層可包括一或多界面活性劑及一第二可膨脹、可通透之不溶性聚合物分散物。該藥學組合物可更包含一不溶性離子性聚合物分散物。
在另一實施例中，本發明更提供一種用以製備一藥學組合物的方法。該方法包含形成一藥學混合物(其包含丁氨苯丙酮鹽)之藥核的步驟，及以一塗層混合物塗佈該藥核的步驟。該塗層混合物包含一或多界面活性劑及一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物。
在另一實施例中，提供一種施用一內含丁氨苯丙酮鹽之藥學組合物的方法。該方法包含在一哺乳動物身上施用一有效量之該內含丁氨苯丙酮鹽及一塗層混合物之藥學組 合物。該塗層混合物包含一或多界面活性劑及一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物。
可參閱以下發明詳述、實施例與附圖來了解本發明的目的、特徵與優點。但是，需了解這些附圖僅係為了闡述本發明實例之用，並非用以限制本發明範疇。
本發明藥學組合物包括一治療性的活性藥劑、一界面活性劑、及一藥學上可接受之非pH依賴型聚合物，且不含任一安定劑或任一塑形劑。此藥學組合物一般製備城一種口服劑型或一固態劑型，例如藥錠、膠囊(capsule)、小袋(sachet)等，以及任一治療上可接受的型式。本發明提供一種藉由使用一塗層來穩定一治療性活性藥劑的方法，該塗層包含一界面活性劑或油，以防止任一會影響在該塗層中治療性活性藥劑安定性的因子侵入並在釋放該治療性活性藥劑時創造出多數通道與孔洞。但是，非常難將諸如界面活性劑或油之類的液體材料併入至一固體劑型中，特別是一藥錠劑型中。大部份的藥學聚合物無法吸收液體材料，因為該些液體材料傾向於被擠出該固體劑型之外，因而產生具有較小相容性及壓縮性的固體劑型。
本發明一實施例提供一種在不使用任一塑形劑下，在一固態劑型中使用適以吸收一液體材料之一或多不溶性藥學可接受聚合物之一水性分散物或聚合性凝膠狀分散物，例如，界面活性劑或油。本發明另一實施例提供使用一或 多不溶性藥學可接受聚合物之一水性分散物來顆粒化一藥學組合物中的治療性活性藥劑。
有多種可用於水性分散物之不溶性藥學可接受聚合物，包括(但不限於)聚丙烯酸酯、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯組成的各種共聚物、離子性甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸酯組成的共聚物、纖維素衍生物(例如，乙基纖維素)、聚乙烯基乙酸酯(例如，購自BASF公司的Kollicoat SR30D(Mount Olive,New Jersey))、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯為基礎而組成的中性共聚物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯為基礎而組成的離子性聚合物、甲基丙烯酸共聚物、以具有各種側鏈或官能基(例如，銨基、羧酸基或二甲基氨乙基)之甲基丙烯酸酯為基礎而組成的離子性聚合物、具有酸性官能基的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、具有鹼性官能基的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。
該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物可包括一或多非pH依賴型聚合物，例如可膨脹可通透的中性酯類共聚物分散物。該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物可包括一或多pH依賴型聚合物，例如離子性聚合物分散物。不溶性藥學上可接受聚合物的實例之一可包括丙烯酸酯與具有四级銨基團之甲基丙烯酸酯所共同形成的共聚物，例如Eudragit® RS、RS 30D、RL、RL 30 D等等(Röhm America,LLC)。另一實例包括丙烯酸酯的中性酯類共聚物，例如Eudragit® NE 30 D、NE 40 D等等。另一實例包括甲基丙烯酸酯的離子性聚合物，例如Eudragit® L、S、FS及E等等(Röhm America,LLC)。
該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物可用來吸收藥學組合物中的一或多界面活性劑或油。本發明所述的界面活性劑、油及清潔劑(detergent)包含任一藥學上可接受的或醫藥上可接受的離子性、陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑或清潔劑。舉例來說，可使用不超過藥學組合物總重量50%(例如，約0.01%至約10%之藥學組合物總重量)之一或多之月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、Tween 80(購自Fisher Scientific International)、Tween 20、Tween 60、Tween 100等。不受限於任何理論，本發明人認為使用一或多界面活性劑可在塗佈層中創造出多數通道或孔，使得水分及其他介質可於藥物釋出期間進入該含有醫藥的核心內(即，藥核)。一般認為合併使用一或多可形成通道的界面活性劑與該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的聚合性凝膠分散物或水性分散物，可去除過去必須使用塑形劑或任一習用為成孔材料(例如，聚乙二醇等)的塑形劑之必要。
該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物也可用來在藥學組合物中將具治療性的活性藥劑加以顆粒化。本發明藥學組合物一般包括以治療性劑量使用的治療性活性藥劑，其用量可在該藥學組合物重量的約5%至約 95%間變化，較佳是在約30%至約90%間變化。該治療性活性藥劑的實例之一包括丁氨苯丙酮及其鹽類和其之衍生物，例如濃度約45%至約85%之鹽酸丁氨苯丙酮。舉例來說，可在不需任何塑形劑的情況下將約10毫克至約500毫克的鹽酸丁氨苯丙酮併入本發明藥學組合物中，且其仍可在高溫儲存下維持長期儲存安定性。
在此也可使用其他的治療性活性藥劑，包括(但不限於)各種水溶性藥物、水不溶性藥物、丙戊酸(valproic acid)、苯佐那酯(benzonatate)、二甲硅油(simethicone)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、潑尼松龍.(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、精氨洛芬(ibuprofen)、拿百疼(naproxen)、阿斯匹靈、乙醯氨酚(acetominophen)、二氫麥角胺甲磺酸酯(dihydroergotamine mesylate)、法莫替丁(famotidine)、奧美拉唑(omeprasole)、氯苯那胺(chloropheniramine)、雷尼替丁(ranitidine)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、西咪替丁(cimetidine)、呱芬那辛(或稱癒創木酚甘油醚)(guaifenesin)、格列吡嗪(glypizide)、雌二醇(estradiol)、無環鳥苷(acyclovir)、二氯亞砜(ketoprofen)、去氨加壓素(desmopressin)、鹽酸奧昔布寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸普萘洛爾(propanolol hydrochloride)、菸鹼酸(niacin)、鹽酸仙特敏(cetirizin hydrochloride)、西力伐他丁鈉(cerivastin sodium)、富馬酸美托洛爾(metoprolol fumarate)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼瓦地平 (nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、苯卓氟甲嗪(bendroflumethazide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、甲醯唑胺(methazolamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲氨喋呤和(methotrexate)、別嘌呤醇(allopurinol)、氫皮質酮(hydrocortisone)、康寧克通(triamcinolone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、炔諾孕酮(norgestrel)、炔諾酮(norethindone)、黃體素(progesterone)、諾孕酮(norgesterone)、阿替洛爾(atenolol)、滴目露(timolol)、西咪替丁(cimetidine)、可樂定(clonidine)及阿侖膦酸鈉鹽(alendronate sodium)。其他適當的治療性活性藥劑可以是具有治療效果之活性成分化合物，包括抗生素、抗感染劑、抗高血壓劑、鈣離子通道阻斷劑、β-阻斷劑、止痛藥(analgesics)、抗增生藥劑、抗微生物劑、抗瘧疾藥、非固醇類抗發炎性藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)、利尿劑、抗心律不整劑等類似藥劑。治療性活性藥劑可製成粉末、顆粒、珠粒、丸粒等其他藥學上可接受的尺寸。該治療性活性藥劑更可被微粒化成較佳為低於20微米尺寸。
在一實施例中，本發明提供一藥學組合物，其包含一製成藥核的治療性活性藥劑，該藥核上並塗佈有一藥學上可接受的塗層混合物。該藥核可包含本發明適以顆粒化一藥物之一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物。此外，該藥學上可接受的塗層混合物可包括一或多界面活性劑及一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物 (其適以幫助吸收該一或多界面活性劑或清潔劑並塗佈該藥核)。該一或多不溶性藥學上可接受聚合物的水性分散物之每一者用量，可佔該藥學組合物總重量之約0.001%至約50%間。
藥核中該一或多不溶性藥學上可接受聚合物可以是和在該藥學上可接受的塗層混合物中之一或多不溶性藥學上可接受聚合物，相同或不同的聚合物。該一或多不溶性藥學上可接受聚合物可包括pH依賴型聚合物和/或非pH依賴型聚合物。舉例來說，可將一可膨脹可通透的不溶性藥學上可接受聚合物之一水性分散物(其可以是pH依賴型聚合物或非pH依賴型聚合物)，併入至本發明藥學組合物的藥核中。較佳是，將一或多非pH依賴型聚合物的水性分散物併入至藥核中，以與本發明該治療性活性藥劑混合。在藥核中的該可膨脹可通透的不溶性藥學上可接受聚合物之一水性分散物的例子包括Eudragit® NE 30 D、NE 40 D等等類似物。
一或多可膨脹可通透之中性酯類共聚物的水性分散物被包括在藥核中。在該藥核中之相同的可膨脹可通透的不溶性藥學上可接受聚合物也可被併入到該藥學上可接受的塗層混合物中。在此例中，本發明藥學組合物可更包括額外的不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物(其可為pH依賴型聚合物或非pH依賴型聚合物)，並併入至該藥學上可接受的塗層混合物中。較佳是，一或多可膨脹可通透之中性酯類共聚物分散物和離子性聚合物分散物均被包括在 該藥學上可接受的塗層混合物中。在該藥學上可接受的塗層混合物中含有離子性聚合物分散物可幫助該治療性活性藥劑在活體外或活體內溶解，其可能需要不同的pH或離子性作用。
在另一實例中，一或多不溶性藥學上可接受的腸衣聚合物係被包含在該藥學上可接受的塗層混合物中。腸衣聚合物的實例包括(甲基)丙烯酸共聚物(例如，購自Röhm America,LLC之Eudragit® S及Eudragit® L)、羥丙基纖維素酞酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯、羥丙基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。該一或多不溶性藥學上可接受的腸衣聚合物可以是pH依賴型離子性聚合物，其僅在特定pH值下才會溶解。在此實例中，本發明藥學組合物可更包括額外的不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物(其可為pH依賴型聚合物或非pH依賴型聚合物)，並併入至該藥盒中和/或該藥學上可接受的塗層混合物中。
在另一實例中，本發明提供該治療性活性藥劑之長效釋放配方。舉例來說，本發明藥學組合物包括可釋放該治療性活性藥劑之控制釋放、長效釋放或定時釋放劑型配方。如此所述的長效釋放配方可於一段時間內(例如，4小時或更長時間或6小時或更長時間，即，12至24小時內)提供連續且非脈衝式之治療性量的治療性活性藥劑至亟需此治療的哺乳動物體內。這類長效釋放、控制釋放、持續釋放或定時釋放劑型配方，係使用由一藥學性混合物所構 成的一藥核；和由一藥學上可接受的塗層混合物所構成的一塗層。
該藥學性混合物藥核含有該治療性活性藥劑，及選擇性地包括本發明一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物(其約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約80%，例如約0.01%至約50%)。該含有治療性活性藥劑的藥核一般包括一治療性活性藥劑及一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物，其可幫助該治療性活性藥劑膨脹或膠化，並以一可控制的或延遲一段時間的方式攜帶該將被釋放的治療性活性藥劑。在藥核中之一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物實例包括可膨脹可通透之中性酯類共聚物(例如，Eudragit® NE 30 D、NE 40 D等等)，其用量約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間。
該藥學性混合物藥核可選擇性地含有水溶性聚合物。水溶性聚合物的實例可包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPC(Klucel))、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC(Methocel))、硝基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)、羥乙基纖維素、各種烷基纖維素及羥烷基纖維素、各種纖維素醚類、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、聚羥烷基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥甲酯、甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、順丁烯 二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉及聚丙烯酸鈣、聚丙烯酸、酸性羧基聚合物、羧基聚亞甲基(carboxypolymethylene)、羧乙烯基聚合物、聚氧伸乙基聚氧伸丙基共聚物、聚甲基乙烯醚共-順丁烯二酸酐、堆甲醯胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚氧伸乙二醇、聚環氧乙烷及衍生物、鹽類及其之組合。
該藥學性混合物藥核可被製成顆粒、珠粒、球型珠粒、丸粒、有塗層的珠粒、有塗層的丸粒、有塗層的顆粒、和其他藥學上可接受的形狀及大小。此可藉由許多習知的各式造粒法(granulation methods)或其他方法來實施，例如濕式造粒法或乾式造粒法。濕式造粒法係將所需成分與各種習知溶劑一起混合以形成顆粒。或者，可使用乾式造粒法來製備藥學組合物。之後，可將藥學組合物的藥核混合物併入至固體劑型中，例如藥錠及其他，且在其上施加一額外的外塗層。製造一壓縮藥錠時，可使用一傳統的壓錠機來將本發明組合物的顆粒混合物壓製成藥錠。
本發明實施例提供一塗層，位在含有該治療性活性藥劑之藥核外面。該藥學可接受塗層混合物的塗層中包括一或多界面活性劑及本發明一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物。可使用離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑、乳化劑、分散劑、消泡劑及其之組合。在此可使用任一藥學上可接受的或醫藥上可接受的界面活性劑、乳化劑、分散劑、分散物及消泡劑，且用量在不超過總藥學濃度之約50%，例如，總重量的約 0.01%至約10%間。舉例來說，藥學組合物塗層中的界面活性劑用量可在塗層重量的約0.001%至約50%間變化，例如可在塗層重量的約0.1%至約30%間變化。不受限於任何理論，一般相信藥學組合物中的界面活性劑可提高該一或多不溶性藥學上可接受聚合物之通道效應，以達成欲求的藥物釋放模式。界面活性劑的其他實例包括月桂基硫酸鈉，用量在不超過總藥學組合物重量的50%或是在藥學可接受塗層混合物之塗層總重量的約0.01%至約30%間。或者，也可在該藥學可接受塗層混合物中加入一第二界面活性劑，例如Tween 80、Tween 20、Tween 60、Tween 100等。
在本發明該塗層中的一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物實例包括可膨脹可通透之中性酯類共聚物分散物，例如，丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯中性酯類所形成的共聚物、Eudragit® NE 30 D、NE 40 D等類似物，其用量約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間，例如約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約10%間。此外，在該塗層中的一或多不溶性藥學上可接受聚合物可包括pH依賴型聚合物或非pH依賴型聚合物，其用量在該藥學可接受塗層混合物之塗層總重量的約0.01%至約99%間，例如該塗層重量之約5%至約99%間。也可使用其他的非pH依賴型聚合物，例如丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯所形成的共聚物，如Eudragit® RL、Eudragit® RS及其類似物。可用於本發明之水不溶性聚合物的其他代表例包括聚丙烯 酸酯、纖維素衍生物(例如，乙基纖維素)、聚乙酸乙烯酯(例如，購自BASF公司(Mount Olive,New Jersey)的Kollicoat SR30D)、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯為底的中性共聚物、以丙烯酸和甲基丙烯酸酯為底的共聚物、等等。
此外，額外的不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物，例如pH依賴型腸衣聚合物，也可被包括在該藥學可接受塗層混合物中。在本發明塗層中的pH依賴型腸衣聚合物之水性分散物實例包括Eudragit® L 30 D-55、FS 30D等類似物，其用量約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間，例如約佔該藥學總濃度之約0.01%至約50%間，例如約為該藥學組合物總重量之約0.01%至約10%間。在該塗層中的一或多不溶性pH依賴型聚合物可用量可在該藥學可接受塗層混合物之塗層總重量之約0.01%至約99%間，例如約佔該塗層總重量之約5%至約99%間。也可使用其他的pH依賴型離子性聚合物，例如Eudragit® L 12,5或S 12,5等類似物。腸衣聚合物的實例包括甲基丙烯酸共聚物(例如，購自Röhm America,LLC之Eudragit® S及Eudragit® L)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。一般來說，腸衣聚合物可在pH 5或以上的環境下快速分解。其他適當的腸衣聚合物的實例包括纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、丙烯酸樹脂、蟲膠(shellac)、纖維素乙酸酯丁酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙 醯基酞酸酯、纖維素三乙醯基酞酸酯、纖維素乙酸鈉酞酸酯、纖維素酯酞酸酯、纖維素醚酞酸酯、甲基纖維素酞酸酯、纖維素酯-醚酞酸酯、羥丙基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯之鹼金屬鹽、纖維素乙酸酯酞酸酯之鹼土金屬鹽、纖維素乙酸酯酞酸酯之鈣鹽、羥丙基甲基纖維素酞酸酯之銨鹽、纖維素乙酸酯六氫酞酸酯、羥丙基甲基纖維素六氫酞酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯及其之組合。腸衣材料揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,pages 1637(1985)。
該藥學混合物藥核和該藥學可接受塗層混合物之塗層可更包含藥學上可接受的佐劑、填充物、稀釋物、結合劑、及混合劑，例如含水或無水形式的乳糖、澱粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、矽酸、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉甘醇酸鈉、其之衍生物及其之混合物。聚例來說，可在藥核中加入約佔總藥學組合物重量約0.01%至約50%之微晶纖維素(avicel)，例如約佔總藥學組合物重量約0.05%至約40%之微晶纖維素(avicel)。本發明之藥核與塗層中可更包含助滑劑(glidants)、潤滑劑、崩散劑、風味劑、著色劑、抗粘劑、結合劑、混合劑、抗黏劑、可濕潤劑、染料、色素、非黏劑、分散物、塗層材料及其之混合物，將其併入至藥學組合物中。潤滑劑的實例可包括(但不限於)滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇、惰性矽玻璃材料、膠態二氧化矽、及高碳數脂肪酸和其之鹼金屬鹽與鹼土金屬鹽。此外，可使用揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,pages 1637(1985)中的各式佐劑(例如，稀釋物、潤滑劑、染料等)來將本發明藥學組合物加以最佳化。潤滑劑、抗黏劑、及其他佐劑的用量一般在該藥學組合物重量之0.005%至約50%間變化，例如在約0.005%至約30%間變化。已知不僅可藉由併入適當不溶性藥學可接受聚合物及界面活性劑於藥學組合物中，來控制治療性活性藥劑的釋放速率，還可藉由所施加具有佐劑之塗層的厚度來控制治療性活性藥劑的釋放速率。
可混入藥學組合物之藥核與塗層中的實例包括甘油單硬脂酸酯、滑石、玉米澱粉、硬脂酸鎂、氣相二氧化矽(cab-O-sil)、和微晶纖維素(avicel)，其最終用量為該藥學組合物總重量之約1.0%至約20%間。舉例來說，加到藥核和/或塗層中的甘油單硬脂酸酯量可為該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間，例如，約為該藥學組合物總重量之約0.05%至約40%間。
本發明藥學組合物可具有一額外的第二塗層，其包括一藥學可接受的塗層混合物。在該第二塗層中的該藥學可接受的塗層混合物包括(但不限於)一腸衣聚合物、一鹽類、一快速崩散的塗層材料、一著色劑、一水可溶聚合物、一水不可溶聚合物、染料、色素、其他崩散劑及其之組合。快速崩散的塗層材料之一常見的例子為OPADRY(可購自Colorcon Inc.)。可在諸如第一塗層或第二塗層之類的塗層中使用任一常見的藥學上可接受的鹽類。舉例來說，氯化鈉、氯化鎂等等。一般來說，圍繞該藥錠之第二塗層的量 約為藥學組合物總重量的0.001%至約5%間，例如約為藥學組合物總重量的0.01%至約2%間。
在一實施例中，本發明提供一種由本發明藥學組合物所製成的鹽酸丁氨苯丙酮的長期釋放配方，例如控制釋放或長效釋放配方。在另一實施例中，本發明提供一種製備一藥學組合物(例如，一長效釋放配方)的方法，其包括製備一藥核及以一塗層來塗佈該藥核。之後，將該塗覆有塗層的藥核併入至一劑型中，例如將該藥學組合物壓製成一口服劑型、一固態劑型及一藥錠劑型。
舉例來說，一製備該藥學組合物的方法包含形成一藥學混合物的一藥核，和以一塗層混合物來塗覆該藥核。該藥學混合物可包括，例如，丁氨苯丙酮，如，丁氨苯丙酮的鹽類，即，鹽酸丁氨苯丙酮；且該藥學組合物之藥核可選擇性地包含一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物。該塗層混合物可包含一或多界面活性劑和本發明一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物。
操作時，可經由造粒(例如，濕式造粒法或乾式造粒法)來混合該藥學混合物，將該藥學混合物壓製成一劑型(包括口服劑型、固態劑型及一藥錠劑型等)而形成該藥核。舉例來說，可經由濕式造粒法混合該藥學混合物，並將其壓製成一藥錠核心。此外，經由混合一或多界面活性劑與本發明一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物來形成一塗層混合物，並將該塗層混合物塗覆在該藥錠核心上。可使用任何適當的藥學塗佈技術，例如壓縮塗佈、模製、 噴塗、浸漬和/或空氣懸浮或氣流擾動等方式，來在一藥核上塗覆以本發明的塗層混合物。以一塗層混合物塗覆一藥核的實例之一包括鍋塗(pan coating)，其中該塗層混合物係利用噴霧方式噴塗在該藥錠核心上，並伴隨將其在一轉動的鍋中擾動而成。
因此，本發明一長效釋放藥學組合物可包括一藥學混合物(其包含約10毫克至約500毫克的鹽酸丁氨苯丙酮)之一藥核；及一塗層(其包含一或多界面活性劑和一或多水不溶之藥學上可接受聚合物之膠狀水性分散物)。該藥核可更包括一藥學可接受的聚合物，例如一水可溶聚合物、一水不可溶聚合物、一非pH依賴型聚合物、一pH依賴型聚合物、及其之任何組合。較佳是，一水不溶之藥學可接受聚合性水性分散物可被併入至該藥核中，使得該鹽酸丁氨苯丙酮的最終固態劑型不會太易脆裂。適當的水不溶之藥學可接受聚合性水性分散物可被併入至該含有各種聚合性膠狀分散物的藥核中，例如非pH依賴型聚合性膠狀分散物、pH依賴型聚合性膠狀分散物、可膨脹可通透中性酯共聚物膠狀分散物、離子性聚合性膠狀分散物及其之任一組合。
本發明長效釋放藥學組合物之塗層可包括一或多水不溶性藥學可接受聚合型膠狀分散物，例如各種水不溶性聚合型膠狀分散物，亦即非pH依賴型水不溶性聚合性膠狀分散物、pH依賴型水不溶性聚合性膠狀分散物、水不溶性可膨脹可通透中性酯共聚物膠狀分散物、水不溶性離子性 聚合性膠狀分散物及其之任一組合。因此，本發明提供一種製備一長效釋放藥學組合物的方法，包括形成一藥學混合物之一藥核；及以一塗層混合物塗佈該藥核，其中該藥學混合物包含約10毫克至約500毫克的丁氨苯丙酮鹽和醫藥學上可接受的聚合物，且該塗層混合物包含一或多界面活性劑和一或多水不溶之藥學上可接受聚合物之膠狀水性分散物。
在一方面，依據本發明所製備的藥學組合物劑型表現出控制釋放、持續釋放、或長效釋放配方所欲求的釋放模式。「釋放(release)」一詞在此廣泛定義為在活體內或在活體外吸收或溶解一化合物。活體內吸收一般係藉由測量該治療性活性藥劑於一段長時間內的血漿濃度來實施。該治療性活性藥劑的活體外釋放模式可在約50rpm轉速下，於37℃、900毫升的磷酸緩衝液(pH 6.8)中以一第2型USP設備進行測試。也可使用不同pH值的其他種緩衝溶液，例如乙酸鹽緩衝溶液(pH 5)。可使用任一標轉的USP測試設備及條件。舉例來說，可在約75rpm轉速下，於擬腸緩衝液(simulated intestinal buffer,SIF)或擬胃緩衝液(simulated gastric buffer,SGF，低pH值條件，pH值約1.5)中以第1型USP設備進行測試。也可使用各種低pH值條件的各種SGF緩衝液來測試。
在另一方面，本發明實施例提供該治療性活性藥劑在SIF情況下的釋放模式，其在最初2小時內有高達約60%的釋出，較佳是在約5%至約40%間的釋出。該藥學組合物 更可提供在4小時內，釋出約10%至約80%間的治療性活性藥劑；較佳是在4小時內，釋出約20%至約75%間的治療性活性藥劑；及在6小時內，釋出約30%至約95%間的治療性活性藥劑，較佳是在6小時內，釋出約40%至約90%間的治療性活性藥劑。在12小時內，該藥學組合物可提供不低於50%之治療性活性藥劑的釋出，較基是釋出不低於約70%的治療性活性藥劑。
此外，本發明實施例提供該治療性活性藥劑在SGF情況下的釋放模式，其在最初2小時內有高達約20%的釋出，較佳是在約1%至約10%間的釋出。該藥學組合物更可提供在4小時內，釋出約10%至約65%間的治療性活性藥劑；較佳是在4小時內，釋出約10%至約40%間的治療性活性藥劑，更佳是在4小時內，釋出約10%至約25%間的治療性活性藥劑；及在6小時內，釋出約20%至約75%間的治療性活性藥劑，較佳是在6小時內，釋出約30%至約70%間的治療性活性藥劑。在8小時內，該藥學組合物可釋出約40%至約80%之治療性活性藥劑。在12小時內，該藥學組合物可釋出不低於約50%的治療性活性藥劑，較佳是不低於約75%的治療性活性藥劑。
在另一實施例中，提供一種施用一藥學組合物(例如，一含有丁氨苯丙酮鹽之常效釋放藥學組合物)的方法。該方法包括施用具有一有效量之治療性活性藥劑的藥學組合物來治療一哺乳動物。該藥學組合物可包含一藥核(其含有該治療性活性藥劑，例如丁氨苯丙酮鹽)及一塗層混合物(其 包含一或多界面活性劑和一或多不溶性藥學上可接受聚合物之水性分散物)。舉例來說，可以每天150毫克的量將依據本發明實施例製備的鹽酸丁氨苯丙酮藥錠之長效釋放配方，用於治療憂鬱或戒煙，例如主要的憂鬱性疾病。剛開始的每天150毫克的量可持續使用數天，在某些情況下，則可使用每天約300毫克的量。
實施例
在此將描述控制釋放劑型配方的實例。將具有濃度約為總重量的40%至約80%間之治療性活性藥劑、數種不溶性藥學可接受聚合物的溶液分散物(每一者濃度為總重量的0.1%至約10%間)、及一界面活性劑(濃度為總重量的0.1%至約4.9%間)配製成一藥學組合物並進行測試。一般來說，在活體外測試長效釋放藥錠之丁氨苯丙酮(例如，丁氨苯丙酮鹽、鹽酸丁氨苯丙酮等)口服劑型配方的釋放模式，且在某些情況下，與一使用參考配方之健康人的活體內釋放模式一起比較。所用的參考配方為Wellbutrin® XL藥錠(GlaxoSmithKline)。
製備150毫克及300毫克鹽酸丁氨苯丙酮之長效釋放藥錠。每一藥錠包括約150毫克或約300毫克的鹽酸丁氨苯丙酮、約佔總重量之0.1%至約10%的Eudragit® NE 30 D(USP级)、約佔總重量之0.1%至約10%的Eudragit® L 30 D(USP级)、約佔總重量之0.001%至約4%的月桂基硫酸鈉、約佔總重量之0.001%至約2%的Tween 80(選擇性添加)、 約佔總重量之0.01%至約10%的甘油醇單硬脂酸酯、約佔總重量之0.001%至約10%的滑石，及選擇性添加一抗黏劑和一著色劑。
造粒：首先，在垂直式造粒機中填入鹽酸丁氨苯丙酮並預拌約10至20分鐘。在預拌機中加入Eudragit® NE 30 D的溶液分散物及異丙醇(選擇性添加)以達到造粒所需的一致性。將顆粒放在50℃下，直到含水量(在105℃下乾燥10分鐘)低於1.5%，一旦完成乾燥，將顆粒磨碎並在V型攪拌器中混入所需的甘油醇單硬脂酸酯和滑石。
打錠：將所得的顆粒混合物壓製成錠核(直徑11/32”，標準凹面打壓)，其平均硬度在7kp和13kp間，每一藥錠核的含藥量為150毫克或300毫克。之後以塗層混合物來塗佈這些藥錠核。
第一塗層：首先將月桂基硫酸鈉和Tween 80(選擇性添加)溶在水中，並混入所得含有界面活性劑的溶液與Eudragit® NE 30 D與Eudragit® L 30 D的溶液分散物來製備塗層混合物。之後，在約47℃下，於塗層鍋中將該塗層混合物或分散物噴在藥錠核上。
第二塗層：該具有第一塗層的藥核可選擇性地再次塗上著色劑(例如，Opadry)。典型可得一理論上約1%的塗層量。
釋放：依據美國藥典(United States Pharmacopeia,USP)所述步驟，以SIF及SGF條件來測試所得藥錠與參考藥錠。第1圖是一約含150毫克鹽酸丁氨苯丙酮之藥學組 合物在約900毫升SIF緩衝液中，於一USP設備2中，於約50rpm轉速下的釋放模式120，相較於參考藥錠(Wellbutrin® XL藥錠)的釋放模式110。第2圖是一鹽酸丁氨苯丙酮之藥學組合物在約900毫升SIF緩衝液(pH 6.8)中，於一USP設備2中，於約75rpm轉速下的釋放模式220，相較於參考藥錠(Wellbutrin® XL藥錠)的釋放模式210。第3圖是一鹽酸丁氨苯丙酮之藥學組合物在約900毫升SIF緩衝液中，於一USP設備2中，於約100rpm轉速下的釋放模式320，相較於參考藥錠(Wellbutrin® XL藥錠)的釋放模式310。
所得藥錠與參考藥錠也可依據美國藥典所述步驟，於設備2中，在各種轉速下於約900毫升SGF緩衝液中進行測試。第4圖是一約含150毫克鹽酸丁氨苯丙酮之藥學組合物在約900毫升SGF緩衝液(pH 1.5)中，於一USP設備中的釋放模式420，相較於參考藥錠(Wellbutrin® XL藥錠)的釋放模式410。所得結果顯示，相較於參考藥錠，以本發明方法與配方製備的鹽酸丁氨苯丙酮之釋放模式呈現一致。
上述所指出的實施例係為闡述目的而例舉，本發明範疇並不僅限於該等實施例中，且習知技藝人士可在不悖離本發明精神下，對本發明進行多種改良及修飾。
第1圖示出依據本發明一實施例之藥學組合物的釋放 模式；第2圖示出依據本發明另一實施例之藥學組合物的釋放模式；第3圖示出依據本發明另一實施例之藥學組合物的釋放模式；及第4圖示出依據本發明另一實施例之藥學組合物的釋放模式。

Claims (23)

  1. 一種口服控制釋放型之藥學組合物，包含：一藥核，包含丁氨苯丙酮鹽(bupropion salt)與一或多第一可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的一水性分散物，其中該丁氨苯丙酮鹽包含約10毫克至約500毫克的鹽酸丁氨苯丙酮以及該一或多第一可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的水性分散物約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約80%；以及一不含任一塑形劑的塗層，包含：一或多界面活性劑，該界面活性劑係選自由下列所組成的群組：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及前述界面活性劑之組合，其中該一或多界面活性劑約佔該塗層重量之約0.01%至約30%；以及一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的水性分散物，其中該一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物包含一或多非pH依賴型聚合物，且其中該一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的水性分散物約佔該塗層重量之約5%至約99%，其中該一或多第一可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物與該一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物各自包含一聚合物，該聚合物選自由下列所組成的群組：聚丙烯酸酯、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物、 甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚之共聚物、及前述聚合物之組合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物更包含一或多pH依賴型聚合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之藥學組合物，其中該一或多pH依賴型聚合物包含一離子性聚合物分散物。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該塗層更包含一腸衣聚合物，該腸衣聚合物係選自由下列所組成的群組：纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素酞酸酯羥丙基甲基醚、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯三苯六甲酸酯(cellulose acetate trimellitate)、蟲膠(shellac)、聚丙烯酸酯聚合物、及前述聚合物之組合。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，更包含一助滑劑(glidant)，該助滑劑係選自由下列所組成的群組：甘油醇單硬脂酸酯、滑石、玉米澱粉、硬脂酸金屬鹽、及前述助滑劑之組合。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，更包含一或多藥學上可接受的佐劑，該佐劑係選自由下列所組成的群組：填充物、延伸劑(extenders)、結合劑(binders)、混合劑(blending agents)、乳化劑、分散劑、消泡劑、潤滑劑、不黏劑(nonstick agents)、混合劑(blenders)、助滑劑、抗黏劑、著色劑、稀釋物、染料、色素、分散物、可濕潤劑、及前述佐劑之組合。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該一或多第一可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物包含一中性酯類共聚物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物包含一中性酯類共聚物。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該丁氨苯丙酮鹽約佔該藥學組合物總重量之約5%至約95%間，該一或多第一可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的水性分散物約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間，且該一或多第二可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物的水性分散物約佔該藥學組合物總重量之約0.001%至約50%間。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中該一或多界面活性劑包含月桂基硫酸鈉。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥學組合物，其中該一或多界面活性劑更包含Tween 80。
  12. 一種如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物之用途，其係用於製備治療憂鬱或戒煙用之藥物。
  13. 一種口服長效釋放型之藥學組合物，包含：一藥學混合物之一藥核，該藥學混合物包含約10毫克至約500毫克的鹽酸丁氨苯丙酮(bupropion hydrochloride)及一或多可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物，其中該一或多可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約80%；以及一不含任一塑形劑的塗層，包含：一或多界面活性劑，該界面活性劑係選自由下列所組成的群組：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及前述界面活性劑之組合；以及一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物，其中該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物包含一或多非pH依賴型聚合物， 其中該一或多可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物與該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物各自包含一聚合物，該聚合物係選自由下列所組成的群組：聚丙烯酸酯、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚之共聚物、及前述聚合物之組合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，其中該藥核中的該藥學可接受聚合物更包含一聚合物，該聚合物係選自由下列所組成的群組：水可溶聚合物、水不可溶聚合物、非pH依賴型聚合物、pH依賴型聚合物、及前述聚合物之組合。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，其中該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物更包含一或多水不溶性聚合性膠狀分散物，該水不溶性聚合性膠狀分散物係選自由下列所組成的群組：pH依賴型水不溶性聚合性膠狀分散物、水不溶性可膨脹可通透之中性酯類共聚物之膠狀分散物、水不溶性離子性聚合性膠狀分散物及前述聚合物之組合。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，其中該一或多界面活性劑約佔該塗層重量之約0.01%至約 30%。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，更包含一助滑劑(glidant)，該助滑劑係選自由下列所組成的群組：甘油醇單硬脂酸酯、滑石、玉米澱粉、硬脂酸金屬鹽、及前述助滑劑之組合。
  18. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，該塗層更包含一腸衣聚合物，該腸衣聚合物係選自由下列所組成的群組：纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素酞酸酯羥丙基甲基醚、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯三苯六甲酸酯(cellulose acetate trimellitate)、蟲膠(shellac)、聚丙烯酸酯聚合物、及前述聚合物之組合。
  19. 如申請專利範圍第13項所述之長效釋放藥學組合物，其中該丁氨苯丙酮鹽約佔該藥學組合物總重量之約5%至約95%間，該藥核中之該一或多可膨脹可通透之不溶性藥學可接受聚合物約佔該藥學組合物總重量之約0.01%至約50%間，且該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物約佔該藥學組合物總重量之約0.001%至約50%間。
  20. 一種製備一藥學組合物的方法，包含：形成一藥學混合物之一藥核，該藥學混合物包含約 10毫克至約500毫克的鹽酸丁氨苯丙酮及一藥學可接受聚合物，其中該藥核中的該藥學可接受聚合物包含一聚合物，該聚合物係選自由下列所組成的群組：水可溶聚合物、水不可溶聚合物、非pH依賴型聚合物、pH依賴型聚合物、及前述聚合物之組合；以及以不含任一塑形劑的一塗層混合物塗佈該藥核，該塗層混合物包含：一或多界面活性劑，該界面活性劑係選自由下列所組成的群組：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80及前述界面活性劑之組合；以及一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物，其中該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物包含一或多非pH依賴型聚合物，其中該一或多水不溶性藥學可接受聚合性膠狀水性分散物包含一聚合物，該聚合物選自由下列所組成的群組：聚丙烯酸酯、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯與具有銨基團之甲基丙烯酸酯之共聚物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚之共聚物、及前述聚合物之組合。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，更包含將該藥學組合物壓成一劑型，該劑型係選自由下列所組成的群組：一口服劑型、一固態劑型及一藥錠劑型。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該藥核係藉由混合該藥學混合物並將該藥學混合物壓成一錠的方式而形成。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該藥核係由濕式造粒法(wet granulation)所製成。
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