SK282000B6 - Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy - Google Patents

Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK282000B6
SK282000B6 SK1534-97A SK153497A SK282000B6 SK 282000 B6 SK282000 B6 SK 282000B6 SK 153497 A SK153497 A SK 153497A SK 282000 B6 SK282000 B6 SK 282000B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phase
pharmaceutical form
active ingredient
cellulose ether
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
SK1534-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153497A3 (en
Inventor
Janez Ker
Ljubomira Barbara Rebi�
Bojan Kofler
Original Assignee
Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemi�Nih Izdelkov, D. D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemi�Nih Izdelkov, D. D. filed Critical Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemi�Nih Izdelkov, D. D.
Publication of SK153497A3 publication Critical patent/SK153497A3/sk
Publication of SK282000B6 publication Critical patent/SK282000B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846Poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné podávanie obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou a poťah tvorený v tretej fáze. Prvá fáza obsahuje účinnú zložku, vo vode rozpustný polymerný polyvinylpyrolidón a celulózový éter pôsobiaci ako nosič amorfnej účinnej zložky a súčasne ako inhibítor jej kryštálizácie a povrchovo aktívnu látku zvyšujúcu rozpustnosť účinnej zložky a podporujúcu jej absorciu z gastrointestinálneho traktu. Druhá fáza obsahuje celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov zaisťujúcich pozvoľné uvoľňovanie, a tretia fáza vytvára poťahový film zle rozpustný v prostredí gastrointestinálneho traktu, ktorý v niekoľkých prvých hodinách po použití riadi uvoľňovanie účinnej zložky. Poťahový film je tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom metakrylovej kyseliny s etylakrylátom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález patrí do oblasti farmaceutického priemyslu a týka sa nových farmaceutických foriem na perorálne podávanie s predĺženou účinnosťou (tablety s postupným uvoľňovaním). Predkladané farmaceutické formy sú založené na kombinácii amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu, celulózového éteru a zmesi mono-, di- a triglyceridov, esteru hydroxypropylmetycelulózy s flatanhydridom alebo kopolyméru metakry-lovej kyseliny s etylakrylátom.
Vynález sa týka novej trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej zložky stabilizovanej polymérmi., formy určenej na jednorázové denné podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl. Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorázové denné podávanie, je predovšetkým vhodná pre amorfné účinné zložky alebo pre účinné zložky vyskytujúce sa v jednej alebo niekoľkých polymorfných formách, ktoré sú ako kryštály zle rozpustné podľa typu polymorfie, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Účinnú zložku je možné použiť v amorfnom stave alebo ľubovoľnom polymorfhom stave, ktorý na amorfný stav prejde počas postupu prípravy predkladanej trojfázovej farmaceutickej formy. Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné podávanie, obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou a poťah tvorený treťou fázou. Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje účinnú zložku, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón a celulózový éter, ktoré pôsobia ako nosiče amorfnej zložky a súčasne ako inhibítory ich kryštalizácie a povrchovo aktívnu látku zvyšujúcu rozpustnosť účinnej zložky a podporujúcu jej absorpciu z gastrointestinálneho traktu; druhá fáza obsahuje celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov zaisťujúcich pozvoľné uvoľňovanie. Tretia fáza vytvára poťahový film zle rozpustný v prostredí gastrointestinálneho traktu, ktorý v niekoľkých prvých hodinách po použití riadi uvoľňovanie účinnej zložky. Poťahový film je tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom metakrylovej kyseliny s etylakrylátom.
V súčasnosti stále existuje potreba vyvinúť farmaceutické formy, v ktorých rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania účinnej zložky bude nezávislá na polymorfhom alebo kryštalickom stave, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Doteraz známe farmaceutické formy s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky, ktoré obsahujú účinnú zložku v kryštalickej forme, majú podstatnú nevýhodu v tom, že vďaka existencii kryštalickej účinnej zložky v niekoľkých polymorfných modifikáciách, rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky závisí od konkrétnej polymorfhej modifikácie, veľkosti kryštálov a teda od špecifickej veľkosti povrchu účinnej zložky. Rýchlosť rozpúšťania kryštalickej substancie nie je konštantná a mení sa podľa distribúcie tvarov a veľkosti kryštálov.
Doterajší stav techniky
Celulózové étery s rôznou viskozitou a molekulovou váhou sa používajú na riadenie rýchlosti uvoľňovania liečiv už mnoho rokov. US patent 4 259 314 opisuje spôsob prípravy suchého farmaceutického prípravku s riadeným pozvoľným uvoľňovaním liečiva, ktorý spočíva v zmiešaní hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy s hydroskopickou účinnou zložkou.
Shaik N. A., Abidi S. E. a Block L. H. ( Drug Development and Industrial Pharmacy, 13 (8), 1345-1369 (1987) študovali vplyv koncentrácie etylcelulózy vo farmaceutickom prípravku na rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky (napr. acetaminofénu, teofilínu). Bolo zistené, že s rastúcou viskozitou etylcelulózy klesá rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky z pevnej disperzie.
US patent 4 389 393 opisuje nosiče pre účinné zložky obsahujúce jeden alebo niekoľko typov hydroxypropylmetylcelulózy s rôznym obsahom metoxy alebo hydroxypropoxy skupín, s rôznymi priemernými molekulovými váhami. Kombináciou týchto polymérov sa dá získať farmaceutický prípravok s pozvoľným uvoľňovaním.
US patent 4 792 452 opisuje farmaceutickú formu s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky (pochádzajúcu zo skupiny antagonistov vápnika) nezávisle od pH prostredia, ktorá obsahuje až 45 % hmotn. závislého polyméru, ako je soľ kyseliny alginovej napr. alginát sodný, a želatinizujúcu látku nezávislú od pH, akou je hydroxypropylmetylcelulóza.
Dokument WO 87/00044 opisuje použitie bimodálnej hydroxypropylmetylcelulózy ako nosiča, ktorý v zmesi s účinnou zložkou vedie k bimodálnemu profilu uvoľňovania účinnej zložky.
Farmaceutický prípravok s pomalým uvoľňovaním granúl opísaný v dokumente WO 91/17743, obsahuje nízko a vysokoviskóznu etylcelulózu.
US patent 5 009 895 opisuje zmes nosiča s účinnou zložkou (napr, ibuprofén alebo jeho soľ) komprimovanú do formy pevného farmaceutického prípravku s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky. Nosič obsahuje dva rôzne viskózne typy hydroxypropylmetylcelulózy, v pomere vedúcom k nultému radu uvoľňovania účinnej zložky. V tejto farmaceutickej forme je taktiež prítomný polyvinylpyrolidón (Povidon USP) pôsobiaci ako spojivo.
V dokumente EP-A-596 203 je opísaná farmaceutická forma obsahujúca pevné častice pripravené zmiešaním účinnej zložky (napr. nifedipín) s nosičom tvoreným vo vode rozpustnou zmesou dvoch druhov rôzne viskóznych polymérov (polymér A s viskozitou 1000 až 120 000 mPa, polymér B s viskozitou 1 až 500 mPa).
Dávková forma obsahujúca celulózový éter s rôznou molekulovou hmotnosťou je taktiež opísaná v patente US 4 871 548.
US patent 5 015 479 opisuje farmaceutický prípravok na jednorázové denné podávanie, ktorý má formu adsorbátu obsahujúceho amorfný dihydropyridín (napr. felodipín, nicardipín, nifedipín) a polyvinylpyrolidón s priemernou molekulovou hmotnosťou 55 000 g.moľ1, ktorého úlohou je meniť rýchlosť disociácie dihydropyridínu zo zosieťovaného polyvinylpyrolidónu a brániť kryštalizácii dihydropyridínu. Dihydropyridín a polyvinylpyrolidón sú naadsorbované na zosieťovanom polyvinylpyrolidóne a zmiešané s polymérom, ktorý vo vodnom prostredí želatínuje (napr. polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, hydroxyetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, atď.). Množstvo a vzájomný pomer vo vode rozpustných a vo vode nerozpustných polymérov a viskozita polyvinylpyrolidónu vedú k požadovanému pozvoľnému uvoľňovaniu.
Podstata vynálezu
Predmetom prekladaného vynálezu je príprava nového farmaceutického prípravku na jednorázové denné podávanie, z ktorého je amorfná účinná zložka uvoľňovaná konštantnou a riadenou rýchlosťou nultého radu a v ktorom
SK 282000 Β6 rozpustnosť a rýchlosť disociácie účinnej zložky je nezávislá od polymorfiiého a kryštalického stavu a od veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Predmet vynálezu bol realizovaný v príprave predkladanej trojfázovej farmaceutickej formy, v ktorej je amorfná účinná zložka stabilizovaná zmesou polymérov, tvorenou vo vode rozpustným polyvinylpyrolidónom a rôzne viskóznymi celulózovými étermi. Uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky z trojfázovej farmaceutickej formy je určované zmesou, ktorá obsahuje vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívne látky, rôzne celulózové étery, zmes mono-, di- a triglyceridov a ďalej je uvoľňovanie ovplyvnené poťahovým filmom skladajúcim sa z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu. Amorfná účinná zložka stabilizovaná polymérmi je dispergovaná v zmesi týchto polymérov na molekulárnej úrovni a má preto vždy rovnakú veľkosť častíc, rovnako veľký špecifický povrch a teda konštantnú rýchlosť uvoľňovania v priebehu 24 hodín. Podľa klinických testov vedie predkladaný prípravok k porovnateľnej biologickej dostupnosti rôznych účinných zložiek ako známe komerčné prípravky vychádzajúce z celkom odlišných princípov uvoľňovania účinnej zložky ( napr. princíp osmózy systémom OROS, ako je uvedené v US patentoch 4 327 725, 4 612 008, 4 765 989 a 4 783 337, princíp je vhodný pre rôzne účinné zložky, napr. nifedipín).
Hlavným predmetom vynálezu je nová trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorazové denné perorálne podávanie, ktorá obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou, ktoré obsahujú amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívnu látku, celulózový éter a zmes mono-, di- a triglyceridov, a tretiu fázu, ktorá tvorí poťah a pozostáva z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu.
Schematické znázornenie trojfázovej farmaceutickej formy je uvedené na obr. Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje účinnú zložku (0), povrchovo aktívnu látku (1), vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón (2) a celulózový éter (3). Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter (4) druhej fázy a zmes (5) mono-, di- a triglyceridov. Tretia fáza je poťahový film tvorený esterom hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom alebo kopolymérom kyseliny metakrylovej a etylakrylátu.
Prvá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie obsahuje amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón, povrchovo aktívnu látku a celulózový éter.
V novej predkladanej trojfázovej farmaceutickej forme s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je možné použiť rôzne účinné látky, v množstvách 0,05 až 300 mg, ktoré sa vyskytujú v amorfnom stave alebo v jednom alebo viac polymorfhých stavoch a ktoré sú ako kryštály zle rozpustné podľa typu polymorfie, veľkosti častíc a špecifickej veľkosti povrchu. Ako účinné zložky trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je možné použiť rôzne účinné látky s funkciou analgetík, antikonvulzív, antiparkisoník, anestetík, antibiotík, antimalarík, antihypertensív, antihistaminík, antipyretík, alfa - blokátorov, alfa - adrenergických agonistov, baktericídnych látok, bronchodilatátorov, beta - adrenergických stimulátorov, beta-adrenergických blokátorov, kontraceptív, kardiovaskulárnych účinných látok, inhibítorov kalciových kanálov, diuretík, hypnotík, hormónov, hyperglykemík, myorelaxantov a kontraktív, parasympatomimetík, sedatív, sympatomimetík, trankvilizérov, vitamínov a pod.
Nová trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky, na jednorázové denné perorálne podávanie, je vhodná predovšetkým pre dihydropyridíny zvolené zo skupiny zahrnujúcej nicardipín hydrochlorid, amlodipín benzensulfonát, nifedipín, felodipín a fenofibrát a ďalšie účinné látky zle rozpustné vo vode.
Vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón tvoriaci prvú fázu trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie zabraňuje kryštalizácii amorfnej účinnej zložky, súčasne je jej nosičom, zlepšuje jej navlhavosť a rýchlosť rozpúšťania. Ako vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón je možné použiť polyvinylpyrolidón s hodnotou K (relatívna viskozita zlúčeniny vo vodnom roztoku proti vode) v rozmedzí 10 až 95, výhodne 24 až 32, s priemernou molekulovou hmotnosťou 2000 až 1 100 000 g.moľ1, výhodne 25 000 až 50 000 g.mol·*. Obsah vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu v trojfázovej farmaceutickej forme je 1 až % hmotn., výhodne 4 až 20 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Povrchové aktívne látky pridané do prvej fázy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie zvyšujú navlhavosť, rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania, umožňujú dokonalú absorpciu rozpustenej účinnej látky z gastrointestinálneho traktu. Ako povrchové aktívne látky je možné použiť iónové povrchovo aktívne látky, ako je laurylsulfát sodný alebo neiónové povrchovo aktívne látky, ako sú rôzne typy poloxamérov (kolopymérov polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), prírodné alebo syntetické lecitíny, estery sorbitu s mastnými kyselinami (SpanR (Atlas Chemie)), estery polyoxyetylénsorbitu s mastnými kyselinami (TweenR (Atlas Chemie)), polyoxyetylovaný hydrogenovaný kastorový olej (Cremophor1 (BASF)), polyoxyletylované stearáty (MyrjR (Atlas Chemie)), alebo ľubovoľné zmesi uvedených látok. Trojfázová farmaceutická forma obsahuje povrchovo aktívne látky v množstve 0,1 až 20 % hmotn., výhodne 0,2 až 10 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy. Kvôli vhodnej navlhavosti účinnej zložky a jej absorpcii z gastroinestinálneho traktu je žiaduce zvoliť váhový pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke v rozmedzí 0,1 : 100 až 10 : 1, výhodne 0,5 :100 až 3 :1.
Celulózové étery obsiahnuté v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie pôsobia ako nosiče amorfnej účinnej zložky, ktoré súčasne inhibujú jej kryštalizáciu. Vhodnými celulózovými étermi sú metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, výhodne hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou v rozmedzí 3 až 1500 mPa, výhodne 5 až 400 mPa a s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 5000 až 50 000 g.moľ1, výhodne 10 000 až 30 000 g.moľ1. Vhodným celulózovým éterom je hydroxypropylmetylcelulóza obsahujúca 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín. Obsah celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmace
SK 282000 Β6 utickej formy je 10 až 70 % hmotn., výhodne 20 až 60 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Kvôli stabilizovaniu amorfnej formy účinnej zložky v novej trojfázovej farmaceutickej forme s konštantnou rýchlosťou rozpúšťania je požadovaný hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorazové denné perorálne podávanie v rozmedzí 1 : 10 až 10: 1, výhodne 1 : 3 až 3 : 1.
Kombinácia nosičov, t. j. vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru má dvojaký význam a prínos, lebo tieto nosiče stabilizujú amorfnú formu účinnej zložky a súčasne predlžujú uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky, a to reprodukovateľné a nezávisle od amorfnej či polymorfnej formy účinnej látky, veľkosti častíc a špecifického povrchu.
Stabilizovanú amorfnú formu účinnej zložky s konštantnou rýchlosťou rozpúšťania zaručuje hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy v rozmedzí 1 : 20 : 30 až 10 : 2 ; 1, výhodne l:2:3až3:2:l.
Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, obsahuje celulózový éter, zmes mono-, di- a triglyceridov a iné obvyklé pomocné látky, používané pri príprave pevných farmaceutických foriem, akými sú plnivá, spojivá, bobtnacie prísady, glidanty (t. j. prísady zvyšujúce tekutosť pevných častíc), mazivá atď. Celulózové étery a zmes mono-, di- a triglyceridov vedú k uvoľňovaniu účinnej zložky rýchlosťou nultého radu počas 24 hodín.
Ako celulózové étery želatinizujúce vo vodnom prostredí sú v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie vhodné metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, výhodne hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou v rozmedzí 1500 až 150 000 mPa a s priemernou molekulovou hmotnosťou 50 000 až 300 000 g.moľ1, výhodne 80 000 až 250 000 g.moľ1. Vhodným celulózovým éterom je hydroxypropylmetylcelulóza obsahujúca 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín. Obsah celulózového éteru v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je 5 až 40 % hmotn., výhodne 10 až 30 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy. Celulózový éter v druhej fáze pôsobí ako činidlo predlžujúce riadené uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky. Celulózové étery majú teda v prvej a v druhej fáze trojfázovej farmaceutickej formy rozdielnu funkciu.
Zmes mono-, di- a triglyceridov pôsobí ako glidant s účinkom pozvoľného uvoľňovania. Ako zmes mono-, di- a triglyceridov je možné použiť zmes glycerol mono-, di- a tristearátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitátov, zmes glycerol mono-, dia trioleátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov, výhodne zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov s obsahom 20 až 60 % hmotn. triglyceridu, 25 až 65 % hmotn. diglyceridu, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridu a 0 až 5 % hmotn. glycerolu, výhodne 35 až 45 % hmotn. triglycerfdu, 40 až 50 % hmotn. diglyceridu, 12 až 16 % hmotn. monoglyceridu a 1 až 2 % hmotn. glycerolu. Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy obsahuje zmes mono-, di- a triglyceridov v množstve 0 až 10 % hmotn. výhodne 0 až 5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť trojfázovej farmaceutickej formy.
Na poskytnutie konštantného a riadeného uvoľňovania amorfnej formy účinnej zložky, rýchlosti nultého radu z trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie je požadovaný hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze v rozmedzí 5 :1 až 1 : 5, výhodne 3 :1 až 1 : 3.
Druhá fáza trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávania obsahuje okrem už uvedených zložiek tiež netoxické excipienty používané vo farmaceutických formách. Trojfázová farmaceutická forma ďalej obsahuje jedno alebo niekoľko plnív, akým je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, mikrokryštalická celulóza, mannit, sorbit, hydrogénfosforečnan vápenatý, aluminosilikát, chlorid sodný, atď., jedno alebo niekoľko spojív, akým je škrob, želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, alginát sodný, mikrokryštalická celulóza, atď., jeden alebo niekoľko desintegrátorov, akým je škrob, zosieťovaná karboxymetylcelulóza, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, škrobový glykolát sodný atď., jeden alebo niekoľko glidantov, akým je stearát horečnatý, stearát vápenatý, strearát hlinitý, kyselina stearová, kyselina palmitová, cetanol, stearol, polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, talok, atď., jedno alebo niekoľko mazív, akými sú kyselina stearová, vápnik, horčík alebo hliník, stearát, silikonovaný talok atď.
Tretiu fázu trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávania tvorí zle rozpustný gastro-rezistentný poťahový film, ktorý ešte ďalej zadržiava uvoľňovanie a ktorý upravuje rýchlosť uvoľňovania in vivo na rýchlosť známych komerčných prípravkov.
Povahový film obsahuje:
- ester hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 2000 až 100 000 g.moľ1 s obsahom 18 až 25 % metoxy skupín a 4 až 10 % hydroxypropoxy skupín, 20 až 35 % karboxybenzoyl skupín, s viskozitou v rozmedzí 120 až 180 mPa; hmotnostný pomer poťahu vzhľadom k jadru je 2 až 10 % hmotn., výhodne 3 až 7 % hmotn.;
alebo
- kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 100 000 až 300 000 g.moľ' s obsahom 40 až 50 % metakrylových skupín a s viskozitou v rozmedzí 100 až 500 mPa; hmotnostný pomer vzhľadom k jadru je 2 až 15 % hmotn., výhodne 3 až 10 % hmotn.
Okrem uvedených polymérov, tretia fáza ďalej obsahuje jednu alebo niekoľko plastifikačných prísad, akými sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovanými hmotnosťami, triacetín, dibutylsebakát, trietylcitrát, celulózové étery, akými sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, atď., aditíva ako je talok, pigmenty, akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý atď.
Predmet vynálezu tiež zahrňuje spôsob prípravy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, kde je možné účinnú zložku použiť v amorfnej či polymorfnej forme.
V prvom kroku prípravy trojfázovej farmaceutickej formy s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie sa
SK 282000 Β6 rozpustí účinná zložka, povrchovo aktívna látka a vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón v organickom rozpúšťadle pri teplote 30 až 70 °C a pripravený roztok sa rozstrekuje vo fluidnom lôžku granulátora na celulózový éter. Pri tomto postupe je možné použiť účinnú zložku v amorfnej či polymoríňej forme, a počas koprecipitácie podľa predkladaného postupu sa východisková forma účinnej zložky prevedie na amorfnú formu stabilizovanú vo vode rozpustným polymémym polyvinylpyrolidónom a celulózovým éterom. Organické rozpúšťadlo, na tento účel, je možné zvoliť zo skupiny rozpúšťadiel zahrnujúcich alkoholy, ketóny, estery, étery, alifatické uhľovodíky, halogénované uhľovodíky, cykloalifatické uhľovodíky, aromáty, heterocyklické uhľovodíky a ich zmesi. Typickými rozpúšťadlami sú etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, acetón, dietyléter, etylacetáf izopropylacetát, metylacetát, dichlórmetán, chloroform, zmesi ako etanol s acetónom, metanol s acetónom, dichlórmetán s metanolom a ich zmesi. Pokiaľ je zvolená polymorfhá forma účinnej zložky, je v rámci predkladaného postupu prevedená na amorfnú formu stabilizovanú vo vode rozpustným polymémym polyvinylpyrolidónom a celulózovým éterom. Pripravený granulát je regranulovaný cez sito 0,5 mm mesh pri laboratórnej teplote.
V druhom kroku prípravy trojfázovej farmaceutickej formy sa granulát pripravený v prvom kroku, pri laboratórnej teplote, homogénne zmieša s celulózovým éterom a s ostanými obvyklými prísadami, ktoré sa používajú pri príprave pevných farmaceutických foriem, ako sú laktóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, stearát hlinitý, stearát horečnatý, talok, alebo všeobecne, s plnivami, spojivami, dezintegrátormi, glidantmi, mazivami atď.
Zložky sa komprimujú do tabletiek zvyčajnými postupmi. Tablety s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky je teda možné pripraviť relatívne jednoducho a ekonomicky.
Tretím krokom prípravy trojfázovej farmaceutickej formy je vytvorenie poťahového filmu, ktorý ešte ďalej zadržuje uvoľňovanie a ktorý upravuje rýchlosť uvoľňovania in vivo, na týchlosť známych komerčných prípravkov.
Poťahový film pozostáva z
- kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, alebo
- esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom.
Poťahový film sa pripravuje rozpustením polymérov v organickom rozpúšťadle, v zmesi organických rozpúšťadiel alebo v zmesi organických rozpúšťadiel s vodou. Vhodnými organickými rozpúšťadlami sú: metanol, izopropanol alebo acetón. K roztoku polymérov sa ďalej pridajú plastifikačné prísady, akými sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, triacetín, trietylcitrát, dibutylsebakát, atď. Poťah sa v poťahovacej panvici rozstrekuje na jadrá a následne sa zavedie ešte farebný poťah na ochranu pred svetlom. Farebný poťah na ochranu pred svetlom je tvorený celulózovými étermi, akými sú hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, atď., a ďalej obsahuje plastifikačné prísady, akými sú polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou, triacetín, trietylcitrát, dibutylsebakát atď., pigmenty, akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý atď.
Postup prípravy farmaceutickej formy spočívajúci v kombinácii účinnej zložky v amorfnej forme, vo vode rozpustného polymémeho polyvinylpyrolidónu, povrchovo aktívnej látky, celulózových éterov a zmesi mono-, di- a triglyceridov, v pomeroch jednotlivých zložiek podľa predkladaného vynálezu, je jednoduchý a technologicky i ekonomicky prijateľný a doteraz nebol v literatúre opísaný.
Granulát, obsahujúci amorfnú účinnú zložku, vo vode rozpustný polyvinylpyrolidón, celulózové étery a ostatné zložky pevných farmaceutických foriem, majú nízku lámavosť a umožňujú konštantné uvoľňovanie amorfnej účinnej zložky.
Nasledujúce príklady slúžia iba ako ilustrácia, v žiadnom prípade nie sú obmedzením vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Jadro tablety, pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy, obsahujúce 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
N i fedi pi n 6(J mg
Polyvinylpyrolidón K25 150 mg
Laurylsulfút .sodný 4.8 mg
Hydroxypropylmetylcelulózu 50 mPa 203,8 mg
HydroxypropyJmecylcelulózu 100 000 mľti 99.4 mg
Ľudípress 50.0 mg
Talok 6,0 mg
Siearát horečnatý 6,0 mg
Postup prípravy pre sériu 2500 tabliet:
Kryštalický nifedipín (150,0 g), laurylsulfát sodný (12,0 g) a polyvinylpyrolidón K25 (375,0 g) (Kollidon 25, BASF: Plasdone K-25 ISP GAF) boli rozpustené v etanole (1830 g) počas intenzívneho miešania, pri teplote 55 až 60 °C. Vzniknutý roztok (2367 g) ohriaty na 55 až 60 °C bol vo fluidnom lôžku pri teplote 70 až 80 °C vstupujúceho vzduchu rozstrekovaný hydroxypropylmetylcelulózou 50 mPa (Methocel F50 Premium, Dow Chemicals) s priemernou molekulovou hmotnosťou 19 000 g. moľ1. Takto pripravený granulát (1046 g) bol vysušený vo fluidnom lôžku a regranulovaný na site 0,5 mm mesh. Ku granulátu bola pridaná hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa (248,5 g) (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) s priemernou molekulovou hmotnosťou 215 000 g.moľ’, Ludipress (125,0 g) (93,4 % hmotn. laktóza monohydrát + 3,2 % polyvinylpyrolidón K30 (Kollidon 30) + 3,4 % zosieťovaný polyvinylpyrolidón (Kollidon CL, BASF Nemecko), talok (12,0 g) a stearát horečnatý (12,0 g) a zmes bola homogénne premiešaná pri laboratórnej teplote. Pripravený granulát s nifedipínom bol tabletovaný na bežnom tabletovacom stroji na tablety s hmotnosťou 580 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,010 % Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2, 4000 mi
Teplota: 37 °C Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 1 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
SK 282000 Β6
CaS ruzpúAťun í Li (hodiny) Hr>ož& ivn uvoľneného nifedipínu (%)
2.6
2 6,4
14.6
21,8
8 31,1
1 50.0
J 58.3
16 67,0
18 75.5
20 85.7
22 97,2
24 100.7
Z tabuľky 1 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 2
Jadro tablety pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy obsahujúcej 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
Ni fedi p 1 n 60 mg
Polyvinylpyrolidón K25 150 mg
Laurylsulfát sodný 4.8 mg
Hydroxypropylnetylcelulóza 50 mPa 203,R mg
HydroxypropylmetylceJulóza 15 000 mPa 149.4 mg
Ludipress 50.0 mg
Talok 6 .0 mg
Stearát horečnatý f>,0 mg
Tablety boli pripravené podľa postupu v príklade 1, iba hydroxypropylmetylcelulóza 100 000 mPa (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) bola nahradená hydroxypropylmetylcelulózou 15 000 mPa s priemernou molekulovou hmotnosťou 125 000 g.moľ1 (Methocel K.150MP, Dow Chemicals). Boli pripravené tri tablety s hmotnosťou 630 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0-2 hod.: umelé žalúdočné šťavy, 4000 ml
2-24 hod. : umelé črevné šťavy, 4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 2 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
CaSrozpúšťania (hod i ny) Množstvo uvoľneného nifedipínu (%)
1 4,2
2 9,1
4 18,1
6 26,2
8 37,3
12 55,1
14 65,6
16 81,7
18 95,5
24 99,8
Z tabuľky 2 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 3
Jadro tablety pozostávajúcej z prvej a druhej fázy trojfázovej farmaceutickej formy obsahujúcej 60 mg nifedipínu
Obsah jednej tablety
Ni fedipí n 6(1 mg
Polyvinylpyrolidón K25 150 rtig
Laurylsulfál sodný 4.8 mg
HydroxypropylmctyJcelulóza 50 mPu 203.8 mg
HydroxypropyJmetyiceluJóza 4000 mPa 179,4 mg
Preči rol ATO 5 10.0 mg
Lud i press 50,0 mg
TaJok 6,0 mg
Stearát horečnatý 6.0 mg
Tablety boli pripravené podľa postupu v príklade 1, iba
hydroxypropylmetylcelulóza 100 000 mPa (Methocel
K100M Premium, Dow Chemicals) bola nahradená hydroxypropylmetylcelulózou 400 mPa s priemernou molekulovou hmotnosťou 90 000 g.moľ1 (Methocel K100M Premium, Dow Chemicals) a Precirolem ATO 5 (zmes mono-, di- a triglyceridov : 14 % palmitostearin monoglycerid, 45 % palmitostearin diglycerid, 40 % palmitostearin triglycerid, Gattefosse). Boli pripravené tablety s hmotnosťou 670 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 2 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,1 % Twen 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2,4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm.
Tabuľka 3 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúšťania Množstvo uvoľneného (hodiny) nifedipínu (%)
1 4.4
2 8.3
4 14,4
6 22,6
8 29,5
1 2 46.0
14 55.5
16 86.8
24 101,9
Z tabuľky 3 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 4
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 60 mg nifedipínu
Jadrá v zložení podľa príkladu 1 boli pripravené postupom podľa príkladu 1. Zložky na prípravu poťahového filmu pre 1000 tabliet:
Obsah jednej tablety
Hyd roxypropylmetyleelulóza f ta 1 á t 40,00 g
Trietyl citrát 4.00 g
Hyd roxypropyJmetylcelu1óza 4,50 g
Hydroxypropy1celulóza 4,50 g
Ta lak 0.75 g
Oxid títuničítý 2.90 g
Syntetický oxid železitý hydrát 0,85 g
Polye tyléngJykol 400 1.50 g
Karnaubský vosk 0.48 g
Ester hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom (40 g) (HPMCP, Shin Etsu Chemical Co, Tokyo) a trietyl citrát (4,0 g) boli za miešania rozpustené v zmesi etanolu (284 g) a vody (71,2 g) pri 30 °C. Roztok bol rozstrekovaný na tablety tak, aby poťahový film tvoril 7,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra.
Po vysušení (20 hod., 35 °C) boli tablety ďalej poťahované farebným poťahom obsahujúcim hydroxypropylmetylcelulózu (4,5 g) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) s viskozitou 6 mPa a hydroxypropylcelulózu (4,5 g) (Klucel EF, Hercules, Wirlington) s priemernou molekulovou hmotnosťou 60 000 g.moľ1 a viskozitou 5 až 10 mPa, dispergované v etanole (85,5 g) a vode (38,3 g), a k tejto disperzii bol pridaný talok (0,7 g), oxid titaničitý (2,9 g), syntetický hydrát žltého oxidu železitého (80 g) (SicopharmR Gelg 10, BASF) a polyetylénglykol (1,5 g) s molekulovou hmotnosťou 400 g.moľ1 (Polyglykol 400, Hoechst). Poťahový film tvorí 2,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra. Na farebne potiahnuté tabletky bola ešte nanesená politúra z kamaubského vosku (0,5 g) (Camauba Wachs 2442 P 100, Kahl, Nemecko). Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 639 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: umelé žalúdočné šťavy, pH 1,2, 1000 ml až 24 hod.: 1 % laurylsulfát sodný v umelých črevných šťavách, pH 6,9,4000 ml Teplota: 37 °C Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 4 : Množstvo uvoľneného nitedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúšťania (hodí ny) Množstvo uvoľneného nifedipínu (%)
2 1,3
4 10.7
6 20,8
8 30.3
12 51,2
18 81,8
20 90,2
22 97,6
24 101,4
Z tabuľky 4 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Porovnávacia bioekvivalentná štúdia
Porovnávacia bioekvivaletná štúdia farmaceutického prípravku podľa predkladaného vynálezu pripraveného podľa príkladu 4 (Nifedipín 60 mg tablety s pozvoľnou účinnosťou - označenie N) s komerčným prípravkom (Nifedipín 60 mg tablety s pozvoľným uvoľňovaním - označenie P).
Štúdia bola uskutočnená dvakrát slepým testom na 11 dobrovoľníkoch mužského pohlavia, vek 24 až 36 rokov (priemerný vek (28,6 roka). 24 hodín pred aplikáciou lieku a počas celého testu pokusné osoby nepožívali alkohol, kávu alebo čokoládu. Jednu noc pred pokusom nejedli. Tabletu zapíjali 200 ml vody. Po 2 hod. dostali 200 ml ovocné ho džúsu, 4 hod. po aplikácii štandardný obed, 10 hod. po aplikácii večeru a 14 hod. po aplikácii ľahký olovrant. Množstvo nápojov po obede nebolo obmedzené.
V určitých intervaloch po aplikácii boli odoberané vzorky krvi a pomocou HPLC (vysoko účinná kvapalinová chromatografia) boli sledované koncentrácie účinnej látky v plazme.
Tabuľka 5 : Priemerné koncentrácie nifedipínu v plazme vs. čas po aplikácii tabletky
Čas Ρθ aplikáci Koncetrácia nifedipínu (hodiny) v plazmeCng/ml)
N P
l 1 1
4 15 20
6 22 18
12 28 29
18 25 24
24 27 28
30 23 23
48 6 6
Z tabuľky 5 je zrejmé, že plazmatické koncentrácie zodpovedajú správnym hodnotám pre prípravok s pozvoľným uvoľňovaním. Farmakokinetické parametre obidvoch porovnávaných prípravkov (Nifedipín 60 mg tablety s predĺženou účinnosťou - označenia N) a komerčného prípravku (Nifedipín 60 mg tablety s predĺženou účinnosťou - označenia P) sa štatisticky významne neodlišujú.
Príklad 5
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 60 mg nifedipínu.
Jadrá zložené podľa príkladu 1 boli pripravené podľa príkladu L Zložky na prípravu poťahového filmu pre 1000 tabliet:
Eudragit L1OO-55 18.60 g
Polyetylénglykol 6000 3,12 E
Talok 4,28 g
Hydroxypropy1 metyIce1 ulóža 4,50 E
Hydroxypropylcelulóza 4,50 g
Polyetylénglykol 400 1,50 g
Talok 0,75 g
Oxid titaničíty 2,90 g
Syntetický oxid železitý hydrát 0.85 g
Karnaubský vosk 0,48 g
Kopolymér metakrylovej kyseliny a etylakrylátu (18,6 g) (Eudragit L100-55, ROhm Pharma ) bol rozpustený v zmesi etanolu (143,6 g) a vody (89,3 g) a pridaný roztok polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 6000 g.moľ1 (Polyglykol 6000, Hoechst) (3,1 g) vo vode (6,4 g) a talok (4,3 g)·
Takto pripravená disperzia bola rozstrekovaná na jadrá tak, aby jedna tableta bola potiahnutá 26 mg poťahového filmu, t. j. poťahový film tvoril 4,5 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť jadra.
Po vysušení (20 hod., 35 °C) boli tablety ďalej potiahnuté farebným poťahom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 621 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania)
Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: umelej žalúdočnej šťavy, pH 1,2, 1000 ml až 24 hod.: 1 % lauiylsulfát sodný v umelých črevných šťavách, pH 6,9, 4000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 6 : Množstvo nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Čas rozpúšťania Množstvo uvoľneného (hodiny) nifedipínu (%)
2 1,0
4 10,7
6 21,0
8 29,9
12 52,3
18 87,2
20 95.1
24 101,8
Z tabuľky 6 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 6
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 30 mg nifedipínu
Obsah jednej tabletky
JADRO :
N i fud i p ín 30,0 mg
Polyvinylpyrolidón K30 75.0 mg
Laurysulfát sodný 2,4 mg
Hydroxypropy 1 metyIce1 u 1óza 50 mPa 101,9 mg
Hydroxypropylmety 1celu1óza 1OO 000 mPa 83,9 mg
Ľud í press 70,0 mg
Talok 6.0 mg
Stearát horečnatý 0,8 mg
POtAHOVÝ FILM
Hydroxypropy 1 metyIceJ ulóza ftalát 18,2 mg
Trietylcitrát 1 .8 mg
Hydroxypropy1 mety1ceJ ulóza 3,0 mg
Hydroxypropylce1 ulóža 3,0 mg
Talok 0,5 mg
□xid titaničitý 1.9 mg
Syntetický oxid železitý hydrát 0 , ó mg
Polyetylénglykol 400 1 .6 mg
Karnaubský vosk 0,1 mg
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 400 mg.
Rozpúšťači test (týchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0 až 2 hod.: 1,3 % laurylsulfát sodný v
0,1 mol/1 HCl,750ml až 24 hod.: 1 % laurylsulfát sodný vo fosfátovom pufri, pH 6,8,1000 ml
Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 7: Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúš ťurij a
Množstvo uvo ľneného (hod i ny) nifedipínu (%)
2 3.6
4 14,4
6 27.1
8 38.9
12 59,1
18 88,4
24 102,8
Z tabuľky 7 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 7
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 90 mg nifedipínu
Obsah jednej tabletky
JADRO
N i fedípín 9(1.0 mg
Polyvinylpyrolidón K25 225.0 mg
Laurylsulfát sodný 7.2 mg
Hydroxypropy1 mety 1cclulózu 50 mPa 226,6 mg
Hydroxypropy1 mety(celulóza 100 000 mPa 115,2 mg
ludipress KO.(I mg
Talok 8,0 mg
Stearát horečnatý 8.0 mg
POŤAHOVÝ FII.N
Hyd roxypropy1me t y tce1 u lóža f r u lát 51.8 m
Trietylcitrát S , 2 m
Hydroxypropy li»e ty 1 ce 1 u J óza 6.0m
Hyd roxypropv1ee1 u 1óza 6,0 m
Talok l .0 m
Oxid ti tan i é i tý 3,9 m
Syntetický oxid železitý hydrát 1.1m
Polyctyléng1 ykο 1 400 2,0 m
Karnaubský vosk 0,6m
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 837 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USP 23), 100 ot/min.
Médium: 0,1% Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2,4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 340 nm
Tabuľka 8 : Množstvo uvoľneného nifedipínu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúšťania (hodiny) Množstvo uvolT n i fed i pínu lenčho (%)
2 3,2
4 13.2
8 30,1
1 2 <9 , 1
1 ft 6 2,0
20 84.7
24 99,9
SK 282000 Β6
Z tabuľky 8 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Príklad 8
Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním obsahujúca 40 mg nicardipín hydrochloridu
Obsah jednej tablety
Nicardipín hydrochlorid 40,0 mg
Polyvinylpyrolidón K25 25,0 mg
l-aurylsulfút sodný 2,0 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 850 mPa 160,4 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 400mPa 124,4 mg
Pericol ATO 5 2,5 mg
Hydroxypropy1 celulóza 20,0 mg
Nikrokryštalická celulóza 53,5 mg
Talok 3,0 mg
Kyselina stearová 1.3 mg
Jadrá boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a poťahový film postupom podľa príkladu 4. Boli pripravené trojfázové farmaceutické formy - tablety s hmotnosťou 484 mg.
Rozpúšťači test (rýchlosť uvoľňovania) Aparatúra: aparatúra 1 (USp 23), 100 ot/mim.
Médium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyetylen(20) sorbitan monooleát) v umelých žalúdočných šťavách, pH 1,2, 4000 ml Teplota: 37 °C
Kvantitatívna analýza: UV spektrometria, 358 nm
Tabuľka 9: Množstvo uvoľneného nicardipín hydrochloridu v percentách vs. čas rozpúšťania
Cas rozpúšťania (hodiny) Množstvo uvoľneného nicardipín hydrochloridu (%)
2 3,4
4 13,2
6 21,8
8 30.2
12 52.0
14 58.3
16 67.0
18 78,5
20 87,7
22 96,2
24 100,8
Z tabuľky 9 je zrejmé, že počas 24 hodín bola účinná zložka z trojfázového prípravku uvoľňovaná konštantnou rýchlosťou.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález prináša novú trojfázovú farmaceutickú formu s konštantným a riadeným uvoľňovaním účinnej zložky. Forma je vhodná najmä pre účinné látky zle rozpustné vo vode, vyskytujúce sa v amorfnom alebo polymorfnom stave. Forma je určená na jednorázové denné podávanie ako tablety alebo kapsle.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. Trojfázová farmaceutická forma s konštatným na riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky na jednorázové denné perorálne podávanie, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje jadro tvorené prvou a druhou fázou, kde prvá fáza obsahuje amorfnú účinnú látku v množstve 0,05 až 300 mg, vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón v množstve 1 až 40 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, povrchovo aktívnu látku v množstve 0,1 až 20 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, a celulózový éter v množstve 10 až 70 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, a druhá fáza obsahuje celulózový éter v množstve 5 až 40 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy, zmes mono-, di- a triglyceridov v množstve do 10 hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť farmaceutickej formy a bežné prídavné látky a poťahový film tvorený treťou fázou, pozostávajúci z esteru hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom, pričom poťah tvorí 2 až 10 % hmotn. jadra alebo kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylkrylátu, pričom poťah tvorí 2 až 15 % hmotn. jadra a s bežnými prídavnými látkami.
2. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinná zložka je vybraná, nie však výhradne, z účinných látok s funkciou analgetík, antikonvulzív, antiparkisoník, anestetík, antipyretík, alfa-blokátorov, alfa-adrenergických agonistov, baktericídnych látok, bronchodilátorov, beta-andrenergických blokátorov, kontraceptív, kardiovaskulárnych účinných látok, inhibítorov kalciových kanálov, diuretík, hypnotík, hormónov, hyperglykemík, myorelaxantov a kontraktív, parasympatomimetík, sedatív, sympatomimetík, trankvilizérov, antimigreník, vitamínov.
3. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je nifedipín.
4. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je felodipín.
5. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je nicardipín hydrochlorid.
6. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je amlodipín benzénsulfonát.
7. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že účinnou zložkou je fenofibrát.
8. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón s priemernou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí 2000 až 1 100 000 g.moľ1.
9. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón s hodnotou K v rozmedzí 10 až 95.
10. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje povrchovo aktívnu látku vybranú, nie však výhradne, z látok ako je laurylsulfát sodný, rôzne
SK 282000 Β6 typy poloxamérov, prírodné alebo syntetické lecitíny a estery sorbitu s rôznymi mastnými kyselinami, estery polyetylénsorbitu s rôznymi mastnými kyselinami, deriváty polyoxyetylovaného kastorového oleja, deriváty polyoxyetylovaného hydrogenovaného kastorového oleja, estery polyoxyetylénu s rôznymi mastnými kyselinami.
11. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter vybraný, nie však výhradne, z látok ako je metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza.
12. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter s priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 50 000 g.moľ1.
13. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín.
14. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter vybraný, nie však výhradne, z látok ako je metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza; hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza.
15. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter s priemernou molekulovou hmotnosťou 50 000 až 300 000 g.moľ1.
16. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým , že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje celulózový éter hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom 19 až 30 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín.
17. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje zmes mono-, di- a triglyceridov, pozostávajúca z 20 až 60 % hmotn. triglyceridov, 25 až 65 % hmotn. diglyceridov, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridov a do 5 % hmotn. glycerolu.
18. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zmes mono-, di- a triglyceridov je vybraná, nie však výhradne, z látok ako sú zmes glycerol mono-, di- a tristearátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitátov, zmes glycerol mono-, di- a trioleátov, zmes glycerol mono-, di- a tripalmitostearátov.
19. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že druhá fáza farmaceutickej formy obsahuje prídavné látky vybrané, nie však výhradne, z látok ako sú laktóza, škrob, sacharóza, želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, stearát horečnatý, stearát vápenatý, alumínium silikát, kyselina palmitová, kyselina stearová, silikónovaný talok.
20. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom pozostávajúcim z esterov hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom, ktorý obsahuje 18 až 25 % metoxy skupín a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupín a 20 až 35 % karboxylbenzoyl skupín.
21. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým , že tretia fáza farmaceutickej formy je tovrená poťahovým filmom pozostávajúcim z estrov hydroxypropylmetylcelulózy s ftalanhydridom s priemernou molekulovou hmotnosťou 2000 až 100 000 g.moľ1.
22. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom, pozostávajúcim z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, ktorý obsahuje 40 až 50 % metakrylových skupín.
23. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy je tvorená poťahovým filmom, pozostávajúcim z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s priemernou molekulovou hmotnosťou 100 000 až 300 000 g.moľ1.
24. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tretia fáza farmaceutickej formy obsahuje prídavné látky vybrané, nie však výhradne, z látok ako sú polyetylénglykoly s rôznymi molekulovými hmotnosťami, triacetín, dibutylsebakát, trietylcitrát, celulózové étery akým je hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, aditíva akým je talok, pigmenty akými sú syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidov, oxid titaničitý.
25. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej forme je v rozmedzí 1 : 10 až 10 : 1.
26. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu k celulózovému éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 : 3 až 3 : 1.
27. Trojfázová farmacetuciká forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke je v rozmedzí 0,1 :100 až 10: 1.
28. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k účinnej zložke je v rozmedzí 0,5 : 100až3 :1.
29. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 : 20 : 30 až 10 : 2 : 1.
30. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer amorfnej účinnej zložky, vo vode rozpustného polyvinylpyrolidónu a celulózového éteru v prvej fáze trojfázovej farmaceutickej formy je v rozmedzí 1 :2:3až3:2: 1.
31. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze je v rozmedzí 5 : 1 až 1 : 5.
32. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer celulózového éteru v prvej fáze k celulózovému éteru v druhej fáze je v rozmedzí 3 : 1 až 1 : 3.
33. Trojfázová farmaceutická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet alebo kapsúl.
34. Spôsob prípravy trojfázovej farmaceutickej formy podľa nárokov laž 33, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka, povrchovo aktívna látka a vo vode rozpustný polymémy polyvinylpyrolidón sa rozpustia v organickom rozpúšťadle pri teplote 30 až 70 °C, pripravený roztok sa rozstrekuje vo fluidnom lôžku granulátora na celulózový éter, získaný granulát sa homogénne zmieša s celulózovým éterom a ďalšími prídavnými látkami pri laboratórnej teplote a granulát sa komprimuje do tabliet, ktoré sú potom potiahnuté poťahovým filmom.
SK1534-97A 1995-05-19 1996-05-17 Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy SK282000B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500173A SI9500173B (sl) 1995-05-19 1995-05-19 Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
PCT/SI1996/000012 WO1996036318A2 (en) 1995-05-19 1996-05-17 Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153497A3 SK153497A3 (en) 1998-04-08
SK282000B6 true SK282000B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=20431627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1534-97A SK282000B6 (sk) 1995-05-19 1996-05-17 Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6042847A (sk)
EP (1) EP0827397B1 (sk)
JP (1) JPH11505542A (sk)
AT (1) ATE205081T1 (sk)
AU (1) AU698360B2 (sk)
CZ (1) CZ288598B6 (sk)
DE (1) DE69615017D1 (sk)
HU (1) HUP9901457A3 (sk)
PL (1) PL184183B1 (sk)
RO (1) RO117148B1 (sk)
RU (1) RU2161956C2 (sk)
SI (1) SI9500173B (sk)
SK (1) SK282000B6 (sk)
UA (1) UA42062C2 (sk)
WO (1) WO1996036318A2 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
IT1284604B1 (it) * 1996-09-27 1998-05-21 Roberto Valducci Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
ID29270A (id) * 1998-11-20 2001-08-16 Rtp Pharma Inc Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar
US6814977B1 (en) 1998-12-18 2004-11-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6838091B2 (en) 1998-12-18 2005-01-04 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US7014864B1 (en) 1998-12-18 2006-03-21 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6719999B2 (en) 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
DK1183014T3 (da) 1999-06-14 2004-02-09 Cosmo Spa Smagsmaskerede orale farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9920558D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
AU7547900A (en) 1999-10-11 2001-04-23 Pfizer Inc. 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
TWI354568B (en) * 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
FR2819720B1 (fr) * 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
BR0307332A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7445796B2 (en) * 2002-08-19 2008-11-04 L. Perrigo Company Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
US7039078B2 (en) * 2002-09-17 2006-05-02 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Semiconductor optical modulator and laser with optical modulator
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
EP1572190B1 (en) * 2002-12-17 2007-04-18 Abbott GmbH & Co. KG Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
EP1800699B1 (en) * 2004-09-24 2017-04-12 HI-LEX Corporation Scaffold material capable of inducing biological hard tissue or soft tissue
WO2006066932A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
NZ570039A (en) * 2006-01-27 2011-07-29 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-HT3 blocking agent and organic acids
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US9254266B2 (en) * 2007-03-21 2016-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings
DE102007048705A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Amorphe Formulierung
US20090182053A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-16 Tong Sun Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof
US20090187040A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Tong Sun Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
DK2455376T3 (en) * 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
DK2442791T3 (da) 2009-06-16 2020-03-02 Pfizer Former til dosering af apixaban
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20160213575A1 (en) * 2013-09-11 2016-07-28 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
TWI525103B (zh) 2014-12-29 2016-03-11 財團法人工業技術研究院 改質纖維素與及應用其之複合材料
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
EP0227814A1 (en) * 1985-07-02 1987-07-08 The Upjohn Company Therapeutic formulations with bimodal release characteristics
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
BE1004243A3 (fr) * 1990-05-17 1992-10-20 Europharmaceuticals Sa Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation.
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen

Also Published As

Publication number Publication date
PL323487A1 (en) 1998-03-30
EP0827397B1 (en) 2001-09-05
WO1996036318A3 (en) 1997-01-16
HUP9901457A3 (en) 2000-06-28
DE69615017D1 (de) 2001-10-11
PL184183B1 (pl) 2002-09-30
EP0827397A2 (en) 1998-03-11
SI9500173B (sl) 2002-02-28
AU698360B2 (en) 1998-10-29
AU5710396A (en) 1996-11-29
RO117148B1 (ro) 2001-11-30
WO1996036318A2 (en) 1996-11-21
CZ365597A3 (cs) 1998-04-15
ATE205081T1 (de) 2001-09-15
SI9500173A (en) 1996-12-31
UA42062C2 (uk) 2001-10-15
SK153497A3 (en) 1998-04-08
US6042847A (en) 2000-03-28
JPH11505542A (ja) 1999-05-21
RU2161956C2 (ru) 2001-01-20
HUP9901457A2 (hu) 1999-08-30
CZ288598B6 (cs) 2001-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282000B6 (sk) Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy
US4753801A (en) Sustained release tablets
ES2273790T3 (es) Composicion farmaceutica de liberacion sostenida.
JP5322039B2 (ja) フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
KR20220151016A (ko) 토파시티닙 경구용 지속 방출 투여 형태
SK283082B6 (sk) Tuhá perorálna aplikačná forma s regulovaným uvoľňovaním
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
EP0811374A1 (en) Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
MX2007001138A (es) Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph.
CA2560812A1 (en) Coated tablet formulation and method
JP3677156B2 (ja) 医薬
US20130323309A1 (en) Sustained Release Composition of Memantine
US20160074333A1 (en) Pharmaceutical compositions of tamsulosin or salts thereof
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
WO2017026950A1 (en) Controlled release propiverine formulations
WO2010086868A1 (en) Pharmaceutical compositions of trimetazidine
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
TWI434682B (zh) 用以製備控制釋放口服劑型的配方及方法
AU2021265311A1 (en) Novel multiparticulate pharmaceutical composition of tamsulosin and solifenacin
CN118265524A (zh) 黄酮哌酯的控制释放制剂及其制备方法
JP2008115083A (ja) 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒
JP2005213220A (ja) 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤