JPH11269098A

JPH11269098A - 固体剤形の製造のための方法

Info

Publication number: JPH11269098A
Application number: JP11004322A
Authority: JP
Inventors: Stephan Dr Kothrade; コトラーデシュテファン; Wolfgang Dr Mueller; ミュラーヴォルフガング; Gunther Berndl; ベルンドルグンター; Axel Dr Sanner; ザナーアクセル
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-01-13
Filing date: 1999-01-11
Publication date: 1999-10-05
Also published as: DE19800927A1; EP0931552A2; CA2257547A1; EP0931552A3; CN1230437A

Abstract

(57)【要約】【課題】固体状の剤形、殊には徐放性の有効成分放出
を有する剤形の製造のための簡単でコスト的に有利な方
法の提供【解決手段】スルホナート基を有するポリアミドを結
合剤として使用する。【効果】固体剤形の製造が簡単でコスト的に有利であ
る。さらに、著しく緩徐な有効成分放出を伴う剤形（徐
放性配合）となり、任意の放出プロファイルが得られ
る。硬質で粘着性がない投与形も製造でき、高い温度で
も良好な貯蔵安定性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１種の
ポリマー結合剤、場合によれば少なくとも１種の通例の
有効成分および場合によれば通例の添加剤を混合して可
塑性混合物を形成させ、かつ成形することによる固体剤
形の製造のための方法に関する。殊には、本発明は、固
体状の薬剤剤形の製造のための方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】固体状の薬剤剤形、殊には錠剤の製造の
ための従来の方法は、不連続式で実施され、かつ数段の
工程を含む。その際、薬剤顆粒が重要な中間製品であ
る。すなわち、例えば、図書「薬剤技術」(Pharmazeuti
sche Technologie, Bauer, Froemmig およびFuehrer 教
授編集、Thieme Verlag)第２９２頁以降から分かるよう
に、薬剤剤形は溶融物から乾式造粒により得ることがで
きる。溶融物の固化顆粒は、溶融および衝撃固化によ
り、注型および粉砕によりまたは噴霧塔内での噴霧固化
により製造できると記載されている。これらの方法にお
ける一つの問題は、薬剤製造のために必要な正確な成形
である。しばしば不規則な粒子または破片が製造され、
得られた形は決して通例の剤形には適せず、従って顆粒
はそのままの剤形としてはほとんど意味がない。希望さ
れる固体剤形の製造には、別の工程、例えば打錠機を用
いる圧縮の使用を必要とする。このために時間とコスト
がかかる。

【０００３】少し以前から、固体薬剤剤形製造のための
実質的により簡単な連続法が公知となっており、これに
よると、ポリマー状で有効成分を含む結合剤から成り、
有効成分を含有し溶剤を含まない溶融物を押出し、か
つ、押出されたストランドを例えば成形ロールを有する
カレンダー機において希望する剤形に成形する。欧州特
許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２４０９０４号明細書、欧州
特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２４０９０６号および欧州
特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３３７２５６号明細書およ
び欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３５８１０５号明細
書を参照のこと。これにより、目的とする成形に達する
ことができる。ポリマー結合剤として、殊にはＮ−ビニ
ルピロリドンのポリマーまたはこれと例えば酢酸ビニル
とのコポリマーが使用される。

【０００４】製剤技術および薬剤学におけるポリアミド
の使用は、当業者には公知である。移植組織、薬剤の経
皮適用、透析膜および薬剤コーティングは、ポリアミド
の多方面にわたる用途の一例である。

【０００５】ＷＯ９６／２１４２７Ａ１明細書には、例
えば、ポリアミドは、生分解性、水に不溶性でポリアミ
ドを含むコポリマーとして、調節された有効成分放出を
伴う液状薬剤配合内に使用できることが記載されてい
る。このポリマーは、有効成分を溶解、分散または懸濁
した形で含む。

【０００６】固体状薬剤組成物中でのポリアミドの使用
は、ＷＯ９３／２４１５４Ａ１明細書に記載されてい
る。この組成物は、溶融紡糸ポリマーを基としており、
その主として無定形の特性は、迅速で均等な有効成分放
出に役立つ。

【０００７】薬剤ピルおよび錠剤の製造のための方法
は、ドイツ国特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第１７６６５
４６号明細書に記載されている。これは成形工程であっ
て、これにより、担体物質を有効成分を分散および／ま
たは溶解した形で含む溶融物中に導入し、この溶融物を
回転するロール対の槽形の空間内に送り、その際、ロー
ルは、その外面にコーティング組成物を受け入れるため
の凹みを有し、かつ冷却され、液状コーティング組成物
を凹み内で固化させ、このようにして得られた薬剤を凹
みから取り出す。担体物質は、熱可塑性樹脂、例えばポ
リ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリア
ミド、ポリスチレン、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニ
トリル−ブタジエン−スチレンまたはアクリロニトリル
−スチレンを含んでいてもよい。

【０００８】有効成分徐放性を有するポリアミド含有組
成物は、欧州特許（ＥＰ）第３８１４４５Ａ２号および
欧州特許（ＥＰ）第３８１４４６Ａ１号の各明細書に記
載されている。これは、歯科および口腔治療用の局所用
薬剤であって、これにより、それぞれの薬剤はセルロー
スまたは疎水性ポリマー中に埋め込まれている。

【０００９】スルホナート基を有するポリマーは、ドイ
ツ国特許（ＤＥ）第４０３７５１８Ａ１号明細書におい
て、狭い粒径分布および実質的に球状の形態を有する特
定の樹脂粒子の製造のために好適な成分として記載され
ている。このような樹脂粒子は、殊には電子写真のトナ
ーとして使用できる。薬剤担体としての使用は、付随的
に記載されている。

【００１０】しかし、上記の組成物の製造は、数倍も高
い経費を要し、そのために時間とコストがかかり、か
つ、多くの場合に速放性を有する剤形となる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、固体状の剤形、殊には徐放性の有効成分放出を有す
る剤形の製造のための簡単でコスト的に有利な方法を提
供することである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】溶融物押出により剤形を
製造し、その際、スルホナート基を有するポリアミドを
結合剤として使用すると、この課題が解決されることを
意外にも発見した。

【００１３】従って、本発明の対象は、少なくとも１種
のポリマー結合剤、場合によれば少なくとも１種の有効
成分および場合によれば通例の添加剤を混合して可塑性
混合物を形成させ、かつ成形することによる固体剤形の
製造のための方法において、ポリマー結合剤として、ス
ルホナート基を有するポリアミドを使用することを特徴
とする方法である。

【００１４】本発明による方法は、固体剤形の製造を簡
単でコスト的に有利な方法で可能にする。スルホナート
基を有するポリアミドの有利な性質は、塑性状態への移
行により影響を受けない。さらに、本発明による方法
は、意外にも、著しく緩徐な有効成分放出を伴う剤形
（徐放性配合）となり、反対に従来使用されているポリ
アミドは、迅速な有効成分放出を伴う剤形となった。速
放性の助剤と混合することにより、任意の放出プロファ
イルが得られる。さらに、高いガラス転移点のために、
硬質で粘着性がない投与形の製造に成功し、これはそれ
自体の高い温度での良好な貯蔵安定性が特徴である。

【００１５】剤形として、本明細書中では、薬剤、植物
処理剤、飼料および食品としての使用のためおよび香料
および香油の放散にも好適である。これには、例えばあ
らゆる形の錠剤、ペレット、顆粒が属するが、さらに大
きい形状、例えば立方体、ブロック（角柱形）または円
筒形も属し、これらは殊には飼料または食品としての用
途に使用できる。

【００１６】本発明により得られる剤形は、一般に下記
を含む：ａ）有効成分０〜９０重量％、殊には０．１〜６０重量
％（剤形の全重量に対して）、ｂ）ポリマー結合剤１０〜１００重量％、殊には４０〜
９９．９重量％およびｃ）場合によれば添加剤。

【００１７】剤形が、食品用途または飼料用途に使用さ
れる場合には、有効成分を含まなくてもよく、すなわち
剤形はポリマー結合剤１００％以下を含むものであって
もよい。

【００１８】ポリマー結合剤として、本発明によるとス
ルホナート基を有するポリアミドが用いられる。スルホ
ナート基は、ポリアミドの構成に使用される１種または
それ以上のモノマーを用いて導入されてもよい。その
際、これらのモノマーは、１個またはそれ以上のスルホ
ナート基を有していてもよい。スルホナート基を有する
モノマーのモル比は、通常少なくとも０．５モル％、か
つ有利には５０モル％以下である。殊に有利には、５〜
３５モル％、かつ殊には１０〜３０モル％である。

【００１９】スルホナート基を有するジカルボン酸は、
本発明により使用されるポリアミドの構成のために殊に
好適である。これらのスルホナート基を有するジカルボ
ン酸の他に別のジカルボン酸が使用でされる場合には、
スルホナート基を有するジカルボン酸の別のジカルボン
酸に対する比は、通常１：９９〜９９：１、有利には１
０：９０〜７０：３０、かつ殊には２０：８０〜６０：
４０である。

【００２０】有利には、Ａ１）少なくとも１種のモノアミノカルボン酸、そのラ
クタムまたはモノアミノカルボン酸とモノアミノカルボ
ン酸ラクタムとの混合物０〜９０モル％、Ａ２）少なくとも１種の第一級または第二級ジアミン５
〜５０モル％、Ａ３）少なくとも１種のスルホナート基を有するジカル
ボン酸０．５〜４９．５モル％および場合によればＡ４）少なくとも１種のその他のジカルボン酸０．５〜
４９．５モル％から得られ、その際、モノマーＡ３）と
Ａ４）とのモル比の和が、実質的にモノマーＡ２）のモ
ル比に相当する、スルホナート基を有するポリアミドが
使用される。

【００２１】殊に有利には、Ａ１）少なくとも１種のモノアミノカルボン酸、そのラ
クタムまたはモノアミノカルボン酸とモノアミノカルボ
ン酸ラクタムとの混合物０〜５０モル％、Ａ２）少なくとも１種の第一級または第二級ジアミン４
５〜５０モル％、Ａ３）少なくとも１種のスルホナート基を有するジカル
ボン酸５〜３５モル％および場合によればＡ４）少なくとも１種のその他のジカルボン酸１５〜４
５モル％から得られ、その際、モノマーＡ３）とＡ４）
のモル比の和が、実質的にモノマーＡ２）のモル比に相
当する、スルホナート基を有するポリアミドの使用であ
る。

【００２２】特に殊に有利には、Ａ１）少なくとも１種のモノアミノカルボン酸、そのラ
クタムまたはモノアミノカルボン酸とモノアミノカルボ
ン酸ラクタムとの混合物０〜４５モル％、Ａ２）少なくとも１種の第一級または第二級ジアミン４
７．５〜５０モル％、Ａ３）少なくとも１種のスルホナート基を有するジカル
ボン酸１０〜３０モル％および場合によればＡ４）少なくとも１種のその他のジカルボン酸２０〜４
０モル％から得られ、その際、モノマーＡ３）とＡ４）
のモル比の和が、実質的にモノマーＡ２）のモル比に相
当する、スルホナート基を有するポリアミドである。

【００２３】存在する場合には、成分Ａ１の割合は少な
くとも０．５モル％である。

【００２４】有利には、上記のモノマーＡ２）、Ａ３）
およびＡ４）のみから得られるポリアミドである。この
場合に、モノマーＡ２）のモル比は、５０モル％であ
る。モノマーＡ３）およびＡ４）のモル比は、上記の範
囲内で変動し、その際、和は常に５０モル％である。

【００２５】殊に有利には、少なくとも２種の異なるジ
アミンが本発明によるポリマーの製造に使用される場合
である。

【００２６】モノマーＡ１）としては、ポリアミドの製
造のために公知のモノアミノカルボン酸およびこれらの
ラクタムが好適である。有利には、Ｃ₂〜Ｃ₁₂−モノア
ミノカルボン酸および殊には一般式Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹−ＣＯＯ
Ｈ〔式中、Ｒ¹は、直鎖または分枝状、飽和または不飽
和の脂肪族、脂環式または芳香族基を表す〕のモノアミ
ノカルボン酸である。このような基Ｒ¹は、１回または
数回、独立してヒドロキシル基またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコ
キシから選ばれている基により置換されていてもよい。
好適なモノアミノカルボン酸およびラクタムの例は、ω
−アミノウンデカン酸、ピロリドン、ε−カプロラクタ
ム、ラウリンラクタム、カプリルラクタムまたはエナン
トラクタムである。

【００２７】モノマーＡ２）としては、例えば第一級Ｃ
₂〜Ｃ₁₈−ジアミン、殊には式Ｈ₂Ｎ−Ｒ²−ＮＨ₂のもの
が該当する〔式中、Ｒ²は、直鎖または分枝状、飽和お
よび不飽和であって、炭素原子２〜１８個、有利には２
〜１４個、殊には５〜１１個を有し、また１回または数
回、独立してヒドロキシルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ
から選ばれている基により置換されていてもよい脂肪族
基、飽和または不飽和であって、炭素原子５〜８個、か
つ有利には６個を有し、また１回または数回、独立して
ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−ア
ルコキシ基から選ばれる基により置換されていてもよい
脂環式基、数個、殊には２個がたがいに結合している上
記の種類の脂環式基、炭素原子６〜１８個、有利には６
〜１２個を有し、殊にはフェニル基であり、また１回ま
たは数回、独立してヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル
またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシから選ばれる基により置換
されていてもよい芳香族基、または数個、殊には２個が
たがいに結合している上記の種類の芳香族基を表す〕。
脂肪族および脂環式基が有利である。

【００２８】たがいに結合している脂環式または芳香族
基は、１個の結合または二価の基を介してたがいに結合
しており、その際、二価の基は、殊にはＣ₁〜Ｃ₄−アル
キレン基、例えばメチレン基、１，１−エチレン基、
１，２−エチレン基、１，１−プロピレン基、１，２−
プロピレン基、１，３−プロピレン基および２，２−プ
ロピレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、Ｃ（Ｏ）な
らびに−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣ（Ｏ）によ
り中断されている上記の種類のアルキレン基であっても
よい。

【００２９】脂肪族基は、有利にはアルキレン基または
アルケニレン基であり、これらはまた１回または数回−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣ（Ｏ）により中断さ
れていてもよい。

【００３０】脂環式基は、有利にはシクロアルキル基ま
たはシクロアルケニル基であり、これらはまた１回また
は数回−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣ（Ｏ）によ
り中断されていてもよい。

【００３１】好適な第一級ジアミンは、例えばアルキレ
ンジアミンまたはシクロアルキルジアミン、例えば１，
２−エタンジアミン、１，５−ペンタンジアミン、ジ
（４−アミノシクロヘキシル）メタン、２，２′−ジ
（４−アミノシクロヘキシル）プロパン、ジ（３−メチ
ル−４−アミノシクロヘキシル）メタンまたは、有利に
は、ヘキサメチレンジアミンである。さらに、２，２，
４−トリメチルヘキサメチレンジアミン、２−ブチル−
２−エチル−１，５−ペンタンジアミン、２−メチルペ
ンタメチレンジアミンまたは４，７−ジオキサデカン−
１，１０−ジアミンも好適である。

【００３２】モノマーＡ２）として、第二級ジアミン、
例えば上記の種類の第一級ジアミンから、少なくとも１
個のアミン水素の好適な置換基、例えばＣ₁〜Ｃ₃−アル
キルによる置換により誘導されるものも好適である。

【００３３】有利な第二級ジアミンは、一般式：

【００３４】

【化１】

【００３５】〔式中、Ｒ^2’およびＲ^2’’は、たがいに
独立して上記にＲ²ために記載したものを表してもよ
い〕の環状ジアミンである。このようなジアミンの例
は、ピペラジンである。

【００３６】スルホナート基を有するモノマーＡ３）と
しては、その中にスルホン酸基が塩、例えばアルカリ金
属、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムまたは
場合によれば１〜４個の脂肪族または芳香族基により置
換されているアンモニウム基の塩として存在するものが
該当する。好適なスルホナート基を有するモノマーは、
Ｃ₄〜Ｃ₂₀−ジカルボン酸および有利にはＣ₄〜Ｃ₁₂−
ジカルボン酸のスルホン酸塩である。殊に好適には、一
般式ＨＯＯＣ−Ｒ³−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は、上記にＲ
²として記載のものであってもよい〕のジカルボン酸で
ある。

【００３７】有利には、Ｒ³は、芳香族基である。これ
には、フェニル基、ナフチル基またはジフェニル基なら
びに二価の基を介してたがいに結合している２個のフェ
ニル基が挙げられる。このような二価の基の例は、すで
に記載してある。

【００３８】スルホナート基は、直接またはＣ₁〜Ｃ₄−
アルキレン架橋を介してＲ³に結合していてもよい。脂
肪族のスルホナート基を有するジカルボン酸の例は、ス
ルホコハク酸である。好適な芳香族のスルホナート基を
有するジカルボン酸は、例えばフタル酸、イソフタル
酸、テレフタル酸、１，４−ナフタレンジカルボン酸お
よび２，６−ナフタレンジカルボン酸、３，３’−ジフ
ェニルジカルボン酸および４，４’−ジフェニルジカル
ボン酸、３，３’−ジフェニルメタンジカルボン酸およ
び４，４’−ジフェニルメタンジカルボン酸または２−
フェノキシテレフタル酸に基づく。通常、芳香族ジカル
ボン酸は、１個または２個のスルホナート基を有する。
これらは、任意で、カルボキシル基と置換しない位置に
直接、例えば５−スルホイソフタル酸の場合のように、
または二価の架橋を介して、例えば５−スルホプロポキ
シイソフタル酸の場合のように結合されていてもよい。
殊に有利には、５−スルホイソフタル酸の塩、殊にはナ
トリウム塩が使用される。

【００３９】好適なモノマーＡ４）は、有利にはＣ₂〜
Ｃ₁₆−ジカルボン酸および殊には一般式ＨＯＯＣ−Ｒ⁴
−ＣＯＯＨを有するジカルボン酸である。基Ｒ⁴として
は、原理的にはＲ⁴がスルホナート基を有していないこ
とを除く基Ｒ³のものが該当する。脂肪族ジカルボン酸
の例は、アゼライン酸、ドデカンジカルボン酸、または
有利にはアジピン酸またはセバシン酸である。好適な芳
香族ジカルボン酸は、例えばイソフタル酸またはテレフ
タル酸であり、これらは置換されていてもよく、例えば
３−ｔ−ブチルイソフタル酸、さらに３，３’−ジフェ
ニルジカルボン酸または４，４’−ジフェニルジカルボ
ン酸、３，３’−ジフェニルメタンジカルボン酸または
４，４’−ジフェニルメタンジカルボン酸、３，３’−
ジフェニルスルホンジカルボン酸または４，４’−ジフ
ェニルスルホンジカルボン酸、１，４−ナフタレンジカ
ルボン酸または２，６−ナフタレンジカルボン酸または
２−フェノキシテレフタル酸である。

【００４０】当然ながら、すべてのモノマー基に対して
いずれのモノマーの混合物も使用できる。

【００４１】スルホナート基を有するポリアミドの製造
は、自体公知の方法により行うことができる。

【００４２】有利な製造方法として、バッチ法（不連続
式製造法）が挙げられる。これによると、モノマー水溶
液を０．５〜３時間以内にオートクレーブ内で温度２４
０〜３００℃に加熱し、その際、圧力は１０〜５０バー
ル、殊には１５〜３０バールに達し、これは過剰の水蒸
気を除去することにより４時間以内は一定に維持され
る。その後、オートクレーブを一定温度において、０．
５〜３時間の期間に常圧まで減圧する。引き続き、ポリ
マー溶融物をオートクレーブから取り出し、空気または
窒素を用いて冷却し、引き続き造粒する。

【００４３】このようにして得られたコポリアミドは、
通常、９６％硫酸中の０．５重量％溶液で測定して、粘
度数２５〜１１０ｍｌ／ｇ、有利には３０〜８０ｍｌ／
ｇを有する。

【００４４】コポリマーは、一般に少なくとも７、有利
には１０〜２５０のＫ値を有する。ポリマーは３００以
下のＫ値を有することができる。Ｋ値の測定は、フィケ
ンチャー(H. Fikentscher)、セルロース化学(Cellulose
chemie) 第１３巻、５８−６４、７１−７４頁（１９３
２）に従って、水溶液中または有機溶剤中、２５℃およ
びＫ値に応じた０．１％〜５％の間の濃度において行わ
れる。

【００４５】上記のポリマー結合剤の他に、別の結合
剤、例えばポリマー、コポリマー、セルロース誘導体、
デンプンおよびデンプン誘導体を殊には３０重量％以下
を結合剤の総量に対して用いることができる。好適に
は、例えば下記である：ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）とビニルエステ
ル、殊には酢酸ビニルとのコポリマー、酢酸ビニルとク
ロトン酸とのコポリマー、部分鹸化ポリ酢酸ビニル、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルホルムアミド、一部ま
たは完全に加水分解したポリビニルホルムアミド、ポリ
ヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアル
キルメタクリレート、ポリアクリレートおよびポリメタ
クリレート〔オイドラギット型〕、メチルメタクリレー
トとアクリル酸とのコポリマー、ポリアクリルアミド、
ポリエチレングリコール、セルロースエステル、セルロ
ースエーテル、殊にはメチルーセルロースおよびエチル
セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、殊にはヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキル−ア
ルキルセルロース、殊にはヒドロキシプロピル−エチル
セルロース、セルロースフタレート、殊にはセルロース
アセタートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、およびマンナン、殊にはガラク
トマンナン。これらの中で、ポリビニルピロリドン、Ｎ
−ビニルピロリドンとビニルエステルとのコポリマー、
ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシ
アルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリメタ
クリレート、アルキルセルロースおよびヒドロキシアル
キルセルロースが殊に有利である。

【００４６】ポリマー結合剤は、すべての成分の全混合
物中で、５０〜１８０℃、有利には６０〜１３０℃の範
囲で軟化または溶融しなければならない。従って、混合
物のガラス転移温度は、１８０℃以下、有利には１３０
℃以下でなければならない。必要な場合には、これは通
例の薬剤的に認容性の軟化性助剤により低下される。軟
化剤の量は、結合剤および軟化剤の全重量に対して多く
とも３０重量％であり、これにより貯蔵安定性の剤形が
形成され、これはコールドフローを示さない。しかし、
有利には混合物は軟化剤を含まない。

【００４７】このような軟化剤の例は下記である：長鎖
アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレ
ングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、例えば
ペンタエリトリトール、ヘキサノール、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−
プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸
エステル（例えばフタル酸ジアルキル）、トリメリチン
酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステ
ル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピ
ン酸ジアルキル、セバチン酸エステル、アゼライン酸エ
ステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、脂
肪酸エステル、例えばグリセリンモノアセタート、グリ
セリンジアセタートまたはグリセリントリアセタートま
たはナトリウムジエチルスルホスクシナート。軟化剤の
濃度は、混合物の全量に対して０．５〜１５、有利には
０．５〜５重量％である。

【００４８】その全量が重合体に対して１００重量％以
下であってもよい通常の製剤助剤は、例えばエクステン
ダーならびに充填物、例えばケイ酸塩またはケイソウ
ド、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタ
ン、ステアリン酸またはその塩、例えばマグネシウム塩
またはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウム−
カルボキシメチルセルロース、タルク、サッカロース、
ラクトース、穀物デンプンまたはトウモロコシデンプ
ン、バレイショ粉、ポリビニルアルコールを殊には０．
０２〜５０、有利には０．２０〜２０重量％の濃度で混
合物の全重量に対して含む。

【００４９】滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウム
およびステアリン酸カルシウム、タルクおよびシリコー
ン、混合物の全重量に対して濃度０．１〜５、有利には
０．１〜３重量％。

【００５０】流動剤、例えば動物脂肪または植物脂肪、
殊には水素化した形かつ室温で固体のもの。これらの脂
肪は、有利には融点５０℃またはこれ以上を有する。有
利には、Ｃ₁₂−脂肪酸、Ｃ₁₄−脂肪酸、Ｃ₁₆−脂肪酸お
よびＣ₁₈−脂肪酸のトリグリセリドである。またワック
ス、例えばカルナウバワックスも使用できる。これらの
脂肪およびワックスは、有利には単独またはモノグリセ
リドおよび／またはジグリセリドまたはリン脂質、殊に
はレシチンと混合してもよい。モノグリセリドおよびジ
グリセリドは、有利には上記の脂肪酸類から得たもので
ある。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリド
および／またはレシチンの全量は、それぞれの層の組成
物の全量に対して０．１〜３０、有利には０．１〜５重
量％である。

【００５１】染料、例えばアゾ染料、有機もしくは無機
顔料または天然産出染料、その際、無機顔料は、混合物
の全重量に対して濃度０．００１〜１０、有利には０．
５〜３重量％が有利である。

【００５２】安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、ヒド
ロペルオキシド破壊剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃
に対する安定剤。

【００５３】さらに、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着
剤、離型剤、分散助剤および発泡剤ならびに消泡剤も添
加できる〔例えばスッケルら「薬剤技術」(B.H. Sucker
et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verla
g, Stuttgart, 1978) 参照〕。

【００５４】本発明の範囲内にある助剤として、有効成
分の固溶体製造のための物質も考えられる。この助剤
は、例えばペンタエリトリトールおよびペンタエリトリ
トール−テトラアセタート、ポリマー、例えばポリエチ
レンオキシドならびにポリプロピレンオキシドおよびこ
れらのブロックコポリマー〔ポロキサマー(Poloxamer
e)〕、リン脂質、例えばレシチン、ビニルピロリドンの
ホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポ
リオキシエチレン−４０−ステアラートならびにクエン
酸およびコハク酸、胆汁酸、ステリンおよびその他の例
えばフォードら[J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69
-88 (1986)] に記載のものである。

【００５５】助剤として、塩基および酸の添加も有効成
分の溶解度の調整のために有効である〔例えば、トーマ
ら〔K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101(198
9)〕参照。

【００５６】助剤の適性に関する唯一の条件は、十分な
温度安定性である。

【００５７】本発明の範囲内の有効成分として、これら
が投与条件において分解しない限界内で、生理的作用を
有するすべての物質とする。殊には、薬剤有効成分（人
間および動物に対して）、植物処理、殺昆虫剤、飼料有
効成分および食品有効成分のための有効成分、香料およ
び香油である。投与単位あたりの有効成分の量および濃
度は、有効性および放出速度により大幅に変化してもよ
い。唯一の条件は、希望する作用を達成するために十分
であることである。従って、有効成分濃度は、０．１〜
９５、有利には２０〜８０、殊には３０〜７０重量％の
範囲内にあってもよい。有効成分の組合せも使用でき
る。本発明の範囲内の有効成分は、ビタミンおよびミネ
ラル剤でもある。ビタミンには、ビタミンＡ群、ビタミ
ンＢ群、これにはＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂ならびに
ニコチン酸およびニコチン酸アミド、さらにはビタミン
Ｂの性質を有すると考えられる化合物、例えばアデニ
ン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉
酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ
安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸、ならびにビ
タミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ群、ビタミンＦ
群、ビタミンＨ群、ビタミンＩ群およびビタミンＪ群、
ビタミンＫ群およびビタミンＰ群が属する。有効物質に
は、本発明の範囲内で、ペプチド治療薬も属する。植物
処理剤には、例えばビンクロゾリン、エポキシコナゾー
ル(Epoxiconazol)およびキンメラック(Quinmerac) が属
する。

【００５８】本発明による方法は、例えば下記の有効成
分の投与に好適である：アセブトロール、アセチルシス
テイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラ
ゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプ
リノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリ
ド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、ア
ムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコル
ビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロー
ル、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズアルコ
ニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザ
フィブラート(Bezafibrat)、ビオチン、ビペリデン、ビ
ソプロロール(Bisoprolol)、ブロマゼパム、ブロムヘキ
シン、ブロモクリプチン、ブデソニド(Budesonid) 、ブ
フェキサマク、ブフロメジル(Buflomedil)、ブスピロ
ン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマ
ゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、
セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セ
フィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリ
アキソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニ
コール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロ
ルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン
(Cilastatin)、シメチジン、シプロフロキサシン、シサ
プリド(Cisapride) 、シスプラチン、クラリスロマイシ
ン、クレブラン酸(Claevulansaeure) 、クロミプラミ
ン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コ
デイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバ
ラミン、シプロテロン、デソゲストレル(Desogestrel)
、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロ
メトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパ
ム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、
ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジル
チアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピ
ロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシ
サイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリ
ン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロ
マイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオー
ル、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロ
ジピン、フェノフィブラート(Fenofibrat)、フェノテロ
ール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フ
ルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フル
オキセチン、フルルビプロフェン、フォリン酸、フロセ
ミド、ガロパミル(Gallopamil)、ジェムフェブロジル、
ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピ
シド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グァ
イフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン
酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコル
チゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イ
ブプロフェン、イミペネム、、インドメタシン、イオヘ
キソール、イオパミドールイソソルビドジニトレート、
モノニトレートイソソルビド、イソトレチノイン、ケト
チフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラ
ック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカ
ルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲスト
レル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプ
ラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバ
スタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メ
トトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、
メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミ
ダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロス
トル、モルヒネ、総合ビタミン混合物または総合ビタミ
ンの組合せおよび無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナ
フチドロフリル(Naftidrofuryl) 、ナプロキセン、ネオ
マイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチン酸ア
ミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピ
ン、ニトラゼパム、ニトレンジピン(Nitrendipin)、ニ
ザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノル
ゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロ
キサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンク
レアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモー
ル、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビター
ル、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリ
ン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フ
ェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン
ヨード、プラバスタチン(Pravastatin) 、プラゼパム、
プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブロモク
リプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキ
シフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キ
ニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノ
ール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッ
カリン、サルブタモール、サルカトニン(Salcatonin)、
サリチル酸、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロ
ール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバク
タム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、ス
ルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、
テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサ
イクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チ
モロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシ
ノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、
トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシ
ン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジ
ン。

【００５９】有利な有効成分は、イブプロフェン（ラセ
ミ体、鏡像異性体または濃縮鏡像異性体として）、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル
酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたは
カプトプリルである。

【００６０】固体剤形の製造のために、成分の可塑性混
合物（溶融物）を調製し、これを引き続き成形工程で処
理する。成分の混合および溶融物の形成は、種々の方法
で行うことができる。混合は、溶融物の形成の前、その
間および／または後に行うことができる。例えば、成分
を最初に混合し、次いで溶融するか、または同時に混合
および溶融を行うことができる。しばしば、有効成分の
高い分散を得るために、さらに可塑性混合物の均質化が
行われる。

【００６１】しかし、殊には、変化しやすい有効物質を
用いる場合には、最初にポリマー結合剤を場合によれば
通例の薬剤添加剤と一緒に溶融および予備混合し、次い
で変化しやすい有効物質を可塑性相において著しく短い
時間内に「強力混合」する（均質化）と有利なことが分
かっている。その際、有効成分は、固体状または溶液も
しくは分散液として導入することができる。

【００６２】一般に、成分はそのままで製造工程に使用
される。しかし、これらは液状、すなわち溶液、懸濁液
または分散液としても使用できる。

【００６３】成分の液状形のための溶剤として、第一に
は水または水と混合できる有機溶剤またはその水との混
合物が該当する。しかし、使用できる溶剤は、水と混合
できないかまたは混合できる有機溶剤であってもよい。
好適な水と混合できる溶剤は、殊にはＣ₁〜Ｃ₄−アル
カノール、例えばエタノール、イソプロパノールまたは
ｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコ
ール、グリセリンおよびポリエチレングリコールであ
る。好適な水と混合できない溶剤は、アルカン、例えば
ペンタンまたはヘキサン、エステル、例えば酢酸エチル
または酢酸ブチル、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレ
ンおよび芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレ
ンである。別の使用できる溶剤は、液体ＣＯ₂である。

【００６４】それぞれの場合にどの溶剤を使用するか
は、対象とする成分およびそれらの性質に依存する。例
えば、薬剤有効成分は、しばしば一般に水溶性である塩
の形で使用される。従って、水溶性有効成分は、水溶液
として使用されるか、または有利には結合剤の水溶液ま
たは分散液中に取り込まれることができる。使用される
成分の液状形が有機溶剤に基づく場合に適当なものは、
上記の溶剤中に可溶性の有効成分が適当である。

【００６５】場合によれば、溶融の代わりに、上記の溶
剤中への溶解、懸濁または分散が、希望および／または
要求される場合に、好適な助剤、例えば乳化剤を加えて
処理できる。次いで、溶剤を一般には好適な装置、例え
ば押出機中で溶融物を生成させて除去する。下記には、
これが混合の概念中に含まれる。

【００６６】溶融および／または混合は、これらの目的
に通例の装置内で行われる。殊に好適には、押出機また
は場合によれば加熱式で攪拌装置、例えば混練装置を有
する槽である（以下にもさらに記載するように）。

【００６７】混合装置として、殊には、合成樹脂技術に
おいて混合に使用される装置が使用できる。好適な装置
は、例えばパールの「合成樹脂の製造および加工におけ
る混合」("Vermischen beim Herstellen und Verarbeit
en von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986)に
記載されている。殊に好適な混合装置は、押出機および
動的および静的ミキサー、ならびに撹拌槽、ストリップ
装置を有する一軸撹拌装置、殊にはいわゆるペースト撹
拌装置、多軸撹拌装置、殊にはＰＤＳＭ−混合機、固体
混合機ならびに有利には混合混練反応器（例えばリスト
(List)社のＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢまたはクラウ
ス−マッファイ社(Firma Krauss-Maffei）のレアクトテ
ルム(Reactotherm) またはブス社(Firma Buss)のコニー
ダー）、二重凹み混練機（トラフミキサー）およびスタ
ンプ混練機（密閉式ミキサー）またはローター・ステー
ター系（例えばＩＫＡ社のディスパックスDispax) ）で
ある。

【００６８】変化しやすい有効成分の場合には、有利に
は最初にポリマー結合剤の溶融を押出機中で行い、引き
続き有効成分の混入を混合−混練機中で行う。反対に、
変化し難い有効成分の場合には、有効成分の強い分散の
ためにローター/ ステーター系が使用できる。

【００６９】混合装置への供給は、それぞれそのコンセ
プトに従って通常の、連続式または非連続式で行われ
る。粉状の成分は、自由供給、例えば差動供給秤量装置
を介して導入できる。可塑性材料は、直接押出機から供
給するか、または殊に高粘度および高圧において有利な
ギヤポンプを用いて供給できる。液状物質は、好適なポ
ンプ装置を用いて供給できる。

【００７０】結合剤、有効成分および場合によれば添加
剤または添加物を含む混合物の混合および／または溶融
により、一部が高粘度（熱可塑性）または液状となり、
従って押出が可能となる。混合物のガラス転移温度は、
混合物中に含まれるすべての成分の分解温度以下にあ
る。結合剤は、有利には生理的環境に可溶性または膨潤
可能でなければならない。

【００７１】混合および溶融の工程は、同じ装置内また
は２基またはそれ以上の中で別々に操作する装置で実施
できる。予備混合物の調製は、上記の通例の混合装置内
で実施できる。次いで、このような予備混合物は、直
接、例えば押出機内に供給され、引き続き場合によれば
別の成分を加えて押し出すことができる。

【００７２】本発明による方法は、押出機として、一軸
押出機、かみ合いスクリュー押出機または多軸押出機、
殊には同方向または逆方向回転、かつ場合によれば混練
板を有する二軸押出機が使用できる。押出の際に溶剤を
蒸発させなければならない場合には、押出機は、一般に
蒸発部を設ける。殊に有利には、ヴェルネル・ウント・
プライデレル(Werner u. Pfleiderer)のＺＫＳ−構造シ
リーズの押出機である。

【００７３】本発明によると、多層薬剤剤形も同時押出
により製造でき、その際、上記の成分から成る複数の混
合物を押出の際に、希望する多層薬剤剤形の層構造が得
られるように一緒に押出ダイに供給する。有利には、異
なる結合剤が異なる層に使用される。

【００７４】多層薬剤剤形は、有利には二層または三層
形を含む。これらは、開放形または閉鎖形であってもよ
く、殊には開放または閉鎖多層錠剤である。

【００７５】少なくとも１層は、少なくとも１種の薬剤
有効成分を含む。別の有効成分を他の層に含ませること
も可能である。これは、２種類のたがいに相容性ではな
い有効成分を加工できたり、または有効成分の放出特性
を調節できる利点を有する。

【００７６】成形は、同時押出により行われ、その際、
混合物を個別の押出機または他の装置から、共通の同時
押出ダイに導き、押し出す。同時押出ダイの形状は、希
望する薬剤剤形により定まる。例えば、平面のオリフィ
スを有するダイ、いわゆるスリットダイ、および環状の
オリフィスを有するダイが好適である。その際、ダイの
設計は、使用するポリマー結合剤および希望する薬剤剤
形により左右される。

【００７７】得られる混合物は、有利には溶剤を含まな
い、すなわち水も有機溶剤も含まない。

【００７８】可塑性混合物は通常引き続く成形に送られ
る。その際、多数の形状が、その成形のダイおよび種類
に応じて製造できる。例えば、押出機を用いる場合に
は、押し出されたストランドはバンドとロールの間、２
枚のバンドの間または欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第
３５８１０５号明細書に記載のように２個の成形ロール
の間、または成形ロール２個を有するカレンダーにおけ
るカレンダリングにより（例えば欧州特許出願公開（Ｅ
Ｐ−Ａ）第２４０９０４号明細書参照）により成形でき
る。ストランドの押出および高温または低温切断によ
り、異なる形、例えば微粒子状で均一に成形された顆粒
を得ることができる。高温切断による造粒では、通常、
直径１〜１０ｍｍのレンズ状剤形（錠剤）となり、一
方、低温切断による造粒では、通常、長さの直径に対す
る比が１〜１０で直径０．５〜１０ｍｍの円筒形製品と
なる。このように、一層式、同時押出を用いる場合には
多層の開放または閉鎖状剤形、例えば縦長錠剤、糖衣
錠、香錠およびペレットが製造できる。得られた顆粒
は、引き続き粉末に粉砕され、通常の方法で錠剤に圧縮
されてもよい。マイクロ香錠は、ロトフォーム−ザンド
ヴィク法(Rotoform-Sandvik-Verfahren)により製造でき
る。これらの剤形は、後続の工程において通常の方法に
より丸めおよび／またはコーティングを施すことができ
る。フィルムコーティングの好適な材料は、例えばポリ
アクリレート、例えばオイドラギット型、セルロースエ
ステル、例えばヒドロキシプロピルセルロースフタレー
ト、ならびにセルロースエーテル、例えばエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルセルロースである。

【００７９】個別には、固溶体を形成させてもよい。
「固溶体」の概念は、例えば冒頭に記載の文献から当業
者に公知である。ポリマー中の有効成分の固溶体内で、
有効成分は、ポリマー中の分子分散体として存在する。

【００８０】下記の実施例は、本発明による方法を説明
するものであり、これを制限するものではない。

【００８１】

【実施例】実施例１５−スルホイソフタル酸ナトリウム１６．６７モル％、
イソフタル酸１６．６７モル％、ヘキサメチレンジアミ
ン３３．３３モル％およびε−カプロラクタム３３．３
３モル％から成るポリアミド〔Ｋ値２１．０；ジメチル
ホルムアミド中１％；Ｍ_n（末端基分析）：６０００〜
７０００；Ｔ_g＝１４９℃〕５２０ｇを塩酸ベラパミル
４８０ｇと一緒に下記の条件で押出し、欧州特許出願公
開（ＥＰ−Ａ）第２４０９０４号明細書記載の方法によ
り５００ｍｇ縦長錠剤にカレンダー加工する。

【００８２】セクション１：９４℃ セクション２：１５０℃ セクション３：１２３℃ セクション４：１００℃ セクション５：８１℃ ダイ：７９℃ ８時間後の放出量は１０％である〔ＵＳＰによるパドル
法（ｐＨ変化）〕。

フロントページの続き (72)発明者ヴォルフガングミュラードイツ連邦共和国フランケンタールマルティン−ショーンガウアー−シュトラーセ４ツェー (72)発明者グンターベルンドルドイツ連邦共和国ヘルクスハイムアムデールリング７ (72)発明者アクセルザナードイツ連邦共和国フランケンタールロルシャーリング２ツェー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１種のポリマー結合剤、場合
によれば少なくとも１種の有効成分および場合によれば
通例の添加剤を混合して可塑性混合物を形成させ、かつ
成形することによる固体剤形の製造のための方法におい
て、ポリマー結合剤として、スルホナート基を有するポ
リアミドを使用することを特徴とする方法。
【請求項２】スルホナート基を有するポリアミドが、Ａ１）少なくとも１種のモノアミノカルボン酸、そのラ
クタムまたはモノアミノカルボン酸とモノアミノカルボ
ン酸ラクタムとの混合物０から９０モル％、Ａ２）少なくとも１種の第一級または第二級ジアミン５
から５０モル％、Ａ３）少なくとも１種のスルホナート基を有するジカル
ボン酸０．５から４９．５モル％および場合によればＡ４）少なくとも１種のその他のジカルボン酸０．５か
ら４９．５モル％から得られ、その際、モノマーＡ３）
とＡ４）とのモル比の和が、実質的にモノマーＡ２）の
モル比に相当する、請求項１記載の方法。
【請求項３】モノマーＡ２）が少なくとも２種の異な
るジアミンを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】スルホナート基を有するジカルボン酸
が、５−スルホイソフタル酸のナトリウム塩である、請
求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】可塑性混合物の形成が、押出機内におけ
る成分の混合および／または溶融により行われる、請求
項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】薬剤有効成分を含む剤形の製造のための
請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】植物処理剤の製造のための請求項１から
５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】飼料添加物および飼料添加剤の製造のた
めの請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】食品添加剤の製造のための請求項１から
５までのいずれか１項記載の方法。