CN101453990B - 丁氨苯丙酮可控释放配方及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明实施方式大致是关于药学药物组合物、制备口服组合物(例如，长效释放剂型组合物)的方法、以及治疗抗忧郁或戒烟的方法。一方面，本发明提供一种药学配方，包含一药核(其内含有丁氨苯丙酮及其盐类衍生物)及一涂层。该涂层可包括一或多界面活性剂和一或多不溶性药学可接受聚合物的水性分散物。该药核也可包括一或多不溶性药学可接受聚合物的水性分散物。在另一方面，本发明提供用以制备及施用该以口服剂型(例如，药锭)存在的药学组合物的方法。

Description

丁氨苯丙酮可控释放配方及其制造方法

技术领域

本发明大致是有关于药学组合物，例如，口服固态型式的药物配方。更特定的说，本发明是有关长效持续剂型组合物(long-lasting sustaineddosage compositions)，及该组合物中的载体与活性成分，例如内含药物与载体材料的口服释放剂型配方之类的控制释放型和长效释放型药物组合物。

背景技术

以一预定速率来传送药物，藉以在一段长时间内将药物浓度维持在欲求的药学有效量范围内，这样的药物传送方式受到高度关注。许多已知的固态药物配方需要每天口服三或四次，但是亟需发展出一种可减少口服配方服用次数的新配方，例如每天一次即可。此外，还有一些问题与不欲求的药物传送速率相关。举例来说，已观察到与立即释放型药物配方相关的多种副作用，此是因一旦服用立即释放型药物配方之后，释出到血液和血浆中的药物浓度太高所致。

丁氨苯丙酮(bupropion)是一种常见的抗忧郁药物。一般以其盐类形式(例如，盐酸盐)进行配方。商业上出售的为但是，已知立即释放型的盐酸丁氨苯丙酮会诱发某些严重的副作用，例如中风、高血压和严重的过敏反应。因此，需要发展出一种新的持续释放型剂量型式来降低这些副作用问题。

目前有多种方式可制备持续型或控制释放型药学配方，例如各种以药锭或胶囊形式存在的长效释放剂型。举例来说，一种形成延迟或持续释放配方的方法包括在药锭上涂覆一层缓释涂层(a release-retarding coating)，或是以这种涂层来涂布许多个别颗粒，并将这些涂有涂层的颗粒压制成药锭。涉及在一母质中制作盐酸丁氨苯丙酮的持续释放型固体制备的技术揭示在美国专利第5,358,970号及第5,427,798号中。但是，盐酸丁氨苯丙酮本身不安定，因此需使用一种安定剂，例如盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、二盐酸胱氨酸等，如以上两专利案文中所揭示的，才能使药物稳定，使得此技术并非那么适合用来制造持续型或控制释放型药学配方。

涉及盐酸丁氨苯丙酮的控制释放型药锭配方的另一实例，是使用一含有盐酸丁氨苯丙酮的药核及一涂层混合物(其包含一成膜聚合物、一成孔剂、及其它佐剂)，如美国专利第4,687,660号及EP-A-0171457号中所述。但是该成孔剂(例如，碳酸钠)会导致药核涂层不均匀及药锭的释放速率不安定。控制释放型药锭的其它实例揭示于美国专利第6,033,686号、6,096,341及第6,143,327号中，其需要一种水不可溶/水可渗透的成膜聚合物在一第一涂层溶液中，用以涂布一内含药物的药核，并制备出一涂有膜层的药锭。在这些系统中，在该第一涂层溶液中的水不可溶的成膜聚合物属于热力学上极不安定的物质，且倾向于快速凝集，导致在对该含有药物的药核进行喷雾涂层的过程中产生结块，因此一般需要加入塑形剂(plasticizers)(通常为聚乙二醇(PEG))来软化该涂有膜层的药锭。

因此，亟需一种改良的控制释放型配方，以及制备出这种控制释放型配方的方法。

发明内容

本发明大致是关于一种药学组合物，其具有一或多成孔材料(pore-forming material)且不需借助于任一塑形剂。在一方面，本发明药学组合物是在一涂层混合物中包含一或多界面活性剂，用以在一涂层中创造出多数个信道或孔，以便自一含有药物的药核中将一药物释放出来。在另一方面，该药学组合物包括一或多水性聚合性胶状分散物，适以涂布一内含药物的药核。或者，该一或多水性聚合性胶状分散物也适以将一药物颗粒化并被包括在该药核中。

在一实施例中，该药学组合物包括一具有药学活性的活性剂，例如丁氨苯丙酮和其盐类与衍生物，制备成一药核。该药学组合物可更包括一涂层，位在该药核外。该涂层可包括一界面活性剂及一或多不溶性药学可接受聚合物的一水性分散物，其可为一或多非pH依赖型及pH依赖型的聚合物。

在另一实施例中，提供一种包括有一丁氨苯丙酮盐药核及一涂层的药学组合物。该涂层可包括一或多界面活性剂及一或多不溶性药学可接受聚合物的一水性分散物，该一或多不溶性药学可接受聚合物可包含一或多非pH依赖型的聚合物，例如可膨胀、可通透的中性酯类共聚物型分散物。该一或多不溶性药学可接受聚合物也可包含一或多pH依赖型的聚合物，例如离子性聚合物分散物。

在另一实施例中，提供一种长效释放型药学组合物，其包括一药学混合物(其含有丁氨苯丙酮盐及一或多不溶性药学可接受聚合物的一第一水性分散物)的药核；及一涂层。该药学混合物药核的涂层可包括一或多界面活性剂及一或多不溶性药学可接受聚合物的一第二水性分散物。

在另一实施例中，本发明提供一种药学组合物，包含：一药核及一涂层。该药核可包含一丁氨苯丙酮盐及一第一可膨胀、可通透的不溶性聚合物分散物。该涂层可包括一或多界面活性剂及一第二可膨胀、可通透的不溶性聚合物分散物。该药学组合物可更包含一不溶性离子性聚合物分散物。

在另一实施例中，本发明更提供一种用以制备一药学组合物的方法。该方法包含形成一药学混合物(其包含丁氨苯丙酮盐)的药核的步骤，及以一涂层混合物涂布该药核的步骤。该涂层混合物包含一或多界面活性剂及一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。

在另一实施例中，提供一种施用一内含丁氨苯丙酮盐的药学组合物的方法。该方法包含在一哺乳动物身上施用一有效量的该内含丁氨苯丙酮盐及一涂层混合物的药学组合物。该涂层混合物包含一或多界面活性剂及一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。

附图说明

图1标出依据本发明一实施例的药学组合物的释放模式；

图2标出依据本发明另一实施例的药学组合物的释放模式；

图3标出依据本发明另一实施例的药学组合物的释放模式；及

图4标出依据本发明另一实施例的药学组合物的释放模式。

具体实施方式

可参阅以下发明详述、实施例与附图来了解本发明的目的、特征与优点。但是，需了解这些附图仅是为了阐述本发明实例之用，并非用以限制本发明范畴。

本发明药学组合物包括一治疗性的活性药剂、一界面活性剂、及一药学上可接受的非pH依赖型聚合物，且不含任一安定剂或任一塑形剂。此药学组合物一般制备城一种口服剂型或一固态剂型，例如药锭、胶囊(capsule)、小袋(sachet)等，以及任一治疗上可接受的型式。本发明提供一种藉由使用一涂层来稳定一治疗性活性药剂的方法，该涂层包含一界面活性剂或油，以防止任一会影响在该涂层中治疗性活性药剂安定性的因子侵入并在释放该治疗性活性药剂时创造出多数信道与孔洞。但是，非常难将诸如界面活性剂或油之类的液体材料并入至一固体剂型中，特别是一药锭剂型中。大部份的药学聚合物无法吸收液体材料，因为该些液体材料倾向于被挤出该固体剂型之外，因而产生具有较小兼容性及压缩性的固体剂型。

本发明一实施例提供一种在不使用任一塑型剂下，在一固态剂型中使用适以吸收一液体材料的一或多不溶性药学可接受聚合物的一水性分散物或聚合性凝胶状分散物，例如，界面活性剂或油。本发明另一实施例提供使用一或多不溶性药学可接受聚合物的一水性分散物来颗粒化一药学组合物中的治疗性活性药剂。

有多种可用于水性分散物的不溶性药学可接受聚合物，包括(但不限于)聚丙烯酸酯、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯组成的各种共聚物、离子性甲基丙烯酸酯与中性甲基丙烯酸酯组成的共聚物、纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)、聚乙烯基乙酸酯(例如，购自BASF公司的Kollicoat SR30D(MountOlive,New Jersey))、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯为基础而组成的中性共聚物、以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯为基础而组成的离子性聚合物、甲基丙烯酸共聚物、以具有各种侧链或官能基(例如，铵基、羧酸基或二甲基氨乙基)的甲基丙烯酸酯为基础而组成的离子性聚合物、具有酸性官能基的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、具有碱性官能基的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。

该一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物可包括一或多非pH依赖型聚合物，例如可膨胀可通透的中性酯类共聚物分散物。该一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物可包括一或多pH依赖型聚合物，例如离子性聚合物分散物。不溶性药学上可接受聚合物的实例之一可包括丙烯酸酯与具有四级铵基团的甲基丙烯酸酯所共同形成的共聚物，例如RS、RS30D、RL、RL30D等等( America,LLC)。另一实例包括丙烯酸酯的中性酯类共聚物，例如NE30D、NE40D等等。另一实例包括甲基丙烯酸酯的离子性聚合物，例如L、S、FS及E等等( America,LLC)。

该一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物可用来吸收药学组合物中的一或多界面活性剂或油。本发明所述的界面活性剂、油及清洁剂(detergent)包含任一药学上可接受的或医药上可接受的离子性、阴离子性、阳离子性或非离子性界面活性剂或清洁剂。举例来说，可使用不超过药学组合物总重量50%(例如，约0.01%至约10%的药学组合物总重量)的一或多的月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、Tween80(购自Fisher ScientificInternational)、Tween20、Tween60、Tween100等。不受限于任何理论，本发明人认为使用一或多界面活性剂可在涂布层中创造出多数信道或孔，使得水分及其它介质可于药物释出期间进入该含有医药的核心内(即，药核)。一般认为合并使用一或多可形成信道的界面活性剂与该一或多不溶性药学上可接受聚合物的聚合性凝胶分散物或水性分散物，可去除过去必须使用塑型剂或任一习用为成孔材料(例如，聚乙二醇等)的塑型剂的必要。

该一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物也可用来在药学组合物中将具治疗性的活性药剂加以颗粒化。本发明药学组合物一般包括以治疗性剂量使用的治疗性活性药剂，其用量可在该药学组合物重量的约5%至约95%间变化，较佳是在约30%至约90%间变化。该治疗性活性药剂的实例之一包括丁氨苯丙酮及其盐类和其衍生物，例如浓度约45%至约85%的盐酸丁氨苯丙酮。举例来说，可在不需任何塑型剂的情况下将约10毫克至约500毫克的盐酸丁氨苯丙酮并入本发明药学组合物中，且其仍可在高温储存下维持长期储存安定性。

在此也可使用其它的治疗性活性药剂，包括(但不限于)各种水溶性药物、水不溶性药物、丙戊酸(valproic acid)、苯佐那酯(benzonatate)、二甲硅油(simethicone)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、泼尼松龙.(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、精氨洛芬(ibuprofen)、拿百疼(naproxen)、阿司匹林、乙醯氨酚(acetominophen)、二氢麦角胺甲磺酸酯(dihydroergotamine mesylate)、法莫替丁(famotidine)、奥美拉唑(omeprasole)、氯苯那胺(chloropheniramine)、雷尼替丁(ranitidine)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、西咪替丁(cimetidine)、呱芬那辛(或称愈创木酚甘油醚)(guaifenesin)、格列吡嗪(glypizide)、雌二醇(estradiol)、无环鸟苷(acyclovir)、二氯亚砜(ketoprofen)、去氨加压素(desmopressin)、盐酸奥昔布宁(oxybutynin hydrochloride)、盐酸普萘洛尔(propanololhydrochloride)、烟碱酸(niacin)、盐酸仙特敏(cetirizin hydrochloride)、西力伐他丁钠(cerivastin sodium)、富马酸美托洛尔(metoprolol fumarate)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼瓦地平(nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、苯卓氟甲嗪(bendroflumethazide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、甲醯唑胺(methazolamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲氨喋呤和(methotrexate)、别嘌呤醇(allopurinol)、氢皮质酮(hydrocortisone)、康宁克通(triamcinolone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、炔诺孕酮(norgestrel)、炔诺酮(norethindone)、黄体素(progesterone)、诺孕酮(norgesterone)、阿替洛尔(atenolol)、滴目露(timolol)、西咪替丁(cimetidine)、可乐定(clonidine)及阿仑膦酸钠盐(alendronate sodium)。其它适当的治疗性活性药剂可以是具有治疗效果的活性成分化合物，包括抗生素、抗感染剂、抗高血压剂、钙离子信道阻断剂、　-阻断剂、止痛药(analgesics)、抗增生药剂、抗微生物剂、抗疟疾药、非固醇类抗发炎性药物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)、利尿剂、抗心律不整剂等类似药剂。治疗性活性药剂可制成粉末、颗粒、珠粒、丸粒等其它药学上可接受的尺寸。该治疗性活性药剂更可被微粒化成较佳为低于20微米尺寸。

在一实施例中，本发明提供一药学组合物，其包含一制成药核的治疗性活性药剂，该药核上并涂布有一药学上可接受的涂层混合物。该药核可包含本发明适以颗粒化一药物的一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。此外，该药学上可接受的涂层混合物可包括一或多界面活性剂及一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物(其适以帮助吸收该一或多界面活性剂或清洁剂并涂布该药核)。该一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物的每一者用量，可占该药学组合物总重量的约0.001%至约50%间。

药核中该一或多不溶性药学上可接受聚合物可以是和在该药学上可接受的涂层混合物中的一或多不溶性药学上可接受聚合物，相同或不同的聚合物。该一或多不溶性药学上可接受聚合物可包括pH依赖型聚合物和/或非pH依赖型聚合物。举例来说，可将一可膨胀可通透的不溶性药学上可接受聚合物的一水性分散物(其可以是pH依赖型聚合物或非pH依赖型聚合物)，并入至本发明药学组合物的药核中。较佳是，将一或多非pH依赖型聚合物的水性分散物并入至药核中，以与本发明该治疗性活性药剂混合。在药核中的该可膨胀可通透的不溶性药学上可接受聚合物的一水性分散物的例子包括NE30D、NE40D等等类似物。

一或多可膨胀可通透的中性酯类共聚物的水性分散物被包括在药核中。在该药核中的相同的可膨胀可通透的不溶性药学上可接受聚合物也可被并入到该药学上可接受的涂层混合物中。在此例中，本发明药学组合物可更包括额外的不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物(其可为pH依赖型聚合物或非pH依赖型聚合物)，并并入至该药学上可接受的涂层混合物中。较佳是，一或多可膨胀可通透的中性酯类共聚物分散物和离子性聚合物分散物均被包括在该药学上可接受的涂层混合物中。在该药学上可接受的涂层混合物中含有离子性聚合物分散物可帮助该治疗性活性药剂在活体外或活体内溶解，其可能需要不同的pH或离子性作用。

在另一实例中，一或多不溶性药学上可接受的肠溶聚合物的水性分散物是被包含在该药学上可接受的涂层混合物中。肠溶聚合物的实例包括(甲)丙烯酸共聚物(例如，购自 America,LLC的S及L)、羟丙基纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯、羟丙基纤维素琥珀酸酯、羧甲乙基纤维素、纤维素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。该一或多不溶性药学上可接受的肠溶聚合物可以是pH依赖型离子性聚合物，其仅在特定pH値下才会溶解。在此实例中，本发明药学组合物可更包括额外的不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物(其可为pH依赖型聚合物或非pH依赖型聚合物)，并并入至该药盒中和/或该药学上可接受的涂层混合物中。

在另一实例中，本发明提供该治疗性活性药剂的长效释放配方。举例来说，本发明药学组合物包括可释放该治疗性活性药剂的控制释放、长效释放或定时释放剂型配方。如此所述的长效释放配方可于一段时间内(例如，4小时或更长时间或6小时或更长时间，即，12至24小时内)提供连续且非脉冲式的治疗性量的治疗性活性药剂至亟需此治疗的哺乳动物体内。这类长效释放、控制释放、持续释放或定时释放剂型配方，是使用由一药学性混合物所构成的一药核；和由一药学上可接受的涂层混合物所构成的一涂层。

该药学性混合物药核含有该治疗性活性药剂，及选择性地包括本发明一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物(其约占该药学组合物总重量的约0.01%至约80%，例如约0.01%至约50%)。该含有治疗性活性药剂的药核一般包括一治疗性活性药剂及一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物，其可帮助该治疗性活性药剂膨胀或胶化，并以一可控制的或延迟一段时间的方式携带该将被释放的治疗性活性药剂。在药核中的一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物实例包括可膨胀可通透的中性酯类共聚物(例如，NE30D、NE40D等等)，其用量约占该药学组合物总重量的约0.01%至约50%间。

该药学性混合物药核可选择性地含有水溶性聚合物。水溶性聚合物的实例可包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC(Klucel))、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC(Methocel))、硝基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素(Ethocel)、羟乙基纤维素、各种烷基纤维素及羟烷基纤维素、各种纤维素醚类、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、聚羟烷基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟甲酯、甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、顺丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠及聚丙烯酸钙、聚丙烯酸、酸性羧基聚合物、羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、羧乙烯基聚合物、聚氧伸乙基聚氧伸丙基共聚物、聚甲基乙烯基醚共-顺丁烯二酸酐、堆甲醯胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚氧伸乙二醇、聚环氧乙烷及衍生物、盐类及其组合。

该药学性混合物药核可被制成颗粒、珠粒、球型珠粒、丸粒、有涂层的珠粒、有涂层的丸粒、有涂层的颗粒、和其它药学上可接受的形状及大小。此可藉由许多习知的各式造粒法(granulation methods)或其它方法来实施，例如湿式造粒法或干式造粒法。湿式造粒法是将所需成分与各种习知溶剂一起混合以形成颗粒。或者，可使用干式造粒法来制备药学组合物。之后，可将药学组合物的药核混合物并入至固体剂型中，例如药锭及其它，且在其上施加一额外的外涂层。制造一压缩药锭时，可使用一传统的压锭机来将本发明组合物的颗粒混合物压制成药锭。

本发明实施例提供一涂层，位在含有该治疗性活性药剂的药核外面。该药学可接受涂层混合物的涂层中包括一或多界面活性剂及本发明一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。可使用离子性界面活性剂、阴离子性界面活性剂、非离子性界面活性剂、乳化剂、分散剂、消泡剂及其组合。在此可使用任一药学上可接受的或医药上可接受的界面活性剂、乳化剂、分散剂、分散物及消泡剂，且用量在不超过总药学浓度的约50%，例如，总重量的约0.01%至约10%间。举例来说，药学组合物涂层中的界面活性剂用量可在涂层重量的约0.001%至约50%间变化，例如可在涂层重量的约0.1%至约30%间变化。不受限于任何理论，一般相信药学组合物中的界面活性剂可提高该一或多不溶性药学上可接受聚合物的信道效应，以达成欲求的药物释放模式。界面活性剂的其它实例包括月桂基硫酸钠，用量在不超过总药学组合物重量的50%或是在药学可接受涂层混合物的涂层总重量的约0.01%至约30%间。或者，也可在该药学可接受涂层混合物中加入一第二界面活性剂，例如Tween80、Tween20、Tween60、Tween100等。

在本发明该涂层中的一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物实例包括可膨胀可通透的中性酯类共聚物分散物，例如，丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯中性酯类所形成的共聚物、NE30D、NE40D等类似物，其用量约占该药学组合物总重量的约0.01%至约50%间，例如约占该药学组合物总重量的约0.01%至约10%间。此外，在该涂层中的一或多不溶性药学上可接受聚合物可包括pH依赖型聚合物或非pH依赖型聚合物，其用量在该药学可接受涂层混合物的涂层总重量的约0.01%至约99%间，例如该涂层重量的约5%至约99%间。也可使用其它的非pH依赖型聚合物，例如丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯所形成的共聚物，如RL、RS及其类似物。可用于本发明的水不溶性聚合物的其它代表例包括聚丙烯酸酯、纤维素衍生物(例如，乙基纤维素)、聚乙酸乙烯酯(例如，购自BASF公司(Mount Olive,New Jersey)的Kollicoat SR30D)、以丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯为底的中性共聚物、以丙烯酸和甲基丙烯酸酯为底的共聚物、等等。

此外，额外的不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物，例如pH依赖型肠溶聚合物，也可被包括在该药学可接受涂层混合物中。在本发明涂层中的pH依赖型肠溶聚合物的水性分散物实例包括L30D-55、FS30D等类似物，其用量约占该药学组合物总重量的约0.01%至约50%间，例如约占该药学总浓度的约0.01%至约50%间，例如约为该药学组合物总重量的约0.01%至约10%间。在该涂层中的一或多不溶性pH依赖型聚合物可用量可在该药学可接受涂层混合物的涂层总重量的约0.01%至约99%间，例如约占该涂层总重量的约5%至约99%间。也可使用其它的pH依赖型离子性聚合物，例如L12,5或S12,5等类似物。肠溶聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物(例如，购自 America,LLC的S及L)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲乙基纤维素、纤维素酮酞酸酯(cellulose acetophthalate)等等。一般来说，肠溶聚合物可在pH5或以上的环境下快速分解。其它适当的肠溶聚合物的实例包括纤维素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、丙烯酸树脂、虫胶(shellac)、纤维素乙酸酯丁酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素乙醯基酞酸酯、纤维素三乙醯基酞酸酯、纤维素乙酸钠酞酸酯、纤维素酯酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基纤维素酞酸酯、纤维素酯-醚酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯、纤维素乙酸酯酞酸酯的碱金属盐、纤维素乙酸酯酞酸酯的碱土金属盐、纤维素乙酸酯酞酸酯的钙盐、羟丙基甲基纤维素酞酸酯的铵盐、纤维素乙酸酯六氢酞酸酯、羟丙基甲基纤维素六氢酞酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯及其组合。肠溶材料揭示于Remington’s Pharmaceutical Sciences,17^th Ed.,pages1637(1985)。

该药学混合物药核和该药学可接受涂层混合物的涂层可更包含药学上可接受的佐剂、填充物、稀释物、结合剂、及混合剂(blending agents)，例如含水或无水形式的乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、硅酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠、其衍生物及其混合物。聚例来说，可在药核中加入约占总药学组合物重量约0.01%至约50%的微晶纤维素(avicel)，例如约占总药学组合物重量约0.05%至约40%的微晶纤维素(avicel)。本发明的药核与涂层中可更包含助滑剂(glidants)、润滑剂、崩散剂、风味剂、着色剂、抗粘剂、结合剂、掺和物(blenders)、抗黏剂、可湿润剂、染料、色素、非黏剂、分散物、涂层材料及其混合物，将其并入至药学组合物中。润滑剂的实例可包括(但不限于)滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇、惰性硅玻璃材料、胶态二氧化硅、及高碳数脂肪酸和其碱金属盐与碱土金属盐。此外，可使用揭示于Remington’s Pharmaceutical Sciences,17^th Ed.,pages1637(1985)中的各式佐剂(例如，稀释物、润滑剂、染料等)来将本发明药学组合物加以最佳化。润滑剂、抗黏剂、及其它佐剂的用量一般在该药学组合物重量的0.005%至约50%间变化，例如在约0.005%至约30%间变化。已知不仅可藉由并入适当不溶性药学可接受聚合物及界面活性剂于药学组合物中，来控制治疗性活性药剂的释放速率，还可藉由所施加具有佐剂的涂层的厚度来控制治疗性活性药剂的释放速率。

可混入药学组合物的药核与涂层中的实例包括甘油单硬脂酸酯、滑石、玉米淀粉、硬脂酸镁、气相二氧化硅(cab-O-sil)、和微晶纤维素(avicel)，其最终用量为该药学组合物总重量的约1.0%至约20%间。举例来说，加到药核和/或涂层中的甘油单硬脂酸酯量可为该药学组合物总重量的约0.01%至约50%间，例如，约为该药学组合物总重量的约0.05%至约40%间。

本发明药学组合物可具有一额外的第二涂层，其包括一药学可接受的涂层混合物。在该第二涂层中的该药学可接受的涂层混合物包括(但不限于)一肠溶聚合物、一盐类、一快速崩散的涂层材料、一着色剂、一水可溶聚合物、一水不可溶聚合物、染料、色素、其它崩散剂及其组合。快速崩散的涂层材料的一常见的例子为OPADRY(可购自Colorcon Inc.)。可在诸如第一涂层或第二涂层之类的涂层中使用任一常见的药学上可接受的盐类。举例来说，氯化钠、氯化镁等等。一般来说，围绕该药锭的第二涂层的量约为药学组合物总重量的0.001%至约5%间，例如约为药学组合物总重量的0.01%至约2%间。

在一实施例中，本发明提供一种由本发明药学组合物所制成的盐酸丁氨苯丙酮的长期释放配方，例如控制释放或长效释放配方。在另一实施例中，本发明提供一种制备一药学组合物(例如，一长效释放配方)的方法，其包括制备一药核及以一涂层来涂布该药核。之后，将该涂覆有涂层的药核并入至一剂型中，例如将该药学组合物压制成一口服剂型、一固态剂型及一药锭剂型。

举例来说，一制备该药学组合物的方法包含形成一药学混合物的一药核，和以一涂层混合物来涂覆该药核。该药学混合物可包括，例如，丁氨苯丙酮，如，丁氨苯丙酮的盐类，即，盐酸丁氨苯丙酮；且该药学组合物的药核可选择性地包含一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。该涂层混合物可包含一或多界面活性剂和本发明一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物。

操作时，可经由造粒(例如，湿式造粒法或干式造粒法)来混合该药学混合物，将该药学混合物压制成一剂型(包括口服剂型、固态剂型及一药锭剂型等)而形成该药核。举例来说，可经由湿式造粒法混合该药学混合物，并将其压制成一药锭核心。此外，经由混合一或多界面活性剂与本发明一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物来形成一涂层混合物，并将该涂层混合物涂覆在该药锭核心上。可使用任何适当的药学涂布技术，例如压缩涂布、模制、喷涂、浸渍和/或空气悬浮或气流扰动等方式，来在一药核上涂覆以本发明的涂层混合物。以一涂层混合物涂覆一药核的实例的一包括锅涂(pan coating)，其中该涂层混合物是利用喷雾方式喷涂在该药锭核心上，并伴随将其在一转动的锅中扰动而成。

因此，本发明一长效释放药学组合物可包括一药学混合物(其包含约10毫克至约500毫克的盐酸丁氨苯丙酮)的一药核；及一涂层(其包含一或多界面活性剂和一或多水不溶的药学上可接受聚合物的胶状水性分散物)。该药核可更包括一药学可接受的聚合物，例如一水可溶聚合物、一水不可溶聚合物、一非pH依赖型聚合物、一pH依赖型聚合物、及其任何组合。较佳是，一水不溶的药学可接受聚合性水性分散物可被并入至该药核中，使得该盐酸丁氨苯丙酮的最终固态剂型不会太易脆裂。适当的水不溶的药学可接受聚合性水性分散物可被并入至该含有各种聚合性胶态分散物的药核中，例如非pH依赖型聚合性胶状分散物、pH依赖型聚合性胶状分散物、可膨胀可通透中性酯共聚物胶状分散物、离子性聚合性胶状分散物及其任一组合。

本发明长效释放药学组合物的涂层可包括一或多水不溶性药学可接受聚合型胶状水性分散物，例如各种水不溶性聚合型胶状分散物，亦即非pH依赖型水不溶性聚合性胶状分散物、pH依赖型水不溶性聚合性胶状分散物、水不溶性可膨胀可通透中性酯共聚物胶状分散物、水不溶性离子性聚合性胶状分散物及其任一组合。因此，本发明提供一种制备一长效释放药学组合物的方法，包括形成一药学混合物的一药核；及以一涂层混合物涂布该药核，其中该药学混合物包含约10毫克至约500毫克的丁氨苯丙酮盐和医药学上可接受的聚合物，且该涂层混合物包含一或多界面活性剂和一或多水不溶的药学上可接受聚合物的胶状水性分散物。

在一方面，依据本发明所制备的药学组合物剂型表现出控制释放、持续释放、或长效释放配方所欲求的释放模式。「释放(release)」一词在此广泛定义为在活体内或在活体外吸收或溶解一化合物。活体内吸收一般是藉由测量该治疗性活性药剂于一段长时间内的血浆浓度来实施。该治疗性活性药剂的活体外释放模式可在约50rpm转速下，于37℃、900毫升的磷酸缓冲液(pH6.8)中以一第2型USP设备进行测试。也可使用不同pH値的其它种缓冲溶液，例如乙酸盐缓冲溶液(pH5)。可使用任一标转的USP测试设备及条件。举例来说，可在约75rpm转速下，于拟肠缓冲液(simulated intestinal buffer,SIF)或拟胃缓冲液(simulated gastric buffer,SGF，低pH値条件，pH値约1.5)中以第1型USP设备进行测试。也可使用各种低pH値条件的各种SGF缓冲液来测试。

在另一方面，本发明实施例提供该治疗性活性药剂在SIF情况下的释放模式，其在最初2小时内有高达约60%的释出，较佳是在约5%至约40%间的释出。该药学组合物更可提供在4小时内，释出约10%至约80%间的治疗性活性药剂；较佳是在4小时内，释出约20%至约75%间的治疗性活性药剂；及在6小时内，释出约30%至约95%间的治疗性活性药剂，较佳是在6小时内，释出约40%至约90%间的治疗性活性药剂。在12小时内，该药学组合物可提供不低于50%的治疗性活性药剂的释出，较基是释出不低于约70%的治疗性活性药剂。

此外，本发明实施例提供该治疗性活性药剂在SGF情况下的释放模式，其在最初2小时内有高达约20%的释出，较佳是在约1%至约10%间的释出。该药学组合物更可提供在4小时内，释出约10%至约65%间的治疗性活性药剂；较佳是在4小时内，释出约10%至约40%间的治疗性活性药剂，更佳是在4小时内，释出约10%至约25%间的治疗性活性药剂；及在6小时内，释出约20%至约75%间的治疗性活性药剂，较佳是在6小时内，释出约30%至约70%间的治疗性活性药剂。在8小时内，该药学组合物可释出约40%至约80%的治疗性活性药剂。在12小时内，该药学组合物可释出不低于约50%的治疗性活性药剂，较佳是不低于约75%的治疗性活性药剂。

在另一实施例中，提供一种施用一药学组合物(例如，一含有丁氨苯丙酮盐的常效释放药学组合物)的方法。该方法包括施用具有一有效量的治疗性活性药剂的药学组合物来治疗一哺乳动物。该药学组合物可包含一药核(其含有该治疗性活性药剂，例如丁氨苯丙酮盐)及一涂层混合物(其包含一或多界面活性剂和一或多不溶性药学上可接受聚合物的水性分散物)。举例来说，可以每天150毫克的量将依据本发明实施例制备的盐酸丁氨苯丙酮药锭的长效释放配方，用于治疗忧郁或戒烟，例如主要的忧郁性疾病。刚开始的每天150毫克的量可持续使用数天，在某些情况下，则可使用每天约300毫克的量。

实施例

在此将描述控制释放剂型配方的实例。将具有浓度约为总重量的40%至约80%间的治疗性活性药剂、数种不溶性药学可接受聚合物的水性分散物(每一者浓度为总重量的0.1%至约10%间)、及一界面活性剂(浓度为总重量的0.1%至约4.9%间)配制成一药学组合物并进行测试。一般来说，在活体外测试长效释放药锭的丁氨苯丙酮(例如，丁氨苯丙酮盐、盐酸丁氨苯丙酮等)口服剂型配方的释放模式，且在某些情况下，与一使用参考配方的健康人的活体内释放模式一起比较。所用的参考配方为XL药锭(GlaxoSmithKline)。

制备150毫克及300毫克盐酸丁氨苯丙酮的长效释放药锭。每一药锭包括约150毫克或约300毫克的盐酸丁氨苯丙酮、约占总重量的0.1%至约10%的NE30D(USP级)、约占总重量的0.1%至约10%的L30D(USP级)、约占总重量的0.001%至约4%的月桂基硫酸钠、约占总重量的0.001%至约2%的Tween80(选择性添加)、约占总重量的0.01%至约10%的甘油醇单硬脂酸酯、约占总重量的0.001%至约10%的滑石，及选择性添加一抗黏剂和一着色剂。

造粒：首先，在垂直式造粒机中填入盐酸丁氨苯丙酮并预拌约10至20分钟。在预拌机中加入NE30D的水性分散物及异丙醇(选择性添加)以达到造粒所需的一致性。将颗粒放在50℃下，直到含水量(在105℃下干燥10分钟)低于1.5%，一旦完成干燥，将颗粒磨碎并在V型搅拌器中混入所需的甘油醇单硬脂酸酯和滑石。

打锭：将所得的颗粒混合物压制成锭核(直径11/32”，标准凹面打压)，其平均硬度在7kp和13kp间，每一药锭核的含药量为150毫克或300毫克。之后以涂层混合物来涂布这些药锭核。

第一涂层：首先将月桂基硫酸钠和Tween80(选择性添加)溶在水中，并混入所得含有界面活性剂的溶液与NE30D与L30D的水性分散物来制备涂层混合物。之后，在约47℃下，于涂层锅中将该涂层混合物或分散物喷在药锭核上。

第二涂层：该具有第一涂层的药核可选择性地再次涂上着色剂(例如，Opadry)。典型可得一理论上约1%的涂层量。

释放：依据美国药典(United States Pharmacopeia,USP)所述步骤，以SIF及SGF条件来测试所得药锭与参考药锭。图1是一约含150毫克盐酸丁氨苯丙酮的药学组合物在约900毫升SIF缓冲液中，于一USP设备2中，于约50rpm转速下的释放模式120，相较于参考药锭(XL药锭)的释放模式110。图2是一盐酸丁氨苯丙酮的药学组合物在约900毫升SIF缓冲液(pH6.8)中，于一USP设备2中，于约75rpm转速下的释放模式220，相较于参考药锭(XL药锭)的释放模式210。图3是一盐酸丁氨苯丙酮的药学组合物在约900毫升SIF缓冲液中，于一USP设备2中，于约100rpm转速下的释放模式320，相较于参考药锭(XL药锭)的释放模式310。

所得药锭与参考药锭也可依据美国药典所述步骤，于设备2中，在各种转速下于约900毫升SGF缓冲液中进行测试。图4是一约含150毫克盐酸丁氨苯丙酮的药学组合物在约900毫升SGF缓冲液(pH1.5)中，于一USP设备中的释放模式420，相较于参考药锭(XL药锭)的释放模式410。所得结果显示，相较于参考药锭，以本发明方法与配方制备的盐酸丁氨苯丙酮的释放模式呈现一致。

上述所指出的实施例是为阐述目的而例举，本发明范畴并不仅限于该等实施例中，且习知技艺人士可在不悖离本发明精神下，对本发明进行多种改良及修饰。

Claims (9)

1.一种长效释放型药学组合物，包含：

包含丁氨苯丙酮盐的药学混合物的药锭核；和

围绕该药锭核的第一涂层，该第一涂层包含：

药学上可接受的非pH依赖型聚合物；和

月桂基硫酸钠；和

围绕该第一涂层的第二涂层，该第二涂层包含：

药学可接受的涂层混合物，其中该涂层混合物包含以下至少一种：药学可接受的盐、崩散剂、着色剂、水可溶聚合物、水不可溶聚合物、佐剂、填充物、结合剂、混合剂或其组合。

2.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中该非pH依赖型聚合物是选自下列所组成的组群的聚合物：丙烯酸酯与具有四级铵基团的甲基丙烯酸酯共聚物或其组合。

3.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，更包含填充物、延伸剂(extenders)、结合剂(binders)、混合剂(blending agents)、乳化剂、分散剂、消泡剂、润滑剂、不黏剂(nonstick agents)、掺和物(blenders)、助滑剂、抗黏剂、着色剂、稀释物、分散物、可湿润剂和其组合所组成的组群。

4.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中该药锭核包含甲基丙烯酸共聚物。

5.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中该药学组合物包含总重量5％至95％的丁氨苯丙酮盐，总重量0.01％至50％的非pH依赖型聚合物，和总重量的0.001％至50％的月桂基硫酸钠。

6.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中该药学可接受的涂层混合物包含崩散剂，该崩散剂包括快速崩散的涂层材料。

7.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中所述水不可溶聚合物为肠溶聚合物。

8.如权利要求7所述的长效释放型药学组合物，其中该肠溶聚合物选自纤维素乙酸酯酞酸酯、纤维素酞酸酯羟丙基甲基醚、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)、虫胶(shellac)、聚丙烯酸酯聚合物及其组合所组成的组群。

9.如权利要求1所述的长效释放型药学组合物，其中所述着色剂为染料或色素。