CN100473378C - 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种制剂，其包含i)非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质；ii)包含至少一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分；以及任选iii)其他生理可接受的赋形剂。在这些制剂中，非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物优选为分子分散体的形式。本发明还描述了一种用于制备、特别是通过熔体挤出制备所述制剂的有利方法以及该制剂用于口服施用非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的用途。

Description

包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂
本发明涉及包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂、用于制备、特别是通过熔体挤出制备所述制剂的方法，以及这些制剂用于口服施用非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的用途。
非诺贝特是众所周知的脂质调节剂，其已长期投入市场。
非诺贝特一般口服施用。在其吸收后，非诺贝特在体内被代谢为非诺贝酸，其中所述吸收已知发生于十二指肠和胃肠道的其他部位。实际上，非诺贝酸代表非诺贝特的活性成分，或者换句话说，非诺贝特是所谓的前体药物，其在体内被转化为活性分子即非诺贝酸。在口服施用非诺贝特后，在血浆中仅发现非诺贝酸。
已知非诺贝特几乎不溶于水，这要求特殊的药物制剂，以保证良好的生物利用度、特别是在口服施用后。因此，非诺贝特已经被制备成各种不同的制剂，参见WO 00/72825和其中给出的引用文献，如US-A 4,800,079、US-A 4,895,726、US-A 4,961,890、EP-A 0793958和WO 82/01649。其他非诺贝特制剂描述于WO 02/067901和其中给出的引用文献，如US-A6,074,670和US-A 6,042,847。
目前市场上的产品基于在胶囊和/或片剂中包含微粉化药物物质(TRICOR)的制剂。但是，由于非诺贝特在水中的不溶解性，所述物质从制剂释放过程中存在再结晶的趋势。这可能降低药物的生物利用度。
因此，本发明的目的是提供一种使非诺贝酸可充分利用并在吸收前防止非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物再结晶的制剂。
该目的通过这样一种制剂实现，其包含包埋于肠溶性粘合剂中的非诺贝酸、其生理可接受的盐或生理可接受的衍生物。
因此，本发明涉及制剂、优选固体制剂，其包含：
i)非诺贝酸或其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质；
ii)包含至少一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分；以及任选
iii)其他生理可接受的赋形剂。
对于本发明，术语“制剂”意味着基本上由组分i)、ii)及任选iii)组成的混合物。
根据本发明，术语“非诺贝酸”指式I的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。
在本发明情况下，生理可接受的盐优选是碱加成盐。
碱加成盐包括与无机碱的盐，例如金属氢氧化物或碱金属、碱土金属或过渡金属的碳酸盐；或与有机碱的盐，例如氨；碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸；胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺；具有4-6个环碳原子的饱和环状胺，如哌啶、哌嗪、吡啶和吗啉；和其他有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌酸和氨基丁三醇，和季铵化合物如四甲基铵等。优选的与有机碱的盐是与氨基酸形成的盐。优选的与无机碱的盐是与Na、K、Mg和Ca阳离子形成的盐。
在本发明中，生理可接受的衍生物优选是在体内可再转化为游离羧酸的羧酸衍生物。由此，优选的非诺贝酸的生理可接受衍生物是非诺贝酸的前体药物。所述前体药物的体内转化可在前体药物于通过期间经历的生理条件下发生，或其可以涉及接受所述前体药物作为底物的酶、特别是酯酶的裂解。
根据本发明的生理可接受的衍生物特别是式II的非诺贝酸衍生物
Figure C200380106526D00062
其中R代表OR1、-NR1R2、-NH-亚烷基-NR1R2或-O-亚烷基-NR1R2，R1和R2彼此相同或不同且代表氢原子、烷基、烷氧基烷基、烷酰氧基烷基(alkoyloxyalkyl)、烷氧基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基铵烷基、环烷基、在芳族残基上被一个或多个卤素、甲基或CF3基团取代的芳基烷基或芳基，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元脂族杂环基团，该杂环基团可以包含第二个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个卤素、甲基和/或CF3基团取代。
特别优选的生理可接受的衍生物是非诺贝酸酯，即其中R代表OR1且R1不是氢的式II衍生物。这些酯特别包括式II衍生物，其中-OR1中的R1代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基和二甲氨基乙基。
根据本发明特别优选的是非诺贝酸的烷基酯。
根据一种特定的实施方案，本发明涉及包含i)非诺贝酸1-甲基乙基酯(异丙基酯)即非诺贝特(INN)的制剂。
本发明制剂的活性物质组分i)包括非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物。这些形式的混合物是可能的，但仅在某些情况下被考虑。出于简化的原因，这部分活性物质在下文被称为非诺贝酸内容物。
除非诺贝酸内容物之外，所述制剂的组分i)可包含其他活性物质，特别是具有与非诺贝酸相同作用的那些，例如其他脂质调节剂，如其他的贝特类(fibrates)，例如苯扎贝特、环丙贝特和吉非贝齐；或他汀类，例如洛伐他汀、美维诺林、普伐他汀、氯伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、美伐他汀、罗素他汀(rosuvastatin)、velostatin、辛伐他汀(synvinolin)、斯伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀和许多其他在例如WO 02/067901和其中相应的引用文献中提到的以及其他类型的有利的活性物质，所述专利与引用文献的内容在此引用作为参考。本发明的一项实施方案包括单一药物产品，其中包含的活性物质组分i)基本上由非诺贝酸或非诺贝酸的生理可接受盐或非诺贝酸的生理可接受衍生物或其混合物组成。
活性物质组分、特别是非诺贝酸内容物一般构成所述制剂的5-60重量％、优选7-40重量％且尤其是10-30重量％。除非另有说明，重量％数据一般基于制剂的总重量。
根据本发明，术语“基本上”一般指至少90％、优选至少95％且尤其至少98％的百分比。
本发明制剂的制剂基质包含生理可接受的赋形剂，即至少一种粘合剂和任选其他生理可接受的赋形剂。生理可接受赋形剂是已知可用于制药技术领域和相邻领域的那些，尤其是在相关药典(例如DAB、Ph.Eur.、BP、NF、USP)列举的那些以及其性能不削弱生理应用的其他辅助剂(赋形剂)。
本发明制剂的粘合剂组分还可理解为至少部分形成粘合剂骨架(matrix)、特别是聚合物骨架的粘合剂，其中活性物质被包埋在所述骨架中。用于本发明目的的粘合剂特别地为固体可熔化溶剂。所述粘合剂骨架特别用于吸收并尤其是溶解至少部分活性物质组分、尤其是非诺贝酸内容物。为此，所述粘合剂还特别是一种溶剂。关于分子分散体和溶解形式的活性物质，也可以称之为活性物质在所述粘合剂中的固溶体，所述粘合剂为晶体形式或优选为无定形形式。
有利地在使用条件下，也就是说特别是在生理条件下，所述粘合剂组分优选在含水介质中至少部分溶解或溶胀。肠溶性粘合剂可定义为下述粘合剂：其溶解性或溶胀性随pH提高而提高，反之亦然。特别优选的是下述粘合剂：在pH为5-9、有利地6-8、更有利地6.5-7.5的水性介质中至少部分溶解或溶胀。
在本说明书的范围内，含水介质包括水和水与其他组分的混合物，其中所述混合物中包含至少50重量％、优选至少70重量％、尤其至少90重量％的水。含水介质特别包括体液如消化道液体，例如胃液、肠液和唾液、血液；在药物领域用于药物配剂的含水媒介，例如可口服或胃肠外施用的媒介，如饮用水或注射用水。
溶胀指固体、例如本发明固体制剂的体积和/或形态在暴露于液体、蒸气和气体中时发生改变的过程。可溶胀或溶解特别地为主要通过吸收能够至少在表面积聚水和/或在聚合物链之间吸收水的亲水性聚合物。有限的溶胀一般导致凝胶形成，这就是能够有限溶胀并根据本发明可使用的聚合物可选自普遍公知的凝胶形成聚合物的原因。无限溶胀一般导致形成溶液或胶体溶液，这就是能够无限溶胀并根据本发明可使用的聚合物可选自在特定含水介质中至少形成胶体溶液的聚合物的原因。有利的是，特别是对于体液、尤其是胃肠道体液，应该考虑其中可能存在局部的生理条件特别是pH变化。根据本发明，由于优选活性物质主要在十二指肠、空肠和/或回肠吸收，因此主要在十二指肠、空肠和/或回肠的条件下可溶胀或溶解的粘合剂是有利的。特别有利的是，在胃肠道前部、尤其在胃中仅发生轻微或优选基本不溶胀或溶解。
根据本发明的优选实施方案，粘合剂组分的至少一种粘合剂是聚合材料，有利地是肠溶性聚合物。术语“肠溶性聚合物”是一种技术术语，是指优先在相对更酸性胃环境而言酸性较低的肠环境中溶解的聚合物。肠溶性聚合物是pH敏感性的。所述聚合物一般是羧化的并且在低pH下与水的相互作用(溶胀)非常小，而在高pH下，聚合物离子化导致其溶胀或溶解。因此粘合剂组分可设计为在酸性胃环境中保持不变(保护药物不受该环境影响或保护胃不受该药物影响)，但是在更碱性的肠环境内溶解。
肠溶性聚合物可以是基本上常规的材料。优选粘合剂组分的至少一种选自肠溶性聚合物，如合适的纤维素衍生物，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纤维素和羟烷基(烷基)纤维素邻苯二甲酸酯；合适的聚乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醋酸酯邻苯甲二酸酯、聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物；和合适的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸共聚物如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，和甲基丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。
优选的肠溶性粘合剂是药学可接受的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物。其中包括具有阴离子特征的基于(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，例如(甲基)丙烯酸甲酯。这些共聚物优选具有约50000-300000、特别是100000-150000的重均分子量，如约135000。所述共聚物的游离羧基与酯化羧基的比例优选在约2:1-1:3的范围内、特别是1:1-1:2。所述共聚物的具体实例包括专利名称为
Figure C200380106526D00101
和S的丙烯酸树脂，其分别基于游离羧基与酯化羧基的比例为约1:1和1:2的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯。其中，
Figure C200380106526D00102
型共聚物是优选的。
特别优选
Figure C200380106526D00103
100，它是一种pH依赖性阴离子聚合物，在高于pH6.0时为空肠中的目标药物递送增溶；和
Figure C200380106526D00104
 S 100，它是一种pH依赖性阴离子聚合物，在高于pH7.0时为回肠中的目标药物递送增溶。
其他优选的肠溶性粘合剂是药学可接受的纤维素衍生物。这些包括羧甲基乙基纤维素(CMEC)和羧甲基纤维素钠(羟乙酸纤维素钠)，并且更优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，尤其是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellose phthalate)如220824和220731、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AQOAT)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)和醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)。
所述聚合物已有销售，例如来自Eastman Chemical Co.的商品
Figure C200380106526D00105
(醋酸纤维素邻苯二甲酸酯)、来自FMC Corp.的
Figure C200380106526D00106
(醋酸纤维素邻苯二甲酸酯水分散体)、来自ShinEtsu K.K.的HP50与HP55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)和
Figure C200380106526D00107
(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯水分散体)。
其他肠溶性粘合剂包括酪蛋白。
这些肠溶性粘合剂可以单独或组合使用，并且任选和除上述那些之外的其他粘合剂一起使用。
因此，本发明制剂的粘合剂组分包含至少一种上述肠溶性粘合剂、特别是至少一种肠溶性聚合物。其可以包含这种类型和/或其他类型的其他粘合剂。本发明制剂的性能可通过所选择的一种或多种粘合剂或不同粘合剂的混合物的属性加以改变。特别是，以该方式可以控制活性物质的释放。
在本发明的一项实施方案中，所述粘合剂组分基本上由上述肠溶性粘合剂中的一种组成。在本发明的另一项实施方案中，所述肠溶性粘合剂组分由至少两种上述肠溶性粘合剂的混合物组成。根据这两项实施方案，所述一种或多种肠溶性粘合剂构成粘合剂组分(ii)的100重量％。
在本发明的另一项实施方案中，除一种或多于一种肠溶性粘合剂之外，粘合剂组分还包含至少一种其他(非肠溶性)粘合剂。根据该实施方案，肠溶性粘合剂优选构成粘合剂组分(ii)的5-95重量％、更优选10-70重量％且尤其30-60重量％。
如果至少一种其他(非肠溶性)粘合剂存在，将与肠溶性粘合剂组合使用的其他(非肠溶性)粘合剂优选选自：
合成聚合物如聚乙烯基内酰胺类、特别是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-ε-己内酰胺、特别是N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯如长链(甲基)丙烯酸酯、例如(甲基)丙烯酸硬脂酯、可以季铵化的(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯以及马来酸酐、乙烯基酯、特别是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季铵化的乙烯基咪唑的共聚物；醋酸乙烯酯与巴豆酸的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；(甲基)丙烯酸树脂如聚((甲基)丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物；聚亚烷基二醇如聚丙二醇和聚乙二醇，优选分子量高于1000、特别优选高于2000并且非常特别优选高于4000(例如聚乙二醇6000)；聚环氧烷如聚环氧丙烷和特别是聚环氧乙烷、优选高分子量的聚环氧烷、尤其重均分子量高于100000的；聚丙烯酰胺；聚乙烯基甲酰胺(如果合适的话，部分或全部水解)；
改性天然聚合物、例如改性淀粉和改性纤维素，如纤维素酯和优选纤维素醚，例如甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素特别是羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素特别是羟丙基甲基纤维素或羟丙基乙基纤维素；淀粉降解产物、特别是淀粉糖化作用产物如麦芽糖糊精；
天然或主要是天然的聚合物，如明胶，多羟基链烷酸酯、例如聚羟基丁酸和聚乳酸，聚氨基酸、例如聚赖氨酸、聚天冬酰胺、聚二噁烷(polydioxane)和多肽，和甘露聚糖、特别是半乳甘露聚糖；和
非聚合粘合剂如多元醇，例如在WO 98/22094和EP 0435450描述的那些，特别是糖醇如麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素二糖醇(cellobiitol)、乳糖醇、木糖醇和赤藓醇，以及异麦芽酮糖醇(isomalt，Palatinit)。
在上述那些中，优选聚合粘合剂、特别是改性天然聚合物、尤其是改性淀粉和纤维素醚，以及特别是合成聚合物、尤其是聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基内酰胺的共聚物。
粘合剂组分中的至少一种其他粘合剂特别优选选自聚乙烯基吡咯烷酮，例如
Figure C200380106526D00121
 K25；N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、尤其共聚维酮(copovidone)，例如
Figure C200380106526D00122
 VA64；以及纤维素衍生物如低分子量羟丙基纤维素，例如重均分子量为约45000至约70000或约80000的
Figure C200380106526D00123
和羟丙基甲基纤维素，例如
Figure C200380106526D00124
 E3、E5和E7。
对于本方法，技术上优选的粘合剂组分是可熔化加工的那些。
用作聚合粘合剂有利的聚合物是K值(根据H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)，58-64和71-74页)在10和100之间、特别在15和80之间的那些。
在一项优选实施方案中，粘合剂组分(ii)的玻璃化转变温度高于80℃、优选高于90℃、尤其高于100℃。另外，该范围的玻璃化转变温度的适用性取决于所述粘合剂或含粘合剂混合物的必要的熔化加工性能。
粘合剂组分(ii)在本发明制剂中的含量一般为20-95重量％、优选30-90重量％、尤其为40-85重量％。
在一项具体实施方案中，本发明涉及其中非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物为分子分散体形式的制剂。
术语“分子分散体”为本领域熟练技术人员所熟知并且主要用于描述下述体系：其中一种物质、在本例中为至少部分且优选绝大部分的非诺贝酸内容物均匀地分散于粘合剂组分中。在分子分散体中，被分散的物质没有界面。在该情况下，粘合剂通常形成骨架，根据本发明，所述骨架由粘合剂组分或至少由绝大部分的粘合剂组分、有利地为肠溶性粘合剂形成。
根据该实施方案，活性物质晶体在本发明制剂中的含量优选低于15％且尤其低于10％。有关晶体含量的陈述相对于活性物质、特别是非诺贝酸内容物的总量。
其中基本不含活性物质晶体的本发明制剂代表本发明的一项特殊实施方案。晶体含量的减少与活性物质在骨架中的均匀性增加相关。
根据具体实施方案，分子分散体系在室温(约25℃)下是固体，但是在较高温度下可熔化加工。
对于基本上任何组分都不存在晶体内容物的本发明制剂(基本无定形或无晶体制剂)代表本发明的另一项特殊实施方案。
所述分子分散体的状态可通过已知分析方法、例如差示扫描量热法(DSC)或广角X-射线散射测量法(WAXS测量法)考察。在DSC分析中测量分子分散体，其缺乏使用晶体纯物质出现的通常吸热的熔化峰。识别分子分散体的另一种可能性是WAXS分析中典型的X-射线衍射信号的强度降低和/或缺乏。
为了由至少部分活性物质组分于粘合剂组分中形成分子分散体和特别是固溶体，活性物质组分基于粘合剂组分的含量有利地为1-50重量％、优选10-40重量％且尤其20-30重量％。
除粘合剂组分之外，本发明制剂可以包含其他生理可接受的赋形剂(赋形剂组分iii)。这种赋形剂可以促进制剂生产和/或调整其性能。有利地选择其属性和量，以使它们不损害本发明制剂特殊性能的形成或不会使该系统不稳定。
赋形剂通常是常规的药物赋形剂，例如，
填充剂如糖醇类，例如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇、异麦芽酮糖醇(参见DE 19536394)、淀粉糖化产物、滑石、蔗糖、谷物、玉米或马铃薯淀粉，存在时浓度特别为基于混合物总重0.02-50、优选0.20-20重量％；
润滑剂、助流剂和脱模剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和硬脂酸钙、滑石和硅酮，以及动物或植物脂肪、尤其以氢化形式以及在室温下为固体的那些。这些脂肪的熔点优选为30℃或更高。如DE 19731277所述，对于熔体挤出方法，技术上优选的是C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯，或为了改进加工性能，技术上优选的是硬脂基富马酸钠、卵磷脂，如DE 19536394中有关含异麦芽酮糖醇聚合物/活性物质熔体的挤出所描述。还可以使用蜡如巴西棕榈蜡。这些脂肪和蜡可有利地单独混合或与甘油一酯和/或甘油二酯或磷脂、特别是卵磷脂一起混合。所述甘油一酯和/或甘油二酯优选衍生自上述类型脂肪酸。如果存在，润滑剂和脱模剂形式的赋形剂总量优选基于所述混合物总重为0.1-10重量％且尤其为0.1-2重量％；
流动调节剂，例如胶态二氧化硅(高度分散的二氧化硅)、尤其是专利名称为
Figure C200380106526D0014121807QIETU
的高纯二氧化硅，当存在时特别以基于混合物总重的0.1-5重量％的浓度存在；
染料如偶氮染料、有机或无机颜料或源于天然的染料，其中优选无机颜料、例如氧化铁，当存在时以基于混合物总重的0.001-10、优选0.1-3重量％的浓度存在；
稳定剂如抗氧化剂、抗光剂、过氧化氢破坏剂、自由基清除剂、抗微生物攻击的稳定剂；
增塑剂、特别是下面描述的那些。
还可以添加湿润剂、防腐剂、崩解剂、吸附剂和脱模剂，以及表面活性剂、特别是阴离子和非离子表面活性剂，如例如皂类或类皂表面活性剂、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐、胆汁酸的盐、烷氧基化脂肪醇、烷氧基化烷基酚、烷氧基化脂肪酸和可以是烷氧基化的脂肪酸甘油酯，以及增溶剂，如
Figure C200380106526D00141
(聚乙氧基化蓖麻油)、
Figure C200380106526D00142
Figure C200380106526D00143
维生素E TPGS和
Figure C200380106526D00144
(乙氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯)(参见例如H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1978)。
用于本发明的赋形剂还指用于生产含有活性物质的固溶体的物质。这些赋形剂的实例为季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯、脲、磷脂如卵磷脂、聚合物例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和它们的嵌段共聚物(泊洛沙姆)以及柠檬酸与琥珀酸、胆汁酸、硬脂酸甘油酯和例如由J.L.Ford于Pharm.ActaHelv.61，(1986)，第69-88页指出的其他物质。
同样被看作药物赋形剂的是为了控制活性物质的溶解度而加入的酸和碱(参见例如K.Thoma等人，Pharm.Ind.51，(1989)，第98-101页)。
在本发明意义上的赋形剂还有针对剂型的特殊媒介，即适合于特定剂型、特别是经口剂型、尤其是片剂和胶囊的媒介，还有低熔点或液体赋形剂如低分子量的聚亚烷基二醇、特别是重均分子量低于1000的聚乙二醇和/或聚丙二醇，水或合适的含水体系。
还可以加入赋形剂如掩蔽调味剂和掩味剂、特别是甜味剂和增味剂。
有关赋形剂的其他具体实施方案是基于例如Fiedler，H.B.，Lexikonder Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik，und angrenzende Gebiete，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(1996)所述的专业知识。
对赋形剂适用性的唯一要求通常是其与活性物质和所用赋形剂的相容性。所述赋形剂应当有利地不损害制剂的pH-敏感性(sensivity)和制剂的pH-敏感性(sensitivity)以及分子分散体的形成。
本发明固体制剂中的赋形剂组分优选包含至少一种上述赋形剂。其可以包含这些类型和/或其他类型的其他赋形剂。
本发明的一项实施方案包括具有赋形剂组分iii)的制剂。在这种情况下，其他生理可接受赋形剂在本发明制剂中的含量可达到75重量％、优选达到60重量％并且尤其达到40重量％。
本发明的一项特殊实施方案包括一种制剂，该制剂包含
i)非诺贝酸或非诺贝特；
ii)至少一种选自肠溶性聚合物的粘合剂；和
iii)任选的其他生理可接受赋形剂、特别是流动调节剂、例如高分散硅胶。
本发明制剂优选包含低于7重量％且尤其低于4重量％的水。低于2重量％的水代表一项特殊实施方案。
从可口服施用制剂的角度而言，特别优选至少部分粘合剂组分被设计成使活性物质在酸性pH下的释放被延迟。
本发明制剂具有固体稠度。就此而论，术语“固体”具有相关药典在药物制备物方面所规定的意义。从广义上讲，本发明固体制剂还包括具有半固体稠度的那些，它们可特别以高非诺贝特含量形成。由此意味着粘性和高粘性制剂可以在室温下模制。半固体制剂对于便利加工、根据本发明特别是借助挤出加工的适用性是重要的。
本发明还涉及本发明制剂作为剂型优选用于口服施用非诺贝酸或其生理可接受的盐或衍生物的用途。
因此，本发明制剂主要用于人类和动物的生理、特别是医疗领域。从这个意义上讲，本发明制剂用作剂型或在剂型中使用，即本发明制剂具有适合生理实践的便利形式，必要时与其他赋形剂一起使用。
因此，术语“剂型”指用于将活性物质施用于有机体、优选哺乳动物、特别是人类、农用或家养动物的任何剂型。
常规剂型包括特别是(按子母顺序)胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、混悬剂、栓剂、片剂。
颗粒剂由本发明制剂的固体颗粒组成，每个颗粒代表粉末微粒的聚集体。平均颗粒尺寸在0.1(例如0.12)-2mm、优选0.2-0.7mm范围的颗粒剂是有利的。颗粒作为剂型优选用于口服使用。可以向使用者提供单剂制品，例如包装在小袋(小囊)、纸袋或小瓶中的颗粒剂，或需要适当计量的多剂制品。但是，在许多情况下，这种颗粒不代表实际剂型，而是制备具体剂型的中间体，例如待压制成片剂的片剂颗粒、待装入硬明胶胶囊的胶囊颗粒或用于摄入前放入水中的即溶颗粒或口服混悬剂颗粒。
对于胶囊，一般将本发明制剂装入由适配在一起的两片组成的硬壳或单片密闭软壳中，所述壳的形状和尺寸可以改变。同样可以将本发明制剂装入或封入或包埋于合适聚合物的骨架中，也就是微囊或微球。硬胶囊和软胶囊主要由明胶组成，而后者具有合适量的增塑物质如甘油或山梨糖醇。硬明胶胶囊用于容纳具有固体稠度的本发明制品，例如颗粒、粉末或小丸。软明胶胶囊特别适合于具有半固体稠度和如果需要的话粘性液体稠度的制剂。
丸剂是粒度约0.5-2mm的本发明制剂的颗粒。优选同时具有窄粒度分布、优选0.8-1.2mm和基本圆形的形状。
在半固体制品中，本发明制剂被吸收于合适的媒介中。合适的基质是制药技术人员公知的。
栓剂是用于直肠、阴道或尿道施用的固体制品。为了与此施用途径相适应，本发明制剂在这些药物形式中通常被吸收于合适的媒介中，例如在体温下熔化的脂肪如硬脂、聚乙二醇类(macrogols)即各种比例的分子量为1000-3000的聚乙二醇、甘油明胶等。
片剂是特别用于口服的固体制品。在本发明范围内，口服的意义特别是术语“经口”的含义，即在胃肠道内吸收并发挥活性物质作用的片剂。具体的实施方案有包衣片剂、分层片、叠层片(laminated tablets)、活性物质改性释放的片剂、骨架片、泡腾片或咀嚼片。本发明制剂通常包含至少部分必要的片剂赋形剂，如粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂以及崩解剂。如果必要，本发明制剂的片剂还可以包含其他合适的赋形剂。在这方面，应该提及有助于压片的赋形剂，例如润滑剂和助流剂，例如前面描述的那些，特别对于促进压制方面，优选流动调节剂如二氧化硅和/或润滑剂如硬脂酸镁。
包衣片剂额外地还包含合适的包衣材料，例如具有包衣助剂的薄膜包衣剂，尤其下面描述的那些。包衣片剂特别包括糖包衣片剂和薄膜包衣片剂。
粉剂是粒度一般小于1mm的本发明制剂的精细分散的固体。以上有关颗粒的陈述也相应适用。
根据本发明，优选填充有本发明制剂的颗粒、粉末或小丸的胶囊剂；由本发明制剂添加掩蔽调味剂组成的即溶颗粒或口服混悬剂颗粒；以及特别是片剂或包衣片剂。
本发明的剂型通常以合适的形式包装。对于固体剂型经常使用由塑料和/或金属制成的推出(pushout)(泡罩)包装。
本发明还涉及通过混合(掺合)组分i)、ii)和任选iii)以形成塑性混合物而制备本发明制剂的方法。由此，为形成塑性混合物，至少两种措施是必要的，一方面混合(掺合)各组分形成混合物，另一方面是其塑化，即将它们转化为塑性状态。这些措施可对一种或多种组分或部分组分以连续、互相交错、交替或另外方式进行。因此，对于向塑性状态的转换，原则上可以在混合过程期间并行进行，或首先混合所述混合物，然后将其转化为塑性状态。在处理过程中可以形成组成不同的多种塑性混合物并且混合在一起和/或与其他组分或部分组分混合。例如，可以将一部分组分、例如赋形剂组分和/或粘合剂组分的预混物配制形成颗粒，该颗粒然后可以在添加其他组分、例如活性物质组分下转化为组成可以与制剂相对应的塑性混合物。也可以首先合并所有组分，然后在混合的同时转化为塑性状态或首先混合然后再转化为塑性状态。
塑性混合物的形成可通过熔化或在低于混合物熔点下通过输入附加的机械能如捏和、混合或均化进行。塑性混合物优选在低于220℃的温度下形成。塑性混合物的形成一般不由转化为塑性状态或用液体或溶剂部分溶解的一种或多种组分进行，而是主要或完全通过作用于所述组分的热或热/机械作用进行，即通过热增塑作用进行。所述塑性混合物优选通过挤出、特别优选通过熔体挤出形成。塑化作用的工艺步骤可以以本身公知的方式进行，例如EP-A-0240904、EP-A-0337256、EP-A-0358108、WO 97/15290和WO 97/15291所述。这些公开内容、特别是其中有关熔体挤出的陈述在此引入作为参考。
原则上，存在两种可能的方式可在熔体挤出过程中实现活性物质的增溶。一方面，挤出过程在高于活性物质熔点且粘合剂足以塑化的高温下进行。在该情况下，熔化的活性物质可以借助挤出过程中的混合和捏和而增溶于塑化的粘合剂中(方法A)。另一方面，如果活性物质的溶解性良好，在塑化粘合剂中的增溶可无需熔化活性物质而进行。这种情况相当于水溶性化合物(例如糖)在水中的溶解作用，后者也可以无需预先熔化化合物而进行(方法B)。非诺贝特是一种具有较低熔点(大约80℃)的活性物质，因此，可以预期活性物质在依照方法A通常在高于80℃的温度下进行的挤出期间发生熔化。
非诺贝酸的熔点为184℃(参见Arzneimittel-Forschung 26，885-909(1976)，第887页)，远高于非诺贝特的熔点。因此，非诺贝酸在粘合剂中的增溶可根据方法B进行。而且，方法B甚至对于加工非诺贝特都可能是有利的，以便避免非诺贝特在超过其熔点下发生任何化学降解。
除了熔体挤出技术之外，存在着其他用于将活性物质以分子分散形式包埋于粘合剂的公知技术。最常用的技术使用一种或多种活性物质和赋形剂(粘合剂)在其中都溶解的有机溶剂。将两种化合物(活性物质和一种或多种粘合剂)的溶液合并，然后完全除去溶剂。该方法具有许多缺点，因为需要使用有机溶剂，这在制造期间引起许多问题。这种方法虽然可行，但是根据本发明不是优选的方法。
尤其在低熔点化合物如非诺贝特的情况下，可将活性物质放入烧杯中并与粘合剂一起加热，同时搅拌整个混合物。该技术也不使用有机溶剂，但是其基于一种分批式方法，与连续方法如熔体挤出情况相同需要非常长时间的搅拌和加热。这就意味着药物在高温下的停留时间非常长，增加了活性物质和粘合剂两者可能降解的危险。而且，该方法通常需要通过使用例如PEG获得的低粘度熔体。尽管是可行的，但是根据本发明该方法不是优选的方法。
在30-200℃、优选40-170℃范围内，在所有组分的完全混合物中将粘合剂组分转化为塑性状态应该是可行的。因此，混合物的玻璃化转变温度应该低于220℃、优选低于180℃。如果必要，该温度通过常规的生理可接受的塑化赋形剂降低。
这种增塑剂的实例是：有机、优选不挥发化合物，例如C7-C30链烷醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇如季戊四醇和己醇、聚亚烷基二醇、优选分子量为200-1000的聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400)、聚丙二醇和聚亚乙/亚丙基二醇；硅酮；芳族羧酸酯(例如邻苯二甲酸二烷基酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、对苯二酸酯)或脂族二羧酸酯(例如己二酸二烷基酯、癸二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸和酒石酸酯、特别是柠檬酸三乙酯)、脂肪酸酯如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基磺化琥珀酸钠。如果存在的话，增塑剂的浓度一般基于聚合物和增塑剂的总重为0.5-30重量％、优选0.5-10重量％，并且基于挤出制剂总重为0.1-40重量％、特别是0.5-20重量％、更特别1-10重量％。它们可以在挤出期间通过泵送液体直接加入挤出机。作为替代选择，它们可以在挤出前与制剂的一种或所有其他固体组分制粒。
增塑剂的量基于聚合物和增塑剂总重有利地不超过30重量％，由此，在固体形式领域，形成显示无冷流的储存稳定的制剂和剂型。因此，优选最终制剂的玻璃化转变温度至少40℃、优选至少50℃。
本发明方法可有利地在低于220℃且优选低于180℃但高于室温(25℃)、优选高于40℃的温度下进行。挤出本发明制剂的优选温度范围为80-180℃。该方法特别在自组分混合物的软化点向上或向下延伸40℃、优选30℃且特别优选20℃的范围内进行。
在某些情况下，加入组分或部分组分在溶剂中的溶液或悬液可能是有利的。特别便利的溶剂是低分子量挥发性溶剂，例如水、C1-C6单醇及其醚、C1-C6单链烷醇与C1-C6羧酸的酯、烷烃。另一种可以使用的溶剂是液体CO2。水溶性活性物质可以作为水溶液使用或任选地被吸收于粘合剂组分或其部分的水溶液或悬液中。如果所用组分的液体形式是基于有机溶剂，相应的陈述适用于可溶于上述一种溶剂的活性物质。根据本发明使用的组分可例如因为吸湿性、截留溶剂或结晶水而包含少量溶剂。塑性混合物中总溶剂含量优选低于15％、特别是低于10％、特别优选低于5％。塑性混合物优选不加入溶剂而形成，即特别通过无溶剂熔体挤出形成。
组分即活性物质和/或粘合剂和适合时的其他赋形剂可首先混合、然后转化为塑性状态并均化。这可以通过交替地操作设备如搅拌容器、搅动器、固体混合器等来进行。然后可以将敏感性活性物质以非常短的停留时间混入(均化)优选“强烈混合机”中的塑性相中。活性物质可以以本身形式使用即特别以固体形式使用，或作为溶液、悬液或分散体使用。
增塑、熔化和/或混合在通常用于此目的的设备中进行。具有搅拌器的挤出机或可加热容器、例如捏和机(如以下所述类型的那些)特别合适。
还可以使用在塑料技术中用于混合的那些设备作为混合设备。合适的设备已经例如描述于“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten vonKunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中。特别合适的混合设备是挤出机和动态与静态混合机以及搅拌容器、具有脱锭机构的单轴搅拌机、尤其是调浆机、多轴搅拌机、尤其是PDSM混合机、固体混合机，且优选混合/捏和反应器(例如来自List的ORP、CRP、AP、DTB或来自Krauss-Maffei的Reactotherm或来自Buss的Ko-Kneader)、槽式混合器或密闭式混合器或转子/定子系统(例如来自IKA的Dispax)。
混合和增塑工艺步骤、更确切地说是熔化工艺步骤可以在同一设备中进行或在两个或多个彼此单独操作的设备中进行。预混物的制备可以在上述且通常特别用于制粒的混合设备中的一种中进行。然后可将该预混物直接送入例如挤出机中，然后酌情添加其他组分一起挤出。
在本发明方法中，可以使用单螺杆压出机、齿合螺杆压出机或多螺杆压出机作为挤出机，尤其是同向旋转或反向旋转的双螺杆挤出机，其特别适合生产溶解或分散于聚合物中的药物固体分散体(参见EP 0580860 A)，如果合适的话，装配有捏和盘。如果有必要在挤出中蒸发溶剂，挤出机一般装配蒸发部件。可以使用的挤出机的实例是那些来自Werner&Pfleiderer的ZSK系列。
取决于混合设备的设计，将混合设备以常规方式连续或分批装料。粉末组分可以以自由进料引入，例如经由定量加料器。塑性组合物可以由挤出机或经由齿轮泵直接送入，如果粘度和压力较高，其将特别有利。液体介质可通过合适的泵单元计量加入。
已经通过混合并将聚合物组分、活性物质和合适时的其他赋形剂转化为塑性状态所获得的混合物是高粘度或低粘度(热塑性)浆体，因此也可以挤出。混合物的玻璃化转变温度有利地低于该混合物中存在的所有组分的分解温度。
对于所有用于制备常规口服剂型、特别是药物形式的常规方法，本发明制剂适合作为塑性混合物—如果合适在冷却或固化后—特别是作为挤出物。
本发明还涉及制备基于本发明制剂的剂型的方法。因此，其中所述制剂可通过上述方法制备，并且该制剂可以酌情添加其他赋形剂而转化为所需剂型。这可以通过使用成型工艺措施进行，例如特别是通过挤出或熔体挤出使塑性混合物成型，和例如通过制粒、研磨、压缩、浇模成型、注模、压力下压片、在压力和加热下压片使塑性混合物、特别是挤出物—如果合适在冷却或固化之后—成型。还可以通过将制剂引入合适的媒介将制剂转化为期望的剂型。由此还可以通过加入合适的媒介将固体制剂加工为半固体或液体制剂。
大量的(特别是)固体剂型可以按照此方法制备。例如，粉剂或颗粒剂可通过研磨或切碎固化或至少部分固化的塑性混合物制备，并且可以直接用于治疗，或如果合适添加常规赋形剂进一步加工成以上药剂、特别是药物形式、尤其是片剂。
剂型优选在塑性混合物固化之前成型，获得可用于治疗的形式，如果合适在以常规方式包衣后使用。
取决于塑性混合物的粘度，固化之前的剂型成型可以以多种方式进行，例如通过浇模成型、注模、压缩或压延。这通过将上述塑性混合物在依照本发明的方法中输送到一个或多个成型步骤进行。所述输送可通过加压、泵送、例如用齿轮泵或优选用挤出机进行。
塑性混合物特别优选在一个或多个、优选一个挤出机内形成，并且通过后者或下游挤出机输送到成型步骤。已经证实，在许多情况下在向下的斜坡上挤出和/或如果合适提供用于输送挤出物的导槽是有利的，以确保安全输送并防止挤出物破裂。
根据要使用的活性物质的数量和相容性，在本发明方法中使用多层挤出物、例如如WO 96/19963所述的共挤出物也可能是有利的。
多层固体剂型可特别通过共挤出制备，在这种情况下，一种或多种上述组分的多个混合物被一起输送到挤出模具中，由此形成所需的层状结构。不同的粘合剂优选用于不同层。
多层剂型优选包含两或三层。它们可以处于开放或闭合形式、特别是开放或闭合多层片剂。
如果成型通过共挤出进行，来自各个挤出机或其他单元的混合物被送入共同的共挤出模具中并挤出。共挤出模具的形状取决于所需剂型。合适模具的实例是那些具有平孔(flat orifice)的模具，称作缝模；和具有圆孔横断面的模具。模具的设计取决于所用的制剂基质和特别是粘合剂组分和所需剂型。
第一成型步骤有利地在当挤出物通过合适的型模、拉模板或其他模孔、例如通过分散板(breaker plate)、圆形冲模或缝膜自挤出机中脱出时进行。该步骤通常形成连续的挤出物，优选具有恒定的横截面，例如呈带状或股状，优选具有圆形、椭圆、滚圆(rounded)或扁平且宽的横截面。
合适的挤出物的下游成型步骤为例如冷切，即在至少部分固化后切断或切碎挤出物；热切，即在仍处于塑性状态的同时切断或切碎挤出物，或用钳装置夹断仍然塑性的挤出物。使用热切或冷切能够获得例如颗粒(热或冷制粒)或丸剂。热制粒一般形成直径0.5-3mm的剂型(丸)，而冷制粒通常导致长径比1-10且直径0.5-10mm的圆柱产物。按照该方法不仅可以生产单层剂型而且使用共挤出可以生产开放或闭合多层剂型，例如椭圆型片剂、锭剂和丸剂。可通过常规方法在下游处理步骤中将剂型包衣。适合用于薄膜包衣的材料是所述作为肠溶性粘合剂的聚合物。随后可进行进一步成型步骤，例如使用如DE-A-19629753所述的成圆装置对通过热切或冷切获得的丸剂进行成圆处理。
特别优选所有成型步骤均在仍然塑性混合物或仍然塑性挤出物上进行。除热切以及适合时的后续成圆之外，特别合适的方法还有其中将塑性混合物在模制压延机中成型为剂型的方法。这通过将仍然塑性的混合物或仍然塑性的挤出物输送到模制压延机中进行。合适的模制压延机一般具有用于成型的模制辊和/或带，其中模制辊中的至少一个和/或带中的至少一个具有凹陷以容纳并成型塑性混合物。优选使用模制辊反向旋转的模制压延机，其中模制辊中至少一个在其表面具有凹陷以容纳并成型塑性混合物。合适的模制压延机和包含模制辊的装置概括公开于例如EP-A-0240904、EP-A-0240906和WO 96/19962，并且合适的带和包含带的装置概括公开于例如EP-A-0358105中，这些明确在此引入作为参考。
仍然塑性的混合物或仍然塑性的挤出物的成型优选在熔体温度低于220℃、特别优选低于180℃且非常特别优选低于150℃下进行，例如在形成塑性混合物必需的温度范围或较低温度下。如果成型在较低温度下进行，其优选在比形成塑性混合物中达到的最高温度低5-70℃、优选10-50℃且特别优选15-40℃但优选高于该塑性混合物固化温度的温度下进行。
优选通过上述方法之一可获得的制剂和剂型。
将本发明制剂、适合时作为剂型并由此将有效量的活性物质施用于要治疗的个体、优选哺乳动物、特别是人、农用或家养动物。该治疗是否适用与采取何种形式取决于个体情况并且可以进行医疗评估(诊断)，所述医疗评估包括所存在的体征、症状和/或机能障碍，发生某些体征、症状和/或机能障碍的危险以及其他因素。本发明制剂一般与其他产品一起或交替施用，采用的方式使得待治疗个体每日经口服施用约50mg-250mg日剂量的非诺贝特。
本发明制剂和剂型主要用于制药、例如在药学领域作为脂质调节剂。
术语“烷基、烷氧基等”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基，如果没有另外指明，优选具有1-18、尤其1-12和特别优选1-6个碳原子；
术语“环烷基”包括单环或双环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，如果没有另外指明，优选具有3-9、尤其3-7和特别优选5或6个碳原子。
“芳基”优选是萘基且尤其是苯基。
“杂环基”特别是5-或6-元杂环基，其可以是芳族或非芳族(脂族)单或双环和/或苯并稠合环。所述非芳族基团包括含氮杂环基，如哌啶基和哌嗪基。这些还包括包含两个或多个不同杂原子的杂环基，如吗啉基。
本发明现将通过实施例阐述，但是并不受限于这些实施例。
实施例1
将非诺贝特(120g，相当于15％w/w)、HP55S(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，ShinEtsu，672g，相当于84％w/w)和胶态二氧化硅(Aerosil 200，8g，相当于1％w/w)在湍流混合器中混合4分钟。然后，将该粉末混合物以1.0kg/h的进料速率、在165℃熔体温度下于双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)挤出。厚度大约1.0cm的澄清、透明绳状熔体被挤出。该材料通过在两个同向旋转的辊之间压延而直接形成片剂(椭圆形)。通过该方法获得片重约550mg的高硬度澄清、透明片剂。
实施例2
将实施例1的片剂在实验室磨机内研磨，然后通过DSC在20和250℃之间对所得粉末进行分析(Mettler Toledo DSC-820；8.45mg，于封闭盘中，10K/分钟)。没有观察到吸热熔化峰，说明非诺贝特以非晶体形式存在于聚合物骨架中。
实施例3
对研磨实施例2的片剂获得的粉末进行WAXS(广角X-射线散射；Bruker AXS D-5005)分析。在WAXS中未见明显的峰，说明该制剂中不存在晶体非诺贝特。
实施例4
按照欧洲药典中对fenobibratum所述的方法、通过HPLC对实施例1片剂的可能的药物降解进行分析。两种根据USP已知的杂质量如下：杂质A＝0.067％，杂质B＝0.071％。虽然挤出在远高于非诺贝特熔点(大约80℃)的温度(165℃)下进行，但仅有非常少量发生降解。
实施例5
依照美国药典浆法、在37℃下于900ml十二烷基硫酸钠水溶液(SDS，0.05mol/l)中以75rpm的转速测量实施例1片剂的药物溶出。在该介质中，非诺贝特从所述片剂中的溶出极其缓慢。甚至在90分钟后，仅有约1％非诺贝特被释放。
实施例6
将实施例2的研磨的片剂材料进行筛分(63<x<500微米)。用包含筛分材料(555mg/胶囊)以及甘露糖醇(75mg/胶囊)和Aerosil 200(5.55mg/胶囊)的粉末混合物填充硬明胶胶囊(规格00，平均胶囊总重740mg)。这些胶囊包含83.25mg非诺贝特。
实施例7
通过美国药典浆法、依照实施例5在0.05mol/l SDS溶液中对实施例6胶囊的药物溶出进行分析。与未研磨的片剂相比，非诺贝特的释放显示较快，但是仍然较慢(90分钟后溶出16％)。
实施例8
依照美国药典浆法、在37℃下于900ml另外包含十二烷基硫酸钠(SDS，0.05mol/l)的磷酸盐缓冲液(pH6.8)中以75rpm的转速分析实施例6胶囊的药物溶出。在该pH下，溶出显著快于未经缓冲的含水介质(在90分钟后溶出91％)。
实施例9
依照实施例8进行溶出分析，但是使用pH7.2的磷酸盐缓冲液与0.05mol/l SDS。90分钟后药物溶出接近100％。
实施例10
在狗模型中对实施例6胶囊就生物利用率进行试验(该研究中使用n＝4只狗，禁食)。市售产品(Tricor胶囊，67mg非诺贝特/胶囊)用作参比。非诺贝酸的血浆浓度通过HPLC-MS确定。结果显示，与Tricor胶囊相比，本发明制剂的生物利用率显著提高(AUC大约提高到4倍)。
实施例11
将非诺贝特(150g，相当于15％w/w)、HP50(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，ShinEtsu，215g，相当于21.5％w/w)、PVP(Kollidon K25，BASF，625g，相当于62.5％w/s)和胶态二氧化硅(Aerosil 200，10g，相当于1％w/w)在湍流混合器内混合4分钟。然后，将该粉末混合物以1.4kg/h的进料速率在149℃熔体温度下于双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)挤出。厚度大约1.0cm的澄清、透明绳状熔体被挤出。将该材料通过在两个同向旋转的辊之间压延而直接形成片剂(椭圆形)。通过该方法，获得片重约550mg的不透明、半透明片剂。
实施例12
将非诺贝特(150g，相当于15％w/w)、HP 50(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，ShinEtsu，190g，相当于19％w/w)、PVP(Kollidon K25，BASF，600g，相当于60％w/w)、聚氧乙基化的油酸甘油酯(Labrafil M 1944 CS，Gattefossee，50g，相当于5％w/w)和胶态二氧化硅(Aerosil 200，10g，相当于1％w/w)在湍流混合器内混合4分钟。在挤出前将液体化合物(Labrafil M1944 CS)用PVP制粒。然后将包括所有成分的粉末混合物以2.0kg/h的进料速率在145℃熔体温度下于双螺杆挤出机(螺杆直径18mm)中挤出。厚度大约1.0cm的澄清、透明绳状熔体被挤出。将该材料通过在两个同向旋转的辊之间压延而直接形成片剂(椭圆形)。通过该方法，获得片重约550mg的高硬度不透明、半透明片剂。
实施例13
将非诺贝酸(120g，相当于15％w/w)、HP 55(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，ShinEtsu，672g，相当于85％w/w)和胶态二氧化硅(Aerosil 200，8g，相当于1％w/w)按照实施例1所述混合并挤出。获得包含药物的澄清熔体。得到片重约550mg(相当于每片82.5mg非诺贝酸)具有高硬度的透明片剂。
实施例14
依照实施例2和3，对实施例13的挤出熔体样品中药物的结晶度进行DSC和WAXS分析。DSC和WAXS都没有检测到结晶药物材料。
实施例15
依照实施例6制备包含实施例13熔体挤出物的研磨挤出物(63<x<500微米)的硬明胶胶囊。这些胶囊包含相当于83.53mg非诺贝特(f＝1.132)的73.79mg非诺贝酸(平均)、413.23mg HP 66(平均)、134.63mg甘露糖醇(平均)和11.57mg Aerosil 200(平均)。这些胶囊的总重为747.1mg(平均)。
实施例16
就狗模型中的生物利用度而言，与实施例6的胶囊制剂(其中包含非诺贝特)比较，检测实施例15的胶囊制剂(含非诺贝酸)的生物利用度。含非诺贝酸的胶囊(实施例15)的生物利用度显示较含非诺贝特胶囊制剂(实施例6)的生物利用率高一倍。

Claims (26)

1.一种制剂，其包含：
i)非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质，所述生理可接受的衍生物具有下式II；
Figure C200380106526C00021
其中R代表OR1，R1代表C1-6烷基，
ii)包含至少一种肠溶性粘合剂的粘合剂组分，其中所述肠溶性粘合剂为选自下列的肠溶性聚合物：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纤维素和羟烷基(烷基)纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸酯邻苯甲二酸酯、聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物以及(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，其中游离羧基与酯化羧基的比例为2∶1-1∶3；以及任选
iii)其他生理可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中生理可接受的非诺贝酸衍生物是非诺贝特。
3.如权利要求1所述的制剂，其中非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物为分子分散体的形式。
4.如权利要求1所述的制剂，其中肠溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠。
5.如权利要求1所述的制剂，其中的肠溶性聚合物为(甲基)丙烯酸和至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。
6.如权利要求5所述的制剂，其中的甲基丙烯酸烷基酯是甲基丙烯酸甲酯。
7.如权利要求5所述的制剂，其中共聚物的游离羧基与酯化羧基的比例为2∶1-1∶3。
8.权利要求7的制剂，其中所述比例为1∶1。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含：
i)5-60重量％的非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物以及任选的其他活性物质；
ii)20-95重量％的粘合剂组分；
iii)0-75重量％的其他生理可接受的赋形剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述制剂包含7-40重量％的活性物质组分。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述制剂包含10-30重量％的活性物质组分。
12.如权利要求9所述的制剂，其中所述制剂包含30-90重量％的粘合剂组分。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述制剂包含40-85重量％的粘合剂组分。
14.如权利要求9所述的制剂，其中所述制剂包含1-60重量的其他生理可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的制剂，其中所述制剂包含5-40重量％的其他生理可接受的赋形剂。
16.如权利要求1所述的制剂，其中的肠溶性粘合剂构成粘合剂组分(ii)的5-95重量％。
17.如权利要求16所述的制剂，其中的肠溶性粘合剂构成粘合剂组分(ii)的10-70重量％。
18.如权利要求17所述的制剂，其中的肠溶性粘合剂构成粘合剂组分(ii)的30-60重量％。
19.如权利要求1所述的制剂，其中活性物质组分(i)相对于粘合剂组分(ii)的含量为1-50重量％。
20.如权利要求19所述的制剂，其中活性物质组分(i)相对于粘合剂组分(ii)的含量为10-40重量％。
21.如权利要求20所述的制剂，其中活性物质组分(i)相对于粘合剂组分(ii)的含量为20-30重量％。
22.如权利要求1所述的制剂，其包含：
i)非诺贝酸或非诺贝特；
ii)至少一种选自肠溶性聚合物的粘合剂；和任选
iii)其他生理可接受的赋形剂。
23.如权利要求22所述的制剂，其中所述其他生理可接受的赋形剂为
流动调节剂。
24.如前述权利要求中任意一项所述的制剂，该制剂可通过对包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物、粘合剂和任选其他活性物质和/或其他生理可接受赋形剂的混合物进行熔体挤压而获得。
25.如权利要求1-24中任意一项所述的制剂在制备口服给予非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的剂型中的用途，所述制剂任选含有其他赋形剂。
26.包含如权利要求1-24中任意一项所述制剂的剂型。
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