RO117148B1 - Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si procedeu de obtinere - Google Patents
Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si procedeu de obtinere Download PDFInfo
- Publication number
- RO117148B1 RO117148B1 RO97-02138A RO9702138A RO117148B1 RO 117148 B1 RO117148 B1 RO 117148B1 RO 9702138 A RO9702138 A RO 9702138A RO 117148 B1 RO117148 B1 RO 117148B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phase
- pharmaceutical form
- single daily
- constant
- daily application
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 121
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 50
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 12
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 hydroxypropylmethylcellulose ester Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 43
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 38
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 22
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 22
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 22
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 14
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 11
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 7
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 5
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 4
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- OUGJKAQEYOUGKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC OUGJKAQEYOUGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 1
- OORDLAVTARQWKH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OORDLAVTARQWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 40
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 24
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 5
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la o forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si la procedeul de obtinere a acesteia. Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, este constituita din 0,05 ...300 mg ingredient activ amorf, 1...40% in greutate polimer polivinilpirolidina, solubil in apa, cu greutatea moleculara 2000...1100000 g/mol, 0,1...220% in greutate agent activ de suprafata, 10...70% in greutate eter de celuloza cu greutatea moleculara medie 5000...50000 g/mol, faza a doua constand din 5...40% in greutate eter de celuloza cu greutatea moleculara 50000...300000 g/mol, pana la 10% in greutate amestec de mono, di si trigliceride, adjuvanti uzuali si o acoperire reprezentand a treia faza cu 2...10% in greutate ester de hidroxipropilmetilceluloza cu anhidrida ftalica cu greutatea moleculara 2000...100000 g/mol sau 2...15% in greutate copolimerizat al acidului metacrilic cu acrilat de etil. Procedeul de obtinere a formei farmaceutice, trifazice, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnic, consta in aceea ca, 0,05...3% in greutate ingredient activ, 0,1...20% in greutate agent activ de suprafata, 1...40% in greutate polivinilpirolidona se dizolva in solvent organic, la temperatura de la 30 la 70 degree C, solutia rezultata se pulverizeaza intr-un granulator cu pat fluidizat pe un eter de celuloza, se amesteca pana la omogenizare, la temperatura camerei, granulatul obtinut impreuna cu eter de celuloza si adjuvanti acceptabili farmaceutic si se comprima granulatul sub forma de tablete, care sunt acoperite cu o pelicula sau se conditioneaza sub forma de capsule.
Description
Invenția se referă la o forma farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică și procedeu de obținere al acesteia.
N.A.Shaikh S.E.Abidi și L.H.BIock (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(8)1345-1369(1987) au studiat influența concentrației de etilceluloză, într-un preparat farmaceutic, asupra vitezei de eliberare a ingredientului activ (de exemplu, acetaminofen, teofilină). S-a găsit că, cu cât este mai mare viscozitatea etilcelulozei, cu atât este mai mică viteza de eliberare a ingredientului activ dintr-o dispersie solidă.
în brevetul US 4389393 este descris un purtător de bază pentru ingrediente active, constând din una sau mai multe hidroxipropilmetilceluloze cu diverse conținuturi de grupări metoxi sau hidroxipropoxi și diverse greutăți moleculare medii, combinație care dă un preparat farmaceutic cu eliberare susținută.
în brevetul US 4792452 este descrisă o formă farmaceutică cu eliberare controlată a ingredientului activ (selectat din grupa constând din grupa antagoniștilor de calciu) independent de valoarea pH-ului mediului înconjurător, care conține, până la 45% în greutate dintr-un polimer dependent de valoarea pH-ului, care este o sare a acidului alginic, de exemplu, alginat de calciu, și un agent de gelatinizare independent de valoarea pH-ului cum ar fi, hidroxipropilmetilceluloză.
în WO 87/00044 este descrisă utilizarea hidroxipropil-metilcelulozei bimodale într-o bază de purtător care, împreună cu ingredientul activ, dă un profil bimodal de eliberare a ingredientului activ.
în WO 91/17743 este descris un preparat farmaceutic pentru eliberarea încetinită a granulelor care conține etilceluloză cu viscozitate scăzută și mare.
în brevetul US 5009895 este descrisă o bază de purtător în combinație cu un ingredient activ (de exemplu, ibuprofen sau sarea sa) care este format și comprimat într-o formă farmaceutică solidă cu eliberare susținuta a ingredientului activ. Baza de purtător conține două hidroxipropilmetilceluloze de viscozități diferite într-un astfel de raport, încât viteza de eliberare a ingredientului activ este de ordinul zero. în forma farmaceutică este prezentă, de asemenea, polivinilpirolidona (Povidon USP) acționând ca agent de legare.
în EP-A-596203 este descrisă o formă farmaceutică care conține particule solide, care este preparată prin amestecarea unui ingredient activ (de exemplu, nifedipină) cu o topitură solubilă în apă constând din două sorturi de polimeri cu viscozități diferite (polimer A,cu o viscozitate, de la 1000 la 120000 mPa.s, polimer B,cu o viscozitate, de la 1 la 500 mPa.s), drept purtător.
formă de dozare conținând eteri de celuloză cu diverse greutăți moleculare este descrisă,de asemenea, în brevetul US 4871548.
în brevetul US 5015473 este descris un preparat farmaceutic pentru o aplicare zilnică unică sub forma adsorbat care conține dihidropiridină amorfă (cum ar fi, felodipină, nicardipină, nifedipină) și polivinilpirolidona cu greutate moleculară medie peste 55000 g/mol, a cărei rol este de a schimba rata de dizolvare a dihidropiridinei din polivinilpirolidonă reticulată și de a preveni cristalizarea dihidropiridinei. Dihidropiridina și polivinilpirolidona sunt adsorbite pe polivinilpirolidonă reticulată și amestecate cu un polimer care gelatinizează în prezență de apă (de exemplu, alcool polivinilic, polivinilpirolidonă, hidroxietilceluloză, hidroximetil-celuloză sodică etc.). Cantitatea și raportul între polimerii solubili în apă și cei insolubili în apă, având în vedere viscozitatea polivinilpirolidonei asigură eliberarea susținută dorită.
RO 117148 Bl
Invenția aparține domeniului industriei farmaceutice și se referă la un nou preparat medical cu acțiune prelungită pentru aplicare perorală (tablete cu eliberare susținută) bazat pe o combinație de ingredient activ amaorf, polimer polivinilpirolidonă solubil în apă, eteri de celuloză și un amestec de mono-di- și trigliceride, un ester de 50 hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă ftalică sau un copolimer bazat pe acid metacrilic și acrilat de etil.
în particular invenția se referă la o nouă formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf stabilizat cu polimeri pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală cum ar fi, tablete sau capsule. O formă 55 farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf stabilizat cu polimeri pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală este deosebit de dorită pentru intredientele active care există în formă amorfă sau în una sau mai multe forme polimorfe, care prezintă o solubilitate scăzuta în formă cristalină în funcție de forma polimorfă, dimensiunea particulei și suprafața specifică a ingre- 60 dientului activ. Ingredientul activ poate fi utilizat în formă amorfă sau orice formă polimorfică care este transformată în forma amorfa în timpul procesului de fabricare a formei farmaceutice trifazice din invenție. Forma farmaceutică trifazică, cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf stabilizat cu polimeri pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală, conține un miez constând dintr-o primă și o 65 a doua fază și o acoperire reprezentând cea de-a treia fază. Forma farmaceutică trifazică conține, ca primă fază un ingredient activ amorf, polivinilpirolidonă drept polimer solubil în apă și un ester de celuloză, drept purtători ai ingredientului activ amorf și simultan, ca inhbitori ai cristalizării ingredientului activ amorf și ca agent activ de suprafață care îmbunătățește solubilitatea ingredientului activ și promovează 70 absorbția ingredientului activ amorf din tractul gastrointestinal; ca a doua fază aceasta conține agenți de eliberare susținută cum ar fi eter de celuloză și un amestec de mono-, dh și trigliceride și a treia fază este reprezentată de o acoperire peliculară slab solubilă sau gastro-rezistentă, care în primele câteva ore după aplicare controlează eliberarea ingredientului activ și poate consta dintr-un ester de hidroxipropilmetilcelu- 75 loză cu anhidridă ftalică sau un copolimer pe bază de acid metacrilic și acrilat de etil.
Există o necesitate constantă pentru dezvoltarea unor noi forme farmaceutice în care solubilitatea și viteza de dizolvare a ingredientului activ vor fi independente de forma sa polimorfă cristalinitate, dimensiune și suprafață specifică a particulei. Până în prezent formele farmaceutice cunoscute cu eliberare prelungită a ingredientului 80 activ care, conțin ingredient activ cristalin în forma farmaceutică au dezavantajul că, din cauza prezennței ingredientului activ cristalin în mai multe modificări polimorfell, viteza de eliberare a ingredientului activ depinde de modificarea polimorfă, dimensiunea cristalului și astfel de suprafață specifică a ingredientului activ. Viteza de dizolvare a substanței cristaline nu este constantă și se schimbă în funcție, de diverse forme 85 și distribuții ale dimensiunii cristalelor de ingredient activ.
Utilizarea eterilor de celuloză de diverse viscozități și greutăți moleculare în funcție de controlul vitezei de eliberare este cunoscută de mult timp. în brevetul US 4259314 este descris un procedeu pentru prepararea unui preparat farmaceutic uscat cu eliberarea controlată și susținută, care este asigurată de un amestec de 90 hidroxipropilmetilceluloză și hidroxipropilceluloză împreună cu un ingredient activ higroscopic.
RO 117148 Bl
Forma farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică este constituită dintr-un miez constituit dintr-o primă fază constând, din 0,05...300 mg ingredient activ amorf, 1...40% în greutate polimer polivinilpirolidină solubil în apă, cu greutatea moleculară 2000...1100000 g/mol, 0,1...220% în greutate agent activ de suprafață, 10...70% în greutate, eter de celuloză cu greutatea moleculară medie 5000...50000 g/mol, faza a doua constând din 5...40%în greutate eter de celuloză cu greutatea moleculară 50000...300000 g/mol, până la 10% în greutate amestec de mono-, di- și tri-gliceride, adjuvanti uzuali și o acoperire reprezentând a treia fază cu 2... 10%în greutate, ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă italică cu greutatea moleculară 2000...100000 g/mol sau
2... 15%în greutate, copolimerizat al acidului metacrilic cu acrilat de etil; ingredientul activ este selectat dintre medicamentele analgezice, anticonvulsivante, antiparkinson, anestezice, antibiotice, antimalarice, antihipertensive, antihistaminice, antipiretice, a/fa-blocanți, agoniști a/fa-adrenergici, bactericide, bronhodilatatorii, stimulante betaadrenergice, blocanți beta-adrenergici, contraceptive, ingrediente active cardiovasculare, inhibitori ai canalului de calciu, diuretice, hiptonice, hormoni, hiperglicemiante, hipoglicemiante, relaxanți și contractori musculari, parasimpatomimetice, sedative, simpatomimetice, tranchilizante, medicamente antimigrenoase, vitamine; ingredientul activ este ales, de preferință, dintre nifedipin, felodipin, fenofibrat, nicarpidină și amlodipin sau sărurile acestora.
Procedeul de obținere a formei farmaceutice trifazice, conform invenției, constă în aceea că, 0,05...3% în greutate, ingredient activ, 0,1...20% în greutate, agent activ de suprafață, 1...40%în greutate, polivinilpirolidonă se dizolvă în solvent organic, la temperatura, de la 30 la 70°C, soluția rezultată se pulverizează într-un granulator cu pat fluidizat pe un eter de celuloză, se amestecă până la omogenizare, la temperatura camerei, granulatul obținut, împreună cu eter de celuloză și adjuvanti acceptabili farmaceutic, comprimă granulatul sub formă de tablete, care sunt acoperite cu o peliculă.
Scopul prezentei invenții este de a prepara un nou preparat farmaceutic pentru o aplicare zilnică perorală unică din care ingredientul activ amorf este eliberat cu o viteză constantă și controlată de ordinul zero și în care solubilitatea și viteza de dizolvare a ingredientului activ sunt independente de forma sa polimorfă, cristalinitate, dimensiune și suprafață specifică a particulei. Scopul este atins prin prepararea unei forme farmaceutice trifazice, conform invenției, în care ingredientul activ în formă amorfă este stabilizat de un amestec de polimeri care cuprinde polimer polivinilpirolidonă solubil în apă și eteri de celuloză de diverse viscozități. Eliberarea ingredientului activ amorf din forma farmaceutică trifazică este determinată de amestecul de polivinilpirolidonă polimer solubil în apă, agent activ de suprafață, eteri de celuloză de diverse viscozități, un amestec de mono- di- și trigliceride, și, în plus, eliberarea este, de asemenea, influențată de o acoperire peliculară constând dintr-un ester al hidroxipropilmetilcelulozei cu anhidridă ftalică sau un copolimer bazat pe acid metacrilic și acrilat de etil. Ingredientul activ stabilizat cu polimeri este dispersat într-un amestec al acestor polimeri la nivel molecular și are prin urmare, totdeauna aceeași dimensiune a particulei, aceeași suprafață specifică și în consecință, o viteză constantă de eliberare într-un interval de 24 h. Pentru diverse ingrediente active preparatul farmaceutic din invenție are o bioaccesibilitate după cum este determinată prin teste clinice,
RO 117148 Bl conform cărora este comparabilă cu cea a preparatelor comerciale cunoscute bazat pe principii complet diferite de eliberare a ingredientului activ (de exemplu, principiul 140 osmozei în sistem OROS, descris în brevetele US 4327725, 4612008, 4765989 și 4783337, adecvat pentru diverse ingrediente active cum ar fi, nifedipina).
Principalul țel al invenției se referă la o nouă formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o aplicare zilnică perorată unică, conținând un miez constând dintr-o primă și a doua fază conținând un 145 ingredient activ amorf, polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă, un agent activ de suprafață, eteri de celuloză și un amestec de mono-, di- și tri-gliceride și o acoperire reprezentând a treia fază și constând dintr-un ester al hidroxipropilmetilcelulozei cu anhidridă ftalică sau un copolimer bazat pe acid metacrilic și acrilat de etil.
O prezentare schematică a formei farmaceutice trifazice este dată în fig. 1. în 150 aceasta, prima fază a formei farmaceutice trifazice conține un ingredient activ amorf (1), polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă (2) și un eter de celuloză (3). Cea de-a doua fază a formei farmaceutice trifazice conține un eter de celuloză (4) a celei de-a doua faze și un amestec (5) de mono-, di-și trigliceride. Cea de-a treia fază este reprezentată de o acoperire peliculară constând dintr-un ester de hidroxipropilmetilceluloză 155 cu anhidridă ftalică sau un comopolimer de acid metacrilic și acrilat de etil.
Prima fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală conține un ingredient activ amorf, polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă un agent activ de suprafață și un eter de celuloză. 160 în noua formă farmaceutică trifazică, cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală, conform invenției, pot fi utilizate diverse ingrediente active, în cantități situate în intervalul, de la 0,05 la 300 mg, care există în formă amorfă sau în una sau mai multe modificări polimorfe care au o slabă solubilitate în formă cristalină depinzând de forma lor poli- 165 morfă, dimensiunea și suprafața specifică a particulei. Ca ingredient activ, în forma farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală, se pot utiliza diverși activi care acționează ca analgezice, anticonvulsivi, medicamente antiparkinsoniene, anestezice, antibiotice,antimalarice, antihipertensive, antihistaminice, antipiretice, alfablo- 170 cânți, agoniști a/fe-adrenergici, bactericide, bronhodilatatori, stimulante beta-adrenergice, blocanți beta-adrenergici, contraceptive, ingrediente active cardiovasculare, inhibitori ai canalului de calciu, diuretice, hipnotice, hormoni, hiperglicemiante, hipoglicemiante, relaxanți și contractori musculari, parasimpatomimetice, sedative, simpatomimetice, tranchilizante, medicamente antimigrenoase, vitamine și multe altele. 175
Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf stabilizat cu polimeri pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală este utilă, în special, pentru dihidropiridine selectate din grupa cuprinzând clorhidrat de nicarpidină, benzensulfonat de amlodipină, nifedipina, felodipină, fenofibrat și alte ingrediente active, puțin solubile în apă. 180
Polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă în prima fază, a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală, previne cristalizarea ingredientului activ amorf simultan este un purtător al ingredientului activ amorf și îmbunătățește umectabilitatea și viteza de dizolvare a ingredientului activ amorf. Drept polimer solubil în apă, 185
RO 117148 Bl polivinilpirolidona se poate utiliza ca o polivinilpirolidonă cu o valoare K (viscozitate relativă a compusului în soluție apoasă față de apă] situată în intervalul, de la 2OOO la 11OOOOO g/mol, preferabil, în intervalul, de la 25000 la 50000 g/mol. Polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă este prezent în forma farmaceutică trifazică în intervalul, de la 1 la 40% în greutate, preferabil, de la 4 la 20% în greutate, față de greutatea totală a formei farmaceutice trifazice.
în prima fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o singură doză de aplicare zilnică perorată, agentul activ de suprafață adăugat îmbunătățește umectabilitatea, solubilitatea și viteza de dizolvare și asigură o absorbție perfectă a ingredientului activ amorf dizolvat din tractul gastrointestinal. Drept agenți activi de suprafață se pot utiliza agenți activi de suprafață ionici cum ar fi, laurilsulfat de sodiu sau agenți activi de suprafață neionici cum ar fi, diverse tipuri de poloxameri (copolimeri ai polioxietilenei, polioxipropilenei), lecitine naturale sau sintetice și esteri ai sorbitanului cu acizi grași (cum ar fi Span(Rl, esteri ai polioxietilen sorbitanului cu acizi grași, ulei de ricin polioxietoxilat, polioxietilen stearați (cum ar fi Myrj(R) sau orice altă combinație a agenților activi citați. în forma farmaceutică trifazică agentul activ de suprafață este prezent în intervalul, de la 0,1 la 20% în greutate, preferabil, de la 0,2 la 10% în greutate față de greutatea totală a formei farmaceutice trifazice. Pentru asigurarea umectabilității ingredientului activ și a absorbției sale din tractul gastrointenstinal, raportul în greutate cerut între agentul activ de suprafață și ingredientul activ este în intervalul, de la 0,1:100 la 10:1, preferabil în intervalul, de la 0,5:100 la 3:1.
Eterul de celuloză din forma farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a unui ingredient activ amorf pentru o singură doză de aplicare zilnică perorală acționează ca purtător al ingredientului activ amorf care simultan inhibă cristalizarea. Ca eter de celuloză se poate utiliza metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, propilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză, preferabil, hidroxietilceluloză, hidroxipropilceluloză și hidroxipropilmetilceluloză cu viscozitate în intervalul, de la 3 la 1500 mPa.s, preferabil, în intervalul, de la 5 la 400 mPa.s. și o greutate moleculară medie în intervalul.de la 5000 la 50000 g/mol, preferabil, în intervalul, de la 10000 la 30000 g/mol. Drept eter de celuloză se poate utiliza hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi situat, între 19 și 30% și cu un conținut de grupări hidroxipropoxi situat, între 4 și 12%. în prima fază a formei farmaceutice trifazice eterul de celuloză este prezent într-o cantitate.de la 10 la 70% în greutate, preferabil, de la 20 la 60% în greutate față de greutatea totală a formei farmaceutice trifazice.
Pentru asigurarea unei forme amorfe stabile a ingredientului activ în noua formă farmaceutică trifazică cu viteză constantă de dizolvare, raportul în greutate necesar între polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă și eterul de celuloză în prima fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală este în intervalul, de la 1:10 la 10:1, preferabil, în intervalul, de la 1:3 la 3:1.
Combinația de purtători adică polimer polivinilpirolidonă solubil în apă și eter de celuloză are un efect dublu și avantajul că stabilizează forma amorfă a ingredientului activ și modifică simultan eliberare a ingredientului activ amorf într-un astfel de mod încât este susținută, repetabilă și independentă de forma amorfă sau polimorfă a ingredientului activ, dimensiunea particulei sale și suprafața sa specifică.
RO 117148 Bl
Pentru a asigura o formă amorfă stabilă a ingredientului activ cu viteză constantă de dizolvare, raportul în greutate cerut, între ingredientul activ amorf polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă și eter ce celuloză în prima fază a formei farma- 235 ceutice trifazice este în intervalul, de la 1:20:30 la 10:2:1, preferabil, în intervalul, de la 1:2:31a 3:2:1.
Cea de-a doua fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală conține un eter de celuloză, un amestec de mono-, di- și trigliceride și alți adjuvanți 240 uzuali utili la prepararea formelor farmaceutice solide cum ar fi,agenți de umplere, lianți, auxiliari de gonflare, agenți de glisare, lubrifianți etc. eterii de celuloză și amestecul de mono-, di și trigliceride modifică viteza de eliberare a ingredientului activ amorf într-un astfel de mod, încât se obține o eliberare constantă (o eliberare de ordinul zero] a ingredientului activ amorf într-un interval, de 24 h. 245 în cea de-a doua fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală drept eteri de celuloză care gelatinizează în prezența apei se pot utiliza metilceluloza, etilceluloza, hidroxietilceluloza, propilceluloza, hidroxipropil-celuloza, hidroxipropilmetilceluloza, carboximetil-celuloza, preferabil, hidroxipropilceluloza și hidroxipropilmetil- 250 celuloza, cu o viscozitate,în intervalul.de la 1500 la 150000 mPa.s, preferabil, în intervalul, de la 4000 la 100000 mPa.s și o greutate moleculară medie situată, de la 5000 la 300000 g/mol, preferabil, în intervalul, de la 80000 la 250000 g/mol. Drept eter de celuloză se poate utiliza hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi situat în intervalul, de la 19 la 30% și un conținut de grupări hidroxi- 255 propoxi situat în intervalul, de la 4 la 12%. în a doua fază a formei farmaceutice trifazice eterul de celuloză este prezent într-o cantitate, de la 5 la 40% în greutate, preferabil, de la 10 la 30% în greutate, față de greutatea totală a formei farmaceutice trifazice. Eterii de celuloză din a doua fază acționează ca agent pentru eliberarea susținută și controlată a ingredientului activ amorf. Astfel, eterii de celuloză din prima 260 și a doua fază a formei farmaceutice trifazice au funcții diferite.
Amestecul de mono-, di- și tri-gliceride acționează drept glisant cu acțiune de eliberare susținută. Drept amestec de mono-, di- și tri-gliceride se poate utiliza un amestec de mono-, di- și stearat de glicerol, un amestec de mono-, di- și tri-palmitat de glicerol, un amestec de mono-, di și trioleat de glicerol un amestec de mono-, di- 265 și tri-palmitostearat de glicerol, preferabil, un amestec de mono-, di- și tri-palmitosteatat de glicerol cu un conținut, în greutate, de la 20 la 60% în greutate de trigliceride, de la 25 la 65% în greutate di-gliceride, de la 10 la 20% în greutate monogliceride și, de la O la 5% în greutate glicerol, preferabil, de la 35 la 45% în greutate tri-gliceride, de la 40 la 50% în greutate di-gliceride, de la 12 la 16% în greutate 270 mono-gliceride și, de la 1 la 2% în greutate glicerol. Amestecul de mono-, dl· și trigliceride este prezent în a doua fază a formei farmaceutice trifazice într-o cantitate, de la O la 10% în greutate, preferabil, de la O la 5% în greutate față de greutatea totală a formei farmaceutice trifazice.
Pentru asigurarea unei eliberări constante și controlate de ordinul zero, a 275 ingredientului activ amorf din forma farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală, raportul în greutate cerut între eterul de celuloză din prima fază și eterul de celuloză din a doua fază este în intervalul, de la 5:1 la 1:5 preferabil, în intervalul, de la 3:1 la 1:3.
RO 117148 Bl în a doua fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală, în afară de ingredientele citate, mai sunt conținuți,de asemenea, și alte excipiente netoxice utile în formele farmaceutice. Forma trifazică poate conține, de asemenea, unul sau mai mulți agenți de umplere cum ar fi, lactoză, amidon, zaharoză, glucoză, celuloză microcristalină manitol, sorbitol, fosfat acid de calciu, silicat de aluminiu, clorură de sodiu, etc., unul sau mai mulți lianți cum ar fi,amidon, gelatină, carboximetilceluloză, polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulată, alginat de sodiu, celuloză microcristalină etc. unul sau mai mulți dezintegranți cum ar fi,amidon, sodiu carboximetilceluloză reticulată, polivinilpirolidonă reticulată, sodiu glicolat de amidon, etc., unul sau mai mulți glisanți cum ar fi, stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de aluminiu, acid stearic, acid palmitic, cetanol, stearol, polietilenglicoli cu diverse greutăți moleculare, talc, etc. unul sau mai mulți lubrifianți cum ar fi, acid stearic, stearat de calciu, magneziu sau aluminiu, talc siliconizat, etc.
Cea de-a treia fază a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală este reprezentată de o acoperire peliculară puțin solubilă, gastro-rezistentă pentru a amâna suplimentar eliberarea și pentru adaptarea la vitezele de eliberare in vivo a preparatelor comerciale cunoscute.
Acoperirea peliculară constă din:
- un ester de hidroxipropilmeticeluloză cu anhidridă italică cu o greutate moleculară situată, între 2OOO și 1OOOOO g/mol, cu un conținut de grupări metoxi, de la 18 la 25%, un conținut de grupări hidroxipropoxi, de la 4 la 10% un conținut de grupări carboxibenzoil, de la 20 la 35%, o viscozitate în intervalul, de la 120 la 180 mPa.s; raportul în treutate a acoperirii față de miez este, de la 2 la 10% în greutate preferabil, de la 3 la 7% în greutate; sau din
- un copolimerizat de acid metacrilic și acrilat de etil cu o greutate moleculară medie situată în intervalul.de la 1OOOOO la 300000 g/mol un conținut de grupări metacrilice, de la 40 la 50% și o viscozitate în intervalul, de la 100 la 200 mPa.s; raportul în greutate a acoperirii față de miez este, de la 2 la 15% în greutate, preferabil, de la 3 la 10% în greutate.
în afară de polimerii citați cea de-a treia fază poate conține, de asemenea, unul sau mai mulți plastifianți, cum ar fi, polietilenglicoli de diverse greutăți moleculare, triacetină, sebacat de dibutil, citrat de trietil eteri de celuloză cum ar fi, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză etc., aditivi cum ar fi, talc, pigmenți cum ar fi, oxid feric (III) sintetic, hidrat de oxid feric (III) sintetic dioxid de titan, etc.
Obiectul invenției se referă,de asemenea, la un procedeu pentru prepararea formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală, în care, drept ingredient activ, se poate utiliza o formă amorfă sau polimorfă a ingredientului activ.
în prima etapă a preparării formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf pentru o singură aplicare zilnică perorală, agentul activ de suprafață și polimerul solubil în apă, polivinilpirolidonă se dizolvă într-un solvent organic, la o temperatură, de la 30 la 70°C și soluția obținută se pulverizează într-un granulator cu pat fluidizat pe eter de celuloză în patul fluid. Ca ingredient activ se poate utiliza o formă amorfă sau polimorfă a ingredientului activ, care în procedeul
RO 117148 Bl de coprecipitare, conform invenției, este transformat în forma amorfă stabilizată cu polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă și un eter de celuloză. Solvenții organici utili pentru acest scop pot fi selectați din grupa solvenților alcooli, cetone, esteri, eteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi halogenate, cicloalifatice, aromatice, heterociclice și amestecuri ale acestora. Solvenții tipici pot fi etanol, metanol, alcool izopropilic, 330 alcool π-butilic acetonă, eter dietilic, acetat de etil, acetat de izopropil, acetat de metil, diclormetan, cloroform, amestecuri ale acestor solvenți cum ar fi, etanol și acetonă, diclormetan și metanol, și amestecuri ale acestora. Dacă este aleasă o formă polimorfă a ingredientului activ, aceasta este transformată în procedeul din invenție într-o formă amorfă care este stabilizată cu polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă 335 și un eter de celuloză. Granulatul obținut este regranulat printr-o sită cu dimensiunea, de 0,5 mm mesh, la temperatura camerei.
Cea de-a doua etapă a procedeului de preparare a formei farmaceutice trifazice este condusă într-un astfel de mod încât, la temperatura camerei granulatul obținut este în prima etapă, amestecat omogen cu un eter de celuloză și alți adjuvanți uzuali 340 utili pentru prepararea formelor farmaceutice solide cum ar fi, lactoză, polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulată, amidon, fosfat acid de calciu, silicat de aluminiu, stearat de magneziu, talc, sau, în general, cu agenți de umplere, lianți, dezintegranți, glidanți, lubrifianți, etc.
Componentele sunt comprimate în tablete cu ajutorul mașinilor cunoscute de 345 tabletare. Astfel, este posibil să se prepare tablete cu eliberare constantă și controlată a ingredientului activ amorf, într-un mod relativ simplu și economic.
în cea de-a treia etapă a preparării formei farmaceutice trifazice se obține o acoperire peliculară care amână suplimentar eliberarea ingredientului activ amorf din forma farmaceutică trifazică și viteze de eliberare in vivo comparabile a ingredientului 350 activ cu vitezele de eliberare ale ingredientului activ din preparatele comerciale cunoscute. Acoperirea peliculară poate consta din:
- un copolimerizat al acidului metacrilic cu acrilat de etil sau din,
- un ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă italică.
Acoperirea peliculară este preparată prin dizolvarea polimerilor într-un solvent 355 organic, în amestecuri de solvenți organici sau în amestecuri ale acestora cu apă. Drept solvenți organici se pot utiliza etanol, metanol, izopropanol sau acetonă. La soluția de polimer se adaugă plastifianți cum ar fi, polietilen glicol de diverse greutăți moleculare, triacetină, citrat de trietil, sebacat de dibutil, etc. într-un vas de acoperire a miezului este pulverizat pe miezuri după care printr-o acoperire colorată sunt 360 protejate de influența luminii. în acoperirea peliculară pentru protejarea de lumină se utilizează eteri de celuloză cum ar fi, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxipropilceluloză, etc., plastifianți cum ar fi, polietilen glicoli de diverse greutăți moleculare, triacetină, citrat de trietil, sebacat de dibutil, etc. pigmenți cum ar fi, oxid feric (III) sintetic, hidrat de oxid feric (III) sintetic, dioxid de titan, etc. 365
Până în prezent, în literatură, nu a fost descrisă o combinație a formei amorfe a ingredientului activ, polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă, un agent activ de suprafață, eteri de celuloză și un amestec de mono-, di- și trigliceride, preparat într-un anumit raport între componente singure ale sistemului, conform procedeului din invenție, care este, atât simplu și tehnologic, cât și acceptabil din punct de vedere econo- 370 mic. Granulatul ingredientului activ amorf, polimerul solubil în apă polivinilpirolidonă,
RO 117148 Bl eterii de celuloză și alte ingrediente adecvate pentru prepararea formelor farmaceutice solide au o bună compresabilitate, tabletele preparate astfel sunt compacte, au o casabilitate scăzută și fac posibilă eliberarea constantă și controlată a ingredientului activ amorf.
Avantajul invenției este acela că se obține o compoziție cu eliberare constantă și controlată, care se aplică o singură dată și în care ingredientele active în stare amorfă sau în una sau mai multe forme polimorfe prezintă o solubilitate scăzută în forma cristalină, în funcție de forma polimorfă, dimensiunea particulei și suprafața specifică a ingredientului activ.
Se dau mai jos, 8 exemple de realizare, ale invenției:
Exemplul 1. Miezul unei tablete care constă dintr-o primă și o a doua fază a formei farmaceutice care conțin 60 mg de nifedipină
Compoziția unei tablete
| Nifedipin | 60,0 mg |
| Polivinilpirolidonă K 25 | 150,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 4,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 203,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 100000 mPa.s | 99,4 mg |
| Ludipress | 50,0 mg |
| Talc | 6,0 mg |
| Stearat de magneziu | 6,0 mg |
Se prepară o serie de 25OO de tablete, conform următoarului procedeu:
150,0 g de nifedipină cristalină, 12,0 g de laurilsulfat de sodiu și 375,0 g de polivinilpirolidonă K25 se dizolvă în 1830,0 g de etanol sub agitare intensivă, la o temperatură, de la 55 la 6O°C. Cele 2367 g de soluție formată se încălzesc, la 55 la 6O°C și, într-un pat fluidizat, la o temperatură de intrare a aerului, de la 70 la 80°C se pulverizează pe hidroxipropilmetilceluloză, cu o viscozitate, de 50 mPa.s și cu o greutate moleculară medie,de 19000 g/mol. Cele 1046 g de granulat, astfel preparat, se usucă în pat fluid și se regranulează printr-o sită cu dimensiunea ochilor, de 0,5 mm. La granulat se adaugă 248,5 g de hidroxipropilmetilceluloză, cu o viscozitate, de 100000 mPa.s cu o greutate moleculară medie, de 215000 g/mol, 125,0 g de Ludipress (93,4% în greutate monohidrat de lactoză + 3,2% în greutate polivinilpirolidonă K30 + 3,4% în greutate polivinilpirolidonă reticulată, 12,0 g de talc și 12,0 g de stearat de magneziu și acestea se amestecă omogen, la temperatura camerei. Granulatul astfel preparat cu nifedipină amorf se tabletează într-o mașină uzuală de tabletare, astfel, încât se obțin tablete cu o greutate, de 580 mg.
Test de dizolvare [viteză de eliberare]
Aparat: aparat 2 (USP 23), 100 RPM
Mediu: 0,10% Tween 80 (polioxietilen (20) sorbitan monooleatjîn suc gastric artificial, pH=1,2:4000 ml
Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nm
RO 117148 Bl
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
420
Tabelul 1
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 1 | 2,6 |
| 2 | 6,4 |
| 4 | 14,6 |
| 6 | 21,8 |
| 8 | 31,3 |
| 12 | 50,0 |
| 14 | 58,3 |
| 16 | 67,0 |
| 18 | 75,5 |
| 20 | 85,7 |
| 22 | 97,2 |
| 24 | 100,7 |
425
430
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din formulare cu viteză constantă.
Exemplul 2. Miezul unei tablete care constă dintr-o primă și o a doua fază a formei farmaceutice care conține 60 mg de nifedipină
435
Compoziția unei tablete
| Nifedipin | 60,0 mg |
| Polivinilpirolidonă K 25 | 150,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 4,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 203,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 15000 mPa.s | 149,4 mg |
| Ludipress | 50,0 mg |
| Talc | 6,0 mg |
| Stearat de magneziu | 6,0 mg |
440
445
Tabletele sunt preparate,conform aceluiași procedeu cu cel din exemplul 1, numai că hidroxipropilmetilceluloza cu o viscozitate, de 1OOOOO mPa.s se înlocuiește cu hidroxipropilmetilceluloza cu o viscozitate, de 15000 mPa.s. Se obțin tablete cu o greutate de 630 mg.
Test de dizolvare (viteză de eliberare]
Aparat: aparat 2 (USP 23), 100 RPM Mediu: 0-2 h: 4000 ml de suc gastric artificial.
2-24 h: 4000 ml de suc intestinal artificial
450
RO 117148 Bl
Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nm
Tabelul 2
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare(ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 1 | 4,2 |
| 2 | 9.1 |
| 4 | 18,1 |
| 6 | 26,2 |
| 8 | 37,3 |
| 12 | 55,1 |
| 14 | 65,6 |
| 16 | 81,7 |
| 18 | 95,5 |
| 24 | 99,8 |
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din formulare cu viteză constantă.
Exemplu! 3. Miezul unei tablete care constă dintr-o primă și o a doua fază a formei farmaceutice care conține 60 mg de nifedipină
Compoziția unei tablete
| Nifedipin | 60,0 mg |
| Polivinilpirolidonă | 150,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 4,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 203,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 4000 mPa.s | 179,4 mg |
| Precirol ATO 5 | 10,0 mg |
| Ludipress | 50,0 mg |
| Talc | 6,0 mg |
| Stearat de magneziu | 6,0 mg |
Tabletele sunt preparate, conform aceluiași procedeu, cu cel din exemplul 1, numai că hidroxipropilmetilceluloza, cu o viscozitate, de 1OOOOO mPa.s, se înlocuiește cu hidroxipropilmetilceluloză, cu o viscozitate, de 4000 mPa.s și Precitol ATO 5 (un amestec de mono-, di și trigliceride: 14% palmitostearin monogliceridă, 45% palmitostearin digliceridă, 40% palmitostearin trigliceridă, Gattefosse). Se obțin tablete cu o greutate moleculară, de 670 mg.
RO 117148 Bl
Test de dizolvare (viteză de eliberare)
Aparat: aparat 2 (USP 23), 100 RPM
Mediu: 0,10% Tween 80 (polioxietilen (20) sorbitan monooleat)în suc gastric artificial, pH=1;24000 ml
Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nm
Tabelul 3
495
500
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 1 | 4,4 |
| 2 | 8,3 |
| 4 | 14,4 |
| 6 | 22,6 |
| 8 | 29,5 |
| 12 | 46,0 |
| 14 | 55,5 |
| 16 | 86,8 |
| 24 | 101,9 |
505
510
Oin tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din formulare cu viteză constantă. 515
Exemplul 4. Formă farmaceutică trifazică - o tabletă cu eliberare constantă și controlată conținând 60 mg de nifedipin
Sunt preparate miezuri cu aceeași compoziție, ca și în exemplul 1, conform procedeului descris în exemplul 1. Pentru prepararea acoperirii peliculare pentru 1000 de tablete sunt necesare următoarele ingrediente: 520
| Ftalat de hidroxipropilmetilceluloză | 40,00 g |
| Citrat de trietil | 4,00 g |
| Hidroxipropilmetilceluloză | 4.50 g |
| Hidroxipropilceluloză | 4,50 g |
| Talc | 0,75 g |
| Oioxid de titan | 2,90 g |
| Hidrat de oxid feric (III) sintetic | 0,85 |
| Polietilenglicol 400 | 1.50 g |
| Ceară de carnauba | 0,48 g |
525
530
RO 117148 Bl g de ester al hidroxipropilmetilcelulozei cu anhidridă și 4,0 g de citrat de trietil se dizolvă sub agitare într-un amestec din 284,8 g etanol și 71,2 g de apă, la
3O°C. Soluția se pulverizează pe tablete, astfel, încât se obține o acoperire peliculară într-un raport în greutate, de 7,5% în greutate față de miez.
După uscare, timp, de 20 h, la 35°C tabletele sunt acoperite, de asemenea, cu un film colorat de acoperire constând din 4,5 g de hidroxipropilmetilceluloză cu o viscozitate,de 6 mPa.s și 4,5 g de hidroxipropilceluloză cu o greutate moleculară medie, de 60000 g/mol și o viscozitate, de 5 la 10 mPa.s, ambele dispersate în 89,5 g de etanol și 38,3 g de apă și se adaugă 0,7 g de talc, 2,9 g de dioxid de titan, 80,8 g de hidrat de oxid feric (III) galben sintetic și 1,5 g de polietilenglicol cu o greutate moleculară, de 400 g/mol. Acoperirea peliculară colorată reprezintă 2,5% în greutate fața de miezuri. Tabletele cu acoperire colorată sunt, de asemenea, lustruite cu 0,5 g de ceară de carnauba. Se obține o formă farmaceutică trifazică sub formă de tablete cu o greutate.de 639 mg.
Test de dizolvare [viteză de eliberare] Aparat: aparat 1 (USP 23), 100 RPM Mediu: O - 2 h: 1000 ml de suc gastric artificial, pH=1,2
2-24 h: 4000 ml de laurilsulfat de sodiu 1%în suc intestinal artificial, pH=6,9 Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nm
Tabelul 4
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 2 | 1.3 |
| 4 | 10,7 |
| 6 | 20,8 |
| 8 | 30,3 |
| 12 | 51,2 |
| 18 | 81,8 |
| 20 | 90,2 |
| 22 | 97,6 |
| 24 | 101,4 |
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din formularea trifazică cu viteză constantă.
Studiu comparativ al bioechivalenței
Se face un studiu comparativ de bioechivalența a preparatului farmaceutic, conform invenției, care are compoziția descrisă, în exemplul 4 (tablete cu eliberare susținută cu 60 mg de nifedipin-marcă P).
Studiul se conduce sub forma unui trial dublu cu 11 voluntari masculini cu vârste, de la 24 la 36 de ani (media vârstei 28,6 ani). Cu 24 h, înainte de aplicarea medicamentului și în timpul trialului voluntarii nu sunt lăsați să consume alcool, cafea sau ciocolată. Cu o noapte înainte de trial voluntarii nu sunt lăsați să mănânce. Ei iau o tabletă cu 200 ml de apă. După două ore li se dă 200 ml de suc de fructe, la 4 h
RO 117148 Bl după aplicare li se dă o masă standard, la 10 h după aplicare li se dă o cină standard și la 14 h de la aplicare li se dă o gustare ușoară. După masă consumul de lichide nu este limitat.
La anumite intervale de timp după aplicare se iau probe de sânge și cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) se determină concentrația plasmatică de ingredient activ.
Tabelul 5
580
585
Concentrația medie plasmatică de nifedipină În funcție de timp, după consumul unei tablete
| Timp după consum (ore) | Concentrații plasmatice de nifedipin | |
| N | P | |
| 1 | 1 | 1 |
| 4 | 15 | 20 |
| 6 | 22 | 18 |
| 12 | 28 | 29 |
| 18 | 25 | 24 |
| 24 | 27 | 28 |
| 30 | 23 | 23 |
| 48 | 6 | 6 |
590
595
Din tabelul de mai sus este evident că, concentrațiile plasmatice au valori adecvate pentru o formulare cu eliberare susținută. Parametri farmacocinetici ale ambelor preparate comparate (tablete cu eliberare susținută cu 60 mg de nifedipin - desemnate N) și preparatul comercial (tablete cu eliberare susținută cu 60 mg de nifedipin desemnate P) nu diferă în mod semnificativ unii de alții din punct de vedere statistic.
Exemplul 5. Formă farmaceutică trifazică - o tabletă cu eliberare constantă și controlată conținând 60 mg de nifedipin
600
605
Sunt preparate miezuri cu aceeași compoziție ca și, în exemplul 1, conform procedeului descris.în exemplul 1. Pentru prepararea acoperirii peliculare pentru 1000 de tablete sunt necesare următoarele ingrediente.
| Eudragit L 100-55 | 18,60 g |
| Polietilenglicol 6000 | 3,12 g |
| Talc | 4,28 |
| Hidroxipropilmetilceluloză | 4,50 |
| Hidroxipropilceluloză | 4,50 g |
| Polietilen glicol 400 | 1.50 g |
| Talc | 0,75 g |
| Dioxid de titan | 2.90 g |
| Hidrat de oxid feric (lll)sintetic | 0.85 g |
| Ceară de carnauba | 0,48 g |
610
615
RO 117148 Bl
18,6 g de copolimerizat de acid metacrilic cu acrilat de etil se dizolvă într-un amestec din 143,6 g de etanol și 89,3 g de apă și se adaugă la o soluție din 3,1 g de polietilen glicol cu o greutate moleculară, de 6000 g/mol în 6,4 g de apă și 4,3 g de talc.
Dispersia astfel preparată se pulverizează pe miezuri,astfel, încât greutatea acoperirii peliculare este.de 26,0 mg pentru o tabletă adică, 4,5% în greutate față de miez. Apoi,tabletele sunt uscate,timp, de 20 h, la o temperatură, de 35°C. Se aplică o acoperire colorată în același mod cu cel descris în exemplul 4. Se obține o formă farmaceutică trifazică sub formă de tablete cu o greutate, de 621 mg.
Test de dizolvare [viteză de eliberare)
Aarat: aparat 1 (USP 23), 100 RPM Mediu: 0-2 h: 1000 ml de suc gastric artificial, pH=1,2
2-24 h: 4000 ml de laurilsulfat de sodiu 1%în suc intestinal artificial, pH=6,9 Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nm
Tabelul 6
Procent de eliberare a nefedipinei față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare(ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 2 | 1,0 |
| 4 | 10,7 |
| 6 | 21,0 |
| 8 | 29,9 |
| 12 | 52,3 |
| 18 | 87,2 |
| 20 | 95,1 |
| 24 | 101,8 |
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din formularea trifazică cu viteză constantă.
Exemplul 6. Formă farmaceutică - o tabletă cu eliberare constantă și controlată conținând 30 mg de nifedipin
Compoziția unei tablete
| MIEZ | CANTITĂȚI |
| Nifedipin | 30,0 mg |
| Polivinilpirolidonă K 30 | 75,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 2,4 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 101,9 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 100000 mPa.s | 83,9 mg |
RO 117148 Bl
Tabel (continuare)
| MIEZ | CANTITĂȚI |
| Ludipress | 70,0 mg |
| Talc | 6,0 mg |
| Stearat de magneziu | 0,8 mg |
| ACOPERIRE PELICULARĂ | |
| Ftalat de hidroxipropil metilceluloză | 18,2 mg |
| Trietilcitrat | 1,8 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză | 3,0 mg |
| Hidroxipropilceluloză | 3,0 mg |
| Talc | 0,5 mg |
| Dioxid de titan | 1,9 mg |
| Hidrat de oxid feric (III) sintetic | 0,6 mg |
| Polietilenglicol 400 | 1.0 mg |
| Ceară de carnauba | 0,1 mg |
Miezurile sunt preparate,conform aceluiași procedeu, ca și, în exemplul 1 și acoperirea peliculară se prepară conform aceluiași procedeu cu cel, din exemplul 4. Se obține o formă farmaceutică trifazică sub formă de tablete cu o greutate, de 400 mg.
Test de dizolvare (viteză de eliberare]
Aparat: aparat 2 (USP 23), 100 RPM
Mediu: 0-2 h: 750 ml de laurii sulfat de sodiu 1,3% în HCI 0,1 M 2-24 h: 100 ml de laurii sulfat de sodiu 1%în suc intestinal artificial, pH=6,8
Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 nml
Tabelul 7
675
680
685
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 2 | 3,6 |
| 4 | 14,4 |
| 6 | 27,1 |
| 8 | 38,9 |
| 12 | 59,1 |
| 18 | 88,4 |
| 24 | 102,8 |
690
695
RO 117148 Bl
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din forma farmaceutică trifazică cu viteză constantă.
Exemplul 7. Formă farmaceutică trifazică - o tabletă cu eliberare constantă și controlată conținând 90 mg de nifedipină
Compoziția unei tablete
| MIEZ | CANTITĂȚI |
| Nifedipin | 90,0 mg |
| Polivinilpirolidonă K 30 | 225,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 7,2 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 226,6 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 1OOOOO mPa.s | 115,2 mg |
| Ludipress | 80,0 mg |
| Talc | 8,0 mg |
| Stearat de magneziu | 8,0 mg |
| ACOPERIRE PELICULARĂ | |
| Ftalat de hidroxpropil metilceluloză | 51,8 mg |
| Trietilcitrat | 5,2 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză | 6,0 mg |
| Hidroxipropilceluloză | 6,0 mg |
| Talc | 1,0 mg |
| Dioxid de titan | 3,9 mg |
| Hidrat de oxid feric (III) sintetic | 1,1 mg |
| Polietilenglicol 400 | 2,0 mg |
| Ceară de carnauba | 0,6 mg |
Miezurile sunt preparate, conform aceluiași procedeu ca și, în exemplul 1 și acoperirea peliculară se prepară, conform aceluiași procedeu cu cel, din exemplul 4. Se obține o formă farmaceutică trifazică sub formă de tablete cu o greutate.de 837 mg.
Test de dizolvare [viteză de eliberare)
Aparat: aparat 2 (USP 23], 1DO RPM
Mediu: 4000 ml de soluție 0,1% Tween 80 (monooleat de polioxietilen (20) sorbitan) în suc gastric artificial, pH=1,2
Temperatură: 37°C
Analiză cantitativă: spectrometrie UV, 340 ml
RO 117148 Bl
Procent de eliberare a nifedipinei față de timpul de dizolvare
735
Tabelul 8
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nifedipinei |
| 2 | 3.2 |
| 4 | 13,2 |
| 8 | 30,1 |
| 12 | 49,3 |
| 16 | 62,0 |
| 20 | 84,7 |
| 24 | 99,9 |
740
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din forma farmaceutică trifazică cu viteză constantă.
Exemplul 8. Formă farmaceutică trifazică - o tabletă cu eliberare constantă și controlată care conține 40 mg de clorhidrat de nicardipină
745
750
Compoziția unei tablete
| Clorhidrat de nicardipină | 40,0 mg |
| Polivinilpirolidonă K 25 | 25,0 mg |
| Laurilsulfat de sodiu | 2,0 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 50 mPa.s | 160,4 mg |
| Hidroxipropilmetilceluloză 4000 mPa.s | 142,4 mg |
| Precirol ATO 5 | 2,5 mg |
| Hidroxipropilceluloză | 20,0 mg |
| Celuloză microcristalină | 53,4 mg |
| Talc | 3,0 mgA |
| Acid stearic | 1,3 mg |
755
760
Miezurile sunt preparate, conform aceluiași procedeu ca și, în exemplul 1 și acoperirea peliculară se prepară, conform aceluiași procedeu cu cel, din exemplul 4. Se obține o formă farmaceutică trifazică sub formă de tablete cu o greutate, de 484 mg.
765
RO 117148 Bl
Tabelul 9
Procent de eliberare a clorhidratului de nicardipină față de timpul de dizolvare
| Timp de dizolvare (ore) | Procent de eliberare a nicardipinei |
| 2 | 3,4 |
| 4 | 13,2 |
| 6 | 21,8 |
| 8 | 30,2 |
| 12 | 52,0 |
| 11 | 58,3 |
| 16 | 67,0 |
| 18 | 78,5 |
| 20 | 87,7 |
| 22 | 96,2 |
| 24 | 100,8 |
Din tabelul de mai sus este evident că într-un interval, de 24 h ingredientul activ este eliberat din forma farmaceutică trifazică cu viteză constantă.
Revendicări
Claims (56)
1. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, caracterizată prin aceea că, conține un miez constituit dintro primă fază constând, din 0,05...300mg un ingredient activ amorf, 1...40%. în greutate, polimer polivinilpirolidină solubil în apă, cu greutatea moleculară
2000.. .1100000 g/mol, 0,1...20%, în greutate, un agent activ de suprafață,
10.. .70%. în greutate, eter de celuloză cu greutatea moleculară medie
5000.. .50000 g/mol, faza a doua constând, din 5...40%, în greutate, un eter de celuloză cu greutatea moleculară 50000...300000 g/mol, până la 10%, în greutate, un amestec de mono-, di- și tri-gliceride, adjuvanți uzuali și o acoperire reprezentând a treia fază, cu 2... 10%, în greutate, un ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă italică cu greutatea moleculară 2000...100000 g/mol sau 2... 15%, în greutate, un copolimer al acidului metacrilic cu acrilat de etil.
2. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată, pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că ingredientul activ este selectat dintre medicamentele analgezice, anticonvulsivante, antiparkinson, anestezice, antibiotice, antimalarice, antihipertensive, antihisteminice, antipiretice, alfa-blocanți, agoniști alfa-adrenergici, bactericide, bronhodilatatorii, stimulante beta-adrenergice, blocanți beta-adrenergici, contraceptive, ingrediente active cardiovasculare, inhibitori ai canalului de calciu, diuretice, hipotonice, hormoni, hiperglicemiante, hipoglicemiante, relaxanți și contractori musculari, parasimpatomimetice, sedative, simpatomimetice, tranchilizante, medicamente antimigrenoase, vitamine.
RO 117148 Bl
3. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată, pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că ingredientul activ este ales.de preferință, dintre nifedipin, felodipin, fenofibrat, nicarpidină și amlodipin sau sărurile acestora.
810
4. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlata pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază conține polimerul polivinilpirolidonă solubil în apă cu o valoare K în intervalul, de la 1Ola 95.
5. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o 815 singură aplicare zilnică, conform revendicării 1 .caracterizată prin aceea că prima fază conține laurilsulfat de sodiu, diferite tipuri de poloxameri, lecitine naturale sau sintetice și esteri de sorbitan cu diverși acizi grași, esteri de polietilen sorbitan cu diferiți acizi grași derivați de ulei de ricin polioxietilat, derivați de ulei de ricin polioxietilat hidrogenat, esteri de polioxietilenă cu acizi grași. 820
6. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată, pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima faza conține un eter de celuloză selectat dintre metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, propilceluloză, hidroxipropi l-celuloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză. 825
7. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază conține un eter de celuloză care este hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi, de la 19...30% și un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul.de
830
8. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a doua fază conține eter de celuloză ales dintre metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, propilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză.
9. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o 835 singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a doua faza conține un eter de celuloză care este hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi, de la 19...30% și un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul, de la 4 la 12%.
10. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlata pentru 840 o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a doua fază conține un amestec de mono-, di- și tri-gliceride cuprinzând, de la 20...60%, în greutate, tri-gliceride, de la 25...65%,în greutate, di-gliceride, de la 10...20%. în greutate, monogliceride și până,la 5%, în greutate, glicerol.
11. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru 845 o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că amestecul de mono-, di- și tri-gliceride este selectat dintre un amestec de mono-, di- și tri-stearat de glicerol, amestec de mono-, di- și tri-palmitat de glicerol, un amestec de mono-, di- și tri-oleat de glicerol, un amestec de mono-, di- și tri-palmitostearat de glicerol. 850
RO 117148 Bl
855
860
865
870
875
880
885
890
12. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a doua fază conține adjuvanți selectați dintre lactoză, amidon, zaharoză, gelatină, carboximetilceluloză, carboximetilceluloză sodică reticulată, polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulară, stearat de magneziu, stearat de calciu, silicat de aluminiu, acid stearic, acid palmitic, talc siliconizat.
13. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a treia fază conține o acoperire peliculară constând dintr-un ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă ftalică cu un conținut de grupări metoxi în intervalul, de la 18 la 25%, un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul, de la 4 la 10% și un conținut de grupări carboxibenzoil în intervalul, de la 20 la 35%.
14. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a treia fază conține o acoperire peliculară constând dintr-un copolimer al acidului metacrilic și etil acrilat cu un conținut de grupări metacrilice în intervalul, de la 40 la 50%.
15. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a treia fază conține o acoperire peliculară constând dintr-un copolimer al acidului metacrilic și etil acrilat cu o greutate moleculară medie în intervalul, de la 1OOOOO la 300000 g/mol.
16. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că a treia fază conține adjuvanți selectați dintre polietilenglicoli cu greutăți moleculare diferite, triacetină, sebacat de dibutil, trietilcitrat, eteri de celuloză cum ar fi hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, aditivi cum ar fi, talc, oxid feric (III) sintetic, hidrat de oxid feric (III) sintetic, dioxid de titan.
17. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază prezintă un raport în greutate, dintre polimerul polivinilpirolidonă solubil în apă și eterul de celuloză, de 1:10 până la 10:1.
18. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază prezintă un raport în greutate, dintre polimerul polivinilpirolidonă solubil în apă și eterul de celuloză, de 1:3 până la 3:1.
19. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază prezintă un raport, în greutate, dintre agentul activ de suprafață și ingredientul activ, de 0,1:100 până la 10:1.
20. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima fază prezintă un raport, în greutate, dintre agentul activ de suprafață și ingredientul activ, de 0,5:100 până la 3:1.
21. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că prima
895
RO 117148 Bl fază prezintă un raport, în greutate, dintre ingredientul activ amorf, polimerul polivinil pirolidonă solubil în apă și eterul de celuloză în intervalul, de la 1:20:30 la 10:2:1.
22. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizata prin aceea ca prima fază prezintă un raport, în greutate, dintre ingredientul activ amorf, polimerul 900 polivinilpirolidonă solubil în apă și eterul de celuloză în intervalul, de la 1:2:3 până la 10:2:1.
23. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul în greutate dintre eterul de celuloză din prima fază și eterul de celuloză din 905 a doua fază a formei farmaceutice trifazice este în intervalul, de la 5:1 la 1:5.
24. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul în greutate dintre eterul de celuloză din prima fază și eterul de celuloză din a doua fază a formei farmaceutice trifazice este în intervalul, de la 3:1 la 1:3. 910
25. Formă farmaceutică trifazică cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se prezintă ca tablete și capsule.
26. Procedeul de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, caracterizat prin aceea 915 că,0,05...3%, în greutate, ingredient activ, 0,1...20%. în greutate, agent activ de suprafață, 1...40%. în greutate, polivinilpirolidonă se dizolvă în solvent organic, la temperatura, de la 30°C la 70°C, soluția rezultată se pulverizează într-un granulator cu pat fluidizat pe un eter de celuloză, se amestecă până la omogenizare, la temperatura camerei, granulatul obținut împreună cu eter de celuloză și adjuvanți 920 acceptabili farmaceutic și se comprimă granulatul, sub formă de tablete care sunt acoperite cu o peliculă, sau se condiționează sub formă de capsule.
27. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că solventul organic este selectat dintre alcooli, cetone, 925 esteri, eteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi halogenate, hidrocarburi cicloalifatice, și aromatice, solvenți heterociclici sau amestecuri ale acestora.
28. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că solventul organic este selectat dintre etanol, metanol, 930 alcool izopropilic, alcool nbutilic, acetonă, dietileter, acetat de etil, acetat de izopropil, acetat de metil, diclormetan, metanol și acetonă, diclormetan și metanol și amestecuri ale acestora.
29. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, 935 caracterizat prin aceea că ingredientul activ este selectat dintre medicamente analgezice, antoiconvulsivante, antiparkinsoniene, anestezice, antibiotice, antimalarice, antihipertensive, antihistaminice, antipiretice, a/fe-blocanți, agoniști a/fe-adrenergici, bactericide, bronhodilatatori, stimulante beta-adrenergice, blocanți beta-a d re nerg ici, contraceptive, ingrediente active cardiovasculare, inhibitori ai canalului de calciu, 940
RO 117148 Bl diuretice, hipnotice, hormoni, hiperglicemiante, hipoglicemiante, relexanți și contractori musculari, parasimpatomimetice, sedative, simpatomimetice, tranchilizante, medicamente antimigrenoase, vitamine.
30. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea ca ingredientul activ este ales, de preferință, dintre nifedipin, felodipin, fenofibrat, nicarpidină, amlodipin sau sărurile acestora.
31. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică,conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază a formei farmaceutice conține polimer polivinilpirolidonă solubil în apă cu o greutate moleculară medie în intervalul, de la 2000 la 1100000 g/mol.
32. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază a formei farmaceutice conține polimerul polivinilpirolidonă solubil în apă cu o valoare Kîn intervalul, de la 10 la 95.
33. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică,conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază conține laurilsulfat de sodiu, poloxameri, lecitine naturale sau sintetice și esteri de sorbitan cu diverși acizi grași, esteri de polioxietilen sorbitan cu diverși acizi grași, esteri de polioxietilen cu diverși acizi grași, derivați de ulei de ricin polietoxilat, derivați de ulei de ricin polietoxilat hidrogenat.
34. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază a formei farmaceutice conține un eter de celuloză selectat dintre metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, propilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză.
35. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază a formei farmaceutice trifazice conține eter de celuloză cu greutate moleculară medie în intervalul, de la 5000 la 50000 g/mol.
36. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că prima fază a formei farmaceutice conține un eter de celuloză care este hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi.de la
19...30% și un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul, de la 4 la 12%.
37. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a doua fază a formei farmaceutice conține un eter de celuloză selectat dintre metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, propilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză, carboximetilceluloză.
38. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a doua fază a formei farmaceutice trifazice conține eter de celuloză cu greutate moleculară medie în intervalul, de la 50000 la 300000 g/mol.
RO 117148 Bl
990
39. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constanta și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a doua fază a formei farmaceutice conține un eter de celuloză care este hidroxipropilmetilceluloză cu un conținut de grupări metoxi.de la
19...30% și un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul.de la 4 la 12%.
40. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a doua fază a formei farmaceutice conține un amestec de mono-, di- și tri-glicerice cuprinzând 20...60%. în greutate, tri-gliceride, 25...65%. în greutate, digliceride, 10...20%, în greutate, mono-glicerice și, până la 5% glicerol.
41. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26. caracterizat prin aceea că amestecul de mono-, di- și tri-gliceride este selectat din grupa ce cuprinde un amestec de mono-, di- și tri-stearat de glicerol, un amestec de mono-, di- și tri-palmitat de glicerol, un amestec de mono, di- și tri-oleat de glicerol, un amestec de mono-, di- și tri-palmitostearat de glicerol.
42. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a doua fază a formei farmaceutice conține adjuvanți selectați dintre lactoză, amidon, zaharoză, gelatină, carboximetilceluloză, carboxîmetilceluloză sodică reticulată, polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulată, stearat de magneziu, stearat de calciu, silicat de aluminiu, acid palmitic, acid stearic, talc siliconizat.
43. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a treia fază a formei farmaceutice conține o acoperire peliculară constând dintr-un ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidridă italică cu un conținut de grupări metoxi în intervalul, de la 18 la 25%, un conținut de grupări hidroxipropoxi în intervalul, de la 4 la 10% și un conținut de grupări carboxibenzoil în intervalul, de la 20 la 35%.
44. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a treia fază a formei conține o acoperire peliculară cu un ester de hidroxipropilmetilceluloză cu anhidrida italică cu o greutate moleculară medie, de la 2000 la 100000 g/mol.
45. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a treia fază a formei farmaceutice conține o acoperire peliculară constând dintr-un copolimerizat al acidului metacrilic și etilacrilat cu un conținut de grupări metacrilice în intervalul, de la 40 la 50%.
46. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a treia fază a formei farmaceutice conține adjuvanți constând dintr-un copolimerizat al acidului metacrilic și etacrilat de etil cu o greutate moleculară medie în intervalul, de la 100000 la 300000 g/mol.
995
1000
1005
1010
1015
1020
1025
1030
RO 117148 Bl
47. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că a treia fază a formei farmaceutice obținute conține adjuvanți selectați dintre polietilenglicoli cu diverse greutăți moleculare, triacetină, sebacat de dibutil, trietilcitrat, eteri de celuloză cum ar fi, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, aditivi cum ar fi talc, pigmenți cum ar fi, oxid feric (III) sintetic, hidrat de oxid feric (III) sintetic, dioxid de titan.
48. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică,conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate,dintre polivinilpirolidonă și eterul de celuloză din prima fază a formei farmaceutice trifazice este, de la 1:10 la 10:1.
49. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlata pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre polivinilpirolidonă și eterul de celuloză din prima fază a formei farmaceutice trifazice este, de la 1:3 la 3:1.
50. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică,conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre agentul activ de suprafață și ingredientul activ este, de la 0,1:100 la 10:1.
51. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre agentul activ de suprafața și ingredientul activ este, de la 0,5:100 la 3:1.
52. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre ingredientul activ, polivinilpirolidonă și eterul de celuloză din prima fază a formei farmaceutice trifazice este în intervalul, de la 1:20:30 la 10:2:1.
53. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre ingredientul activ, polivinilpirolidonă și eterul de celuloză din prima fază a formei farmaceutice trifazice este în intervalul, de la 1:2:3 la 3:2:1.
54. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26,caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre eterul de celuloză din prima fază și eterul de celuloză din a doua fază a formei farmaceutice trifazice este în intervalul.de la 5:1 la 1:5.
55. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constantă și controlată pentru o singură aplicare zilnică, conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, raportul în greutate, dintre eterul de celuloză din prima fază și eterul de celuloză din a doua fază este în intervalul, de la 3:1 la 1:3.
RO 117148 Bl
56. Procedeu de obținere a formei farmaceutice trifazice cu eliberare constanta și controlată pentru o singură aplicare zilnică.conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, rezultă o formă farmaceutică trifazică sub formă de tabletă sau capsulă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500173A SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| PCT/SI1996/000012 WO1996036318A2 (en) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117148B1 true RO117148B1 (ro) | 2001-11-30 |
Family
ID=20431627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-02138A RO117148B1 (ro) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si procedeu de obtinere |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6042847A (ro) |
| EP (1) | EP0827397B1 (ro) |
| JP (1) | JPH11505542A (ro) |
| AT (1) | ATE205081T1 (ro) |
| AU (1) | AU698360B2 (ro) |
| CZ (1) | CZ288598B6 (ro) |
| DE (1) | DE69615017D1 (ro) |
| HU (1) | HUP9901457A3 (ro) |
| PL (1) | PL184183B1 (ro) |
| RO (1) | RO117148B1 (ro) |
| RU (1) | RU2161956C2 (ro) |
| SI (1) | SI9500173B (ro) |
| SK (1) | SK282000B6 (ro) |
| UA (1) | UA42062C2 (ro) |
| WO (1) | WO1996036318A2 (ro) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2783421B1 (fr) * | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
| US7939105B2 (en) * | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
| US7014864B1 (en) | 1998-12-18 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6838091B2 (en) | 1998-12-18 | 2005-01-04 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6814977B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6719999B2 (en) | 1999-03-31 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| WO2000076478A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Cosmo S.P.A. | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical compositions |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| EA200200240A1 (ru) | 1999-10-11 | 2002-10-31 | Пфайзер Инк. | 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ |
| DE60028754T2 (de) * | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
| RU2169557C1 (ru) * | 1999-12-22 | 2001-06-27 | Александр Афанасьевич Яремчук | Сироп амброксола для лечения бронхопульмональных заболеваний |
| DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| JP2004509146A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-03-25 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 安定化フィブレート微粒子 |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| FR2819720B1 (fr) * | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| JP2005522424A (ja) | 2002-02-01 | 2005-07-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | コレステリルエステル転移タンパク質インヒビターの制御放出性薬剤投与形態 |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1400835B1 (en) * | 2002-09-17 | 2011-11-16 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Semiconductor optical modulator and laser with such optical modulator |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| CN100473378C (zh) * | 2002-12-17 | 2009-04-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| JPWO2006033435A1 (ja) * | 2004-09-24 | 2008-05-15 | 株式会社ハイレックスコ−ポレ−ション | 生体硬組織または軟組織誘導性スカフォールド材料 |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| EP1785133A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
| US20070190145A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
| EP1837020A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US9254266B2 (en) * | 2007-03-21 | 2016-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings |
| DE102007048705A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
| US20090182053A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-16 | Tong Sun | Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof |
| US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
| WO2009114365A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| US11304960B2 (en) * | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| CA2737601C (en) * | 2009-06-11 | 2014-10-21 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| SMT202000093T1 (it) | 2009-06-16 | 2020-03-13 | Pfizer | Forme di dosaggio di apixaban |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US20160213575A1 (en) * | 2013-09-11 | 2016-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| TWI525103B (zh) | 2014-12-29 | 2016-03-11 | 財團法人工業技術研究院 | 改質纖維素與及應用其之複合材料 |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| EP0227814A1 (en) * | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| BE1004243A3 (fr) * | 1990-05-17 | 1992-10-20 | Europharmaceuticals Sa | Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation. |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| HU213407B (en) * | 1993-12-09 | 1997-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tablet with diffusive-osmotic release |
-
1995
- 1995-05-19 SI SI9500173A patent/SI9500173B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-17 AU AU57103/96A patent/AU698360B2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 RO RO97-02138A patent/RO117148B1/ro unknown
- 1996-05-17 UA UA97115512A patent/UA42062C2/uk unknown
- 1996-05-17 WO PCT/SI1996/000012 patent/WO1996036318A2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 JP JP8534769A patent/JPH11505542A/ja active Pending
- 1996-05-17 SK SK1534-97A patent/SK282000B6/sk unknown
- 1996-05-17 US US08/945,984 patent/US6042847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-17 RU RU97120754/14A patent/RU2161956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 PL PL96323487A patent/PL184183B1/pl unknown
- 1996-05-17 AT AT96915292T patent/ATE205081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 DE DE69615017T patent/DE69615017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 EP EP96915292A patent/EP0827397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 HU HU9901457A patent/HUP9901457A3/hu unknown
- 1996-05-17 CZ CZ19973655A patent/CZ288598B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL323487A1 (en) | 1998-03-30 |
| EP0827397A2 (en) | 1998-03-11 |
| WO1996036318A3 (en) | 1997-01-16 |
| SI9500173A (en) | 1996-12-31 |
| SK153497A3 (en) | 1998-04-08 |
| DE69615017D1 (de) | 2001-10-11 |
| CZ365597A3 (cs) | 1998-04-15 |
| EP0827397B1 (en) | 2001-09-05 |
| SK282000B6 (sk) | 2001-10-08 |
| RU2161956C2 (ru) | 2001-01-20 |
| CZ288598B6 (cs) | 2001-07-11 |
| SI9500173B (sl) | 2002-02-28 |
| HUP9901457A3 (en) | 2000-06-28 |
| HUP9901457A2 (hu) | 1999-08-30 |
| UA42062C2 (uk) | 2001-10-15 |
| AU698360B2 (en) | 1998-10-29 |
| AU5710396A (en) | 1996-11-29 |
| ATE205081T1 (de) | 2001-09-15 |
| JPH11505542A (ja) | 1999-05-21 |
| WO1996036318A2 (en) | 1996-11-21 |
| PL184183B1 (pl) | 2002-09-30 |
| US6042847A (en) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO117148B1 (ro) | Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si procedeu de obtinere | |
| US11253523B2 (en) | Tofacitinib oral sustained release dosage forms | |
| ES2273790T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| TWI673051B (zh) | 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 | |
| KR100540035B1 (ko) | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 | |
| KR20090080143A (ko) | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 | |
| RU2377976C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH | |
| JP2010519200A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
| KR100522239B1 (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| CA2415154C (en) | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors | |
| JP7585043B2 (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| EP1434570B1 (en) | Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline | |
| JP4603803B2 (ja) | 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤 | |
| KR20080019023A (ko) | Ｐｈ-의존성 용해도를 갖는 활성 성분의 연장 방출형 제제 | |
| KR20220101150A (ko) | 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태 |