SK282000B6 - Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy - Google Patents
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK282000B6 SK282000B6 SK1534-97A SK153497A SK282000B6 SK 282000 B6 SK282000 B6 SK 282000B6 SK 153497 A SK153497 A SK 153497A SK 282000 B6 SK282000 B6 SK 282000B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phase
- pharmaceutical form
- active ingredient
- cellulose ether
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 49
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 47
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 47
- -1 hydroxypropylmethylcellulose ester Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 12
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 11
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 29
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 20
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 8
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 8
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 239000010408 film Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940096464 nifedipine 60 mg Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Polymers [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGFWVRVLSSMBGH-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCO Chemical compound [Li]CCCO YGFWVRVLSSMBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Polymers [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XTAXEJIXAUYSGM-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-yl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)=O XTAXEJIXAUYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Polymers [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Polymers [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Polymers [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné podávanie obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou a poťah tvorený v tretej fáze. Prvá fáza obsahuje účinnú zložku, vo vode rozpustný polymerný polyvinylpyrolidón a celulózový éter pôsobiaci ako nosič amorfnej účinnej zložky a súčasne ako inhibítor jej kryštálizácie a povrchovo aktívnu látku zvyšujúcu rozpustnosť účinnej zložky a podporujúcu jej absorciu z gastrointestinálneho traktu. Druhá fáza obsahuje celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov zaisťujúcich pozvoľné uvoľňovanie, a tretia fáza vytvára poťahový film zle rozpustný v prostredí gastrointestinálneho traktu, ktorý v niekoľkých prvých hodinách po použití riadi uvoľňovanie účinnej zložky. Poťahový film je tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom metakrylovej kyseliny s etylakrylátom.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález patrí do oblasti farmaceutického priemyslu a týka sa nových farmaceutických foriem na perorálne podávanie s predĺženou účinnosťou (tablety s postupným uvoľňovaním). Predkladané farmaceutické formy sú založené na kombinácii amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu, celulózového éteru a zmesi mono-, di- a triglyceridov, esteru hydroxypropylmetycelulózy s flatanhydridom alebo kopolyméru metakry-lovej kyseliny s etylakrylátom.
Vynález sa týka novej trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej zložky stabilizovanej polymérmi., formy určenej na jednorázové denné podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl. Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorázové denné podávanie, je predovšetkým vhodná pre amorfné účinné zložky alebo pre účinné zložky vyskytujúce sa v jednej alebo niekoľkých polymorfných formách, ktoré sú ako kryštály zle rozpustné podľa typu polymorfie, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Účinnú zložku je možné použiť v amorfnom stave alebo ľubovoľnom polymorfhom stave, ktorý na amorfný stav prejde počas postupu prípravy predkladanej trojfázovej farmaceutickej formy. Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné podávanie, obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou a poťah tvorený treťou fázou. Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje účinnú zložku, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón a celulózový éter, ktoré pôsobia ako nosiče amorfnej zložky a súčasne ako inhibítory ich kryštalizácie a povrchovo aktívnu látku zvyšujúcu rozpustnosť účinnej zložky a podporujúcu jej absorpciu z gastrointestinálneho traktu; druhá fáza obsahuje celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov zaisťujúcich pozvoľné uvoľňovanie. Tretia fáza vytvára poťahový film zle rozpustný v prostredí gastrointestinálneho traktu, ktorý v niekoľkých prvých hodinách po použití riadi uvoľňovanie účinnej zložky. Poťahový film je tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom metakrylovej kyseliny s etylakrylátom.
V súčasnosti stále existuje potreba vyvinúť farmaceutické formy, v ktorých rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania účinnej zložky bude nezávislá na polymorfhom alebo kryštalickom stave, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Doteraz známe farmaceutické formy s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky, ktoré obsahujú účinnú zložku v kryštalickej forme, majú podstatnú nevýhodu v tom, že vďaka existencii kryštalickej účinnej zložky v niekoľkých polymorfných modifikáciách, rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky závisí od konkrétnej polymorfhej modifikácie, veľkosti kryštálov a teda od špecifickej veľkosti povrchu účinnej zložky. Rýchlosť rozpúšťania kryštalickej substancie nie je konštantná a mení sa podľa distribúcie tvarov a veľkosti kryštálov.
Doterajší stav techniky
Celulózové étery s rôznou viskozitou a molekulovou váhou sa používajú na riadenie rýchlosti uvoľňovania liečiv už mnoho rokov. US patent 4 259 314 opisuje spôsob prípravy suchého farmaceutického prípravku s riadeným pozvoľným uvoľňovaním liečiva, ktorý spočíva v zmiešaní hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy s hydroskopickou účinnou zložkou.
Shaik N. A., Abidi S. E. a Block L. H. ( Drug Development and Industrial Pharmacy, 13 (8), 1345-1369 (1987) študovali vplyv koncentrácie etylcelulózy vo farmaceutickom prípravku na rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky (napr. acetaminofénu, teofilínu). Bolo zistené, že s rastúcou viskozitou etylcelulózy klesá rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky z pevnej disperzie.
US patent 4 389 393 opisuje nosiče pre účinné zložky obsahujúce jeden alebo niekoľko typov hydroxypropylmetylcelulózy s rôznym obsahom metoxy alebo hydroxypropoxy skupín, s rôznymi priemernými molekulovými váhami. Kombináciou týchto polymérov sa dá získať farmaceutický prípravok s pozvoľným uvoľňovaním.
US patent 4 792 452 opisuje farmaceutickú formu s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky (pochádzajúcu zo skupiny antagonistov vápnika) nezávisle od pH prostredia, ktorá obsahuje až 45 % hmotn. závislého polyméru, ako je soľ kyseliny alginovej napr. alginát sodný, a želatinizujúcu látku nezávislú od pH, akou je hydroxypropylmetylcelulóza.
Dokument WO 87/00044 opisuje použitie bimodálnej hydroxypropylmetylcelulózy ako nosiča, ktorý v zmesi s účinnou zložkou vedie k bimodálnemu profilu uvoľňovania účinnej zložky.
Farmaceutický prípravok s pomalým uvoľňovaním granúl opísaný v dokumente WO 91/17743, obsahuje nízko a vysokoviskóznu etylcelulózu.
US patent 5 009 895 opisuje zmes nosiča s účinnou zložkou (napr, ibuprofén alebo jeho soľ) komprimovanú do formy pevného farmaceutického prípravku s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky. Nosič obsahuje dva rôzne viskózne typy hydroxypropylmetylcelulózy, v pomere vedúcom k nultému radu uvoľňovania účinnej zložky. V tejto farmaceutickej forme je taktiež prítomný polyvinylpyrolidón (Povidon USP) pôsobiaci ako spojivo.
V dokumente EP-A-596 203 je opísaná farmaceutická forma obsahujúca pevné častice pripravené zmiešaním účinnej zložky (napr. nifedipín) s nosičom tvoreným vo vode rozpustnou zmesou dvoch druhov rôzne viskóznych polymérov (polymér A s viskozitou 1000 až 120 000 mPa, polymér B s viskozitou 1 až 500 mPa).
Dávková forma obsahujúca celulózový éter s rôznou molekulovou hmotnosťou je taktiež opísaná v patente US 4 871 548.
US patent 5 015 479 opisuje farmaceutický prípravok na jednorázové denné podávanie, ktorý má formu adsorbátu obsahujúceho amorfný dihydropyridín (napr. felodipín, nicardipín, nifedipín) a polyvinylpyrolidón s priemernou molekulovou hmotnosťou 55 000 g.moľ1, ktorého úlohou je meniť rýchlosť disociácie dihydropyridínu zo zosieťovaného polyvinylpyrolidónu a brániť kryštalizácii dihydropyridínu. Dihydropyridín a polyvinylpyrolidón sú naadsorbované na zosieťovanom polyvinylpyrolidóne a zmiešané s polymérom, ktorý vo vodnom prostredí želatínuje (napr. polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, hydroxyetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, atď.). Množstvo a vzájomný pomer vo vode rozpustných a vo vode nerozpustných polymérov a viskozita polyvinylpyrolidónu vedú k požadovanému pozvoľnému uvoľňovaniu.
Podstata vynálezu
Predmetom prekladaného vynálezu je príprava nového farmaceutického prípravku na jednorázové denné podávanie, z ktorého je amorfná účinná zložka uvoľňovaná konštantnou a riadenou rýchlosťou nultého radu a v ktorom
SK 282000 Β6 rozpustnosť a rýchlosť disociácie účinnej zložky je nezávislá od polymorfiiého a kryštalického stavu a od veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Predmet vynálezu bol realizovaný v príprave predkladanej trojfázovej farmaceutickej formy, v ktorej je amorfná účinná zložka stabilizovaná zmesou polymérov, tvorenou vo vode rozpustným polyvinylpyrolidónom a rôzne viskóznymi celulózovými étermi. Uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky z trojfázovej farmaceutickej formy je určované zmesou, ktorá obsahuje vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívne látky, rôzne celulózové étery, zmes mono-, di- a triglyceridov a ďalej je uvoľňovanie ovplyvnené poťahovým filmom skladajúcim sa z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu. Amorfná účinná zložka stabilizovaná polymérmi je dispergovaná v zmesi týchto polymérov na molekulárnej úrovni a má preto vždy rovnakú veľkosť častíc, rovnako veľký špecifický povrch a teda konštantnú rýchlosť uvoľňovania v priebehu 24 hodín. Podľa klinických testov vedie predkladaný prípravok k porovnateľnej biologickej dostupnosti rôznych účinných zložiek ako známe komerčné prípravky vychádzajúce z celkom odlišných princípov uvoľňovania účinnej zložky ( napr. princíp osmózy systémom OROS, ako je uvedené v US patentoch 4 327 725, 4 612 008, 4 765 989 a 4 783 337, princíp je vhodný pre rôzne účinné zložky, napr. nifedipín).
Hlavným predmetom vynálezu je nová trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorazové denné perorálne podávanie, ktorá obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou, ktoré obsahujú amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívnu látku, celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov, a tretiu fázu, ktorá tvorí poťah a pozostáva z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu.
Schematické znázornenie trojfázovej farmaceutickej formy je uvedené na obr. Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje účinnú zložku (0), povrchovo aktívnu látku (1), vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón (2) a celulózový éter (3). Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter (4) druhej fázy a zmes (5) mono-, di- a triglyceridov. Tretia fáza je poťahový film tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom kyseliny metakrylovej a etylakrylátu.
Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie obsahuje amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívnu látku a celulózový éter.
V novej predkladanej trojfázovej farmaceutickej forme s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je možné použiť rôzne účinné látky, v množstvách 0,05 až 300 mg, ktoré sa vyskytujú v amorfnom stave alebo v jednom alebo viac polymorfhých stavoch a ktoré sú ako kryštály zle rozpustné podľa typu polymorfie, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Ako účinné zložky trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je možné použiť rôzne účinné látky s funkciou analgetík, antikonvulzív, antiparkisoník, anestetík, antibiotík, antimalarík, antihypertensív, antihistaminík, antipyretík, alfa - blokátorov, alfa - adrenergických agonistov, baktericídnych látok, bronchodilatátorov, beta - adrenergických stimulátorov, beta-adrenergických blokátorov, kontraceptív, kardiovaskulárnych účinných látok, inhibítorov kalciových kanálov, diuretík, hypnotík, hormónov, hyperglykemík, myorelaxantov a kontraktív, parasympatomimetík, sedatív, sympatomimetík, trankvilizérov, vitamínov a pod.
Nová trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorázové denné perorálne podávanie, je vhodná predovšetkým pre dihydropyridíny zvolené zo skupiny zahrnujúcej nicardipín hydrochlorid, amlodipín benzensulfonát, nifedipín, felodipín a fenofibrát a ďalšie účinné látky zle rozpustné vo vode.
Vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón tvoriaci prvú fázu trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie zabraňuje kryštalizácii amorfnej účinnej zložky, súčasne je jej nosičom, zlepšuje jej navlhavosť a rýchlosť rozpúšťania. Ako vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón je možné použiť polyvinylpyrolidón s hodnotou K (relatívna viskozita zlúčeniny vo vodnom roztoku proti vode) v rozmedzí 10 až 95, výhodne 24 až 32, s priemernou molekulovou hmotnosťou 2000 až 1 100 000 g.moľ1, výhodne 25 000 až 50 000 g.mol·*. Obsah vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu v trojfázovej farmaceutickej forme je 1 až % hmotn., výhodne 4 až 20 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Povrchové aktívne látky pridané do prvej fázy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie zvyšujú navlhavosť, rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania, umožňujú dokonalú absorpciu rozpustenej účinnej látky z gastrointestinálneho traktu. Ako povrchové aktívne látky je možné použiť iónové povrchovo aktívne látky, ako je laurylsulfát sodný alebo neiónové povrchovo aktívne látky, ako sú rôzne typy poloxamérov (kolopymérov polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), prírodné alebo syntetické lecitíny, estery sorbitu s mastnými kyselinami (SpanR (Atlas Chemie)), estery polyoxyetylénsorbitu s mastnými kyselinami (TweenR (Atlas Chemie)), polyoxyetylovaný hydrogenovaný kastorový olej (Cremophor1 (BASF)), polyoxyletylované stearáty (MyrjR (Atlas Chemie)), alebo ľubovoľné zmesi uvedených látok. Trojfázová farmaceutická forma obsahuje povrchovo aktívne látky v množstve 0,1 až 20 % hmotn., výhodne 0,2 až 10 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy. Kvôli vhodnej navlhavosti účinnej zložky a jej absorpcii z gastroinestinálneho traktu je žiaduce zvoliť váhový pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke v rozmedzí 0,1 : 100 až 10 : 1, výhodne 0,5 :100 až 3 :1.
Celulózové étery obsiahnuté v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie pôsobia ako nosiče amorfnej účinnej zložky, ktoré súčasne inhibujú jej kryštalizáciu. Vhodnými celulózovými étermi sú metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, výhodne hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou v rozmedzí 3 až 1500 mPa, výhodne 5 až 400 mPa a s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 5000 až 50 000 g.moľ1, výhodne 10 000 až 30 000 g.moľ1. Vhodným celulózovým éterom je hydroxypropylmetylcelulóza obsahujúca 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín. Obsah celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmace
SK 282000 Β6 utickej formy je 10 až 70 % hmotn., výhodne 20 až 60 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Kvôli stabilizovaniu amorfnej formy účinnej zložky v novej trojfázovej farmaceutickej forme s konštantnou rýchlosťou rozpúšťania je požadovaný hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorazové denné perorálne podávanie v rozmedzí 1 : 10 až 10: 1, výhodne 1 : 3 až 3 : 1.
Kombinácia nosičov, t. j. vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru má dvojaký význam a prínos, lebo tieto nosiče stabilizujú amorfnú formu účinnej zložky a súčasne predlžujú uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky, a to reprodukovateľné a nezávisle od amorfnej či polymorfnej formy účinnej látky, veľkosti častíc a špecifického povrchu.
Stabilizovanú amorfnú formu účinnej zložky s konštantnou rýchlosťou rozpúšťania zaručuje hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy v rozmedzí 1 : 20 : 30 až 10 : 2 ; 1, výhodne l:2:3až3:2:l.
Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, obsahuje celulózový éter, zmes mono-, di- a triglyceridov a iné obvyklé pomocné látky, používané pri príprave pevných farmaceutických foriem, akými sú plnivá, spojivá, bobtnacie prísady, glidanty (t. j. prísady zvyšujúce tekutosť pevných častíc), mazivá atď. Celulózové étery a zmes mono-, di- a triglyceridov vedú k uvoľňovaniu účinnej zložky rýchlosťou nultého radu počas 24 hodín.
Ako celulózové étery želatinizujúce vo vodnom prostredí sú v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie vhodné metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, výhodne hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou v rozmedzí 1500 až 150 000 mPa a s priemernou molekulovou hmotnosťou 50 000 až 300 000 g.moľ1, výhodne 80 000 až 250 000 g.moľ1. Vhodným celulózovým éterom je hydroxypropylmetylcelulóza obsahujúca 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín. Obsah celulózového éteru v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je 5 až 40 % hmotn., výhodne 10 až 30 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy. Celulózový éter v druhej fáze pôsobí ako činidlo predlžujúce riadené uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky. Celulózové étery majú teda v prvej a v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy rozdielnu funkciu.
Zmes mono-, di- a triglyceridov pôsobí ako glidant s účinkom pozvoľného uvoľňovania. Ako zmes mono-, di- a triglyceridov je možné použiť zmes glycerol mono-, di- a tristearátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitátov, zmes glycerol mono-, dia trioleátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov, výhodne zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov s obsahom 20 až 60 % hmotn. triglyceridu, 25 až 65 % hmotn. diglyceridu, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridu a 0 až 5 % hmotn. glycerolu, výhodne 35 až 45 % hmotn. triglycerfdu, 40 až 50 % hmotn. diglyceridu, 12 až 16 % hmotn. monoglyceridu a 1 až 2 % hmotn. glycerolu. Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje zmes mono-, di- a triglyceridov v množstve 0 až 10 % hmotn. výhodne 0 až 5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Na poskytnutie konštantného a riadeného uvoľňovania amorfnej formy účinnej zložky, rýchlosti nultého radu z trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je požadovaný hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze v rozmedzí 5 :1 až 1 : 5, výhodne 3 :1 až 1 : 3.
Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávania obsahuje okrem už uvedených zložiek tiež netoxické excipienty používané vo farmaceutických formách. Trojfázová farmaceutická forma ďalej obsahuje jedno alebo niekoľko plnív, akým je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, mikrokryštalická celulóza, mannit, sorbit, hydrogénfosforečnan vápenatý, aluminosilikát, chlorid sodný, atď., jedno alebo niekoľko spojív, akým je škrob, želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, alginát sodný, mikrokryštalická celulóza, atď., jeden alebo niekoľko desintegrátorov, akým je škrob, zosieťovaná karboxymetylcelulóza, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný atď., jeden alebo niekoľko glidantov, akým je stearát horečnatý, stearát vápenatý, strearát hlinitý, kyselina stearová, kyselina palmitová, cetanol, stearol, polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, talok, atď., jedno alebo niekoľko mazív, akými sú kyselina stearová, vápnik, horčík alebo hliník, stearát, silikonovaný talok atď.
Tretiu fázu trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávania tvorí zle rozpustný gastro-rezistentný poťahový film, ktorý ešte ďalej zadržiava uvoľňovanie a ktorý upravuje rýchlosť uvoľňovania in vivo na rýchlosť známych komerčných prípravkov.
Povahový film obsahuje:
- ester hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 2000 až 100 000 g.moľ1 s obsahom 18 až 25 % metoxy skupín a 4 až 10 % hydroxypropoxy skupín, 20 až 35 % karboxybenzoyl skupín, s viskozitou v rozmedzí 120 až 180 mPa; hmotnostný pomer poťahu vzhľadom k jadru je 2 až 10 % hmotn., výhodne 3 až 7 % hmotn.;
alebo
- kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 100 000 až 300 000 g.moľ' s obsahom 40 až 50 % metakrylových skupín a s viskozitou v rozmedzí 100 až 500 mPa; hmotnostný pomer vzhľadom k jadru je 2 až 15 % hmotn., výhodne 3 až 10 % hmotn.
Okrem uvedených polymérov, tretia fáza ďalej obsahuje jednu alebo niekoľko plastifikačných prísad, akými sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovanými hmotnosťami, triacetín, dibutylsebakát, trietylcitrát, celulózové étery, akými sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, atď., aditíva ako je talok, pigmenty, akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý atď.
Predmet vynálezu tiež zahrňuje spôsob prípravy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, kde je možné účinnú zložku použiť v amorfnej či polymorfnej forme.
V prvom kroku prípravy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie sa
SK 282000 Β6 rozpustí účinná zložka, povrchovo aktívna látka a vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón v organickom rozpúšťadle pri teplote 30 až 70 °C a pripravený roztok sa rozstrekuje vo fluidnom lôžku granulátora na celulózový éter. Pri tomto postupe je možné použiť účinnú zložku v amorfnej či polymoríňej forme, a počas koprecipitácie podľa predkladaného postupu sa východisková forma účinnej zložky prevedie na amorfnú formu stabilizovanú vo vode rozpustným polymémym polyvinylpyrolidónom a celulózovým éterom. Organické rozpúšťadlo, na tento účel, je možné zvoliť zo skupiny rozpúšťadiel zahrnujúcich alkoholy, ketóny, estery, étery, alifatické uhľovodíky, halogénované uhľovodíky, cykloalifatické uhľovodíky, aromáty, heterocyklické uhľovodíky a ich zmesi. Typickými rozpúšťadlami sú etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, acetón, dietyléter, etylacetáf izopropylacetát, metylacetát, dichlórmetán, chloroform, zmesi ako etanol s acetónom, metanol s acetónom, dichlórmetán s metanolom a ich zmesi. Pokiaľ je zvolená polymorfhá forma účinnej zložky, je v rámci predkladaného postupu prevedená na amorfnú formu stabilizovanú vo vode rozpustným polymémym polyvinylpyrolidónom a celulózovým éterom. Pripravený granulát je regranulovaný cez sito 0,5 mm mesh pri laboratórnej teplote.
V druhom kroku prípravy trojfázovej farmaceutickej formy sa granulát pripravený v prvom kroku, pri laboratórnej teplote, homogénne zmieša s celulózovým éterom a s ostanými obvyklými prísadami, ktoré sa používajú pri príprave pevných farmaceutických foriem, ako sú laktóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, stearát hlinitý, stearát horečnatý, talok, alebo všeobecne, s plnivami, spojivami, dezintegrátormi, glidantmi, mazivami atď.
Zložky sa komprimujú do tabletiek zvyčajnými postupmi. Tablety s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky je teda možné pripraviť relatívne jednoducho a ekonomicky.
Tretím krokom prípravy trojfázovej farmaceutickej formy je vytvorenie poťahového filmu, ktorý ešte ďalej zadržuje uvoľňovanie a ktorý upravuje rýchlosť uvoľňovania in vivo, na týchlosť známych komerčných prípravkov.
Poťahový film pozostáva z
- kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, alebo
- esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom.
Poťahový film sa pripravuje rozpustením polymérov v organickom rozpúšťadle, v zmesi organických rozpúšťadiel alebo v zmesi organických rozpúšťadiel s vodou. Vhodnými organickými rozpúšťadlami sú: metanol, izopropanol alebo acetón. K roztoku polymérov sa ďalej pridajú plastifikačné prísady, akými sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, triacetín, trietylcitrát, dibutylsebakát, atď. Poťah sa v poťahovacej panvici rozstrekuje na jadrá a následne sa zavedie ešte farebný poťah na ochranu pred svetlom. Farebný poťah na ochranu pred svetlom je tvorený celulózovými étermi, akými sú hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, atď., a ďalej obsahuje plastifikačné prísady, akými sú polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou, triacetín, trietylcitrát, dibutylsebakát atď., pigmenty, akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý atď.
Postup prípravy farmaceutickej formy spočívajúci v kombinácii účinnej zložky v amorfnej forme, vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu, povrchovo aktívnej látky, celulózových éterov a zmesi mono-, di- a triglyceridov, v pomeroch jednotlivých zložiek podľa predkladaného vynálezu, je jednoduchý a technologicky i ekonomicky prijateľný a doteraz nebol v literatúre opísaný.
Granulát, obsahujúci amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, celulózové étery a ostatné zložky pevných farmaceutických foriem, majú nízku lámavosť a umožňujú konštantné uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky.
Nasledujúce príklady slúžia iba ako ilustrácia, v žiadnom prípade nie sú obmedzením vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Jadro tablety, pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy, obsahujúce 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
| N i fedi pi n | 6(J | mg |
| Polyvinylpyrolidón K25 | 150 | mg |
| Laurylsulfút .sodný | 4.8 | mg |
| Hydroxypropylmetylcelulózu 50 mPa | 203,8 | mg |
| HydroxypropyJmecylcelulózu 100 000 mľti | 99.4 | mg |
| Ľudípress | 50.0 | mg |
| Talok | 6,0 | mg |
| Siearát horečnatý | 6,0 | mg |
Postup prípravy pre sériu 2500 tabliet:
Kryštalický nifedipín (150,0 g), laurylsulfát sodný (12,0 g) a polyvinylpyrolidón K25 (375,0 g) (Kollidon 25, BASF: Plasdone K-25 ISP GAF) boli rozpustené v etanole (1830 g) počas intenzívneho miešania, pri teplote 55 až 60 °C. Vzniknutý roztok (2367 g) ohriaty na 55 až 60 °C bol vo fluidnom lôžku pri teplote 70 až 80 °C vstupujúceho vzduchu rozstrekovaný hydroxypropylmetylcelulózou 50 mPa (Methocel F50 Premium, Dow Chemicals) s priemernou molekulovou hmotnosťou 19 000 g. moľ1. Takto pripravený granulát (1046 g) bol vysušený vo fluidnom lôžku a regranulovaný na site 0,5 mm mesh. Ku granulátu bola pridaná hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa (248,5 g) (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) s priemernou molekulovou hmotnosťou 215 000 g.moľ’, Ludipress (125,0 g) (93,4 % hmotn. laktóza monohydrát + 3,2 % polyvinylpyrolidón K30 (Kollidon 30) + 3,4 % zosieťovaný polyvinylpyrolidón (Kollidon CL, BASF Nemecko), talok (12,0 g) a stearát horečnatý (12,0 g) a zmes bola homogénne premiešaná pri laboratórnej teplote. Pripravený granulát s nifedipínom bol tabletovaný na bežnom tabletovacom stroji na tablety s hmotnosťou 580 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,010 % Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2, 4000 mi
Teplota: 37 °C Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 1 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
SK 282000 Β6
| CaS ruzpúAťun í Li (hodiny) | Hr>ož& ivn uvoľneného nifedipínu (%) |
| 2.6 | |
| 2 | 6,4 |
| 14.6 | |
| 21,8 | |
| 8 | 31,1 |
| 1 | 50.0 |
| J | 58.3 |
| 16 | 67,0 |
| 18 | 75.5 |
| 20 | 85.7 |
| 22 | 97,2 |
| 24 | 100.7 |
Z tabuľky 1 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 2
Jadro tablety pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy obsahujúcej 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
| Ni fedi p 1 n | 60 | mg |
| Polyvinylpyrolidón K25 | 150 | mg |
| Laurylsulfát sodný | 4.8 | mg |
| Hydroxypropylnetylcelulóza 50 mPa | 203,R | mg |
| HydroxypropylmetylceJulóza 15 000 mPa | 149.4 | mg |
| Ludipress | 50.0 | mg |
| Talok | 6 .0 | mg |
| Stearát horečnatý | f>,0 | mg |
Tablety boli pripravené podľa postupu v príklade 1, iba hydroxypropylmetylcelulóza 100 000 mPa (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) bola nahradená hydroxypropylmetylcelulózou 15 000 mPa s priemernou molekulovou hmotnosťou 125 000 g.moľ1 (Methocel K.150MP, Dow Chemicals). Boli pripravené tri tablety s hmotnosťou 630 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0-2 hod.: umelé žalúdočné šťavy, 4000 ml
2-24 hod. : umelé črevné šťavy, 4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 2 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
| CaSrozpúšťania (hod i ny) | Množstvo uvoľneného nifedipínu (%) |
| 1 | 4,2 |
| 2 | 9,1 |
| 4 | 18,1 |
| 6 | 26,2 |
| 8 | 37,3 |
| 12 | 55,1 |
| 14 | 65,6 |
| 16 | 81,7 |
| 18 | 95,5 |
| 24 | 99,8 |
Z tabuľky 2 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 3
Jadro tablety pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy obsahujúcej 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
| Ni fedipí n | 6(1 mg |
| Polyvinylpyrolidón K25 | 150 rtig |
| Laurylsulfál sodný | 4.8 mg |
| HydroxypropylmctyJcelulóza 50 mPu | 203.8 mg |
| HydroxypropyJmetyiceluJóza 4000 mPa | 179,4 mg |
| Preči rol ATO 5 | 10.0 mg |
| Lud i press | 50,0 mg |
| TaJok | 6,0 mg |
| Stearát horečnatý | 6.0 mg |
| Tablety boli pripravené podľa postupu | v príklade 1, iba |
| hydroxypropylmetylcelulóza 100 000 | mPa (Methocel |
K100M Premium, Dow Chemicals) bola nahradená hydroxypropylmetylcelulózou 400 mPa s priemernou molekulovou hmotnosťou 90 000 g.moľ1 (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) a Precirolem ATO 5 (zmes mono-, di- a triglyceridov : 14 % palmitostearin monoglycerid, 45 % palmitostearin diglycerid, 40 % palmitostearin triglycerid, Gattefosse). Boli pripravené tablety s hmotnosťou 670 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,1 % Twen 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2,4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm.
Tabuľka 3 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúšťania Množstvo uvoľneného (hodiny) nifedipínu (%)
| 1 | 4.4 |
| 2 | 8.3 |
| 4 | 14,4 |
| 6 | 22,6 |
| 8 | 29,5 |
| 1 2 | 46.0 |
| 14 | 55.5 |
| 16 | 86.8 |
| 24 | 101,9 |
Z tabuľky 3 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 4
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 60 mg nifedipínu
Jadrá v zložení podľa príkladu 1 boli pripravené postupom podľa príkladu 1. Zložky na prípravu poťahového filmu pre 1000 tabliet:
Obsah jednej tablety
| Hyd roxypropylmetyleelulóza f ta 1 á t | 40,00 | g |
| Trietyl citrát | 4.00 | g |
| Hyd roxypropyJmetylcelu1óza | 4,50 | g |
| Hydroxypropy1celulóza | 4,50 | g |
| Ta lak | 0.75 | g |
| Oxid títuničítý | 2.90 | g |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0,85 | g |
| Polye tyléngJykol 400 | 1.50 | g |
| Karnaubský vosk | 0.48 | g |
Ester hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom (40 g) (HPMCP, Shin Etsu Chemical Co, Tokyo) a trietyl citrát (4,0 g) boli za miešania rozpustené v zmesi etanolu (284 g) a vody (71,2 g) pri 30 °C. Roztok bol rozstrekovaný na tablety tak, aby poťahový film tvoril 7,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra.
Po vysušení (20 hod., 35 °C) boli tablety ďalej poťahované farebným poťahom obsahujúcim hydroxypropylmetylcelulózu (4,5 g) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) s viskozitou 6 mPa a hydroxypropylcelulózu (4,5 g) (Klucel EF, Hercules, Wirlington) s priemernou molekulovou hmotnosťou 60 000 g.moľ1 a viskozitou 5 až 10 mPa, dispergované v etanole (85,5 g) a vode (38,3 g), a k tejto disperzii bol pridaný talok (0,7 g), oxid titaničitý (2,9 g), syntetický hydrát žltého oxidu železitého (80 g) (SicopharmR Gelg 10, BASF) a polyetylénglykol (1,5 g) s molekulovou hmotnosťou 400 g.moľ1 (Polyglykol 400, Hoechst). Poťahový film tvorí 2,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra. Na farebne potiahnuté tabletky bola ešte nanesená politúra z kamaubského vosku (0,5 g) (Camauba Wachs 2442 P 100, Kahl, Nemecko). Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 639 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: umelé žalúdočné šťavy, pH 1,2, 1000 ml až 24 hod.: 1 % laurylsulfát sodný v umelých črevných šťavách, pH 6,9,4000 ml Teplota: 37 °C Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 4 : Množstvo uvoľneného nitedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
| Cas rozpúšťania (hodí ny) | Množstvo uvoľneného nifedipínu (%) |
| 2 | 1,3 |
| 4 | 10.7 |
| 6 | 20,8 |
| 8 | 30.3 |
| 12 | 51,2 |
| 18 | 81,8 |
| 20 | 90,2 |
| 22 | 97,6 |
| 24 | 101,4 |
Z tabuľky 4 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Porovnávacia bioekvivalentná štúdia
Porovnávacia bioekvivaletná štúdia farmaceutického prípravku podľa predkladaného vynálezu pripraveného podľa príkladu 4 (Nifedipín 60 mg tablety s pozvoľnou účinnosťou - označenie N) s komerčným prípravkom (Nifedipín 60 mg tablety s pozvoľným uvoľňovaním - označenie P).
Štúdia bola uskutočnená dvakrát slepým testom na 11 dobrovoľníkoch mužského pohlavia, vek 24 až 36 rokov (priemerný vek (28,6 roka). 24 hodín pred aplikáciou lieku a počas celého testu pokusné osoby nepožívali alkohol, kávu alebo čokoládu. Jednu noc pred pokusom nejedli. Tabletu zapíjali 200 ml vody. Po 2 hod. dostali 200 ml ovocné ho džúsu, 4 hod. po aplikácii štandardný obed, 10 hod. po aplikácii večeru a 14 hod. po aplikácii ľahký olovrant. Množstvo nápojov po obede nebolo obmedzené.
V určitých intervaloch po aplikácii boli odoberané vzorky krvi a pomocou HPLC (vysoko účinná kvapalinová chromatografia) boli sledované koncentrácie účinnej látky v plazme.
Tabuľka 5 : Priemerné koncentrácie nifedipínu v plazme vs. čas po aplikácii tabletky
Čas Ρθ aplikáci Koncetrácia nifedipínu (hodiny) v plazmeCng/ml)
N P
| l | 1 | 1 |
| 4 | 15 | 20 |
| 6 | 22 | 18 |
| 12 | 28 | 29 |
| 18 | 25 | 24 |
| 24 | 27 | 28 |
| 30 | 23 | 23 |
| 48 | 6 | 6 |
Z tabuľky 5 je zrejmé, že plazmatické koncentrácie zodpovedajú správnym hodnotám pre prípravok s pozvoľným uvoľňovaním. Farmakokinetické parametre obidvoch porovnávaných prípravkov (Nifedipín 60 mg tablety s predĺženou účinnosťou - označenia N) a komerčného prípravku (Nifedipín 60 mg tablety s predĺženou účinnosťou - označenia P) sa štatisticky významne neodlišujú.
Príklad 5
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 60 mg nifedipínu.
Jadrá zložené podľa príkladu 1 boli pripravené podľa príkladu L Zložky na prípravu poťahového filmu pre 1000 tabliet:
| Eudragit L1OO-55 | 18.60 | g |
| Polyetylénglykol 6000 | 3,12 | E |
| Talok | 4,28 | g |
| Hydroxypropy1 metyIce1 ulóža | 4,50 | E |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,50 | g |
| Polyetylénglykol 400 | 1,50 | g |
| Talok | 0,75 | g |
| Oxid titaničíty | 2,90 | g |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0.85 | g |
| Karnaubský vosk | 0,48 | g |
Kopolymér metakrylovej kyseliny a etylakrylátu (18,6 g) (Eudragit L100-55, ROhm Pharma ) bol rozpustený v zmesi etanolu (143,6 g) a vody (89,3 g) a pridaný roztok polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 6000 g.moľ1 (Polyglykol 6000, Hoechst) (3,1 g) vo vode (6,4 g) a talok (4,3 g)·
Takto pripravená disperzia bola rozstrekovaná na jadrá tak, aby jedna tableta bola potiahnutá 26 mg poťahového filmu, t. j. poťahový film tvoril 4,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra.
Po vysušení (20 hod., 35 °C) boli tablety ďalej potiahnuté farebným poťahom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 621 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania)
Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: umelej žalúdočnej šťavy, pH 1,2, 1000 ml až 24 hod.: 1 % lauiylsulfát sodný v umelých črevných šťavách, pH 6,9, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 6 : Množstvo nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Čas rozpúšťania Množstvo uvoľneného (hodiny) nifedipínu (%)
| 2 | 1,0 |
| 4 | 10,7 |
| 6 | 21,0 |
| 8 | 29,9 |
| 12 | 52,3 |
| 18 | 87,2 |
| 20 | 95.1 |
| 24 | 101,8 |
Z tabuľky 6 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 6
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 30 mg nifedipínu
Obsah jednej tabletky
JADRO :
| N i fud i p ín | 30,0 mg |
| Polyvinylpyrolidón K30 | 75.0 mg |
| Laurysulfát sodný | 2,4 mg |
| Hydroxypropy 1 metyIce1 u 1óza 50 mPa | 101,9 mg |
| Hydroxypropylmety 1celu1óza 1OO 000 mPa | 83,9 mg |
| Ľud í press | 70,0 mg |
| Talok | 6.0 mg |
| Stearát horečnatý | 0,8 mg |
| POtAHOVÝ FILM | |
| Hydroxypropy 1 metyIceJ ulóza ftalát | 18,2 mg |
| Trietylcitrát | 1 .8 mg |
| Hydroxypropy1 mety1ceJ ulóza | 3,0 mg |
| Hydroxypropylce1 ulóža | 3,0 mg |
| Talok | 0,5 mg |
| □xid titaničitý | 1.9 mg |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 0 , ó mg |
| Polyetylénglykol 400 | 1 .6 mg |
| Karnaubský vosk | 0,1 mg |
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 400 mg.
Rozpúšťači test (týchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: 1,3 % laurylsulfát sodný v
0,1 mol/1 HCl,750ml až 24 hod.: 1 % laurylsulfát sodný vo fosfátovom pufri, pH 6,8,1000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 7: Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúš ťurij a
Množstvo uvo ľneného (hod i ny) nifedipínu (%)
| 2 | 3.6 |
| 4 | 14,4 |
| 6 | 27.1 |
| 8 | 38.9 |
| 12 | 59,1 |
| 18 | 88,4 |
| 24 | 102,8 |
Z tabuľky 7 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 7
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 90 mg nifedipínu
Obsah jednej tabletky
JADRO
| N i fedípín | 9(1.0 mg |
| Polyvinylpyrolidón K25 | 225.0 mg |
| Laurylsulfát sodný | 7.2 mg |
| Hydroxypropy1 mety 1cclulózu 50 mPa | 226,6 mg |
| Hydroxypropy1 mety(celulóza 100 000 mPa | 115,2 mg |
| ludipress | KO.(I mg |
| Talok | 8,0 mg |
| Stearát horečnatý | 8.0 mg |
| POŤAHOVÝ FII.N | |
| Hyd roxypropy1me t y tce1 u lóža f r u lát | 51.8 m |
| Trietylcitrát | S , 2 m |
| Hydroxypropy li»e ty 1 ce 1 u J óza | 6.0m |
| Hyd roxypropv1ee1 u 1óza | 6,0 m |
| Talok | l .0 m |
| Oxid ti tan i é i tý | 3,9 m |
| Syntetický oxid železitý hydrát | 1.1m |
| Polyctyléng1 ykο 1 400 | 2,0 m |
| Karnaubský vosk | 0,6m |
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 837 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,1% Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2,4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 8 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
| Cas rozpúšťania (hodiny) | Množstvo uvolT n i fed i pínu | lenčho (%) |
| 2 | 3,2 | |
| 4 | 13.2 | |
| 8 | 30,1 | |
| 1 2 | <9 , 1 | |
| 1 ft | 6 2,0 | |
| 20 | 84.7 | |
| 24 | 99,9 |
SK 282000 Β6
Z tabuľky 8 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 8
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 40 mg nicardipín hydrochloridu
Obsah jednej tablety
| Nicardipín hydrochlorid | 40,0 | mg | |
| Polyvinylpyrolidón K25 | 25,0 | mg | |
| l-aurylsulfút sodný | 2,0 | mg | |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 850 mPa | 160,4 | mg |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 400mPa | 124,4 | mg |
| Pericol ATO 5 | 2,5 | mg | |
| Hydroxypropy1 celulóza | 20,0 | mg | |
| Nikrokryštalická celulóza | 53,5 | mg | |
| Talok | 3,0 | mg | |
| Kyselina stearová | 1.3 | mg |
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 484 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USp 23), 100 ot/mim.
Médium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyetylen(20) sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2, 4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 358 nm
Tabuľka 9: Množstvo uvoľneného nicardipín hydrochloridu v percentách vs. čas rozpúšťania
| Cas rozpúšťania (hodiny) | Množstvo uvoľneného nicardipín hydrochloridu (%) |
| 2 | 3,4 |
| 4 | 13,2 |
| 6 | 21,8 |
| 8 | 30.2 |
| 12 | 52.0 |
| 14 | 58.3 |
| 16 | 67.0 |
| 18 | 78,5 |
| 20 | 87,7 |
| 22 | 96,2 |
| 24 | 100,8 |
Z tabuľky 9 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález prináša novú trojfázovú farmaceutickú formu s konštantným a riadeným uvoľňovaním účinnej zložky. Forma je vhodná najmä pre účinné látky zle rozpustné vo vode, vyskytujúce sa v amorfnom alebo polymorfnom stave. Forma je určená na jednorázové denné podávanie ako tablety alebo kapsle.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (34)
1. Trojfázová farmaceutická forma s konštatným na riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou, kde prvá fáza obsahuje amorfnú účinnú látku v množstve 0,05 až 300 mg, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón v množstve 1 až 40 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, povrchovo aktívnu látku v množstve 0,1 až 20 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, a celulózový éter v množstve 10 až 70 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, a druhá fáza obsahuje celulózový éter v množstve 5 až 40 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, zmes mono-, di- a triglyceridov v množstve do 10 hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy a bežné prídavné látky a poťahový film tvorený treťou fázou, pozostávajúci z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom, pričom poťah tvorí 2 až 10 % hmotn. jadra alebo kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylkrylátu, pričom poťah tvorí 2 až 15 % hmotn. jadra a s bežnými prídavnými látkami.
2. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinná zložka je vybraná, nie však výhradne, z účinných látok s funkciou analgetík, antikonvulzív, antiparkisoník, anestetík, antipyretík, alfa-blokátorov, alfa-adrenergických agonistov, baktericídnych látok, bronchodilátorov, beta-andrenergických blokátorov, kontraceptív, kardiovaskulárnych účinných látok, inhibítorov kalciových kanálov, diuretík, hypnotík, hormónov, hyperglykemík, myorelaxantov a kontraktív, parasympatomimetík, sedatív, sympatomimetík, trankvilizérov, antimigreník, vitamínov.
3. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je nifedipín.
4. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je felodipín.
5. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je nicardipín hydrochlorid.
6. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je amlodipín benzénsulfonát.
7. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že účinnou zložkou je fenofibrát.
8. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 2000 až 1 100 000 g.moľ1.
9. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón s hodnotou K v rozmedzí 10 až 95.
10. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje povrchovo aktívnu látku vybranú, nie však výhradne, z látok ako je laurylsulfát sodný, rôzne
SK 282000 Β6 typy poloxamérov, prírodné alebo syntetické lecitíny a estery sorbitu s rôznymi mastnými kyselinami, estery polyetylénsorbitu s rôznymi mastnými kyselinami, deriváty polyoxyetylovaného kastorového oleja, deriváty polyoxyetylovaného hydrogenovaného kastorového oleja, estery polyoxyetylénu s rôznymi mastnými kyselinami.
11. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter vybraný, nie však výhradne, z látok ako je metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza.
12. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter s priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 50 000 g.moľ1.
13. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín.
14. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter vybraný, nie však výhradne, z látok ako je metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza; hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza.
15. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter s priemernou molekulovou hmotnosťou 50 000 až 300 000 g.moľ1.
16. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým , že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín.
17. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje zmes mono-, di- a triglyceridov, pozostávajúca z 20 až 60 % hmotn. triglyceridov, 25 až 65 % hmotn. diglyceridov, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridov a do 5 % hmotn. glycerolu.
18. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zmes mono-, di- a triglyceridov je vybraná, nie však výhradne, z látok ako sú zmes glycerol mono-, di- a tristearátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitátov, zmes glycerol mono-, di- a trioleátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov.
19. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje prídavné látky vybrané, nie však výhradne, z látok ako sú laktóza, škrob, sacharóza, želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, stearát horečnatý, stearát vápenatý, alumínium silikát, kyselina palmitová, kyselina stearová, silikónovaný talok.
20. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom pozostávajúcim z esterov hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom, ktorý obsahuje 18 až 25 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín a 20 až 35 % karboxylbenzoyl skupín.
21. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým , že tretia fáza farmaceutickej formy je tovrená poťahovým filmom pozostávajúcim z estrov hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom s priemernou molekulovou hmotnosťou 2000 až 100 000 g.moľ1.
22. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom, pozostávajúcim z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, ktorý obsahuje 40 až 50 % metakrylových skupín.
23. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom, pozostávajúcim z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s priemernou molekulovou hmotnosťou 100 000 až 300 000 g.moľ1.
24. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy obsahuje prídavné látky vybrané, nie však výhradne, z látok ako sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, triacetín, dibutylsebakát, trietylcitrát, celulózové étery akým je hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, aditíva akým je talok, pigmenty akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý.
25. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej forme je v rozmedzí 1 : 10 až 10 : 1.
26. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 : 3 až 3 : 1.
27. Trojfázová farmacetuciká forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke je v rozmedzí 0,1 :100 až 10: 1.
28. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke je v rozmedzí 0,5 : 100až3 :1.
29. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 : 20 : 30 až 10 : 2 : 1.
30. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 :2:3až3:2: 1.
31. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze je v rozmedzí 5 : 1 až 1 : 5.
32. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze je v rozmedzí 3 : 1 až 1 : 3.
33. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet alebo kapsúl.
34. Spôsob prípravy trojfázovej farmaceutickej formy podľa nárokov laž 33, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka, povrchovo aktívna látka a vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón sa rozpustia v organickom rozpúšťadle pri teplote 30 až 70 °C, pripravený roztok sa rozstrekuje vo fluidnom lôžku granulátora na celulózový éter, získaný granulát sa homogénne zmieša s celulózovým éterom a ďalšími prídavnými látkami pri laboratórnej teplote a granulát sa komprimuje do tabliet, ktoré sú potom potiahnuté poťahovým filmom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500173A SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| PCT/SI1996/000012 WO1996036318A2 (en) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK153497A3 SK153497A3 (en) | 1998-04-08 |
| SK282000B6 true SK282000B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=20431627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1534-97A SK282000B6 (sk) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6042847A (sk) |
| EP (1) | EP0827397B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11505542A (sk) |
| AT (1) | ATE205081T1 (sk) |
| AU (1) | AU698360B2 (sk) |
| CZ (1) | CZ288598B6 (sk) |
| DE (1) | DE69615017D1 (sk) |
| HU (1) | HUP9901457A3 (sk) |
| PL (1) | PL184183B1 (sk) |
| RO (1) | RO117148B1 (sk) |
| RU (1) | RU2161956C2 (sk) |
| SI (1) | SI9500173B (sk) |
| SK (1) | SK282000B6 (sk) |
| UA (1) | UA42062C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996036318A2 (sk) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2783421B1 (fr) * | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
| ID29270A (id) * | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
| US6814977B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US7014864B1 (en) | 1998-12-18 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6838091B2 (en) | 1998-12-18 | 2005-01-04 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6719999B2 (en) | 1999-03-31 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| CN1173695C (zh) | 1999-06-14 | 2004-11-03 | 科斯默股份公司 | 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物 |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| DZ3218A1 (fr) | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Pfizer | Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase |
| EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| EP1320362B1 (en) * | 2000-09-20 | 2011-08-31 | Jagotec AG | Stabilised fibrate microparticles |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| FR2819720B1 (fr) * | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| EP1474144B1 (en) | 2002-02-01 | 2008-08-06 | Pfizer Products Inc. | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| CN1288764C (zh) * | 2002-09-17 | 2006-12-06 | 日本电信电话株式会社 | 半导体光调制器和具有光调制器的激光器 |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| MXPA05005736A (es) * | 2002-12-17 | 2005-08-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Formulacion que comprende acido fenofibrico, una sal fisiologicamente aceptable o derivado del mismo. |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| JPWO2006033435A1 (ja) * | 2004-09-24 | 2008-05-15 | 株式会社ハイレックスコ−ポレ−ション | 生体硬組織または軟組織誘導性スカフォールド材料 |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| EP1785133A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
| ES2550035T3 (es) * | 2006-01-27 | 2015-11-04 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Sistemas de administración de fármacos que comprenden un agente de bloqueo selectivo de la serotonina 5-HT3 débilmente básico y ácidos orgánicos |
| EP1837020A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US9254266B2 (en) * | 2007-03-21 | 2016-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings |
| DE102007048705A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
| US20090182053A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-16 | Tong Sun | Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof |
| US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
| CA2718416C (en) * | 2008-03-13 | 2018-01-02 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| PL2368890T3 (pl) * | 2009-06-11 | 2013-10-31 | Abbvie Bahamas Ltd | Inhibitory wirusa zapalenia wątroby C |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| MX2011013080A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Pfizer | Formas de dosis de apixaban. |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| WO2015038376A1 (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-19 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| TWI525103B (zh) | 2014-12-29 | 2016-03-11 | 財團法人工業技術研究院 | 改質纖維素與及應用其之複合材料 |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| EP0227814A1 (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| BE1004243A3 (fr) * | 1990-05-17 | 1992-10-20 | Europharmaceuticals Sa | Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation. |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
-
1995
- 1995-05-19 SI SI9500173A patent/SI9500173B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-17 WO PCT/SI1996/000012 patent/WO1996036318A2/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 RU RU97120754/14A patent/RU2161956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 UA UA97115512A patent/UA42062C2/uk unknown
- 1996-05-17 SK SK1534-97A patent/SK282000B6/sk unknown
- 1996-05-17 RO RO97-02138A patent/RO117148B1/ro unknown
- 1996-05-17 HU HU9901457A patent/HUP9901457A3/hu unknown
- 1996-05-17 EP EP96915292A patent/EP0827397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 CZ CZ19973655A patent/CZ288598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 JP JP8534769A patent/JPH11505542A/ja active Pending
- 1996-05-17 AU AU57103/96A patent/AU698360B2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 DE DE69615017T patent/DE69615017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AT AT96915292T patent/ATE205081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/945,984 patent/US6042847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-17 PL PL96323487A patent/PL184183B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6042847A (en) | 2000-03-28 |
| WO1996036318A2 (en) | 1996-11-21 |
| PL323487A1 (en) | 1998-03-30 |
| JPH11505542A (ja) | 1999-05-21 |
| ATE205081T1 (de) | 2001-09-15 |
| PL184183B1 (pl) | 2002-09-30 |
| HUP9901457A3 (en) | 2000-06-28 |
| SI9500173A (en) | 1996-12-31 |
| WO1996036318A3 (en) | 1997-01-16 |
| RU2161956C2 (ru) | 2001-01-20 |
| EP0827397B1 (en) | 2001-09-05 |
| AU698360B2 (en) | 1998-10-29 |
| AU5710396A (en) | 1996-11-29 |
| HUP9901457A2 (hu) | 1999-08-30 |
| DE69615017D1 (de) | 2001-10-11 |
| CZ365597A3 (cs) | 1998-04-15 |
| EP0827397A2 (en) | 1998-03-11 |
| UA42062C2 (uk) | 2001-10-15 |
| CZ288598B6 (cs) | 2001-07-11 |
| SI9500173B (sl) | 2002-02-28 |
| SK153497A3 (en) | 1998-04-08 |
| RO117148B1 (ro) | 2001-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282000B6 (sk) | Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy | |
| US4753801A (en) | Sustained release tablets | |
| ES2273790T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| JP5322039B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 | |
| KR20220151016A (ko) | 토파시티닙 경구용 지속 방출 투여 형태 | |
| SK283082B6 (sk) | Tuhá perorálna aplikačná forma s regulovaným uvoľňovaním | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| MX2007001138A (es) | Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph. | |
| CA2560812A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| JP3677156B2 (ja) | 医薬 | |
| US20130323309A1 (en) | Sustained Release Composition of Memantine | |
| US20160074333A1 (en) | Pharmaceutical compositions of tamsulosin or salts thereof | |
| EP2391353A1 (en) | Pharmaceutical compositions of trimetazidine | |
| ES2860694T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| WO2017026950A1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| TWI434682B (zh) | 用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法 | |
| AU2021265311A1 (en) | Novel multiparticulate pharmaceutical composition of tamsulosin and solifenacin | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 | |
| JP2005213220A (ja) | 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤 |