JPH11228390A - 固体配量形の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 少なくとも１種のポリマーの結合剤、場合に
より少なくとも１種の作用物質および場合により通常の
添加剤を混合し、溶融し、混合物を押出し、成形するこ
とにより固体配量形を製造するための簡単で低コストの
方法を提供する。 【解決手段】 ポリマーの結合剤として、２位が置換さ
れているオキサゾリンのホモポリマーおよび／またはコ
ポリマーを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１種の
ポリマーの結合剤および場合により少なくとも１種の作
用物質および場合により通常の添加剤を、塑性混合物の
形成下に混合し、成形することによる固体配量形の製造
方法に関する。殊に、本発明は固体の医薬形の製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】固体の医薬形（Pharmazeutischen Forme
n）、殊に錠剤の古典的製造方法は、不連続的に実施さ
れ、数個の工程を包含する。この場合、医薬顆粒は重要
な中間製品である。たとえば書物“Ｐｈａｒｍａｚｅｕ
ｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”、（著者Ｂａ
ｕｅｒ、ＦｒｏｅｍｍｉｇおよびＦｕｅｒｅｒ、Ｔｈｉ
ｅｍｅ出版、２９２ページ以降）から、薬剤形（Arznei
formen）は融成物から乾式造粒により製造できることが
推定しうる。融成物凝固顆粒は溶融および衝撃凝固によ
るか、注型および破砕によるかまたは噴霧塔中での噴霧
凝固によって製造することができることが記載される。
これらの方法における１つの問題は、薬剤の製造に必要
な正確な成形である。屡々不規則な粒子または破片が製
造されるので、得られる形は決して通常の薬剤形に一致
せず、従って顆粒は固有の薬剤形としては僅かな重要性
を有するにすぎない。所望の固体薬剤形の製造は、たと
えば打錠機を用いる圧縮のような他の工程の使用を必要
とする。これは、時間およびコストを増加する。

【０００３】暫く以前から、ポリマーの作用物質含有結
合剤からなる作用物質含有の溶剤不含融成物を押出し、
押出されたストランドを、たとえば型ロールを有するカ
レンダー中で所望の薬剤形に成形する、固体医薬形を製
造する著しく簡単な連続的方法は公知である（ＥＰ−Ａ
２４０９０４号、ＥＰ−Ａ２４０９０６号およびＥＰ−
Ａ３３７２５６号およびＥＰ−Ａ３５８１０５号参
照）。それと共に、意図する成形を達成することができ
る。ポリマーの結合剤としては、殊にＮ−ビニルピロリ
ドンのポリマーまたはそれのたとえば酢酸ビニルとの共
重合体が使用される。

【０００４】医薬製剤中の結合剤としての様な種々の分
野におけるポリオキサゾリンの使用は公知である。ＷＯ
９５／０１３８３号、ＷＯ９５／０１３８４号、ＷＯ９
５／０６０７８号およびＷＯ９５／０６０７９号には、
構成単位として１０〜２０００の重合度を有するポリオ
キサゾリン１０〜６０重量％を含有する、水溶性または
アルコール可溶性または分散性のエラストマーのコポリ
マーが開示されている。このコポリマーは、毛髪手入れ
剤および局所適用のための医薬に使用できる。

【０００５】クリアランスおよび生体分布に関するポリ
オキサゾリンの研究（Ｚａｌｉｐｓｋｙ等、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．、８５、１３３（１９９６））、および
Ｔｏｘｉｚｉｔａｅｔ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等、Ｍａｃ
ｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８４，７９３（１９８３））
およびＰｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｅｉ
ｇｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ（Ｇｏｄｄａｒｄ等、Ｊ．Ｃｏ
ｎｔｒ．Ｒｅｌ．１０、５（１９８９））が実施され、
ポリオキサゾリンはリポソームの製造のためおよび医薬
作用物質用の担体ポリマーとして使用できることが判明
した。

【０００６】ＵＳ−Ａ５４１００１６号は、制御された
放出を有する薬剤形のための医薬担体として使用するた
め、組織の時間的に制限された保護のため、外科的手術
後の粘着等を阻止するため生物分解性成分を有する親水
性オリゴマー、たとえばポリオキサゾリンを含有する、
重合され架橋されたマクロマーからなるヒドロゲルを記
載する。

【０００７】ＷＯ９４／０３５４４号は、水溶性ポリマ
ーおよびマトリックスポリマーからなるタンパク融和性
のポリマーブレンドおよびそれのタンパク質溶液の保存
容器における安定な親水性表面としての使用を記載す
る。水溶性ポリマーとしては、ポリ（エチルオキサゾリ
ン）も挙げられる。

【０００８】ＷＯ９３／１６６８７号には、少なくとも
２つのラジカル重合性置換基で変性された水溶性のマク
ロマー（プレポリマー）が開示されている。マクロマー
としては、就中ポリ（エチルオキサゾリン）が挙げられ
る。マクロマーは、ゲル形成下に生物学的材料を被包す
るため、光重合にかけられる。

【０００９】ＵＳ−Ａ５５３６５０５号は、ポリ（２−
エチル−２−オキサゾリン）、約０．５〜３．０の置換
度を有する酢酸セルロースおよび水溶性作用物質からな
る均質な混合物を包含するマトリックス系を開示する。
このマトリックス系は、作用物質の制御された放出を可
能にする。

【００１０】作用物質のパルス放出のための系として、
電流により水溶性を調節することのできるポリマー錯体
を形成するためにポリ（エチルオキサゾリン）およびポ
リ（メタクリル酸）またはポリ（アクリル酸）を使用す
ることは、クワン（Kwon）等（Ｐｒｏｃ．１９ｔｈ Ｉ
ｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．
Ｍａｔｅｒ．２４３ページ（１９９２）およびクワン等
（Ｎａｔｕｒｅ、３５４、２９１（１９９１）ならびに
バー（Bae）等により、“ｐｏｌｙｍｅｒｉｃＤｒｕｇ
ｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ
ｎ”（ＡＣＳ）にＳｙｍｐ．Ｓｅｒ．５４５、９８（１
９９４）に記載される。

【００１１】ＷＯ９４／２００７３号は、血液循環にお
けるリポソームの半減期を延長するため、小胞を形成す
る脂質が水溶性および溶剤可溶性ポリマーと共有結合し
ている脂質ポリマー接合体を開示する。水溶性および溶
剤可溶性ポリマーとしては、就中ポリオキサゾリンが使
用できる。

【００１２】ＷＯ９２／０６６７８号には、異質材料の
移植のために使用できる生体融和性のマイクロカプセル
が記載され、その際マイクロカプセルはマイクロカプセ
ルの表面における細胞の付着を阻止するためにポリエチ
レンオキシドのような水溶性の非イオン性ポリマーから
なる外層を有する。ポリエチレンオキシドの代わりに、
ポリ（エチルオキサゾリン）のような他の水溶性ポリマ
ーも挙げられる。

【００１３】シェヌーダ（Shenouda）等（Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃ．、６１、１２７（１９９０））は、カ
プセルから一定速度で作用物質を放出するためにヒドロ
キシプロピルメチルセルロースカプセルをポリオキサゾ
リンで部分的に被覆することを記載する。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびポリ（エチルオキサゾリ
ン）からなるマトリックスの使用は、この放出特性を生
じなかった。

【００１４】チャン（Chun）等（Ｐｒｏｃ．２３ｒｄ
Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃ
ｔ．Ｍａｔｅｒ．、３４３ページ（１９９６））は、異
なる物質、就中ポリ（エチルオキサゾリン）を入れるか
または異なる物質で被覆することによるアルギン酸塩微
小球の形および大きさの制御、ならびに作用物質の放出
に対するその影響を記載する。ポリマーを加えたアルギ
ン酸塩微小球は、純アルギン酸塩からなる微小球よりも
小さかった。

【００１５】しかし、マイクロカプセルおよび微小粒子
のようなこれら配量形の製造ならびに作用物質の挿入は
非常に費用がかかり、ひいては時間およびコストを増加
する。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、固体配量形、殊に薬剤形を製造する簡単で低コスト
の製造方法を提供することであった。

【００１７】

【課題を解決するための手段】ところで意外にも、この
課題は配量形（Dosierungsformen）を、結合剤を殊に溶
融押出しにより塑性状態に変えることにより製造し、そ
の際結合剤としてポリオキサゾリンを使用する場合に解
決されることが見出された。

【００１８】従って本発明の対象は、少なくとも１種の
ポリマーの結合剤、場合により少なくとも１種の作用物
質および場合により通常の添加剤を、塑性混合物の形成
下に混合し、成形することによる固体配量形の製造方法
であって、ポリマーの結合剤として２位が置換されてい
るオキサゾリンを使用することを特徴とする。

【００１９】本発明の範囲内で、下記に記載する表現は
次の意味を有する：アルキルは、一般に１〜３０個のＣ
原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。好まし
くは、Ｃ₁〜Ｃ₂₁アルキル基、殊にＣ₁〜Ｃ₆アルキル基
である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−
エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−ドデシル、セチルお
よびステアリルである。

【００２０】アルケニルは、３〜２０個、殊に３〜８個
の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基を表
す。例は、ヘキセニルおよびオレイルである。

【００２１】アリールは、とくにフェニルまたはナフチ
ルを表す。

【００２２】アシルは、とくに−ＣＯＨまたはＣＯＣ₁
〜Ｃ₁₈アルキル、殊にＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。

【００２３】複素環は、 互いに独立にＯ、ＳおよびＮ
の中から選択された１個、２個または３個のヘテロ原子
を有する５個または６個の成環原子を有する芳香族また
は非芳香族基を表す。芳香族複素環式基の例はピロリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリ
ジルおよびピリミジニルである。非芳香族複素環式基の
例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリニ
ル、ピペリジニルおよびピペラジニルである。

【００２４】本発明による方法は、固体配量形の製造を
簡単および低コストの方法で可能にする。ポリオキサゾ
リンの有利な性質は、塑性状態に変えることにより損な
われない。

【００２５】ここで配量形とは医薬、植物処理剤、飼料
および食品として使用するためおよび香料および香油の
放出のために適当なすべての形を意味する。これには、
たとえばそれぞれの形の錠剤、ペレット、顆粒が属する
が、これよりも大きい、殊に飼料または食品として使用
できる立方体、ブロック（直方体）または円柱形のよう
な形もこれに属する。

【００２６】本発明により得られる配量形は一般に： ａ）作用物質 ０〜９９重量％、殊に０．１〜６０重量
％（配量形の全重量に対して） ｂ）ポリマーの結合剤 １〜１００重量％、殊に４０〜
９９．９重量％および ｃ）場合により添加剤を包含する。

【００２７】配量形を食品目的または飼料目的のために
使用する場合には、作用物質が欠けていてもよい、つま
り配量形はポリマーの結合剤１００％までを包含しう
る。

【００２８】ポリマーの結合剤としては、本発明により
オキサゾリンのホモポリマーおよび／または種々のオキ
サゾリンからなるかまたはオキサゾリンと他のモノマー
（コモノマー）からなるコポリマーが使用される。とく
に、コポリマーはオキサゾリン単位少なくとも１０重量
％、殊に少なくとも２０重量％、とくに好ましくは少な
くとも５０重量％を含有する。コモノマーとしては、た
とえばアクリル酸またはメタクリル酸のようなモノエチ
レン性不飽和カルボン酸が適当である。

【００２９】オキサゾリンの共重合は、たとえばＵＳ４
０１６１９２号に記載されている。

【００３０】とくに、本発明により使用されるポリマー
は式：

【００３１】

【化２】

【００３２】［式中Ｒは場合により１個または数個の
（少なくとも２Ｃ原子互いに離れている）酸素原子によ
り中断されているアルキルを表すか、またはアルケニ
ル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、そ
の際Ｒは、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、ア
シル、アシルオキシ、ＣＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、アミノ、モ
ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アリー
ルまたは複素環の中で互いに独立に選択された１個、２
個または３個の置換基を有することができ、ここでＲ ¹
はＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキルまたはＮ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂を表すか、また
は上記に記述したが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ²、Ｐ（ＯＲ²)₂、Ｓ
ｉＯＲ³、Ｓｉ（Ｒ³）₃を介してオキサゾリン環に結合
している置換基を表し、その際Ｒ²はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆
アルキルを表し、基Ｒ³は互いに独立にＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルを表す］のオキサゾリン単位を重合導入して含有す
る。

【００３３】好ましくは、Ｒは１〜３０個、殊に１〜２
１個の炭素原子をを有するアルキル基およびヒドロキシ
アルキル基を表す。基Ｒとしては、メチル、エチル、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ステアリルまた
はセチルがとくに好ましい。

【００３４】オキサゾリンの合成およびその重合につい
ての概説は、Ｈｅｎｋｅｌ−Ｒｅｆｅｒａｔｅｎ ２８
／１９９２、４３〜４７に存在する。

【００３５】ポリオキサゾリンは、自体公知の方法でカ
チオン開始される開環重合により式：

【００３６】

【化３】

【００３７】の単位の形成下に得られる。

【００３８】化学構造において、本発明により結合剤と
して使用されるポリオキサゾリンはＮ−アシル化ポリエ
チレンイミンに一致する。加水分解により、これはアシ
ル基の脱離下にポリエチレンイミンに変換することがで
き、これはエチレンイミンの重合により得られるポリマ
ーと比べて高い直線性により優れている。ポリオキサゾ
リンの重合度は、使用される触媒量により任意に調節す
ることができる。製造は、通常トリフルオロメタンスル
ホン酸エステルまたはパラ−トルオールスルホン酸メチ
ルエステルまたはカチオン重合に適当な他の公知触媒を
用い溶液重合または塊状重合として実施される。

【００３９】コポリマーの製造のためには、一方では種
々のオキサゾリンを共重合させ、他方ではオキサゾリン
を十分に高い求核性を有する他の適当なモノマーと共重
合させることができる。

【００４０】上記に記載したポリマーの結合剤のほか
に、殊に結合剤の全重量に対して３０重量％まで、ポリ
マー、コポリマーのセルロース誘導体およびデンプンの
ような他の結合剤を使用することができる。たとえば次
のものが適当である：ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）およびビニルエ
ステル、殊に酢酸ビニルの共重合体、酢酸ビニルおよび
クロトン酸の共重合体、部分けん化されたポリ酢酸ビニ
ル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルア
クリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラ
ギット型）、メチルメタクリレートおよびアクリル酸の
共重合体、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルホルムアミド（場合により部分的または
完全に加水分解された）、セルロースエステル、殊にメ
チルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシア
ルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、殊にヒ
ドロキシプロピル−エチルセルロース、セルロースフタ
レート、殊に酢酸フタル酸セルロースおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、、およびマンナ
ン、殊にガラクトマンナン。そのうち、ポリビニルピロ
リドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの
共重合体、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリ
ヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレー
ト、ポリメタクリレート、アルキルセルロースおよびヒ
ドロキシアルキルセルロースがとくに好ましい。

【００４１】ポリマーの結合剤は、すべての成分の全混
合物中で５０〜２００℃、とくに６０〜１３０℃の範囲
内で軟化するかまたは溶融しなければならない。従っ
て、混合物のガラス転移温度は２００℃以下、とくに１
３０℃以下でなければならない。必要な場合には、この
温度は通常の薬理学的に認容しうる軟化助剤により下げ
られる。軟化剤の量は、冷間融解（Kalten Fluss）を示
さない貯蔵安定な薬剤形を形成するために、結合剤およ
び軟化剤の全重量に対してせいぜい３０重量％である。
とくに、混合物は軟化剤を含有しない。

【００４２】このような軟化剤の例は次の化合物であ
る：長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ト
リエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタエリト
リットのようなペンタノール、ヘキサノール、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチ
レンプロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボ
ン酸エステル（たとえばジアルキルフタレート、トリメ
リト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エス
テル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（たとえばジ
アルキルアジペート、セバシン酸エステル、アゼライン
酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステ
ル）、グリセリンモノ−、グリセリンジ−またはグリセ
リントリアセテートのような脂肪酸エステルまたはジエ
チルスルホコハク酸ナトリウム。軟化剤の濃度は、一般
に混合物の全重量に対して０．５〜１５重量％、とくに
０．５〜５重量％である。

【００４３】通常の生薬助剤（その全量は重合体に対し
て１００重量％までであってもよい）は、たとえば希釈
剤ないしは填料、たとえばケイ酸塩またはケイソウ土、
酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ス
テアリン酸またはその塩、たとえばマグネシウム塩また
はカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウム−カル
ボキシメチルセルロース、タルク、サッカロース、ラク
トース、穀物デンプンまたはトウモロコシデンプン、ジ
ャガイモ粉、ポリビニルアルコールである（殊に混合物
の全重量に対して０．０２〜５０重量％、とくに０．２
０〜２０重量％の濃度で）。

【００４４】ステアリン酸アルミニウムおよびステアリ
ン酸カルシウム、タルクおよびシリコーンのような滑剤
（混合物の全重量に対して０．１〜５重量％、とくに
０．１から３重量％の濃度で）。

【００４５】殊に水素添加された形の、動物性および植
物性脂肪および室温で固体であるような脂肪のような溶
融剤（Fliessmittel）。これらの脂肪は、とくに５０℃
またはより高い融点を有する。好ましくは、Ｃ₁₂脂肪
酸、Ｃ₁₄脂肪酸、Ｃ₁₆脂肪酸およびＣ₁₈脂肪酸のトリグ
リセリドである。カルナウバロウのようなロウも使用で
きる。これらの脂肪およびロウは、有利に単独でまたは
モノグリセリドおよび／またはジグリセリドまたはホス
ファチド、殊にレシチンと一緒に混入することができ
る。モノグリセリドおよびジグリセリドは、とくに上述
した脂肪酸タイプから由来する。脂肪、ロウ、モノグリ
セリド、ジグリセリドおよび／またはレシチンの全量
は、その都度の層材料の全重量に対して０．１〜３０重
量％、とくに０．１〜５重量％である。

【００４６】アゾ染料、天然産の有機または無機の顔料
または染料、その際無機顔料は混合物の全重量に対して
０．００１〜１０重量％、とくに０．５〜３重量％の濃
度が好ましい。

【００４７】酸化防止剤、光安定剤、過酸化水素破壊
剤、ラジカル捕捉剤、微生物発生に対する安定剤のよう
な安定剤。

【００４８】さらに、湿潤剤、防腐剤、砕解剤、吸着
剤、離型剤および噴射剤を添加することができる（たと
えばＨ．Ｓｕｃｋｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃ
ｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ出版、スト
ットガルト（１９７８）参照）。

【００４９】本発明の意味における助剤は、作用物質の
固溶体を製造するための物質をも意味する。これらの助
剤は、たとえばペンタエリトリットおよびペンタエリト
リット−テトラアセテート、たとえばポリエチレンオキ
シドないしはポリプロピレンオキシドおよびそのポロキ
サマー（Poloxamere）のようなポリマー、レシチンのよ
うなホスファチド、ビニルピロリドンのホモポリマーお
よびコポリマー、ポリオキシエチレン−４０−ステアレ
ートのような界面活性剤ならびにクエン酸およびコハク
酸、胆汁酸、ステリンおよびたとえばＪ．Ｌ．Ｆｏｒ
ｄ、Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．６１、６９〜８
８（１９８６）に記載されているような他のものであ
る。

【００５０】助剤としては、作用物質の溶解度を制御す
るための塩基および酸の添加物も該当する（たとえば
Ｋ．Ｔｈｏｍａ等、Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５１、９８〜
１０１（１９８９）参照）。

【００５１】助剤の適性に対する唯一の前提条件は、十
分な温度安定性である。

【００５２】本発明の意味における作用物質は、処理条
件下に分解しない限り、生理学的作用を有するすべての
物質を意味する。殊に、医薬的作用物質（ヒトおよび動
物用）、植物処理、殺真菌剤、飼料および食品作用物
質、香料および香油の作用物質である。配量単位あたり
の作用物質の量および濃度は、有効性および放出速度に
応じて広い範囲内で変更できる。唯一の条件は、これら
が所望の作用を達成するために十分であることである。
それで、作用物質濃度は０．１〜９５重量％、とくに２
０〜８０重量％、殊に３０〜７０重量％の範囲内にあ
る。作用物質の組合せも使用することができる。ビタミ
ンおよび鉱物性物質も、本発明の意味における作用物質
である。ビタミンには、Ａ群、Ｂ群のビタミンが属し、
これはＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂ならびにニコチン酸お
よびニコチンアミドのほかに、たとえばアデニン、コリ
ン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロ
ト酸、パンガム酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、
ミオイノシットおよびリポン酸ならびにビタミンＣ、Ｄ
群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ群、Ｋ群およびＰ
群のビタミンのようなビタミンＢの性質を有する化合物
も意味する。本発明の意味における作用物質にはペプチ
ド治療薬も属する。植物処理剤には、たとえばビンクロ
ゾリン（Vinclozolin）、エピコナゾール（Epiconazo
l）およびキンメラック（Quinmerac）も数えられる。

【００５３】本発明による方法は、たとえば次の作用物
質の処理のために適当である：アセブトロール、アセチ
ルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ア
ルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、
アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミ
ロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリ
ン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、ア
スコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテ
ノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズ
アルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾ
ン、ベザフィブレート（Bezafibrat）、ビオチン、ビペ
リデン、ビソプロロール（Bisoprolol）、ブロマゼパ
ム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド
（Budesonid）、ブフェキサマク、ブフロメジル（Buflo
medil）、ブスピロン、コフェイン、ショウノウ、カプ
トプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチ
ン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシ
ル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セ
フタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジ
リン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロ
ルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロス
ポリン、シラスタチン（Cilastatin）、シメチジン、シ
プロフロキサシン、シサプリド（Cisapride）、シスプ
ラチン、クラリスロマイシン、クレブラン酸（Claevula
nsaeure）、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジ
ン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、ク
ロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソ
ゲストレル（Desogestrel）、デキサメタゾン、デクス
パンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプ
ロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキ
シン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒ
ドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミ
ン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペ
リドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、
エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロー
ル、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオー
ル、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ
ノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレー
ト（Denofibrat）、フェノテロール、フェンタニール、
フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリ
ジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプ
ロフェン、フロセミド、ガロパミル（Gallopamil）、ジ
ェムフェブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベ
ンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリ
セオフルビン、グァイフェネシン、ハロペリドール、ヘ
パリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
コドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イ
プラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インド
メタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソル
ビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソ
トレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプ
ロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロー
ス、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタ
ミド（Levoglutamid）、レボノルゲストレル、レボチロ
キシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノ
プリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メド
ロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセー
ト、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラ
ミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミ
ノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒ
ネ、綜合ビタミン混合物または組合せおよび無機塩、Ｎ
−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（Naftidrofu
ryl）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、
ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン
酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレ
ンジピン（Nitrendipin）、ニザチジン、ノルエチステ
ロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプ
チリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾー
ル、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノー
ル、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペ
ニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリ
ン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フ
ェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカ
ム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン
（Pravastatin）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニ
ゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェ
ノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイド
エフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、
ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、
リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモー
ル、サルカトニン（Salcatonin）、サリチル酸、シムバ
スタチン、ソマトロピン（Somatropin）、ソタロール、
スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、
スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリ
ド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾ
シン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリ
ン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロー
ル、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロン
アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキ
セルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベ
ラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン。

【００５４】好ましい作用物質は、イブプロフェンラセ
ミ化合物、鏡像異性体または濃縮鏡像異性体として）、
ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチ
ル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまた
はカプトプリルである。

【００５５】本発明による配量形は、本発明により結合
剤として使用されるポリオキサゾリンの６０〜８０℃の
比較的低いガラス転移温度に基づき、感温性作用物質に
対し非常に好適である。これには、たとえばパンクレア
チン、リパーゼ・・・のような酵素が数えられる。

【００５６】本発明による方法は、感温性植物保護剤の
ための固体配量形の製造のためにも有利である。

【００５７】固体配量形の製造のためには、成分の塑性
混合物（融成物）を調製し、融成物を引き続き成形工程
にかける。成分の混合および融成物の形成は、種々の方
法で行うことができる。混合は、融成物の形成前、間お
よび／または形成後に行うことができる。たとえば、成
分を最初に混合し、次に溶融するかまたは同時に混合お
よび溶融することができる。屡々、作用物質の高分散性
分配を得るために、なお塑性混合物の均質化が行われ
る。

【００５８】しかし、殊に鋭敏な作用物質を使用する場
合、最初にポリマーの結合剤を、場合により通常の医薬
添加剤と一緒に溶融し、予備混合し、次いで鋭敏な作用
物質を“強力ミキサー”中で塑性相に非常に短い滞留時
間で混入（均質化）するのが好ましいことが判明した。
その際、作用物質は固形でまたは溶液または分散液とし
て使用することができる。

【００５９】一般に、成分はそのものとして製造方法中
へ挿入される。しかし、成分は液状で、つまり溶液、懸
濁液または分散液として使用することもできる。

【００６０】液状成分の溶剤としては、第一に水と混ざ
る有機溶剤またはその水との混合物が挙げられる。しか
し、水と混ざらないかまたは混ざる有機溶剤も使用でき
る溶剤である。水と混ざる適当な溶剤は、殊にエタノー
ル、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールのような
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコール、エチレングリコール、グリセリン
およびポリエチレングリコールのようなポリオールであ
る。水と混ざらない適当な溶剤は、ペンタンまたはヘキ
サンのようなアルカン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルの
ようなエステル、塩化メチレンのような塩素化炭化水素
およびトルオールおよびキシロールのような芳香族炭化
水素である。他の使用できる溶剤は液体ＣＯ₂である。

【００６１】個々の場合にどのような溶剤が使用される
かは、収容すべき成分およびその性質に依存する。たと
えば、医薬作用物質は屡々、一般に水溶性である塩の形
で使用される。従って、水溶性作用物質は、水溶液とし
て使用するかまたはとくに結合剤の水溶液または分散液
に収容することができる。相応することは、使用される
成分の液状形が有機溶剤に基づく場合、記述した溶剤の
いずれかに可溶である作用物質についてもあてはまる。

【００６２】場合により溶融の代わりに、所望および／
または必要な場合、たとえば乳化剤のような適当な助剤
の添加下に上記の溶剤中への溶解、懸濁または分散を行
うこともできる。この場合、溶剤は一般に適当な装置、
たとえば押出機中で融成分の形成下に除去される。これ
は下記に概念混合により包括する。

【００６３】溶融および／または混合は、この目的に通
常の装置中で行われる。押出機または場合により加熱可
能な、撹拌装置を有する容器、たとえば混練機（下記に
なお記述する種類のような）がとくに適当である。

【００６４】混合装置としては、殊にプラスチック技術
において混合のために使用されるような装置が使用でき
る。適当な装置は、たとえば“Ｍｉｓｃｈｅｎ ｂｅｉ
ｍＨｅｒｓｔｅｌｌｅｎ ｕｎｄ Ｖｅｒａｒｂｅｉｔ
ｅｎ ｖｏｎ Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆｅｎ”（Ｈ．Ｐａ
ｈｌ、ＶＤＩ出版、１９８６）に記載されている。とく
に適当な混合装置は、押出機および動的および静的ミキ
サー、ならびに撹拌釜、掻落し装置を有する単軸撹拌
機、殊にいわゆるペースト撹拌機、多軸撹拌機、殊にＰ
ＤＳＭミキサー、固体ミキサーならびにとくに混合−混
練反応器（たとえばＬｉｓｔ社のＯＲＰ、ＣＲＰ、Ａ
Ｐ、ＤＴＢまたはＫｒａｕｓｓ−Ｍａｆｆｅｉ社のＲｅ
ａｃｔｏｔｈｅｒｍまたはＢｕｓｓ社のコニーダー）、
二重溝混練機（Trogmischer）およびスタンプニーダー
（Innenmischer）またはロータ−／ステーター系（たと
えばＩＫＡ社のＤｉｓｐａｘ）である。

【００６５】鋭敏な作用物質の場合、とくに差し当たり
押出機中でポリマーの結合剤の溶融を行い、引き続き混
合−混練反応器中で作用物質の混合を行う。それに反し
て、あまり鋭敏でない作用物質の場合には、作用物質を
強烈に分散させるためにローター／ステーター系が使用
される。

【００６６】混合装置の装入は、その構想に応じ連続的
または不連続的に通常の方法で行われる。粉末状成分は
自由供給で、たとえば差動配量天秤を介して導入するこ
とができる。塑性材料は直接に押出機から供給するかま
たは、殊に高い粘度および高い圧力の場合に有利である
ギヤポンプを介して供給することができる。液状媒体
は、適当なポンプ装置により計量供給することができ
る。

【００６７】結合剤、作用物質および場合により添加剤
を混合および／または溶融することによって得られる混
合物は、ペースト状ないし粘液状（熱可塑性）であるか
または液状、従って押出可能である。混合物のガラス転
移温度は、混合物中に含有されているすべての成分の分
解温度以下である。結合剤は、とくに生理的環境におい
て可溶または膨潤性であるべきである。

【００６８】工程混合および溶融は、同一装置中または
２個または数個の別個に働く装置中で実施することがで
きる。予備混合物の調製は、上述した通常の混合装置の
いずれか中で実施することができる。次いで、かかる予
備混合物は直接に、たとえば押出機に供給し、引き続き
場合により他の成分の添加下に押出すことができる。

【００６９】本発明による方法は、押出機として１軸ス
クリュー装置、コームスクリュー装置または多軸押出
機、殊に２軸スクリュー押出機（同一方向またｈ反対方
向に回転し場合により混練円板を備えている）を使用す
ることを許容する。押出しの際に溶剤を蒸発しなければ
ならない場合、押出機は一般に蒸発部分を備えている。
Ｗｅｒｎｅｒ ｕｎｄ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ社のＺＫ
Ｓシリーズの押出機が、とくに好ましい。

【００７０】本発明により、多層の医薬形も同時押出し
によって製造することができ、その際上記に記載した成
分からなる幾つかの混合物を押出しの際に１つの工具
（ダイ）中で合流させ、多層医薬形の所望の層構造が生
じるようにする。とくに、異なる層に対しては異なる結
合剤を使用する。

【００７１】多層の薬剤形は、とくに２または３つの層
を包含する。該薬剤形は開放または閉鎖形で、殊に開放
または閉鎖多層錠剤（offene oder geschlossene Mehrs
chichttabletten）として存在する。

【００７２】層の少なくとも１つは、少なくとも１つの
医薬作用物質を含有する。別の作用物質を他の層中に収
容することも可能である。これは、２つの互いに不融和
性の作用物質を処理することができるかまたは作用物質
の放出特性を制御することができるという利点を有す
る。

【００７３】成形は同時押出によって行われ、その際混
合物は個々の押出機または他の装置から共通の同時押出
ダイ中へ導入され、排出される。押出ダイの形は、所望
の医薬形に従う。たとえば、平らな出口スリットを有す
るダイ、いわゆる広幅スリットダイ、および円環スリッ
ト状出口断面を有するダイも適当である。その際、ノズ
ルの設計は使用するポリマーの結合剤および所望の医薬
形に依存して行われる。

【００７４】得られる混合物は、とくに溶剤不含であ
る、つまり混合物は水も有機溶剤も含有しない。

【００７５】塑性混合物は、通例最終成形にかけられ
る。その際、ダイおよび成形の種類に応じて多数の形を
作ることができる。たとえば、押出機を使用する場合、
押出されたストランドを、ＥＰ−Ａ３５８１０５号に記
載されているように、ベルトとロールの間、２個のベル
トの間または２個のロールの間で、または２個の型ロー
ルを有するカレンダー中でのカレンダリングにより（た
とえばＥＰ−Ａ２４０９０４号参照）成形することがで
きる。押出およびストランドの熱間または冷間チョッピ
ングにより別の形、たとえば小片状の均一に成形された
顆粒を得ることができる。熱間造粒は、通例１〜１０ｍ
ｍの直径を有するレンズ状の配量形（錠剤）を生じ、冷
間造粒は通常１〜１０の長さ対直径の比および０．５〜
１０ｍｍの直径を有する円柱状の生成物を生じる。それ
で、単層の配量形、しかし同時押出を適用する場合には
開放または閉鎖多層配量形、たとえば長方形錠剤、糖衣
錠、錠剤およびペレットも製造することができる。得ら
れた顆粒は、引き続き粉末に粉砕し、通常の方法で錠剤
に圧縮することができる。微小錠剤は、Ｒｏｔｏｆｏｒ
ｍ−Ｓａｎｄｖｉｋ法により製造することができる。こ
れらの配量形は、後接された工程で通常の方法により球
状にしおよび／または被膜を設けることができる。フィ
ルムコーティングの適当な材料は、たとえばオイドラギ
ット型のようなポリアクリレート、ヒドロキシプロピル
セルロースフタレートのようなセルロースエステルなら
びにエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセ
ルロースエーテルである。

【００７６】詳細には、固溶体が構成しうる。概念“固
溶体”は、たとえば冒頭に引用下文献から当業者に周知
である。ポリマー中の作用物質の固溶体中では、作用物
質はポリマー中に分子分散性に存在する。

【００７７】次の例は本発明方法を例解するが、制限す
るものではない。

【００７８】

【実施例】例 固体配量形の製造のために、記載量の植物保護作用物質
または医薬、ポリマーの結合剤（ポリエチルオキサゾリ
ン；Ｍ_w 〜 ４０００００）、非イオン界面活性剤お
よびイオン分散剤を混合するかまたは別個に同方向に回
転する、密に噛合う２軸スクリュー押出機ＺＳＫ３０
（Ｗｅｒｎｅｒ ｕｎｄ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ社）中
へ装入し、１２の温度帯域を経て押出した。スクリュー
の回転数は、１００〜３００ｒｐｍの範囲内で変更し、
温度は供給帯域中で３０〜８０℃の範囲内にあり、溶融
帯域中では８０〜１６０℃の範囲内にあった。正確な条
件は個々の例に記載されている。流量は毎時２〜４ｋｇ
であり、滞留時間は１〜２分であった。作用物質、ポリ
マーおよび添加剤は、配量車により押出機入口に送り込
まれ、搬送され、溶融された。場合により、引き続き非
イオン界面活性剤が液状で送り込まれ、混合および混練
機素で混合された。所望の場合には、材料は添加前にガ
ス抜された。ノズルにより押出機から送出された融成物
は冷却した後、破壊され、粉砕され、篩別により分級さ
れた。４００から５００μｍを有する篩別画分は、適用
技術的試験のために使用された。条件は次の第１表に纏
められている。

【００７９】第１表：

【００８０】

【表１】

【００８１】ａ）エトキシル化脂肪アルコールを基礎と
する非イオン界面活性剤 ｂ）ナフタリンスルホン酸およびホルムアルデヒドから
の縮合生成物 ｃ）アルキルナフタリンスルホン酸のＮａ塩 ｄ）リグニンスルホネート 例１から１０の４００〜５００μｍを有する篩別画分
１．０ｇを、その都度完全脱塩水１０００ｍｌに加え
た。得られた分散液を５分間３ｒｐｍで撹拌した（ＩＫ
Ａ−磁気撹拌器、ＲＥＴ−Ｇ、Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅ
ｌ ＧｍｂＨ、スタアウフェン在；１ｌのガラス容器直
径１０ｃｍ、温度＝２０℃）。引き続き、１６０μｍの
金網篩を通して濾過した。出発量に対する重量％での網
上物は次の通りであった： 例 網上物（％） １ ８．２ ２ ２．１ ３ １．５ ４ ２．８ ５ １．３ ６ ５．３ ７ ０．８ ８ ０．３ ９ ０．５ １０ １．１ 実験は、本発明による顆粒は急速かつ微細に水に分散す
ることを証明する。従って、該顆粒は農業における噴霧
および散布適用に適当である。

【００８２】例１３ 塩酸ベラパミル５０重量％およびポリエチルオキサゾリ
ン（Ｍ_w 〜 ４０００００）５０重量％を、次に記載
した条件下に押出し（Ｗｅｒｎｅｒ ｕｎｄＰｆｌｅｉ
ｄｅｒｅｒ社の２軸スクリュー押出機）、５００ｍｇの
形にカレンダリングした。

【００８３】 ショット１ ３０℃ ショット２ ５０℃ ショット３ ６０℃ ショット４ ８０℃ ショット５ ６０℃ ショット６ ６０℃ １時間後の放出は１００％であった（米国薬局方による
パドルモデル（ｐＨ変更））。

【００８４】例１４ パラセタモール７２重量％およびポリエチルオキサゾリ
ン（Ｍ_w 〜 ４０００００）２８重量％を、次に記載
した条件下に押出し（Ｗｅｒｎｅｒ ｕｎｄＰｆｌｅｉ
ｄｅｒｅｒ社の２軸スクリュー押出機ＺＳＫ ３０）、
５００ｍｇの形にカレンダリングした。

【００８５】 ショット１ ３０℃ ショット２ ６０℃ ショット３ ８０℃ ショット４ ８０℃ ショット５ ８０℃ ノズル ８０℃ １時間後の放出は１００％であった（米国薬局方による
パドルモデル（ｐＨ変更））。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス エルンスト ドイツ連邦共和国 ヴォルムス ハーンシ ュトラーセ 19 (72)発明者 アクセル ザナー ドイツ連邦共和国 フランケンタール ロ ルシャー リング ２ツェー

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種のポリマーの結合剤、場
   合により少なくとも１種の作用物質および場合により通
   常の添加剤を、塑性混合物の形成下に混合し、成形する
   ことによる固体配量形の製造方法において、ポリマーの
   結合剤として２位が置換されているオキサゾリンのホモ
   ポリマーおよび／またはコポリマーを使用することを特
   徴とする固体配量形の製造方法。
2. 【請求項２】 オキサゾリンのホモポリマーまたはコポ
   リマーが、式： 【化１】 ［式中Ｒは、場合により１個または数個の（少なくとも
   ２Ｃ原子互いに離れている）酸素原子により中断されて
   いるアルキルを表すかまたはアルケニル、アリール、シ
   クロアルキルまたは複素環を表し、その際Ｒは、アルキ
   ル、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アシル、アシルオキ
   シ、ＣＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、アミノ、モノアルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アリールまたは複素環
   の中で互いに独立に選択された１個、２個または３個の
   置換基を有することができ、その際Ｒ ¹はＯＨ、ＯＣ₁〜
   Ｃ₆アルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＮ
   （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂を表すか、またはＲは上記に記
   述した、しかしＯ、Ｓ、ＮＲ²、Ｐ（ＯＲ²）₂、ＳｉＯ
   Ｒ³、Ｓｉ（Ｒ³)₃を介してオキサゾリン環に結合した置
   換基を表し、その際Ｒ²はＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを
   表しおよびＲ³は互いに独立にＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表
   す］のモノマーから構成されていることを特徴とする請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ＲがＣ₁〜Ｃ₃₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₃₀
   ヒドロキシアルキルおよび殊にメチル、エチル、ヒドロ
   キシエチル、ヒドロキシプロピル、ステアリル、セチル
   またはパルミチルを表すことを特徴とする請求項２記載
   の方法。
4. 【請求項４】 塑性混合物の形成が押出機中で成分を混
   合および／または溶融することによって行うことを特徴
   とする請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 医薬作用物質含有配量形を製造するため
   の請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 植物処理剤、殺真菌剤、除草剤または殺
   虫剤またはその混合物を製造するための請求項１から４
   までのいずれか１項記載の方法。
7. 【請求項７】 飼料添加物および−添加剤を製造するた
   めの請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 食品添加剤を製造するための請求項１か
   ら４までのいずれか１項記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１から８までのいずれか１項記載
   の方法により得られる、固体配量形。
10. 【請求項１０】 植物を請求項６により得られる植物処
    理剤で処理することを特徴とする、植物ならびに不所望
    の植物成長における殺真菌性および殺虫性病原体を撲滅
    する方法。