CZ288598B6

CZ288598B6 - Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ288598B6
Application number: CZ19973655A
Authority: CZ
Inventors: Janez Kerč; Ljubomira Barbara Rebič; Bojan Kofler
Original assignee: Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemičnih Izdelkov, D
Priority date: 1995-05-19
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2001-07-11
Also published as: JPH11505542A; RU2161956C2; ATE205081T1; AU5710396A; AU698360B2; PL323487A1; HUP9901457A3; WO1996036318A3; SI9500173A; WO1996036318A2; EP0827397B1; SK282000B6; SK153497A3; DE69615017D1; CZ365597A3; PL184183B1; HUP9901457A2; US6042847A; UA42062C2; SI9500173B

Abstract

eÜen se t²k t° f zov farmaceutick formy s konstantn m a ° zen²m uvol ov n m amorfn · inn slo ky stabilizovan polymery, ur en na jednor zov denn pod v n ve form tablet nebo kapsl obsahuj c j dro tvo°en prvn a druhou f z a potah tvo°en² t°et f z . Prvn f ze t° f zov farmaceutick formy obsahuje amorfn · innou slo ku, ve vod rozpustn² polymern polyvinylpyrrolidon a ether celul zy p sob c jako nosi e amorfn · inn slo ky a sou asn jako inhibitory jej krystalizace a povrchov aktivn l tku zvyÜuj c rozpustnost amorfn · inn slo ky a podporuj c jej absorpci z gastrointestin ln ho traktu; druh f ze obsahuje ether celul zy a sm s mono-, di- a triglycerid zajiÜ uj c protrahovan uvol ov n , a t°et f zi vytv ° potahov² film Üpatn rozpustn² v prost°ed gastrointestin ln ho traktu, kter² v n kolika prvn ch hodin ch po po it ° d uvol ov n amorfn · inn slo ky. Potahov² film je tvo°en esterem hydroxypropylmethylcelul zy s ftalanhydridem nebo kopolymerem meth\

Description

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceutických forem na perorální podávání s protrahovaným účinkem. Překládaná farmaceutická forma je založena na kombinaci amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu, etherů celulózy a směsi mono-, di- a triglyceridů, esteru hydroxypropylmethylcelulózy a ftalanhydridem nebo kopolymeru methakrylové kyseliny s ethylakrylátem.

Dosavadní stav techniky

Ethery celulózy o různé viskozitě a molekulové hmotnosti se používají pro řízení rychlosti uvolňování léčiv již řadu let. US patent 4 259 314 popisuje způsob přípravy suchého farmaceutického přípravku s řízeným a protrahovaným uvolňováním, který spočívá ve směsi hydroxypropylmethylcelulózy s hydroxypropylcelulózou a s hygroskopickou účinnou složkou.

Shaikh N. A., Abidi S. E. a Block L. H. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13 (8), 1 345-1 369 (1987)) studovali vliv koncentrace ethylcelulózy ve farmaceutickém přípravku na rychlost uvolňování účinné složky (např. acetaminofenu, theofilinu). Bylo zjištěno, že s rostoucí viskozitou ethylcelulózy klesá rychlost uvolňování účinné složky z pevné disperze.

US patent 4 389 393 popisuje nosič pro účinné složky obsahující jeden nebo několik typů hydroxypropylmethylcelulózy s různým obsahem methoxy nebo hydroxypropoxy skupin a o různých průměrných molekulových hmotnostech. Kombinace těchto polymerů vede k farmaceutickému přípravku s protrahovaným uvolňováním.

US patent 4 792 452 popisuje farmaceutickou formu s řízeným uvolňováním účinné složky (pocházející ze skupiny antagonistů kalcia) nezávisle na pH prostředí, která obsahuje až 45 % hmotn. pH dependentního polymeru, jako je sůl kyseliny alginové např. alginát sodný, a želatinizující látku nezávislou na pH, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.

Dokument WO 87/00 044 popisuje použití bimodální hydroxypropylmethylcelulózy jako nosiče, který ve směsi s účinnou složkou vede k bimodálnímu profilu uvolňování účinné složky.

Farmaceutický přípravek s pomalým uvolňováním granulí, popsaný v dokumentu WO 91/17 743, obsahuje nízko a vysokoviskózní ethylcelulózu.

US patent 5 009 895 popisuje směs nosiče s účinnou složkou (např. ibuprofen nebo jeho sůl) komprimovanou do formy pevného farmaceutického přípravku s protrahovaným uvolňováním účinné složky. Nosič obsahuje dva různě viskózní typy hydroxypropylmethylcelulózy v poměru vedoucímu k nultému řádu uvolňování účinné složky. V této farmaceutické formě je rovněž přítomen polymemí polyvinylpyrrolidon (Povidon USP) působící jako pojivo.

V dokumentu EP-A-596 203 je popsána farmaceutická forma obsahující pevné částice připravené smísením účinné složky (např. nifedipin) s nosičem tvořeným ve vodě rozpustnou taveninou dvou druhů různě viskózních polymerů (polymer A o viskozitě 1000 až 120 000 mPa.s, polymer B o viskozitě 1 až 500 mPa.s).

Dávková forma obsahující ethery celulózy o různé molekulové hmotnosti je rovněž popsána v patentu US 4 871 548.

-1 CZ 288598 B6

US patent 5 015 479 popisuje farmaceutický přípravek pro jednorázové denní podávání, který je ve formě adsorbátu obsahujícího amorfní dihydropyridin (např. felodipin, nicardipin, nifedipin) a polymemí polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmotnosti 55 000 g.mol^-1, jehož úlohou je měnit rychlost disociace dihydropyridinu ze zesíťovaného polymemího polyvinylpyrrolidonu a bránit krystalizaci dihydropyridinu. Dihydropyridin a polymemí polyvinylpyrrolidon jsou naadsorbovány na zesíťovaném polymemím polyvinylpyrrolidonu a smíchány s polymerem, který ve vodném prostředí želatinuje (např. polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy atd.). Množství a vzájemný poměr ve vodě rozpustných a ve vodě nerozpustných polymerů vzhledem k viskozitě polymemího polyvinylpyrrolidonu vedou k požadovanému protrahovanému uvolňování.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy nové třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky stabilizované polymery, určené na jednorázové denní perorální podávání ve formě tablet nebo kapslí. Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání je zejména vhodná pro amorfní účinné složky, nebo pro účinné složky vyskytující se v jedné nebo několika polymorfních formách, které jsou jako krystaly špatně rozpustné podle typu polymorfíe, velikosti částic a specifické velikosti povrchu účinné složky. Účinnou složku lze použít v amorfní formě, nebo libovolné polymorfní formě, která na amorfní formu přejde během postupu přípravy předkládané třífázové farmaceutické formy. Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní podávání obsahuje jádro tvořené první a druhou fází a potah tvořený třetí fází. Třífázová farmaceutická forma obsahuje jako první fázi amorfní účinné složky, ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon a ether celulózy působící jako nosiče amorfní účinné složky a současně jako inhibitory její krystalizace a povrchově aktivní látku zvyšující rozpustnost amorfní účinné složky a podporující její absorpci z gastrointestinálního traktu; jako druhou fázi obsahuje látky s protrahovaným uvolňováním jako je ether celulózy a směs mono-, di- a triglyceridů, a třetí fáze vytváří potahový gastrorezistentní film, který v několika prvních hodinách po požití řídí uvolňování amorfní účinné složky. Potahový film je tvořen esterem hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem nebo kopolymerem methakrylové kyseliny s ethylakiylátem.

V současné době stále existuje potřeba vyvinout farmaceutické formy, v nichž rozpustnost a rychlost rozpouštění amorfní účinné složky bude nezávislá na polymorfní nebo krystalické formě, velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Dosud známé farmaceutické formy s protrahovaným uvolňováním amorfní účinné složky, které obsahují účinnou složku v krystalické formě, mají podstatnou nevýhodu vtom, že díky přítomnosti krystalické účinné složky v několika polymorfních modifikacích, závisí rychlost uvolňování účinné složky na konkrétní polymorfní modifikaci, velikosti krystalů a tedy na specifické velikosti povrchu účinné složky. Rychlost rozpouštění krystalické substance není konstantní a mění se podle distribuce tvarů a velikostí krystalů aktivní složky.

Předmětem předkládaného vynálezu je příprava nového farmaceutického přípravku pro jednorázové denní podávání, z něhož je amorfní účinná složka uvolňována konstantní a řízenou rychlostí nultého řádu a v němž rozpustnost a rychlost disociace účinné složky jsou nezávislé na její polymorfní a krystalické formě, na velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Předmět vynálezu byl realizován přípravou předkládané třífázové farmaceutické formy podle vynálezu, v níž je amorfní účinná složka stabilizována směsí polymerů tvořenou ve vodě rozpustným polymemím polyvinylpyrrolidonem a různě viskózními ethery celulózy. Uvolňování amorfní účinné složky z třífázové farmaceutické formy je určováno směsí, která obsahuje ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látky, různě viskózní ethery celulózy, směs mono-, di- a triglyceridů a dále je uvolňování ovlivňováno potahovým filmem sestávajícím z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem nebo z kopolymerů

-2CZ 288598 B6 kyseliny methakrylové a ethylakrylátu. Amorfní účinná složka stabilizovaná polymery je dispergována ve směsi těchto polymerů na molekulární úrovni a má proto vždy stejnou velikost částic, stejně velký specifický povrch a tedy konstantní rychlost uvolňování během 24 hodin. Podle klinických testů vede předkládaný přípravek ke srovnatelné biologické dostupnosti různých účinných složek jako známé komerční přípravky vycházející ze zcela odlišných principů uvolňování účinné složky (např. princip osmózy u systému OROS, jak je uvedeno v US patentech 4 327 725, 4 612 008, 4 765 989 a 4 783 337, princip je vhodný pro různé účinné složky, např. nifedipin).

Hlavní předmět vynálezu se týká nové třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání, která obsahuje jádro tvořené první a druhou fází, které obsahuje amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látku, ethery celulózy a směs mono-, di- a triglyceridů, třetí fázi, která tvoří potah a sestává z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s fitalanhydridem nebo z kopolymerů kyseliny methakrylové a ethylakrylátu.

Schematické znázornění třífázové farmaceutické formy je uvedeno na obr. 1. První fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje amorfní účinnou složku (0), povrchově aktivní látku (1), ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon (2) a ether celulózy (3). Druhá fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje ether celulózy (4) druhé fáze a směs (5) mono-, di- a triglyceridů. Třetí fáze je potahový film tvořený esterem hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem nebo kopolymerem kyseliny methakrylové a ethylakrylátu.

První fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání obsahuje amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon, povrchově aktivní látku a ether celulózy.

V nové předkládané třífázové farmaceutické formě s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání podle vynálezu lze použít různé účinné složky v množství 0,05 až 300 mg, které se vyskytují v amorfní formě nebo v jedno nebo více polymorfních modifikacích a které jsou jako krystaly špatně rozpustné podle typ polymorfie, velikosti částic a specifické velikosti povrchu. Jako účinné složky třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání lze použít různé účinné složky s funkcí analgetik, antikonvulsiv, antiparkisonik, anestetik, antibiotik, antimalarik, antihypertensiv, antihistaminik, antipyretik, alfablokátorů, alfaadrenergických agonistů, baktericidních látek, bronchodilatátorů, beta-adrenergických stimulátorů, beta-adrenergických blokátorů, kontraceptiv, kardiovaskulárních účinných látek, inhibitorů kalciových kanálů, diuretik, hypnotik, hormonů, hyperglykemik, myorelaxans a kontraktiv, parasympatomimetik, sedativ, sympatomimetik, trankvilizérů, antimigrenik, vitamínů a pod.

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání je zejména vhodná pro dihydropyridiny volené ze skupiny zahrnující nicardipin hydrochlorid, amlodipin benzensulfonát, nifedipin, felodipin a fenofibrát a další amorfní účinné složky špatně rozpustné ve vodě.

Ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon tvořící první fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání zabraňuje krystalizaci amorfní účinné složky, současně je jejím nosičem, zlepšuje její smáčivost a rychlost rozpouštění. Jako ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon lze použít polymemí polyvinylpyrrolidon o hodnotě K (relativní viskozita sloučeniny ve vodném roztoku proti vodě) v rozmezí 10 až 95, výhodně 24 až 32, s průměrnou molekulovou hmotností 2000 až 1 100 000 g.mol^-1, výhodně 25 000 až 50 000 g.mol^-1. Obsah ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu v třífázové farmaceutické formě je 1 až 40 % hmotn., výhodně 4 až 20 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy.

-3CZ 288598 B6

Povrchově aktivní látky přidané do první fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání zvyšují smáčivost, rozpustnost a rychlost, umožňují dokonalou absorpci rozpuštěné amorfní účinné složky z gastrointestinálního traktu. Jako povrchově aktivní látky lze použít iontové povrchově aktivní látky jako je lauiylsulfát sodný nebo neiontové povrchově aktivní látky jako jsou různé typy poloxamerů (kopolymerů polyoxyethylenu a polyoxypropylenu), přírodní nebo syntetické lecitiny, estery sorbitu s mastnými kyselinami (Span^R (Atlas Chemie)), estery polyoxyethylensorbitu s mastnými kyselinami (Tween^R (Atlas Chemie)), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (Cremophor^R (BASF)), polyoxyethylované stearáty (Myrj^R (Atlas Chemie)), nebo libovolné směsi uvedených látek. Třífázová farmaceutická forma obsahuje povrchově aktivní látku v množství 0,1 až 20 % hmotn., výhodně 0,2 až 10 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy. Kvůli vhodné smáčivosti amorfní účinné složky a její adsorptivitě z gastrointestinálního traktu je žádoucí zvolit hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k amorfní účinné složce v rozmezí 0,1 : 100 až 10 : 1, výhodně 0,5 : 100 až 3 : 1.

Ethery celulózy obsažené v první fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání působí jako nosiče amorfní účinné složky, které současně inhibují její krystalizaci. Vhodné ethery celulózy jsou methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě v rozmezí 3 až 1500mPa.s, výhodně 5 až 400 mPa.s a o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 5000 až 50 000 g.mof¹, výhodně 10 000 až 30 000 g.mol^_1. Vhodným etherem celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza obsahující 19 až 30% methoxy skupin a 4 až 12% hydroxypropoxy skupin. Obsah etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy je 10 až 70 % hmotn., výhodně 20 až 60 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy.

Kvůli stabilizování amorfní formy účinné složky v nové třífázové farmaceutické formě s konstantní rychlostí rozpouštění je požadovaný hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu k etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání v rozmezí 1 : 10 až 10 : 1, výhodně 1 : 3 až 3 : 1.

Kombinace nosičů, tj. ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu a etheru celulózy má dvojí význam a přínos, neboť tyto nosiče stabilizují amorfní formu účinné složky a současně protrahují uvolňování amorfní účinné složky, a to reprodukovatelně a nezávisle na amorfní či polymorfní formě účinné složky, velikosti jejích částic a jejím specifickém povrchu.

Stabilizovanou amorfní formu účinné složky s konstantní rychlostí rozpouštění zaručuje hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu a etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy v rozmezí 1 :20 : 30 až 10:2:1, výhodně l:2:3až3:2:l.

Druhá fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání obsahuje ether celulózy, směs mono-, di- a triglyceridů a jiná obvyklá adjuvans používaná při přípravě pevných farmaceutických forem, jako jsou plniva, pojivá, bobtnací přísady, glidanty (tj. přísady zvyšující tekutost pevných částic), maziva atd. Ethery celulózy a směs mono-, di- a triglyceridů vedou k modifikaci uvolňování amorfní účinné složky tak, že se dosáhne konstantního uvolňování během 24 h.

Jako ethery celulózy želatinující ve vodném prostředí jsou ve druhé fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání vhodné methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, výhodně hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza o viskozitě v rozmezí 1500 až 150 000 mPa.s,

-4CZ 288598 B6 výhodně 4000 až 100 000 mPa.s a o průměrné molekulové hmotnosti 50 000 až 300 000 g.moT¹, výhodně 80 000 až 250 000 g.moT¹. Vhodný celulózový ether je hydroxypropylmethylcelulóza obsahující 19 až 30% methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin. Obsah etheru celulózy v druhé fázi třífázové farmaceutické formy je 5 až 40 % hmotn., výhodně 10 až 30 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy. Ehter celulózy v druhé fázi působí jako činidlo protrahující řízené uvolňování amorfní účinné složky. Ethery celulózy mají tedy v první i druhé fázi třífázové farmaceutické formy rozdílnou funkci.

Směs mono-, di- a triglyceridů působí jako glidant s účinkem protrahovaného uvolňování. Jako směs mono-, di- a triglyceridů lze použít směs glycerol mono-, di- a tristearátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitátů, směs glycerol mono-, di- a trioleátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitostearátů, výhodně směs glycerol mono-, di- a ripalmitosterátátů s obsahem 20 až 60 % hmotn. triglyceridů, 25 až 65 % hmotn. diglyceridu, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridu, a 0 až 5 % hmotn. glycerolu, výhodně 35 až 45 % hmotn. triglyceridů, 40 až 50 % hmotn. diglyceridu, 12 až 16% hmotn. monoglyceridu a 1 až 2 % hmotn. glycerolu. Druhá fáze třífázové farmaceutické formy obsahuje směs mono-, di- a triglyceridů v množství 0 až 10 % hmotn., výhodně 0 až 5 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti třífázové farmaceutické formy.

Pro zabezpečení konstantního a řízeného uvolňování amorfní formy účinné složky rychlostí nultého řádu z třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání je požadovaný hmotnostní poměr etheru celulózy v první fázi k etheru celulózy v druhé fázi v rozmezí 5 : 1 až 1 : 5, výhodně 3 : 1 až 1 :3.

Druhá fáze třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání obsahuje vedle již zmíněných složek též netoxické excipienty používané ve farmaceutických formách. Třífázová farmaceutická forma dále obsahuje jedno nebo několik plniv jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, mikrokrystalická celulóza, mannit, sorbit, hydrogenfosforečnan vápenatý, aluminosilikát, chlorid sodný atd., jedno nebo několik pojiv jako je škrob, želatina, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, alginát sodný, mikrokrystalická celulóza atd., jeden nebo několik disintegrátorů jako je škrob, zesíťovaná karboxymethylcelulóza, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, škrobový glykolát sodný atd., jeden nebo několik glidantů jako je magnesium stearát, kalcium stearát, aluminium stearát, kyselina stearová, kyselina palmitová, cetanol, stearol, polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, talek atd., jedno nebo několik maziv jako je kyselina stearová, kalcium, magnesium nebo aluminium stearát, silikonovaný talek atd.

Třetí fázi třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání tvoří špatně rozpustný gastro-resistentní potahový film, který ještě dále pozdržuje uvolňování a kteiý upravuje rychlost uvolňování in vivo na rychlost známých komerčních přípravků.

Potahový film obsahuje

- ester hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 2000 až 100 000 g.moT¹, s obsahem 18 až 25 % methoxy skupin a 4 až 10 % hydroxypropoxy skupin, 20 až 35 % karboxybenzoyl skupin, o viskozitě v rozmezí 120 až 180 mPa.s; hmotnostní poměr potahu vzhledem k jádru je 2 až 10 % hmotn., výhodně 3 až 7 % hmotn.

nebo

- kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 100 000 až 300 000 g.moT¹ s obsahem 40 až 50% methakrylových skupin a o viskozitě v rozmezí 100 až 500 mPa.s; hmotnostní poměr potahu vzhledem k jádru je 2 až 15 % hmotn., výhodně 3 až 10 % hmotn.

-5CZ 288598 B6

Kromě zmíněných polymerů třetí fáze dále případně obsahuje jednu nebo několik plastifikačních přísad jako jsou polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, dibutylsebakát, triethylcitrát, celulózové ethery jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza atd., aditiva jako je talek, pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid titaničitý atd.

Předmět vynálezu rovněž zahrnuje způsob přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání, kde lze účinnou složku použít v amorfní či polymorfní formě.

V prvním kroku přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání se rozpustí amorfní účinná složka, povrchově aktivní látka a ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon v organickém rozpouštědle při 30 až 70 °C a připravený roztok se nastřikuje na vrstvu částic etheru celulózy ve vznosu. Při tomto postupu lze použít účinnou složku v amorfní či polymorfní formě, a během koprecipitace podle předkládaného postupu se výchozí forma amorfní účinné složky převede na amorfní formu stabilizovanou ve vodě rozpustným polymemím polyvinylpyrrolidonem a etherem celulózy. Organické rozpouštědlo pro tento účel lze volit ze skupiny rozpouštědel zahrnující alkoholy, ketony, estery, ethery, alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, cykloalifatické uhlovodíky, aromáty, heterocyklické uhlovodíky a jejich směsi. Typickými rozpouštědly jsou ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směsi jako ethanol s acetonem, methanol s acetonem, dichlormethan s methanolem ajejich směsi. Pokud je zvolena polymorfní forma účinné složky, je v rámci předkládaného postupu převedena na amorfní formu stabilizovanou ve vodě rozpustným polymemím polyvinylpyrrolidonem a etherem celulózy. Připravený granulát je regranulován přes síto 0,5 mm, při laboratorní teplotě.

V druhém kroku přípravy třífázové farmaceutické formy se granulát připravený v prvním kroku při laboratorní teplotě homogenně smíchá s celulózovým etherem a ostatními obvyklými přísadami, které se používají při přípravě pevných farmaceutických forem, jako jsou laktóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, aluminium stearát, magnesium stearát, talek nebo obecně s plnivy, pojivý, disintegrátory, glidanty, mazivy atd.

Složky se komprimují do tablet obvyklými tabletovacími stroji. Tablety s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky tedy lze připravit relativně jednoduše a ekonomicky.

Třetím krokem přípravy třífázové farmaceutické formy je vytvoření potahového filmu, který ještě dále pozdržuje uvolňování a který upravuje rychlost uvolňování in vivo na rychlost známých komerčních přípravků.

Potahový film sestává z

- kopolymerů kyseliny methakrylové a ethylkrylátu, nebo

- esteru hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem.

Potahový film se připravuje rozpuštěním polymerů v organickém rozpouštědle, ve směsi organických rozpouštědel nebo ve směsi organických rozpouštědel s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou ethanol, methanol, isopropanol nebo aceton. K roztoku polymerů se dále přidají plastifikační přísady jako jsou polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech, triacetin, tiethylcitrát, dibutylsebakát, atd. Potah se v potahovací pánvi nastřikuje na jádra a následně se zavede ještě barevný potah na ochranu před světlem. Barevný potah na ochranu před světlem je tvořen ethery celulózy jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza atd., a dále obsahuje plastifikační přísady jako jsou polyethylenglykoly o různých molekulových

-6CZ 288598 B6 hmotnostech, triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát atd., pigmenty jako jsou syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid titaničitý atd.

Postup přípravy farmaceutické formy spočívající v kombinaci účinné složky v amorfní formě, ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu, povrchově aktivní látky etherů celulózy a směsi mono-, di- a triglyceridů, v poměrech jednotlivých složek podle předkládaného vynálezu, je jednoduchý a technologicky i ekonomicky přijatelný a dosud nebyl v literatuře popsán. Granulát, obsahující amorfní účinnou složku, ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon, ethery celulózy a ostatní složky pevných farmaceutických forem, je dobře komprimovatelný, takže připravené tablety jsou pevné, mají nízkou lámavost a umožňují konstantní uvolňování amorfní účinné složky.

Následující příklady slouží jen jako ilustrace a v žádném případě nejsou vymezením vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jádro tablety sestávající z první a druhé fáze třífázové farmaceutické formy obsahující 60 mg nifedipinu

Obsah jedné tablety:

Nifedipin60 mg

Polyvinylpyrrolidon K25 150 mg

Laurylsulfát sodný 4,8mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 203,8mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 100 00 mPa.s 99,4mg

Ludipress 50,0mg

Talek 6,0mg

Magnesium stearát 6,0mg

Postup přípravy pro sérii 2500 tablet:

Krystalický nifedipin (150,0 g), laurylsulfát sodný (12,0 g) a polyvinylpyrrolidon K25 (375,0 g) (Kollidon 25, BASF; Plasdone K-25 ISP GAF) byly rozpuštěny v ethanolu (1 830g) za intenzivního míchání, při teplotě 55 až 60 °C. Vzniklý roztok 2 367 g) ohřátý na 55 až 60 °C byl při teplotě vstupujícího vzduchu 70 až 80 °C nastřikován na vrstvu částic hydroxypropylmethylcelulózy 50 mPa.s (Methocel F50 Prémium, Dow Chemicals) o průměrné molekulové hmotnosti 19 000 g.moF¹ ve vznosu. Takto připravený granulát (1 046 g) byl vysušen ve vznosu a regranulován na sítě 0,5 mm. Ke granulátu byly přidány hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa.s (248,5 g) (Methocel K100M Prémium, Dow Chemicals) o průměrné molekulové hmotnosti 215 000 g.mof¹, Ludipress (125,0 g) (93,4% hmotn. laktóza monohydrát + 3,2% polyvinylpyrrolidon K30 (Kollidon 30) + 3,4 % zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL, BASF, Německo)), talek (12,0 g) a magnesium stearát (12,0 g) a směs byla homogenně promíchána při teplotě místnosti. Takto připravený granulát s amorfním nifedipinem byl tabletován na běžném tabletovacím stroji na tabletky o hmotnosti 580 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min

-7CZ 288598 B6

Médiu m: 0,10 % Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2,4 000 ml

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 1: Množství nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
1	2,6
2	6,4
4	14,6
6	21,8
8	31,1
12	50,0
14	58,3
16	67,0
18	75,5
20	85,7
22	97,2
24	100,7

Z tabulky 1 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 2

Obsah jedné tablety:

Nifedipin	60 mg
Polyvinylpyrrolidon K25	150 mg
Laurylsulfát sodný	4,8 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s	203,8 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 100 00 mPa.s	149,4 mg
Ludipress	50,0 mg
Talek	6,0 mg
Magnesium stearát	6,0 mg

Tablety byly připraveny podle postupu v příkladu 1, pouze hydroxypropylmethylcelulóza 100 000mPa.s (Methocel K100M Prémium, Dow Chemicals) byla nahrazena hydroxypropylmethylcelulózou 15 000mPa.s o průměrné molekulové hmotnosti 125 OOOg.mof¹ (Methocel K150MP, Dow Chemicals). Byly připraveny tablety o hmotnosti 630 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min

Médium: 0-2 h: umělé žaludeční šťávy, 4 000 ml; 2-24 h: umělé střevní šťávy, 4 000 ml

-8CZ 288598 B6

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 2: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
1	4,2
2	9,1
4	18,1
6	26,2
8	37,3
12	55,1
14	65,6
16	81,7
18	95,5
24	99,8

Z tabulky 2 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 3

Obsah jedné tablety:

Nifedipin60 mg

Polyvinylpyrrolidon K25 150 mg

Laurylsulfát sodný 4,8mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 203,8mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 100 00 mPa.s 179,4 mg Precirol ATO 5 10,0 mg

Ludipress 50,0mg

Talek 6,0mg

Magnesium stearát 6,0mg

Tablety byly připraveny podle postupu v příkladu 1, pouze hydroxypropylmethylcelulóza 100 000 mPa.s (Methocel K100M Prémium, Dow Chemicals) byla nahrazena hydroxypropylmethylcelulózou 4000 mPa.s o průměrné molekulové hmotnosti 90 OOOg.mol’¹ (Methocel K4M, Dow Chemicals) a Precirolem ATO 5 (směs mono-, di- a triglyceridů: 14 % palmitostearin monoglycerid, 45 % palmitostearin diglycerid, 40 % palmitostearin triglycerid, Gattefosse). Byly připraveny tablety o hmotnosti 670 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 2 (USP 23), 100 ot/min

Médium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2, 4 000 ml

Teplota: 37 °C

-9CZ 288598 B6

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 3: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
1	4,4
2	8,3
4	14,4
6	22,6
8	29,5
12	46,0
14	55,5
16	86,8
24	101,9

Z tabulky 3 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 4

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 60 mg nifedipinu

Jádra o složení podle příkladu 1 byla připravena postupem podle příkladu 1. Složky pro přípravu potahového filmu pro 1000 tablet:

Hydroxypropylmethylcelulózaftalát	40,00 g
Triethyl citrát	4,00 g
Hydroxypropylmethylcelulóza	4,50 g
Hydroxypropylcelulóza	4,50 g
Talek	0,75 g
Oxid titaničitý	2,90 g
Syntetický oxid železitý hydrát	0,85 g
Polyethylenglykol 400	1,50 g
Kamaubský vosk	0,48 g

Ester hydroxypropylmethylcelulózy s fitalanhydridem (40 g) (HPMCP, Shín Etsu Chemical Co., Tokyo) a triethyl citrát (4,0 g) byly za míchání rozpuštěny ve směsi ethanolu (284 g) a vody (71,2 g) při 30 °C. Roztok byl nastřikován na tablety tak, aby potahový film tvořil 7,5 % hmotn. vzhledem k hmotnosti jádra.

Po vysušení (20 h, 35 °C) byly tablety dále potaženy barevným potahem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu (4,5 g) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) o viskozitě 6 mPa.s a hydroxypropylcelulózu (4,5 g) (Klucel EF, Hercules, Wirlington) o průměrné molekulové hmotnosti 60 OOOg.moT¹ a viskozitě 5 až 10 mPa.s, dispergované v ethanolu (89,5 g) a vodě (38,3 g), a k této disperzi byly přidány talek (0,7 g), oxid titaničitý (2,9 g), syntetický žlutý oxid železitý hydrát (80 g) (Sicopharm^R Gelg 10, BASF) a polyethylenglykol (1,5 g) o molekulové hmotnosti 400g.mor’ (Polyglykol 400, Hoechst). Potahový film tvoří 2,5 % hmotn. vzhledem k hmotnosti jádra. Na barevně potažené tablety byla ještě nanesena politura z kamaubského vosku (0,5 g) (Camauba Wachs 2442 P 100, Kahl, Německo). Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 639 mg.

-10CZ 288598 B6

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min

Médium: 0-2 h: umělé žaludeční šťávy, pH 1,2, 1 000 ml; 2-24 h: 1% laurylsulfát sodný v umělých střevních šťávách, pH 6,9, 4 000 ml

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 4: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
2	1,3
4	10,7
6	20,8
8	30,3
12	51,2
18	81,8
20	90,2
22	97,6
24	101,4

Z tabulky 4 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Srovnávací bioekvivalentní studie

Byla provedena bioekvivalentní studie farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu připraveného podle příkladu 4 (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení N) s komerčním přípravkem (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení P).

Studie byla prováděna dvojitě slepým testem na 11 dobrovolnících mužského pohlaví, stáří 24 až 36 let (průměrný věk (28,6 roku). 24 h před aplikací léčiva a během celého testu pokusné osoby nepožívaly alkohol, kávu nebo čokoládu. Jednu noc před pokusem již nejedly. Tabletu zapíjely 200 ml vody. Po 2 h dostaly 200 ml ovocného džusu, 4 h po aplikaci standardní oběd, 10 h po aplikaci standardní večeři a 14 h po aplikaci lehkou svačinu. Množství nápojů po obědě nebylo omezeno.

V určitých intervalech po aplikaci byly odebírány vzorky krve a pomocí HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) byly sledovány koncentrace amorfní účinné složky v plazmě.

-11CZ 288598 B6

Tabulka 5: Průměrné koncentrace nifedipinu v plazmě vs. doba po aplikaci tablety

Doba po aplikaci	Koncentrace nifedipinu v plazmě (ng/ml)
N	P
1	1	1
4	15	20
6	22	18
12	28	29
18	25	24
24	27	28
30	23	23
48	6	6

Z tabulky 5 je zřejmé, že plazmatické koncentrace odpovídají správným hodnotám pro protrahovaný přípravek. Farmakokinetické parametry obou srovnávaných přípravků (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení N) a komerčního přípravku (Nifedipin 60 mg protrahované tablety - označení P) se statisticky významně neodlišují.

Příklad 5

Jádra o složení podle příkladu 1 byla připravena postupem podle příkladu 1. Složky pro přípravu potahovaného filmu pro 1000 tablet:

Eudragit LI 00-5 5	18,60g
Polyethylenglykol 6000	3,12 g
Talek	4,28 g
Hydroxypropylmethylcelulóza	4,50 g
Hydroxypropylcelulóza	4,50 g
Polyethylenglykol 400	1,50 g
Talek	0,75 g
Oxid titaničitý	2,90 g
Syntetický oxid železitý hydrát	0,85 g
Kamaubský vosk	0,48 g

Kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (18,6 g) (Eudragit LI00-55, Rohm Pharma) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (143,6 g) a vody (89,3 g) a přidán roztok polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 6 000 g.mof¹ (Polyglykol 6 000, Hoechst) (3,1 g) ve vodě (6,4 g) a talek (4,3 g).

Takto připravená disperze byla nastřikována na jádra tak, aby jedna tableta byla potažena 26 mg potahového filmu, tj. potahový film tvořil 4,5 % hmotn. vzhledem k hmotnosti jádra.

Po vysušení (20 h, 35 °C) byly tablety dále potaženy barevným potahem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 621 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min

-12CZ 288598 B6

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 6: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
2	1,0
4	10,7
6	21,0
8	29,9
12	52,3
18	87,2
20	95,1
24	101,8

Z tabulky 6 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 6

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 30 mg nifedipinu

Obsah jedné tablety:

JÁDRO:

Nifedipin 30,0mg

Polyvinylpyrrolidon K30 75,0mg

Laurylsulfát sodný 2,4mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 101,9 mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 100 00 mPa.s 83,9 mg Ludipres 70,0mg

Talek 6,0mg

Magnesium stearát 0,8mg

POTAHOVÝ FILM

Hydroxypropylmethylcelulóza ftalát 18,2mg

Triethylcitrát 1,8mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 3,0mg

Hydroxypropylcelulóza 3,0mg

Talek 0,5mg

Oxid titaničitý 1,9 mg

Syntetický oxid železitý hydrát 0,6mg

Polyethylenglykol 400 1,6mg

Kamaubský vosk 0,1mg

-13CZ 288598 B6

Jádra byla připravena postupem podle příkladu 1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 400 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min

Médium: 0-2 h: 1,3% laurylsulfát sodný v 0,1 mol/1 HC1, 750 ml; 2-24 h: 1% laurylsulfát sodný ve fosfátovém pufru pH 6,8, 1 000 ml

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 7: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
2	3,6
4	14,4
6	27,1
8	38,9
12	59,1
18	88,4
24	102,8

Z tabulky 7 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 7

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 90 mg nifedipinu

Obsah jedné tablety:

JÁDRO:

Nifedipin 90,0mg

Polyvinylpyrrolidon K25 225,0mg

Laurylsulfát sodný 7,2mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 226,6mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 100 00 mPa.s 115,2 mg Ludipres 80,0mg

Talek 8,0mg

Magnesium stearát 8,0mg

POTAHOVÝ FILM

Hydroxypropylmethylcelulóza ftalát 51,8 mg

Triethylcitrát 5,2mg

Hydroxypropylmethylcelulóza 6,0mg

Hydroxypropylcelulóza 3,0mg

Talek 1,0mg

Oxid titaničitý 3,9mg

-14CZ 288598 B6

Syntetický oxid železitý hydrát 1,1 mg

Polyethylenglykol 400 2,0 mg

Kamaubský vosk 0,6 mg

Jádra byla připravena postupem podle příkladu 1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 837 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min

Médium: 0,1 % Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát) v umělých žaludečních šťávách, pH 1,2,4 000 ml

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 340 nm

Tabulka 8: Množství uvolněného nifedipinu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
2	3,2
4	13,2
8	30,1
12	49,3
16	62,0
20	84,7
24	99,9

Z tabulky 8 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Příklad 8

Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním obsahující 40 mg nicardipin hydrochloridu

Obsah jedné tablety:

Nicardipin hydrochlorid	40,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K25	25,0 mg
Laurylsulfát sodný	2,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s	160,4 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 4 000 mPa.s	142,4 mg
Precirol ATO 5	2,5 mg
Hydroxypropylcelulóza	20,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	53,5 mg
Talek	3,0 mg
Kyselina stearová	1,3 mg

-15CZ 288598 B6

Jádra byla připravena postupem podle příkladu 1 a potahový film postupem podle příkladu 4. Byly připraveny třífázové farmaceutické formy - tablety o hmotnosti 484 mg.

Rozpouštěcí test (rychlost uvolňování)

Aparatura: aparatura 1 (USP 23), 100 ot/min

Teplota: 37 °C

Kvantitativní analýza: UV spektrometrie, 358 nm

Tabulka 9: Množství uvolněného nicardipin hydrochloridu v procentech proti době rozpouštění

Doba rozpouštění (hodiny)	Množství uvolněného nifedipinu (%)
2	3,4
4	13,2
6	21,8
8	30,2
12	52,0
14	58,3
16	67,0
18	78,5
20	87,7
22	96,2
24	100,8

Z tabulky 9 je zřejmé, že během 24 hodin byla amorfní účinná složka z třífázového přípravku uvolňována konstantní rychlostí.

Průmyslová využitelnost

Vynález přináší novou třífázovou farmaceutickou formu s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky. Forma je zejména vhodná pro účinné složky špatně rozpustné ve vodě, vyskytující se v amorfní či polymorfní formě. Forma je určená na jednorázové denní podávání jako tablety nebo kapsle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Třífázová farmaceutická forma s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky pro jednorázové denní perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje jádro tvořené první a druhou fází, kde první fáze obsahuje amorfní účinnou složku v množství 0,05 až 300 mg, ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon v množství 1 až 40 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, povrchově aktivní látku v množství 0,1 až 20% hmotn. vzhledem

-16CZ 288598 B6 k celkové hmotnosti farmaceutické formy, a ether celulózy v množství 10 až 70% hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy; a druhá fáze obsahuje ether celulózy v množství 5 až 40 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy, směs mono-, di- a triglyceridů v množství 0 až 10% hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutické formy a běžná adjuvans;

a potah, představující třetí fázi, což je potahový film sestávající z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem, v hmotnostním poměru potahu 2 až 10% hmotn. vůči jádru, nebo z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, v hmotnostním poměru potahu 2 až 15 % hmotn. vůči jádru, a běžný adjuvans.
2. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka je volena, ne však výhradně, z účinných látek s funkcí analgetik, antikonvulsiv, antiparkisonik, anestetik, antibiotik, antimalarik, antihypertensiv, antihistaminik, antipyretik, alfa-blokátorů, alfa-adrenergických agonistů, baktericidních látek, bronchodilatátorů, betaadrenergických stimulátorů, beta-adrenergických blokátorů, kontraceptiv, kardiovaskulárních účinných látek, inhibitorů kalciových kanálů, diuretik, hypnotik, hormonů, hyperglykemik, myorelaxans a kontraktiv, parasympatomimetik, sedativ, sympatomimetik, trankvilizérů, antimigrenik, vitamínů.
3. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka je nifedipin.
4. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka je felodipin.
5. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka je nicardipin hydrochlorid.
6. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka je amlodipin benzensulfonát.
7. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka fenofribrát.
8. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí 2000 až 1 100 000 g.mol¹.
9. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon o hodnotě K v rozmezí 10 až 95.
10. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje povrchově aktivní látku vybranou, ne však výhradně, ze skupiny obsahující laurylsulfát sodný, kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, přírodní nebo syntetické lecitiny a estery sorbitu s mastnými kyselinami, estery polyethylensorbitu s mastnými kyselinami, polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej, estery polyoxyethylenu s mastnými kyselinami.
11. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje ether celulózy vybraný, ne však výhradně, ze skupiny

-17CZ 288598 B6 obsahující methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, propylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylceíulózu, karboxymethylcelulózu.
12. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první 5 fáze farmaceutické formy obsahuje ether celulózy o průměrné molekulové hmotnosti 5000 až

50 000 g.mor’.
13. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že první fáze farmaceutické formy obsahuje jako ether celulózy hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem ío 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin, vztaženo na celkové množství hydroxyskupin.
14. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje ether celulózy vybraný, ne však výhradně, ze skupiny
15 obsahující methylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, propylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylceíulózu, karboxymethylcelulózu.

15. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje ether celulózy o průměrné molekulové hmotnosti 50 000 až

20 300 000 g.mor¹.
16. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje jako ether celulózy hydroxypropylmethylceíulózu s obsahem 19 až 30 % methoxy skupin a 4 až 12 % hydroxypropoxy skupin, vztaženo na celkové množství

25 hydroxyskupin.
17. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje směs mono-, di- a triglyceridů, sestávající z 20 až 60 % hmotn. triglyceridů, 25 až 65 % hmotn. diglyceridů, 10 až 20 % hmotn. monoglyceridů a 0 až

30 5 % hmotn. glycerolu, vztaženo na směs mono-, di-, a triglyceridů.
18. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs mono-, di- a triglyceridů je vybraná, ne však výhradně, ze skupiny obsahující směs glycerol mono-, di- a tristearátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitátů, směs glycerol mono-, di- a

35 trioleátů, směs glycerol mono-, di- a tripalmitostearátů.
19. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhá fáze farmaceutické formy obsahuje adjuvans vybraný, ne však výhradně, ze skupiny obsahující laktózu, škrob, sacharózu, želatinu, karboxymethylcelulózu, sodnou sůl zesíťované karboxy-

40 methylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, magnesium stearát, kalcium stearát, aluminium silikát, kyselinu palmitovou, kyselinu stearovou, silikonovaný talek.
20. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahovaný film sestávající z esteru hydroxypropylmethylcelulózy

45 s ftalanhydridem, který obsahuje 18 až 25% methoxy skupin a 4 až 12% hydroxypropoxy skupin z celkového množství hydroxyskupin a 20 až 35 % karboxybenzoyl skupin, vztaženo na celkové množství hydroxyskupin.
21. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fázi 50 farmaceutické formy tvoří potahový· film sestávající z esteru hydroxypropylmethylcelulózy s ftalanhydridem o průměrné molekulové hmotnosti 2 000 až 100 000 g.mor¹.
22. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahový film sestávající z kopolymerů kyseliny methakrylové a

-18CZ 288598 B6 ethylakrylátu, který obsahuje 40 až 50 % methakrylových skupin, vztaženo na celkové množství karboxyskupin.
23. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fázi farmaceutické formy tvoří potahový film sestávající z kopolymerů kyseliny methakrylové a ethylakrylátu a průměrné molekulové hmotnosti 100 000 až 300 000 g.moT¹.
24. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že třetí fáze farmaceutické formy obsahuje adjuvans vybrané, ne však výhradně, ze skupiny obsahující polyethylenglykoly o různých molekulových hmotnostech v hmotnostním rozsahu 200 až 10 000 g/mol, triacetin, dibutylsebakát, triethylcitrát; ethery celulózy vybrané ze skupiny obsahující hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, aditiva jako je talek; pigmenty vybrané ze skupiny obsahující syntetické železité oxidy, hydráty syntetických železitých oxidů, oxid titaničitý.
25. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu k etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1 : 10 až 10 : 1.
26. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ve vodě rozpustného polyvinylpyrrolidonu k etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1 : 3 až 3 : 1.
27. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k amorfní účinné složce v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 0,1:100 až 10:1.
28. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k amorfní účinné složce je v první fázi třífázové farmaceutické formy v rozmezí 0,5 : 100 až 3 : 1.
29. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu a etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1 :20 :30 až 10:2: 1.
30. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr amorfní účinné složky, ve vodě rozpustného polymemího polyvinylpyrrolidonu a etheru celulózy v první fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 1 : 2 : 3 až 3 : 2 : 1.
31. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr etheru celulózy v první fázi k etheru celulózy v druhé fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 5:1 až 1:5.
32. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr etheru celulózy v první fázi k etheru celulózy v druhé fázi třífázové farmaceutické formy je v rozmezí 3:1 až 1:3.
33. Třífázová farmaceutická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
34. Způsob přípravy třífázové farmaceutické formy s konstantním a řízeným uvolňováním amorfní účinné složky na jednorázové denní perorální podávání podle nároků 1 až 33, vyznačující se tím, že amorfní účinná složka, povrchově aktivní látka a ve vodě rozpustný polymemí polyvinylpyrrolidon se rozpustí v organickém rozpouštědle vybraném ze

-19CZ 288598 B6 skupiny obsahující ethanol, methanol, isopropanol, n-butanol, aceton, diethylether, ethylacetát, isopropylacetát, methylacetát, dichlormethan, chloroform, směs těchto rozpouštědel jako ethanol s acetonem, methanol s acetonem, dichlormethan s methanolem nebo jejich směsí, při 30 až 70 °C, připravený roztok se nastřikuje na částice etheru celulózy ve vznosu, připravený granulát 5 se homogenně smíchá s etherem celulózy a dalšími běžnými adjuvans, případně se směsí mono-, di- a triglyceridů při teplotě místnosti a granulát se komprimuje do tablet, které se dále potahují příslušným filmem.