JP2022514040A - 耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有組成物及びその製造方法に関するもので、タムスロシン塩酸塩を有効成分として含んで製造されたコアビーズを、特定の含有量の可塑剤を含んで製造された腸溶性コーティング液でコーティングした後、緩衝基剤などを添加して密度を調節した後、混合部と滑沢剤を混合して打錠することにより、打錠後にも腸溶性コーティングが壊れずに耐酸性が維持される医薬組成物に関するものである。このため、本発明は、打錠性が良く、含有量均一性に優れるうえ、タムロシン塩酸塩の溶出率が少なくて耐酸性に優れ、タムロシン塩酸塩の有意的な分解がなくて安定性を確保することができる。【選択図】図１

Description

本発明は、耐酸性に優れたタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法に関する。
タムスロシン塩酸塩（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、α－アドレノセプター（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）を選択的に抑制して泌尿生殖器に選択的に作用する薬物であって、膀胱を取り囲んでいる平滑筋と前立腺を弛緩させて尿の排泄速度を改善し、良性前立腺肥大症の症状を改善し、薬物の効果が非常に大きいうえ、副作用が少ないことが知られている。
タムスロシン塩酸塩は、生体利用率が９０％以上であって吸収率が高く、その半減期は、健常者の場合には９～１３時間であり、良性前立腺肥大症患者の場合には１４～１５時間程度と長い方である。したがって、タムスロシン塩酸塩は、１２時間または２４時間以上の持続性徐放化製剤の形態を備える必要はなく、約６時間程度に徐放化させて、徐々に放出される場合には２４時間薬物の濃度が十分に維持できる。
タムスロシン塩酸塩は、白色の結晶性粉末であって、約２３０℃で分解し、水に少し溶ける物理化学的性質を持つ。タムスロシン塩酸塩が水に溶かし難い物質ではないので、徐放化する上での放出調節を用心深く考慮しなければならない。
特許文献１は、球形化度が高くて有効成分の溶出バラツキが小さく、製剤サイズが小さくて服薬順応度の高いタムスロシン塩酸塩含有徐放性顆粒を含む経口用薬学的製剤を提供するためのものである。特許文献１の製剤は、タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び希釈剤を含むタムスロシン塩酸塩含有徐放化顆粒を含む。特許文献１の製剤は、有効成分に対する顆粒の重量比、ＰＶＡｃ及びＨＰＭＣの含有量の調節によって顆粒の球形化度が増加し、溶出バラツキが小さくて安定的な効果を示すという利点がある。特許文献１の製剤は、ｐＨ１．２の水性緩衝液で２時間の間タムスロシン塩酸塩の溶出率が２０％前後（１６．３％～２７．１％）であることが確認される。
特許文献２は、特許文献１の製剤と同じ成分を持つタムスロシン塩酸塩含有徐放化ペレットを開示している。つまり、タムスロシン塩酸塩、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び希釈剤を含むタムスロシン塩酸塩含有徐放化ペレットを含む経口用薬学的製剤を開示する。特許文献２は、ペレットの粒度割合を適正のレベルに維持することにより、溶出バラツキの小さい製剤を提供している。特許文献２の製剤も、ｐＨ１．２の水性緩衝液で２時間の間タムスロシン塩酸塩の溶出率を示しているが、その実施例によれば、１６．７％～３１．１％の範囲を提示している。
韓国特許公開第２０１７－００７３５８０号（２０１７年６月２８日） 韓国特許公開第２０１８－０００８３３９号（２０１８年１月２４日）
本発明者らは、従来の特許文献に開示された製剤に比べてより十分な耐酸性を有するタムスロシン塩酸塩含有製剤を継続的に研究した挙句、腸溶性コーティング層内の可塑剤を特定の含有量で使用し、さらに打錠工程に使用する後混合部組成物に緩衝基剤を添加する場合、打錠工程での腸溶性コーティング層の損傷を防止するだけでなく、製剤の物性をより改善することができることを確認した。
そこで、本発明の目的は、耐酸性が改善されるタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物及びその製造方法を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、前記タムスロシン塩酸塩を含む経口用製剤を提供することにある。
上記の目的を達成するために、本発明は、有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含み、腸溶性被覆物質及び可塑剤をさらに含み、前記可塑剤を適切な含有量に調節する場合、製剤の製造時に腸溶性コーティングが壊れないため、耐酸性の特性が維持できるタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物を提供する。
本発明の一態様は、有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含み、腸溶性高分子及び可塑剤をさらに含み、前記可塑剤が全体医薬組成物の含有量に対して０．１０重量％～３．５重量％で含まれる、タムスロシン塩酸塩含有医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物は、タムスロシン塩酸塩を含むコアビーズ上に腸溶性コーティング層が形成される。
この時、前記コアビーズは、徐放化基剤を含む徐放化コーティング層が表面に形成された徐放性コアビーズであることを特徴とする。
前記医薬組成物は、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズと後混合部組成物を含んで経口用製剤に製剤化することを特徴とする。
この時、前記後混合部組成物は、崩壊剤及び緩衝基剤を含むことを特徴とする。
本発明の他の態様は、
タムスロシン塩酸塩を含むコアビーズを製造するステップと、
前記コアビーズの表面を、徐放化基剤を含むコーティング液でコーティングして、徐放性コアビーズを製造するステップと、
前記徐放性コアビーズを、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング液でコーティングして、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズを製造するステップと、
崩壊剤及び緩衝基剤を含む後混合部組成物を製造するステップと、
前記腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ、後混合部組成物及び滑沢剤を混合して打錠するステップと、を含む、タムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明による医薬組成物は、従来のタムスロシン塩酸塩を含む製剤と比較して、摩損度を下げ、含有量均一性に優れ、ｐＨ１．２の緩衝液でタムスロシン塩酸塩の溶出率が少なくて耐酸性に優れるだけでなく、タムスロシン塩酸塩（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ ＨＣｌ）の有意な分解がなくて安定性が向上したタムスロシン塩酸塩を含む製剤を得ることができる。これにより、タムスロシン塩酸塩の安定性を高め、胃での溶出は抑制し、腸内での吸収率を高めて前記タムスロシン塩酸塩の生体利用率を高めることができる。
実施例１～３と比較例１及び２で製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。 実施例１～３及び比較例２の錠剤に対する初期、１週間苛酷、及び２週間苛酷条件での総類縁物質の含有量変化を示すグラフである。 実施例１～３及び比較例２の錠剤に対する初期、１週間苛酷、及び２週間苛酷な条件での類縁物質Ａ（Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ）の含有量変化を示すグラフである。 実施例４～６と比較例３及び４で製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。 実施例７～１０で製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。
本発明で使用されるすべての技術用語は、別に定義されない限り、本発明の関連分野における通常の技術者が一般に理解するのと同じ意味で使用される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含み、腸溶性高分子及び可塑剤をさらに含む。
本発明による医薬組成物は、薬学的有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含む。前記タムスロシン塩酸塩は、泌尿生殖器に選択的に作用する薬物であって、さまざまな形態への製剤化が可能である。
特に、本発明による医薬組成物は、経口用製剤に製造できる。前記経口用製剤は、カプセル剤、錠剤、乾燥シロップ型製剤、シロップ剤、ゼリー型製剤または顆粒剤などがあり、一具体例として錠剤に剤形化でき、より具体的には口腔崩壊錠剤であり得る。
前記錠剤は、打錠によって製造できる。前記打錠は、打錠機を用いて、粒子と粒子との間に結合力を生成させて粒子を結合させる工程である。このような打錠によって、含有量均一性と硬度均一性に優れた高品質の錠剤を製造することができる。
打錠機は、様々な形状のパンチとダイによって粉末または顆粒を強い圧力で成形させる装備であって、前記パンチ及びダイの大きさ・形状に応じて約５０ｍｇ～約１５００ｍｇの錠剤を生産することができる。
高品質の錠剤を得るためには、錠剤を構成する各組成だけでなく、打錠機の打錠圧などの工程パラメータを多様に考慮しなければならない。本発明による医薬組成物で錠剤を製造する場合、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズ、後混合部組成物及びその他の添加剤を混合した後、一定レベルの打錠圧を印加して錠剤を製造する。
一方、タムスロシン塩酸塩は、腸に作用しなければならず、これを含む医薬組成物は、腸（例えば、小腸）に到達した後、速やかに溶けるので、十分な徐放性が付与されなければならない。ところが、タムスロシン塩酸塩を含む医薬組成物が耐酸性を持たない場合、胃に到達したときに薬物（すなわち、タムスロシン塩酸塩）が急激に放出され、腸に到達したときに有効量の薬物放出が困難になる。このため、本発明では、タムスロシン塩酸塩を含む錠剤の耐酸性を高めるための方法を提示する。
本発明の一具体例は、有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含み、腸溶性高分子及び可塑剤をさらに含む医薬組成物であり、前記可塑剤は、全体医薬組成物の含有量に対して０．１０重量％～３．５重量％、より具体的には０．１重量％～３．０重量％、さらに具体的には０．１重量％～２．５重量％で含まれることができる。
具体的には、本発明による医薬組成物は、タムスロシン塩酸塩を含むコアビーズ、及び前記コアビーズの表面に腸溶性コーティング層が形成され、これらが後混合部組成物と混合されて複数の微小球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）が圧縮された形態を有する。
このような形態の医薬組成物は、打錠工程時に打錠圧の印加または摩擦によって腸溶性コーティング層が損傷してその耐酸性が低下し、コアビーズと後混合部組成物との密度差によって均一な錠剤を得ることができない。また、コアビーズと後混合部組成物との密度差が大きい場合、打錠工程を行った後、製造された錠剤の一部の角が削られたりひび割れたりするなどの問題が発生し、各組成の含有量のバラツキが発生して製品の不良率を高める。
本発明では、腸溶性コーティング層に可塑剤を添加し、後混合部の組成を制御することにより、コアビーズと後混合部組成物の密度を制御して打錠工程中に腸溶性コーティング層の損傷を防止することにより、医薬組成物の耐酸性だけでなく、含有量の不均一や不良の問題を解消することができる。
以下、本発明で提示する医薬組成物をさらに詳細に説明する。
（１）コアビーズ
本発明のコアビーズは、医薬組成物の有効成分であるタムスロシン塩酸塩を含む。
コアビーズは、有効成分であるタムスロシン塩酸塩を含んでなるが、薬学的に許容される不活性シード（ｓｅｅｄ）と一緒に有効成分を含んで形成することができる。
タムスロシン塩酸塩は、全体医薬組成物の含有量に対して０．０１重量％～２０重量％を含有する。好ましくは０．０５重量％～１０重量％、さらに好ましくは０．１重量％～５重量％を含有する。最も好ましくは０．１重量％～１重量％を含有する。この含有量は、本医薬組成物の製剤（すなわち、錠剤）を摂取した後、薬効を期待することができる含有量の範囲である。
本発明によるコアビーズは、その形状や大きさ、大きさのバラツキなどが特に限定されないが、好ましくは、後述する徐放化コーティング層及び腸溶性コーティング層が均一に形成できるようにするために、球形または球形に近い形状であり得る。このため、コアビーズは、ＧＰＣＧ－１のローターシステム（ｒｏｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ）を用いる方法、湿式または乾式押出（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）する方法、球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）する方法、または造粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）する方法などによって製造が可能である。
この時、コアビーズに製造するために、有効成分としてのタムスロシン塩酸塩に加えて、薬学的に許容可能な結合剤をさらに含むことができる。
前記結合剤は、成分間の結合を容易にしてコアビーズの成形を可能にする組成である。前記結合剤は、本発明では特に限定せず、当該分野で通常使用される組成が可能である。代表的に、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びその塩の重合体、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ））、ゼラチン、グアーガム、部分的に加水分解されたデンプン、アルギン酸塩、キサンタンまたはこれらの混合物が使用でき、一具体例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用する。
本発明の医薬組成物内において、結合剤は、全体医薬組成物に対して０．０１重量％～１０重量％、好ましくは０．０５重量％～５重量％、最も好ましくは０．１重量％～１重量％で含まれることができる。前記結合剤が上記の範囲で含まれるとき、コアビーズの製造が容易であり、所望の剤形を製造することができる。
一方、不活性シードを含有させてコアビーズを製造する方法は、有効成分と不活性シードとを混合する形態、前記有効成分が不活性シード内に含入された形態、または不活性シードの表面に有効成分がコーティングされた形態で製造が可能であり、その他に様々な形態の製造が可能である。本発明の一実施例では、不活性シードの表面に有効成分がコーティングされた形態で製造した。
不活性コアは、不活性物質で構成され、本発明によるコア（ｃｏｒｅ）を形成するものであり、糖核、澱粉、マンニトール、スクロース、微結晶セルロース及びその混合物よりなる群から選択される成分を使用することができ、前記不活性コアの大きさは、流動層造粒工程上の生産性と歩留まりを考慮して、約１００～１５００μｍの範囲が好ましい。有効成分が不活性シード内に含入された形態で製造する場合、前記不活性コアは、多孔性の粒子が使用できる。
また、有効成分が不活性シードの表面にコーティングされた形態である場合、有効成分を含むようにコーティング液を製造した後、このコーティング液を不活性シードにコーティング機、流動層コーティング機、流動層工程機、流動層顆粒機など、より具体的には、流動層コーティング機（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）、遠心コーター（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（メーカー：Ｆｒｅｕｎｄ）などを用いてコーティングする方式が使用できる。好ましくは、流動層コーティング機を用いたトップスプレー（ｔｏｐ ｓｐｒａｙ）、ボトムスプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）または接線スプレー（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｓｐｒａｙ）方式で噴霧してコーティングすることができる。
一方、本発明のコアビーズは、その表面に徐放化コーティング層をさらに含むことができる。
徐放化コーティング層は、薬物をゆっくりと放出するようにすることにより、薬物が速放出されて体内の血中濃度が急激に高くなることによる副作用を減少させる役割を果たす。
徐放化コーティング層は、徐放化基剤のコーティングによって形成される。前記徐放化基剤は、製剤を形成する物質を支持する役割を果たすだけでなく、一定時間の経過後、水中で製剤内の気孔を形成するのに重要な役割を果たす。前記徐放化基剤は、本発明では特に限定せず、この分野で通常使用される組成が可能である。
前記徐放化基剤としては、セルロース誘導体、ガム類、親水性または疎水性の（メタ）アクリレート共重合体、親水性または疎水性のポリビニル誘導体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニル化合物、及び多糖類よりなる群から選択されるものを使用することができる。
具体的な徐放化基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、メチルヒドロキシエチルセルロース、グアーガム、ローカストビンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アカシアガム、キサンタンガム、アラビアガム、ジェランガム、カラーヤガム、タラガム、タマリンドガム、ガティガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリエチレン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、カルボマー、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン、ペクチン誘導体、アルギン酸塩、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アミロペクチン、フルラン、マンナン、ファーセレラン、ガラギーナン、グルコサミン、キトサン、キチン、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アルブミン、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル）共重合体、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸エチル）共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリ（アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル）共重合体、及びポリ（アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル、トリメチルアミノエチルメタクリレート）共重合体から選択される１種以上が含まれ得る。
一具体例としては、前記徐放化基剤は、ポリ酢酸ビニル及びこれを含む混合物、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びこれらの混合物から選択される１種以上であることができる。前記徐放化基剤を含むと、ｐＨに関係なく一定の放出様相を有し、本発明で所望する様相の持続的放出様相を示すことができる。
本発明で最も好ましい徐放化基剤は、ポリ酢酸ビニルまたはこれを含む混合物である。本発明において、前記ポリ酢酸ビニルは、ｐＨに関係なく一定の放出様相を示し、水中放置時に長時間が経過しても持続的な放出を可能にするので、本発明の製剤が徐放性を持つようにする上で最も有用である。前記ポリ酢酸ビニルは、重量平均分子量が約１００，０００～５００，０００であり、これに限定されるものではない。本発明において、徐放化基剤は、ポリ酢酸ビニル単独でまたは他の物質と混合して粉末、または希釈された水溶液状態で使用することができる。
例えば、本発明の徐放化基剤は、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンを含む混合物、またはポリビニルピロリドンとラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリ酢酸ビニルを含む混合物であることができ、より具体的には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲ（登録商標名）（ＢＡＳＦ）またはＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）が使用できる。
本発明の医薬組成物内において、徐放化基剤は、全体医薬組成物に対して０．１重量％～１５重量％、好ましくは０．５重量％～１０重量％、最も好ましくは１重量％～５重量％で含まれることができる。もしその含有量が上記の範囲未満である場合には、徐放化基剤による効果を期待することができず、もし上記の範囲を超える場合には、薬物放出の速度調節が容易でないという問題が発生するので、上記の範囲内で適切に使用する。
徐放化コーティング層の形成には、徐放化基剤のコーティング溶媒として、精製水、エタノール、アセトン、エタノール水溶液、アセトン水溶液、またはエタノールとアセトンとの混合溶媒を用いてコーティング液を製造した後、コーティング機、流動層コーティング機、流動層工程機、流動層顆粒機など、より具体的には、ボトムスプレー式の流動層コーティング機（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）、遠心コーティング機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（メーカー：Ｆｒｅｕｎｄ）などを用いてコーティングする方法が使用できる。
本発明によるコアビーズは、前記組成に加えて、コーティングの効率性、有効成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能の改善、製造工程の改善又は補助的な放出制御などの付加的な目的のために様々な生物学的に不活性な成分をさらに使用することができる。
このような生物学的に不活性な成分は、コアを製造する際に一緒に混合でき、有効成分の放出に影響を殆ど及ぼさないか、或いはわずかな影響を及ぼすことができる。一例として、希釈剤、糖類、糖アルコール類、高分子、着色剤、着香剤、甘味剤、界面活性剤、滑沢剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、パラフィン、またはワックスであることができ、これらのうちの１種以上が使用できる。このような生物学的に不活性な成分は、タムスロシン塩酸塩、不活性シードまたは徐放化基剤のうちの少なくとも一つと混合して使用できる。
一例として、前記生物学的に不活性な成分は希釈剤であることができる。
希釈剤は、顆粒が体内でも溶けずに形態を維持させることができるようにする物質を意味し、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、タルク（ｔａｌｃ）、ラクトース、無機性担体、例えば、リン酸水素カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、第３リン酸カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、またはこれらの組み合わせから選択でき、一具体例としては、微結晶セルロース及びタルクのうちの少なくとも一つを組み合わせて選択することができ、これに限定されるものではない。
前述した有効成分、不活性シード及び徐放化基剤を含有させて様々な形態のコアビーズを製造する。
本発明の一実施形態によるコアビーズは、タムスロシン塩酸塩、結合剤及び不活性シードを含有させて球形化したコアビーズを使用する。
本発明の他の実施形態によるコアビーズは、不活性シード上に、タムスロシン塩酸塩及び結合剤を含むコーティング液でコーティングした後、再び徐放化基剤を含むコーティング液でその表面をコーティングした徐放性コアビーズを使用する。
本発明の別の実施形態によるコアビーズは、不活性シード上に、タムスロシン塩酸塩、結合剤及び滑沢剤を含むコーティング液でコーティングした後、再び徐放化基剤及び滑沢剤を含むコーティング液でその表面をコーティングした徐放性コアビーズを使用する。
前述した形態以外に、コアビーズを構成する具体的な種類、使い方、及びこれらの物質を本発明のコアに付加させる方法などは、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者の技術レベルに照らして容易に行われることができ、また、さまざまな範疇で変形可能である。
（２）腸溶性コーティング層
本発明の腸溶性コーティング層は、コアビーズの表面を腸溶性被覆物質でコーティングしたものである。前記腸溶性コーティング層によって、ｐＨの低い胃内でのタムスロシン塩酸塩の放出を特定のレベル以下に制御する役割を果たす。これにより、タムスロシン塩酸塩の胃腸管副作用を回避して腸での放出がスムーズに行われることにより、前記タムスロシン塩酸塩の生体利用率を高めることができる。
前記腸溶性コーティング層は、本発明の属する技術分野で通常使用される腸溶性高分子（ｅｎｔｅｒｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）を含むことが好ましい。前記腸溶性高分子は、ｐＨ条件依存性（ｐＨ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）高分子であって、ｐＨ５未満の酸性条件で安定し、ｐＨ５以上の弱酸性または中性条件の下で溶解する高分子を意味する。
例えば、腸溶性高分子としては、本発明では特に限定せず、この分野で公知になっている高分子が使用できる。代表的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリメタクリル酸塩共重合体（Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））、（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体など）、及びこれらの任意の組み合わせから選択できる。
好ましくは、前記腸溶性高分子としては、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体の中から選択された１種以上の耐酸性アクリル重合体を含むことができる。
耐酸性アクリル重合体は、ｐＨ依存的に強酸性条件（約ｐＨ４．５以下）下では溶解せず、ｐＨ５．５以上では溶解する腸溶性高分子であって、代表的に、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体がある。具体的に、商品名としては、ユードラジット－Ｌ３０ Ｄ－５５、ユードラジット－ＮＥ３０Ｄ、ユードラジット－Ｌ１００、ユードラジット－Ｌ１００ Ｄ－５５、ユードラジット－Ｌ１２，５、ユードラジット－Ｓ１００、ユードラジット－Ｓ１２，５、ユードラジット－ＦＳ ３０ Ｄ及びこれらの任意の組み合わせよりなる群から選択でき、好ましくはユードラジット－Ｌ３０ Ｄ－５５とユードラジット－ＮＥ３０Ｄ、更に好ましくはユードラジット－Ｌ３０ Ｄ－５５とユードラジット－ＮＥ３０Ｄとを混合して使用することができる。
ユードラジット－Ｌ３０ Ｄ－５５は、メタクリル酸－アクリル酸エチルの水分散１：１共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ－ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（１：１） ａｑｕｅｏｕｓ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ－５５）であって、低いｐＨ（例えば、ｐＨ５．５以下）の条件では殆ど溶解せず、ｐＨ５．５以上の条件になると、溶解し始める。このような特徴により、腸溶性高分子として広く使用されている。前記ユードラジット－Ｌ３０ Ｄ－５５は、乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウムとポリソルベート８０を含有するアクリル酸塩重合体の３０％（ｍ／Ｖ）水性分散剤として利用可能である。
また、ユードラジット－ＮＥ ３０Ｄは酢酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の水性分散液である。
前述した腸溶性高分子は、全体医薬組成物内で０．１重量％～２０重量％、好ましくは０．５重量％～１０重量％、最も好ましくは１重量％～５重量％である。このような範囲内で使用する場合、腸溶性コーティング層としての役割、すなわち胃腸管内での薬物の放出を抑制することができる。もしその含有量が上記の範囲未満である場合には、低い耐酸性により胃腸管内で薬物が放出でき、逆にその含有量が高い場合には、粘度が高くなってコーティングが容易でないため、所望の形状の錠剤の剤形が容易ではない。
このように、腸溶性高分子は、剤形の耐酸性を高めることができるが、医薬組成物を錠剤に製造するときに打錠工程で腸溶性高分子からなる腸溶性コーティング層の損傷が発生することができる。これにより、最終的に製造された錠剤の耐酸性が低下して錠剤の摂取後に胃腸管内で薬物が放出されることにより、前記薬物の生体利用率が大幅に低下することができる。
そこで、本発明では、打錠工程での腸溶性コーティング層の損傷を抑制して医薬組成物の耐酸性を高めるために可塑剤を使用することができる。
可塑剤とは、高分子の自由体積を増加させて高分子の分節運動を容易にする物質であって、コーティング層の柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）と弾性（ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）を付与して耐久性を向上させる役割を果たす。
可塑剤は、芳香族可塑剤、脂肪族可塑剤などの様々な形態があり、生体適合性、相溶性、安定性、加工性、持続性及び価格などを考慮して使用する。本発明の技術分野で様々な形態の可塑剤が既に公知になっているが、有効成分としてのタムスロシン塩酸塩の医薬組成物に具体的な組成として使用した例はなかった。
本発明において、可塑剤の添加方式は、タムスロシン塩酸塩の安定性を向上させ且つ腸溶性コーティング層の耐酸性を高める方法で行われることができる。前記腸溶性コーティング層は、耐酸性を有する腸溶性コーティング物質を製造した後、流動層コーティング機を用いてコアビーズの表面に形成できる。この時、前記腸溶性コーティング物質に可塑剤が添加される場合、腸溶性コーティング層の柔軟性が高くなって前記コーティング層の品質（例えば、塗膜特性）が向上する。これにより、腸溶性コーティング層が外力（例えば、打錠時の圧力）によって容易に破れたり分離されたりすることなく、コアビーズ上に安定なコーティング層を形成して、製剤の耐酸性をより一層向上させるだけでなく、タムスロシン塩酸塩の安定性を高めることができる。
本発明の好適な試験例１によれば、可塑剤としてクエン酸三エチルを使用することができ、組成物の総重量に対して０．０５～３．７５重量％となるように使用してタムスロシン塩酸塩錠剤を製造した。
試験例１の類縁物質試験によれば、苛酷条件で可塑剤の含有量に応じてタムスロシン塩酸塩錠剤の安定性、すなわち腸溶性コーティング層のフィルムが割れて内部のタムスロシン塩酸塩が露出してその分解が発生することを確認した。特に、可塑剤の含有量を過度にした場合、錠剤としての使用が難しい程度にタムスロシン塩酸塩の分解が発生することを確認した。
また、試験例１の耐酸性に関連する人工胃液での溶出試験を考察すると、可塑剤の含有量に応じてタムスロシン塩酸塩の放出速度が変化するが、この時、可塑剤の含有量があまりにも微弱である場合、タムスロシン塩酸塩の初期溶出率及び最終溶出率が高いため、腸溶性コーティング層としての機能を低下させることを確認した。
このように、可塑剤の含有量は、医薬組成物の物性に大きい影響を与える。このため、本発明では、全体医薬組成物の含有量に対して可塑剤の含有量を限定することにより、腸溶性コーティング層としての機能と一緒にタムスロシン塩酸塩の安定性を極大化する。
具体的には、本発明による可塑剤は、全体医薬組成物の含有量に対して０．１～３．５重量％、具体的には、０．１～３．０重量％、０．１～２．５重量％、０．１５～２．５重量％、より具体的に０．３～２．５重量％、０．３～２重量％で含まれることができる。前記可塑剤が上記の含有量の範囲で含まれると、十分な耐酸性及び安定性を持つことができる。もしその含有量が上記の範囲未満である場合には、腸溶性コーティング層の耐酸性が低下して胃での薬物の初期溶出率及び最終溶出率が高く、逆に上記の範囲を超える場合には、タムスロシン塩酸塩の分解を引き起こす問題があるので、上記の範囲内で適切に使用する。
前述した可塑剤の含有量と共に、可塑剤の選定も非常に重要なパラメータである。
本発明による可塑剤は、腸溶性コーティング層として使用する組成との相溶性、安定性、加工性などの物性を考慮して選定する。
本発明は、腸溶性高分子として耐酸性アクリル重合体を使用し、その物性を高めることができるようにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリコール酸、ポリブチレンアジペート、グリセリン、トリブチルセバケート、トリアセチン及びクエン酸三エチルの中から選択された１種以上を使用する。この時、前記ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリコール酸、ポリブチレンアジペートなどの高分子は、分子量が増加するほど塗膜の伸び率が増加し、引張強度が減少するので、重量平均分子量１０００以下のものを使用することが前記物性確保の面で有利である。一実施例としては、クエン酸三エチルを使用する場合、高品質の被膜を持つように腸溶性コーティング層を形成することができる。
高品質の被膜の意味は、コアビーズ上に腸溶性コーティング層が均一な厚さで形成され、塗膜としての強度、硬度、伸び率、柔軟性などの物性に優れるうえ、空腸液で崩壊が急速に起こりうることを意味する。このような物性の満足は、腸溶性高分子と可塑剤の含有量比の調節によって達成できる。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、腸溶性高分子及び可塑剤が１：０．０３～１：１．０の重量比で含まれることができ、具体的には１：０．０３～１：０．７５、より具体的には１：０．０３～１：０．２であり得るが、これに限定されるものではない。本発明の製剤において、前記腸溶性高分子及び可塑剤が上記の範囲の重量比で含まれるとき、上述した物性を満足して腸溶性コーティング層が安定的に形成されて耐酸性を確保することができ、タムスロシン塩酸塩の安定性も維持することができる。
このような腸溶性コーティング層は、腸溶性高分子を含むコーティング液を製造した後、これをコアビーズ上にコーティングする方式で形成することができる。
腸溶性コーティング液の製造のためのコーティング溶媒は、精製水、エタノール、アセトン、エタノール水溶液、アセトン水溶液、またはエタノールとアセトンとの混合溶媒を使用することができる。
また、前記腸溶性コーティング液は、前記組成に加えて、コーティングの効率性、有効成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能の改善、製造工程の改善または補助的な放出制御などの付加的な目的のために様々な生物学的に不活性な成分をさらに使用することができる。
このように不活性な成分は、希釈剤、糖類、糖アルコール類、高分子、着色剤、着香剤、甘味剤、界面活性剤、滑沢剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、保存剤、崩壊剤、緩衝基剤、バルク化剤、希釈剤、パラフィン、またはワックスであることができ、これらのうちの１種以上が使用できる。一例として、前記生物学的に不活性な成分は希釈剤であることができ、具体的な組成は上記で説明したところに従う。一具体例としては、前記希釈剤はタルクである。
本発明の一実施形態によれば、前記腸溶性コーティング層は、コーティング液をコアビーズにコーティング機、流動層コーティング機、流動層工程機、流動層顆粒機など、より具体的には流動層コーティング機（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）、遠心コーティング機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（メーカー：Ｆｒｅｕｎｄ）などを用いてコーティングする方式が使用できる。好ましくは、流動層コーティング機を用いたトップスプレー（ｔｏｐ ｓｐｒａｙ）、ボトムスプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）または接線スプレー（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｓｐｒａｙ）方式で噴霧してコーティングすることができる。
経口用製剤
本発明による医薬組成物は、経口用製剤に剤形化することができる。
前記経口用製剤は、タムスロシン塩酸塩の適応症として公知になっている任意の疾患の治療に使用できるだけでなく、将来に適応症として発見できる任意の疾患の治療に使用できる。本明細書において、「治療」は、疾患の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、緩和（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）をすべて含む概念として使用される。一具体例において、前記薬学的製剤は、良性前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、急性尿閉（ａｃｕｔｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｒｅｔｅｎｓｉｏｎ）の治療に使用できる。
本発明による経口用製剤は、単位投与形態当たり０．２～０．８ｍｇのタムスロシン塩酸塩が含まれることができ、１日１回の周期で服用しても、最適化された有効成分の溶出パターンを示すことができる。
一具体例において、前記タムスロシン塩酸塩含有製剤は、タムスロシン塩酸塩と複合的に使用できる任意の他の追加的な有効成分を一緒に含むことで配合剤として製造されることもできる。前記追加的な有効成分は、例えば、タダラフィル、デュタステリド、ソリフェナシンまたはフィナステリドなどがあり、これに限定されるものではない。
経口用製剤は、カプセル剤、錠剤、乾燥シロップ型製剤、シロップ剤、ゼリー型製剤または顆粒剤などがあり、その中でも、本発明による医薬組成物は、錠剤に剤形化される。前記錠剤は、この分野で通常使用される一般錠剤、二重錠剤、咀嚼錠剤、または速崩壊性錠剤をすべて含む。
経口用製剤として、錠剤は、薬用量を正確にすることができ、取り扱いが便利で服用が簡単であり、大量生産が可能であって価格が低いという利点がある。また、コーティングによって苦味、匂い及び刺激性などの矯正が容易であり、成形によって薬物の溶出及び吸収様相の変化調節が容易であるという利点がある。
錠剤は、形状が様々であり、例えば卵形、三角形、アーモンド形、ピーナッツ形、平行四辺形、円形、五角形、六角形及び台形であることができる。好ましい形状は、円形、卵形及び平行四辺形の形状である。
タムスロシン塩酸塩を含む経口用製剤（すなわち、錠剤）は、前述した腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズに後混合部組成物を添加した後、一定レベルの打錠圧を印加して製造する。その結果、前記経口用製剤は、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズが後混合部組成物と混合されて複数の微小球（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）が圧縮された形態を有する。
後混合部組成物は、通常の錠剤の製造に使用する組成であることができ、その中でも、本発明の後混合部組成物は、崩壊剤及び緩衝基剤のうちの少なくとも一つを含む。前記崩壊剤及び緩衝基剤は、錠剤の製造時に必要な組成で打錠工程を経て製造される経口用製剤の工程特性を考慮して、その組成を選定する。
つまり、本発明の経口用製剤は、打錠によって製造され、この時、打錠圧の印加または摩擦によって腸溶性コーティング層が損傷してその耐酸性が低下し、コアビーズと後混合部との密度差により均一な錠剤を得ることができない。また、コアビーズと後混合部との密度の差が大きい場合、打錠工程を行った後、製造された錠剤の一部の角が削られたりひび割れたりするなどの問題が発生し、各組成の含有量のバラツキが発生して製品の不良率を高める。
かかる問題を考慮するために、後混合部組成物の組成を選定し、その含有量を限定することにより、上述した経口用製剤の耐酸性だけでなく、含有量の不均一や不良の問題を解消する。
崩壊剤は、経口用製剤の適切な硬度維持と経口投与時の適切な薬物吸収のために容易に分解できる組成を意味する。前記崩壊剤としては、錠剤の製造に一般的に使用される１種または２種以上選択でき、例えば、マンニトール（例えば、噴霧乾燥マンニトール）、ソルビトール、フルクトース、乳糖、デキストロース、キシリトール、グルコース、ラクトース、白糖、果糖、マルトース、マルトデキストリン、エリスリトール、アラビトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、アルファ化澱粉（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、澱粉及びその誘導体、コリドン、カルボキシメチルセルロース、エフメルト（Ｆ－ＭＥＬＴ；富士化学株式会社製）、ルディフラッシュ（Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＢＡＳＦ）などを使用することができる。具体的には、前記崩壊剤は、マンニトール、エフメルト、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、及びアルファ化澱粉のうちの少なくとも一つを含むことができ、より具体的にはマンニトール、エフメルト、ソルビトール、キシリトールまたはこれらの混合物であることができる。この時、噴霧乾燥マンニトールは、結晶性マンニトール水溶液を噴霧乾燥させて製造するか、或いは商業的に利用可能である（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＳＤ ２００ＷＰ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、フランス；ＰＡＲＴＥＣＫ Ｍ２００、Ｍｅｒｃｋ社製、ドイツ）。
エフメルトは、Ｍ型エフメルトとＣ型エフメルトの２タイプがあり、Ｄ－マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、クロスポビドン及びマグネシウムアルミノメタルシリケート、リン酸カルシウムの混合物であって、商業的に利用可能である。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明の経口用製剤の崩壊剤として、Ｃ型エフメルト（Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｃ）またはマンニトールのうちの少なくとも一つを使用することができる。ちなみに、前記Ｃ型エフメルト（Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｃ）は、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）６２．３～６７．２重量％、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）１６．２～１９．８重量％、無水第二リン酸カリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）３．４～４．６重量％、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）７．０～９．２重量％、及びキシリトール（ｘｙｌｉｔｏｌ）４．２～５．８重量％で構成されている。
経口用製剤の品質は、一定レベル以上の見掛け密度を有し、摩損度が低く、含有量均一性に優れるうえ、有効成分の胃腸管内の低い溶出率を有することが有利である。このような物性は、後混合部組成物の組成と密接な関係がある。
見掛け密度（ａｐｐａｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ）または充填体積は、微粒子、すなわち腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズと後混合組成物のそれぞれ、及びこれらの間の結合に関連するもので、一定レベルの見掛け密度を有することにより、互いにしっかりと結合できる。これにより、最終的に製造された錠剤の摩損度が低くなり、前記錠剤の不良率を下げることができる。
好ましくは、本発明の経口用製剤は、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズの場合、０．６～０．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．６５～０．７８ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは０．７０～０．７５ｍｇ／ｍＬの見掛け密度を有する。また、後混合部組成物の見掛け密度は、０．４０～０．５２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．４２～０．４９ｍｇ／ｍＬの範囲を有する。
前記腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズ：後混合部組成物の見掛け密度の比は、１：０．５７～１：０．７１の範囲を有することが好ましい。見掛け密度が低いというのは、相対的に結合力が低いということであり、後混合部組成物の見掛け密度が低いため、口腔摂取後に優先的に崩壊が発生することができる。上記の密度範囲を持つとき、均一な錠剤を得ることができる。
前記見掛け密度をはじめとする物性のために、本発明の経口用製剤の後混合部組成物は、崩壊剤を全体医薬組成物の含有量に対して５０～９０重量％を含有する。もしその含有量が上記の範囲未満であれば、経口用製剤が運搬、保管又は保存中に容易に分解して製品の不良を引き起こすか、或いは摂取後に速い崩壊によって薬物が容易に放出されて薬効を期待することができず、あまり過度である場合、崩壊が過度に速く進んで活性成分の初期放出量が増加することにより、持続的な効果を得難い。
本発明の後混合部に緩衝基剤をさらに含むことができる。一具体例としては、緩衝基剤としてコロイド性二酸化ケイ素（アエロジル）を使用することができる。前記コロイド性二酸化ケイ素以外に、公知の緩衝基剤も使用が可能である。
前記緩衝基剤の使用によって見掛け密度を下げることができるだけでなく、経口用製剤の品質に関連する打錠工程でのコアビーズの摩損、摩擦または破損を下げて有効成分の胃腸管内の溶出を抑制する、すなわち耐酸性を高めることができる。
また、錠剤の硬度が低い場合、打錠工程時に破損が発生して製品の不良率が高くなるという問題がある。このため、一定レベル以上の硬度を有することが有利である。これは、前記緩衝基剤の添加による見掛け密度の調節によって達成することができる。
また、緩衝基剤の使用によって打錠工程中の粒子の流動性及び分散性を高めて、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズを均一な含有量で含有することができるようにする。
特に、前記緩衝基剤を使用することにより、経口用製剤の耐酸性を高めることができる。本発明の試験例２によれば、後混合部組成物として崩壊剤と緩衝基剤を混合使用する場合、人工胃液内で２時間後に２０％以下の溶出率を満足させることができたが、緩衝基剤を少量、或いは過量に使用する場合、初期溶出率及び最終溶出率が高くなるため、経口用製剤のタムスロシン塩酸塩の生体利用率を下げることが分かる。
好ましくは、本発明において、後混合部組成物に使用する緩衝基剤の含有量は、上述した物性を考慮して限定する。
具体的には、緩衝基剤は、医薬組成物の含有量に対して０．５～３．０重量％、好ましくは０．５～２．５重量％である。上記の範囲で含むとき、より優れた含有量均一性及び耐酸性を持つことができる。もしその含有量が上記の範囲未満である場合には、前述した効果を確保することができず、逆にその含有量が上記の範囲を超える場合には、見掛け密度が低くなり、摩損度が高くなり、経口用製剤の含有量均一性及び耐酸性が低くなるという問題が発生する。
本発明の一具体例としては、前記経口用製剤は、有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含むコアビーズ；腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング層；並びに緩衝基剤及び崩壊剤のうちの少なくとも一つを含む後混合部を含むものであり、前記可塑剤は、全体医薬組成物の含有量に対して０．１０重量％～３．５重量％で含まれることができる。前記経口用製剤の腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズの場合、０．６～０．８ｍｇ／ｍＬの見掛け密度を持つことができ、後混合部組成物の見掛け密度は０．４０～０．５２ｍｇ／ｍＬの範囲を持つことができる。
本発明の経口用製剤は、前記組成に加えて、有効成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能の改善、製造工程の改善又は補助的な放出制御などの付加的な目的のために様々な生物学的に不活性な成分をさらに使用することができる。
このように不活性な成分は、希釈剤、糖類、糖アルコール類、高分子、着色剤、着香剤、甘味剤、界面活性剤、滑沢剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、保存剤、崩壊剤、緩衝基剤、バルク化剤、希釈剤、パラフィン、またはワックスであることができ、これらのうちの１種以上が使用できる。一例として、前記生物学的に不活性な成分は、滑沢剤であることができる。
滑沢剤は、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）或いはアンチスタッキング（ａｎｔｉｔａｃｋｉｎｇ）効果を発現させて錠剤を圧縮ダイから容易に排出させることができ、錠剤打錠時に粘着などの問題を排除することができ、錠剤打錠時に錠剤割れまたは錠剤層分離現象の発生可能性を排除することができる。前記滑沢剤としては、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、二酸化ケイ素、タルク及びマグネシウムシリケートよりなる群から選択される１種以上であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムを使用することができる。
前記滑沢剤の含有量は、全体医薬組成物内で１０重量％以下、０．１～１０重量％または０．５～５重量％で使用することができる。より好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、その含有量は医薬組成物の含有量に対して３重量％未満、好ましくは０．５～２．５重量％、さらに好ましくは１．０～２．０重量％である。具体的には、前記滑沢剤の使用によって錠剤打錠時にスティッキング（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）が発生しないため、打錠障害による不良率を下げることができるという利点があるが、その含有量を過度に使用する場合、薬物の溶出率に対する基準範囲を満足させないので、上記の範囲内で使用することが好ましい。上述した組成を含む本発明による経口用製剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）に基づく溶出試験第２法であるパドル法によってｐＨ１．２のバッファ５００ｍＬ、回転数７５ｒｐｍで溶出率を測定したとき、２時間後の溶出率が２０％以下の溶出率を示すことができる。これにより、胃での溶出を最小限に抑え、腸内溶出率を極大化することができる。
また、摩損度測定器（装置名：ＴＡＲ２００、メーカー：ＥＲＷＥＫＡ）を用いて２５ｒｐｍで４分間測定した結果、０．５％以下の摩損度を示すため、錠剤の品質に優れる。
また、米国薬局方（ＵＳＰ）のタムスロシン塩酸塩錠剤の単位用量の均一性（Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ）規定に基づいて１５以下の基準を満足する。
さらに、苛酷条件（６０℃）でタムスロシン塩酸塩の分解が低いため、錠剤の保存安定性に優れるという利点がある。
製造方法
このような本発明による経口用製剤の製造方法は、本発明では特に限定せずに、この分野で公知になっている方法によって製造が可能である。
本発明の一実施形態による経口用製剤は、
ａ）コアビーズを提供するステップ、
ｂ）崩壊剤及び緩衝基剤を含む後混合部組成物を製造するステップ、及び
ｃ）前記コアビーズ、後混合部組成物及び添加剤を混合して打錠するステップを経て製造する。
まず、ステップａ）のコアビーズは、前述した様々な形態のコアビーズであり得る。
本発明の他の具体例としては、タムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法であって、
タムスロシン塩酸塩を含むコアビーズを製造するステップ、
前記コアビーズの表面を、徐放化基剤を含むコーティング液でコーティングして、徐放性コアビーズを製造するステップ、
前記徐放性コアビーズを、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング液でコーティングして、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズを製造するステップ、
崩壊剤と緩衝基剤を含む後混合部組成物を製造するステップ、及び
前記腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ、後混合部組成物及び滑沢剤を混合して打錠するステップを含むことができる。
この時、前記腸溶性コーティング層は、耐酸性アクリル共重合体とクエン酸三エチルの可塑剤を含むことができる。また、前記徐放性コアビーズは、徐放化基剤であるＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ３０Ｄがコーティングされたコアビーズである。このとき、その内部は、不活性シードである微結晶セルロースの表面にタムスロシン塩酸塩、結合剤及び希釈剤がコーティングされた粒子であることができる。
具体的には、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズは、
タムスロシン塩酸塩、結合剤及び希釈剤を含むコアビーズを製造し、
徐放化基剤を含むコーティング液で前記コアビーズをコーティングして、徐放化コーティング層が形成された徐放性コアビーズを製造し、
前記徐放性コアビーズの表面に、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング液でコーティングして腸溶性コーティング層を形成することにより製造する。
ステップｂ）の後混合部組成物は、前述した組成物による。
ステップｃ）の添加剤は滑沢剤であり、公知の打錠機を用いた打錠工程を経て製造される。
打錠は、本発明で特に限定せず、直接粉末圧縮法または顆粒圧縮法を用いることができ、各方法に適した様々な形態の打錠機を用いて錠剤を製造することができる。直接粉末圧縮法を用いる場合には、製造工程時間が半分に短縮され、活性成分の特性上、色素による作業環境の汚染問題を減らすことができるという利点があり、湿式顆粒化した後、活性成分を混合して打錠する場合には、錠剤サイズを減らすことができるという利点がある。
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
製造例１：徐放性コアビーズの製造
表面に徐放化コーティング層が形成されたタムスロシン塩酸塩含有コアビーズを製造した。
まず、下記表１に提示された含有量のタムスロシン塩酸塩、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エタノール及び精製水を高速混合器に入れて混合した後、タルクを添加してコーティング液を製造した。不活性シード（ｓｅｅｄ）として微結晶セルロース（ＭＣＣ、Ｃｅｌｌｅｔｓ １７５、粒径分布１５０～２００μｍ）を流動層コーティング機に入れ、前記得られたコーティング液をボトムスプレー（Ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、タムスロシン塩酸塩含有コアビーズを製造した。
コアビーズ上に徐放化コーティング層を形成するために、徐放化基剤であるＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ ３０Ｄ（ＥＰ）を精製水に溶かしてタルクを添加することにより、徐放化コーティング液を製造した。前記製造されたコアビーズを流動層コーティング機に入れ、前記得られた徐放化コーティング液をボトムスプレー方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、徐放化コーティング層が形成された徐放性コアビーズを製造した。
Figure 2022514040000002
試験例１：可塑剤の含有量による錠剤の物性比較
錠剤は、打錠工程によって、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ間の結合を介して製造される。この打錠工程中に腸溶性コーティング層の損傷が起こって耐酸性が低下し、本発明では、可塑剤の添加によって耐酸性を高めることができる。このため、本試験例では、腸溶性コーティング液内の可塑剤の含有量を変えてそれぞれの錠剤を製造し、製造された錠剤の物性を比較した。
（１）錠剤の製造
下記表２の組成に基づいて錠剤を製造した。このとき、コアビーズは、製造例１で製造した徐放性コアビーズを使用した。
腸溶性コーティング液は、腸溶性コーティング物質としてユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを使用し、可塑剤としてクエン酸三エチルを使用した。混合器にユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを精製水と混合して溶かした後、ここにタルク及びクエン酸三エチルを添加して腸溶性コーティング液を製造した。この時、実施例１～３は、可塑剤であるクエン酸三エチルの含有量を０．１重量％、０．３重量％及び０．５重量％とし、比較例１及び２は、それぞれ０．０５重量％及び７．５重量％とするように含有量を調節した。
前記製造例１で製造した徐放性コアビーズを取って流動層コーティング機に入れ、製造された腸溶性コーティング液をボトムスプレー方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、前記徐放性コアビーズに腸溶性コーティング層が形成された微小球（すなわち、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ）を得た。
得られた微小球に、後混合部組成物である崩壊剤としてのＣ型Ｆ－Ｍｅｌｔ、緩衝基剤としてのアエロジル、及び滑沢剤を添加した後、打錠して錠剤を製造した。
Figure 2022514040000003
（２）物性の分析
前記実施例及び比較例の組成で製造されたそれぞれの錠剤を用いて、下記の基準で錠剤の密度、摩損度、含有量均一性、溶出試験及び類縁物質試験を行い、その結果を示した。
＜見掛け密度（かさ密度（ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ））の測定及び結果＞
実施例及び比較例それぞれの腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズ及び後混合部組成物を適量秤量して５０ｍＬのメスシリンダーに入れて体積を測定することにより、秤量値（ｍｇ）／体積（ｍＬ）で見掛け密度を測定し、得られた結果を下記表３に示した。
Figure 2022514040000004
前記表３を参照すると、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズの密度は０．７０～０．７３ｍｇ／ｍＬの範囲を示し、後混合部の密度は０．４８～０．４９ｍｇ／ｍＬの範囲を示して、錠剤として適切な数値の密度の範囲を満足している。
＜摩損度試験及び結果＞
実施例及び比較例それぞれで製造された錠剤２０個をそれぞれ収集し、摩損度測定器（装置名：ＴＡＲ２００、メーカー：ＥＲＷＥＫＡ）を用いて２５ｒｐｍで４分間摩損度測定器によって摩損度評価を行い、得られた結果を下記表４に示した。
Figure 2022514040000005
錠剤の摩損度の基準は０．５％以下であり、前記表４を参照すると、実施例１～３と比較例１～２のいずれも上記の基準範囲を満足した。
＜含有量均一性試験及び結果＞
錠剤内のタムスロシン塩酸塩の含有量均一性を確認するために、米国薬局方（ＵＳＰ）のタムスロシン塩酸塩錠剤の単位用量の均一性（Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ）の規定に基づいて１５以下を基準とした。
実施例及び比較例それぞれで製造された錠剤１０個をそれぞれ収集して試験を行った。錠剤１個を５０ｍＬの容量フラスコに仕込み、メタノール１０ｍＬを加えて３０分間超音波抽出する。放冷後、移動相で標線を合わせた後、０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した検液をもって高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）によって行った。ＨＰＬＣ条件は、次の通りである。
－分析条件
カラム：４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、ＯＤＳまたは類似カラム
移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル＝（５：２）
検出器：紫外部吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）
温度：約４０℃
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：５０μｌ
含有量均一性とは、その数値が小さいほど、個々の錠剤内にタムスロシン塩酸塩の含有量がより均一な含有量で存在することを意味する。
Figure 2022514040000006
含有量均一性試験の結果、実施例１～３と比較例１及び２はいずれも、米国薬局方で規定している基準１５以下に適したレベルで製品間の非常に優れた含有量均一性を有することを確認することができた。
＜溶出試験（耐酸性）及び結果＞
下記試験条件で溶出試験を行った。
－溶出試験条件
１）溶出方法：米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出試験第２法（パドル法）
２）溶出液：人工胃液５００ｍｌ（ｐＨ１．２）
３）溶出液の量：５００ｍｌ
４）溶出器の温度：３７±０．５℃
５）パドル速度：７５ｒｐｍ
６）試験群数：６
７）サンプルの採取及び分析方法：
試験開始後３０、６０、１２０分に溶出試験液を１０ｍｌ採取した後、フィルターで濾過して、次の分析条件の高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）で分析した。
－分析条件
－カラム：４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、ＯＤＳまたは類似カラム
－移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル＝（５：２）
－検出器：紫外部吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）
－温度：約４０℃
－流量：１．０ｍＬ／分
－注入量：４００μｌ
これにより、得られた結果を下記表６及び図１に示した。この時、括弧内の数字はバラツキを意味する。図１は実施例１～３と比較例１及び２によって製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。
溶出率は、その数値が低いほど耐酸性に優れることを意味し、２時間後に２０％以下を満足することが好ましい。また、括弧内のバラツキの数値が大きければ大きいほど、製品間の均一性が低くなることを意味する。
Figure 2022514040000007
前記表６及び図１を参照すると、実施例１～３の錠剤は、２時間以後に２０％以下の溶出率を示して耐酸性に優れることが分かる。
これと比較して、比較例１の場合は、可塑剤の含有量が実施例１～３と比較例２に比べて相対的に低い含有量で使用した場合であり、３０分以内の溶出率が３．５％であって初期溶出が多かった。また、１２０分以後の溶出率も２１．４％と高い数値を示して耐酸性が低いことが分かる。
比較例２の場合は、相対的に可塑剤の含有量が高くて溶出率が６．８％と低かったが、可塑剤をこれより少なく使用した実施例３の溶出率に比べて高い数値を示した。このような結果から、可塑剤は、錠剤の耐酸性に影響を与えるが、その含有量が高いほど耐酸性を高めることができるが、ある程度以上の含有量では耐酸性の改善には限界があることが分かる。
＜類縁物質試験及び結果＞
可塑剤の含有量によるタムスロシンの安定性を確認するために、実施例及び比較例それぞれで製造された錠剤１０個をそれぞれ収集して苛酷（６０℃）条件で１週間、２週間間露出させた後、５０ｍＬの容量フラスコに入れ、メタノール２０ｍＬを加えて１０分間超音波抽出する。放冷後、移動相で標線を合わせた後、０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した検液をもって次の分析条件の高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）で行った。得られた結果を下記図２及び図３に示した。
－分析条件
－カラム：４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、ＯＤＳまたは類似カラム
－移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル＝（７：３）
－検出器：紫外部吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）
－温度：約４０℃
－流量：１．０ｍＬ／分
－注入量：５０μｌ
図２は実施例１～３及び比較例２の錠剤に対する初期、１週間苛酷及び２週間苛酷条件での総類縁物質の含有量変化を示すグラフである。
図２を参照すると、実施例１～３の錠剤は、２週間の苛酷条件でも類縁物質の発生量が少ないためコアビーズ内のタムスロシン塩酸塩の有意な分解が発生しないことを確認した。これと比較して、比較例２の錠剤の場合、苛酷条件で類縁物質の含有量が大幅に増加することを確認した。
前記類縁物質に関連して、類縁物質Ａを特定してその含有量の変化を測定した。
図３は実施例１～３及び比較例２の錠剤に対する初期、１週間苛酷、及び２週間苛酷条件での類縁物質Ａ（Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ）の含有量変化を示すグラフである。前記類縁物質Ａは、主成分に対する相手ピーク保持時間（ＲＲＴ）が０．３５４である類縁物質を類縁物質Ａで表示した。この時、類縁物質は、タムスロシン塩酸塩の分解産物を意味し、その数値が高いほどタムスロシン塩酸塩の分解が発生することを意味する。
図３を参照すると、比較例２の錠剤の場合、苛酷条件で類縁物質Ａの含有量が大幅に増加することを示した。つまり、可塑剤を過度に使用した比較例２の錠剤の場合、図３の結果からタムスロシン塩酸塩の分解が発生して、このタムスロシン塩酸塩の安定性をむしろ低下させる問題が引き起こすおそれがあることが分かる。
このような結果から、可塑剤の使用は、耐酸性を向上させる効果が期待できるが、一定の範囲を超えて使用する際のタムスロシン塩酸塩の安定性に悪影響を与えるおそれがあるので、錠剤内の可塑剤の含有量を限定することが好ましいことが分かる。
試験例２：後混合部組成物の緩衝基剤の含有量による錠剤の物性比較
錠剤の後混合部組成物は、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズと混合されて打錠工程を経て製造される。この打錠工程中に腸溶性コーティング層の損傷が起こって耐酸性が低下し、錠剤が破損するなど、品質低下問題が発生する。このため、後混合部内の緩衝基剤を所定の範囲で含ませて後混合部の密度を調節することにより、錠剤の品質だけでなく、耐酸性を高めることができる。そこで、本試験例では、後混合部組成物内の緩衝基剤の含有量を変えてそれぞれの錠剤を製造し、製造された錠剤の物性を比較した。緩衝基剤としては、コロイド性二酸化ケイ素（アエロジル）を使用した。
（１）錠剤の製造
下記表７の組成に基づいて錠剤を製造した。このとき、コアビーズは、製造例１で製造した徐放性コアビーズを使用した。
腸溶性コーティング液は、腸溶性コーティング物質としてユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを使用し、可塑剤としてクエン酸三エチルを使用した。混合器にユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを精製水と混合して溶かした後、ここにタルク及びクエン酸三エチルを添加して腸溶性コーティング液を製造した。
前記製造例１で製造した徐放性コアビーズを取って流動層コーティング機に入れ、製造された腸溶性コーティング液をボトムスプレー方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、前記徐放性コアビーズに腸溶性コーティング層が形成された微小球（すなわち、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ）を得た。
得られた微小球に後混合部の組成であるＣ型Ｆ－Ｍｅｌｔ、アエロジル及び滑沢剤を添加した後、打錠して錠剤を製造した。この時、実施例４～６は、緩衝基剤であるアエロジルの含有量を０．５重量％、１．５重量％及び２．５重量％とし、比較例４～６は、それぞれ０．２５重量％、３．５重量％及び４．５重量％とするように含有量を調節した。
Figure 2022514040000008
（２）物性の分析
前記実施例及び比較例の組成で製造されたそれぞれの錠剤を用いて、試験例１に記載した方法と同様に錠剤の密度、摩損度、含有量均一性、及び溶出試験を行い、その結果を示した。
＜見掛け密度（ａｐｐａｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ）の測定及び結果＞
Figure 2022514040000009
前記表８を参照すると、後混合部の密度は、０．３２～０．５５ｍｇ／ｍＬの範囲と様々であった。これは、後混合部内に添加された緩衝基剤（すなわち、アエロジル）の含有量の差に起因する。
具体的には、比較例３は、緩衝基剤を含んでいない錠剤であって、後混合部の密度が０．５５ｍｇ／ｍＬであり、実施例４及び６と比較例４及び６のように緩衝基剤を含む場合、緩衝基剤の含有量が増加するほど密度が次第に減少する傾向を示した。
実施例４～６の錠剤は、後混合部の密度がそれぞれ０．５１ｍｇ／ｍＬ、０．４６ｍｇ／ｍＬ及び０．４２ｍｇ／ｍＬであって、本発明で提示する０．４０～０．５２ｍｇ／ｍＬの範囲を満足することが分かる。しかし、緩衝基剤を３．５重量％以上含む比較例５及び６の錠剤は、それぞれ０．３７ｍｇ／ｍＬ及び０．３２ｍｇ／ｍＬであって、０．４ｍｇ／ｍＬに達しない数値を示した。このような結果から、緩衝基剤の含有量は、後混合部の密度に直接的な影響を及ぼすことが分かる。このような密度の範囲は、下記で提示される摩損度、含有量均一性及び耐酸性に直接関連があり、これらの物性を改善する。
＜摩損度試験及び結果＞
Figure 2022514040000010
前記実施例４～６及び比較例３～６に対して、試験例１での錠剤の摩損度の基準は０．５％以下であって、前記表９を参照すると、実施例４～６と比較例３及び４の錠剤はいずれも上記の基準範囲に属し、比較例５及び６の錠剤はその基準から外れて重大な損傷が発生した。
このような結果は、表８と同様に、緩衝基剤の含有量が摩損度と直接関連することを意味する。比較例３の錠剤は、緩衝基剤を含まないため摩損度が最も低く、実施例４、５、６及び比較例４のように緩衝基剤を添加するほど摩損度が高くなる傾向を示した。しかし、緩衝基剤を３．５重量％超えて使用した比較例５及び６の錠剤は、摩損度の基準範囲である０．５％以上よりも最大３倍過量の損傷が発生して、緩衝基剤の含有量の制御が必要であることが分かる。
＜含有量均一性試験及び結果＞
Figure 2022514040000011
含有量均一性は、米国薬局方で規定している基準１５以下であり、実施例４～６と比較例３及び４の錠剤はいずれも、適切なレベルであって、製品間の非常に優れた含有量均一性を有することを確認することができた。
これと比較して、比較例５及び６の錠剤は、その基準から外れて不適切な判定が行われた。このような結果は、緩衝基剤の含有量と直接関連があるので、緩衝基剤の含有量が増加するにつれて含有量均一性が低下する傾向を示すため、緩衝基剤の含有量の制御が必要であるが分かる。
＜溶出試験（耐酸性）及び結果＞
緩衝基剤の含有量が過度であれば、前記表８、表９及び表１０のように密度、摩損度及び含有量均一性の低下を示した。比較例３及び４の場合は、緩衝基剤を含まないか或いは少なく含む場合に良好な物性を示したが、錠剤の耐酸性については低下する傾向を示す。このため、本実験では緩衝基剤を含んでいない比較例３、及び少なく含む比較例４の錠剤に対して、実施例４～６の錠剤に対する耐酸性を比較して、緩衝基剤の最低添加含有量について予測した。
図４は実施例４～６と比較例３及び４で製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。
溶出率は、その数値が低いほど耐酸性に優れることを意味し、２時間以後に２０％以下を満足することが好ましい。また、括弧内のバラツキの数値が大きければ大きいほど、製品間の均一性が低くなることを意味する。
Figure 2022514040000012
前記表１１及び図４を参照すると、実施例４～６の錠剤は、２時間以後に２０％以下の溶出率を示して耐酸性に優れることが分かる。
これと比較して、緩衝基剤を含んでいない比較例３の錠剤の場合は、初期溶出率が１２％と非常に高く、１２０分以後の溶出率も２７．８％と高い数値を示して耐酸性が低く、バラツキが２．１であって製品間の不均一性も非常に激しいことが分かる。また、比較例４のように、緩衝基剤を少量（すなわち、０．２５重量％）含む場合、初期溶出率及び１２０分以後の溶出率がやや低くなったが、その基準数値を満足しないことが分かる。
このような結果から、緩衝基剤は錠剤の耐酸性に影響を与えるが、その含有量が高いほど耐酸性を高めることができるものの、ある程度以上の含有量では耐酸性の改善には限界があることが分かる。
試験例３：後混合部組成物の崩壊剤の種類による錠剤の物性比較
錠剤の後混合部は、耐酸性の向上のために緩衝基剤を所定の含有量の範囲で使用する。前記後混合部は、緩衝基剤と一緒に、残部として崩壊剤を含むが、この時、崩壊剤の種類は、後混合部の密度、摩損度、含有量均一性と共に、錠剤の耐酸性に影響を与える。そこで、本試験例では、崩壊剤の種類を変えてそれぞれの錠剤を製造し、製造された錠剤の物性を比較した。崩壊剤としては、Ｃ型Ｆ－Ｍｅｌｔ、マンニトール、アルファ化澱粉（Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ Ｓｔａｒｃｈ）、及びラクトースを使用した。
（１）錠剤の製造
下記表１２の組成に基づいて錠剤を製造した。このとき、コアビーズは、製造例１で製造した徐放性コアビーズを使用した。
腸溶性コーティング液は、腸溶性コーティング物質としてユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを使用し、可塑剤としてクエン酸三エチルを使用した。混合器にユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを精製水と混合して溶かした後、ここにタルク及びクエン酸三エチルを添加して腸溶性コーティング液を製造した。
前記製造例１で製造した徐放性コアビーズを取って流動層コーティング機に入れ、製造された腸溶性コーティング液をボトムスプレー方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、前記徐放性コアビーズに腸溶性コーティング層が形成された微小球（つまり、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズ）を得た。
得られた微小球に、後混合部の組成であるＣ型Ｆ－Ｍｅｌｔ、アエロジル及び滑沢剤を添加した後、打錠して錠剤を製造した。
Figure 2022514040000013
（２）物性の分析
前記実施例の錠剤を用いて下記の基準で錠剤の密度、摩損度、含有量均一性、及び溶出試験を行い、その結果を示した。この時、それぞれの試験は、試験例１に記載した方法と同様に行った。
＜見掛け密度（ａｐｐａｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ）測定及び結果＞
Figure 2022514040000014
前記表１３を参照すると、後混合部の密度は、０．４０～０．５２ｍｇ／ｍＬの範囲と多様であり、錠剤として適切な数値の密度範囲を満足している。
＜摩損度試験及び結果＞
Figure 2022514040000015
錠剤の摩損度の基準は０．５％以下であって、前記表１４を参照すると、実施例７～１０の錠剤はいずれも上記の基準の範囲に属した。
＜含有量均一性試験及び結果＞
Figure 2022514040000016
含有量均一性、米国薬局方で規定している基準１５以下であって、実施例７～１０の錠剤はいずれも、適切なレベルであって、製品間の非常に優れた含有量均一性を有することを確認することができた。
＜溶出試験（耐酸性）及び結果＞
崩壊剤は、後混合部に属するもので、その種類によって耐酸性の変化を調べるために行い、その結果を下記表１６及び図５に示した。
図５は実施例７～１０で製造した錠剤の経時的な溶出率変化を示すグラフである。
溶出率は、その数値が低いほど耐酸性に優れることを意味し、２時間以後に２０％以下を満足することが好ましい。また、括弧内のバラツキの数値が大きければ大きいほど、製品間の均一性が低くなることを意味する。
Figure 2022514040000017
前記表１６及び図５を参照すると、崩壊剤としてＣ型Ｆ－Ｍｅｌｔ及びマンニトールを使用する場合、１２０分以後の溶出率が１０％以下であって耐酸性に非常に優れ、バラツキが１．０以下であって製品間の均一性に非常に優れた。また、アルファ化澱粉及びラクトースを使用した場合で溶出率が２０％以下であって優れた耐酸性を示すため、崩壊剤として好ましく使用可能であることが分かる。
このような結果から、崩壊剤の種類の選定だけで錠剤の耐酸性を容易に制御することができることが分かる。
試験例４：滑沢剤の含有量による錠剤の物性比較
（１）錠剤の製造
下記表１７の組成に基づいて錠剤を製造した。このとき、コアビーズは、製造例１で製造した徐放性コアビーズを使用した。
腸溶性コーティング液は、腸溶性コーティング物質としてユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを使用し、可塑剤としてクエン酸三エチルを使用した。混合器にユードラジットＬ３０－Ｄ５５とユードラジットＮＥ３０Ｄを精製水と混合して溶かした後、ここにタルク及びクエン酸三エチルを添加して腸溶性コーティング液を製造した。
前記製造例１で製造した徐放性コアビーズを取って流動層コーティング機に入れ、製造された腸溶性コーティング液をボトムスプレー方式で噴霧しながらコーティングを行った。コーティング液の噴霧が終わった後、乾燥させることにより、前記徐放性コアビーズに腸溶性コーティング層が形成された微小球（すなわち、腸溶性コーティング層が形成されたコアビーズ）を得た。
得られた微小球に後混合部の組成として崩壊剤、アエロジル及び滑沢剤を添加した後、打錠して錠剤を製造した。この時、下記表１７に示すように、崩壊剤の種類及び滑沢剤の含有量をそれぞれ変化させて錠剤を製造した。
Figure 2022514040000018
（２）物性の分析
前記実施例及び比較例の錠剤を用いて、下記に打錠時のスティッキング（Ｓｔｉｃｋｉｎｇ）確認及び溶出試験を行い、その結果を示した。
＜スティッキング確認結果＞
実施例及び比較例それぞれで１００個ずつ打錠を行うことにより、錠剤を調製する。このとき、スティッキングが発生した錠剤の数を測定し、下記表１８に示した。
Figure 2022514040000019
前記表１８を参照すると、滑沢剤としてＳ－Ｍｇを用いた実施例７及び実施例１１の錠剤は、打錠時にスティッキングが発生しておらず、Ｓ－Ｍｇを含んでいない錠剤は、合計１００個のうちの１３個の錠剤でスティッキングが発生した。このような結果は、錠剤の打錠時にＳ－Ｍｇなどの滑沢剤の使用が不良率を下げるために使用することが好ましい。
＜溶出試験（ｐＨ６．８）及び結果＞
下記の試験条件で溶出試験を行った。
－溶出試験条件
１）溶出方法：米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出試験第２法（パドル法）
２）溶出液：人工腸液５００ｍｌ（ｐＨ６．８）
３）溶出液の量：５００ｍｌ
４）溶出器の温度：３７±０．５℃
５）パドル速度：７５ｒｐｍ
６）試験群数：６
７）サンプルの採取及び分析方法：
試験開始後３０分、６０分に溶出試験液を１０ｍｌ採取した後、フィルターで濾過して、次の分析条件の高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）で分析した。
－分析条件
－カラム：４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、ＯＤＳまたは類似カラム
－移動相：過塩素酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ２．０に調整）：アセトニトリル＝（５：２）
－検出器：紫外部吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）
－温度：約４０℃
－流量：１．０ｍＬ／分
－注入量：４００μｌ
これにより、得られた結果を下記表１９に示した。この時、括弧内の数字はバラツキを意味する。
Figure 2022514040000020
前記表１９を参照すると、Ｓ－Ｍｇの含有量が０．０重量％～２．０重量％である実施例７、実施例１１及び比較例７の錠剤の場合、ｐＨ６．８の溶出で３０分及び６０分溶出率の基準に適合することを確認した。
上記の結果から、溶出率の基準に適合した滑沢剤として３重量％未満の含有量でＳ－Ｍｇを使用することが好ましいことが分かる。
表１８～表１９に基づいて打錠障害がなく、ｐＨ６．８の溶出パターンが良好なＳ－Ｍｇの含有量の範囲は、３重量％未満であって、好ましくは０．５重量％～２．５重量％、より好ましくは１．０～２．０重量％であることを確認することができる。

Claims (16)

  1. 有効成分としてタムスロシン塩酸塩を含み、腸溶性高分子及び可塑剤をさらに含み、前記可塑剤は、全体医薬組成物の含有量に対して０．１０重量％～３．５重量％で含まれる、タムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  2. 前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリコール酸、ポリブチレンアジペート、グリセリン、トリブチルセバケート、トリアセチン及びクエン酸三エチルの中から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  3. 前記腸溶性高分子は、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体の中から選択された１種以上の耐酸性アクリル重合体であることを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物は、ＵＳＰ溶出試験法第２法（パドル法）に基づいてｐＨ１．２のバッファ５００ｍＬ、回転数７５ｒｐｍで溶出率を測定したとき、２時間後の溶出率が２０％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  5. 前記医薬組成物は、徐放化基剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  6. 前記徐放化基剤は、ポリ酢酸ビニル及びこれを含む混合物、エチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の中から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項５に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物は、崩壊剤及び緩衝基剤のうちの少なくとも一つをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  8. 前記緩衝基剤は、コロイド性二酸化ケイ素であり、その含有量は医薬組成物の含有量に対して０．５０重量％～３．０重量％であることを特徴とする、請求項７に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は滑沢剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  10. 前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、その含有量は医薬組成物の含有量に対して３重量％未満であることを特徴とする、請求項９に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物は、錠剤に製剤化し、
    タムスロシン塩酸塩及び徐放化基剤を含む徐放化コアビーズを、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング液でコーティングした後、崩壊剤、緩衝基剤を含む後混合部組成物と混合及び打錠して製造されたことを特徴とする、請求項１に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物。
  12. タムスロシン塩酸塩を含むコアビーズを製造するステップと、
    前記コアビーズの表面を、徐放化基剤を含むコーティング液でコーティングして、徐放性コアビーズを製造するステップと、
    前記徐放性コアビーズを、腸溶性高分子及び可塑剤を含む腸溶性コーティング液でコーティングして、腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズを製造するステップと、
    崩壊剤及び緩衝基剤を含む後混合部組成物を製造するステップと、
    前記腸溶性コーティング層が形成された徐放性コアビーズ、後混合部組成物及び滑沢剤を混合して打錠するステップと、を含む、タムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
  13. 前記徐放性コアビーズを製造するステップは、タムスロシン塩酸塩、結合剤及び希釈剤を含むコアビーズを製造した後、徐放化基剤を含む徐放化コーティング液でコーティングすることを特徴とする、請求項１２に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
  14. 前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリコール酸、ポリブチレンアジペート、グリセリン、トリブチルセバケート、トリアセチン及びクエン酸三エチルの中から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
  15. 前記後混合部組成物は０．４０～０．５２ｍｇ／ｍＬの見掛け密度を有することを特徴とする、請求項１２に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
  16. 前記医薬組成物は錠剤に剤形化することを特徴とする、請求項１２に記載のタムスロシン塩酸塩含有医薬組成物の製造方法。
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