JPH11228392A

JPH11228392A - 固体の投与形の製造方法およびこの種の投与形

Info

Publication number: JPH11228392A
Application number: JP34168698A
Authority: JP
Inventors: Stephan Dr Kothrade; コトラーデシュテファン; Gunther Berndl; ベルンドルグンター; Andreas Ernst; エアンストアンドレアス; Axel Dr Sanner; ザナーアクセル
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 1999-08-24
Also published as: DE19753300A1; EP0922462A2; EP0922462A3; CN1226583A; CA2253695A1

Abstract

(57)【要約】【課題】急速に作用物質が放出する固体の投与形を製
造する。【解決手段】少なくとも１種のポリマーの結合剤、少
なくとも１種の作用物質、および場合により常用の添加
剤を混合し、可塑性混合物を形成し、成形することによ
り固体の投与形を製造する方法において、ポリマーの結
合剤として、Ｎ−ビニルカプロラクタムのホモポリマー
またはコポリマーを使用することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１種の
ポリマーの結合剤、少なくとも１種の作用物質、および
場合により常用の添加剤を混合して可塑性混合物を形成
し、混合物を成形することにより固体の投与形を製造す
る方法に関する。本発明は、特に固体の薬剤の投与形を
製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】固体の薬剤形、特に錠剤を製造する古典
的な方法は、不連続的に実施し、多くの工程を有する。
この場合に製薬的粒状物は重要な中間生成物である。従
って、例えば、Ｂａｕｅｒ，Ｆｒｏｅｍｍｉｇｕｎｄ
Ｆｕｅｈｒｅｒ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−
Ｖｅｒｌａｇ，２９２頁以下には溶融物から乾式粒状化
により薬剤が得られることが記載されている。ここには
溶融硬化粒状物を溶融および衝撃硬化により、流し込み
および粉砕により、またはスプレー塔内で吹き付け硬化
することにより製造できることが記載されている。この
方法の問題は、薬剤の製造のために必要な正確な成形で
ある。不均一な粒子または破片が生じ、得られる形は一
般の薬剤の形に対応せず、従って粒状物は独自の薬剤と
して、少ない意義を有する。所望の固形薬剤の製造は、
例えば錠剤化機器を用いる圧縮のような他の作業工程の
使用を必要とする。これは時間と費用を要する。

【０００３】固形薬剤をはるかに簡単に連続的に製造す
る方法は従来から知られており、この方法ではポリマー
の、作用物質を含有する結合剤から、作用物質を含有
し、溶剤を含まない溶融物を押出し、押し出したストラ
ンドを、例えば成形ローラーを用いて、カレンダー内で
所望の薬剤に成形する、例えば欧州特許出願公開第２４
０９０４号明細書、欧州特許出願公開第２４０９０６号
明細書、欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書およ
び欧州特許出願公開第３５８１０５号明細書参照（溶融
押出し）。これにより目的とする成形を達成することが
できる。ポリマーの結合剤として、特にＮ−ビニルピロ
リドンのポリマーまたはこれと、たとえば酢酸ビニルと
のコポリマーを使用する。

【０００４】Ｎ−ビニルカプロラクタムのホモポリマー
およびコポリマーはすでに従来の薬剤投与形に使用され
ている。従って、米国特許第３９００５５９号明細書に
は、１つの成分としてＮ−ビニルカプロラクタムを有す
る水に溶解しない、ゲルを形成する親水性ターポリマー
を含有するマトリックスからメタンテリンを持続的に放
出するための投与形が記載されている。米国特許第４９
８７１８２号明細書には作用物質担体として使用され
る、ポリビニルブチラールおよびポリビニルラクタムか
らなる混合物の製造が記載されている。ＷＯ９６／１７
５７９号明細書にはＮ−ビニルラクタムのホモポリマー
またはコポリマーおよびポリ酸を含有する錠剤用結合剤
が記載されている。欧州特許出願公開第７５６８２０号
明細書には結合剤成分にポリビニルカプロラクタムを含
有してもよい、改良された安定性を有するヨウ素含有製
剤が記載されている。ドイツ特許出願公開第４４３４９
８６号明細書にはポリビニルカプロラクタムの製造が記
載されている。これは徐々に放出する作用物質製剤の製
造に使用される。ドイツ特許出願公開第４３２７５１４
号明細書には、Ｎ−ビニルカプロラクタムであってもよ
い、水に溶解しないモノマーおよび水溶性モノマーから
なるコポリマーが開示されている。前記コポリマーは作
用物質の担体として使用することができ、成分のより簡
単な配合および連続的放出を可能にする。

【０００５】ドイツ特許第４４２２８８１号明細書には
水に溶解しにくい作用物質の製剤にＮ−ビニルカプロラ
クタムと疎水性コモノマーのコポリマーを使用すること
が記載されている。製剤は溶液または分散液の形で存在
し、改良された安定性および効果を有する。

【０００６】ドイツ特許第３５１７０８０号明細書には
ゴムの性質を有するポリマーを基礎とする治療用作用物
質放出系の成分が記載され、その際成分はＮ−ビニルラ
クタムのホモポリマーまたはコポリマーであってもよ
い。これらの成分は、治療用作用物質放出系の作用物質
保存層に、例えば医療用プラスターに使用される。

【０００７】この種のポリマーを基礎とする投与形は、
作用物質を多くの使用の場合にあまりに遅く放出すると
いう欠点を有する。従って、例えば大きな表面積を生じ
るために、投与形を粉砕するような付加的な手段を講じ
ないと、急速に放出する薬剤、いわゆる“インスタント
リリース製剤（instant release formulation）”を製
造することは不可能である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、溶融押出しにより製造することができ、作用物質を
急速に放出することができる投与形を提供することであ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】意想外にも、前記課題
は、ポリマーの結合剤として、Ｎ−ビニルカプロラクタ
ムを含有するポリマーを使用することにより解決され
る。

【００１０】従って、本発明の対象は、少なくとも１種
のポリマーの結合剤、少なくとも１種の作用物質、およ
び場合により常用の添加剤を混合して可塑性混合物を形
成し、成形することにより固体の投与形を製造する方法
であり、前記方法は、ポリマーの結合剤として、Ｎ−ビ
ニルカプロラクタムのホモポリマーまたはコポリマーを
使用することを特徴とする。

【００１１】本発明の方法は、作用物質を急速に放出す
る（インスタントリリース）固体の投与形の製造を簡単
かつ費用のかからない方法で可能にする。作用物質の急
速な放出は意想外なことである、それは技術水準によれ
ばＮ−ビニルカプロラクタムポリマーは作用物質を徐々
に放出するにすぎず、成分の可塑性混合物から、小さい
表面積を有するきわめて圧縮した、多孔性でない投与形
が得られ、これは遅い作用物質の放出を予測したからで
ある。

【００１２】ここで投与形とは、薬剤、植物処理剤、飼
料および食品として使用するために、および香料および
香油を放出するために適当なすべての形であると理解さ
れる。これには、たとえばすべての形の錠剤、ペレッ
ト、粒状物、および特に飼料または食品として使用でき
る、サイコロ、ブロック（直方体）または円筒形のよう
な大きな形が属する。

【００１３】本発明により得られる投与形は、一般にａ）作用物質０．１〜９０重量％、、特に０．１〜６０
重量％（投与形の全重量に対して）、ｂ）ポリマーの結合剤１０〜９９．９重量％、特に４０
〜９９．９重量％およびｃ）場合による添加剤を含有する。

【００１４】ポリマーの結合剤として、Ｎ−ビニルカプ
ロラクタムのホモポリマーまたはコポリマーを使用する
ことができる。コポリマーはＮ−ビニルカプロラクタム
単位少なくとも１重量％、有利には少なくとも１０重量
％、特に少なくとも２５重量％、特に有利には５０重量
％を含有する。

【００１５】ポリマーの結合剤は、コポリマーとして、
少なくとも１種の他の共重合可能なモノマーを０．５〜
９９重量％、有利には０．５〜９０重量％、特に０．５
〜７５重量％、特に有利には０．５〜５０重量％の量で
共重合して含有する。適当なコモノマーは、特に３〜３
０個、特に３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン性
不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、
ジメチルアクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シト
ラコン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、ビニル酢
酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸、イタコン酸お
よび前記ジカルボン酸とＣ₁〜Ｃ₂₄−アルカノールの半
エステルである。アクリル酸、メタクリル酸、マレイン
酸または前記カルボン酸の混合物が有利である。モノエ
チレン性不飽和カルボン酸は、遊離酸の形で、および存
在する場合は無水物の形で、または一部または全部が中
和された形で使用することができる。有利にはアルカリ
金属塩基またはアルカリ土類金属塩基、アンモニアまた
はアミン、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、
気体または水性アンモニア、トリエチルアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ジエチ
レントリアミン、またはテトラエチレンペンタミンを中
和のために使用する。

【００１６】更にコモノマーとして、例えば前記カルボ
ン酸とＣ₁〜Ｃ₂₄−アルカノール、Ｃ₂〜Ｃ₄−ジオー
ル、モノ−およびジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ−Ｃ₂
〜Ｃ₄−アルカノールのエステル、およびこれらのカル
ボン酸のアミド、モノ−およびジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル
アミドおよびニトリル、例えばアクリル酸メチルエステ
ル、アクリル酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエ
ステル、メタクリル酸エチルエステル、ヒドロキシエチ
ルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒ
ドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタク
リレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロ
キシイソブチルアクリレート、ヒドロキシイソブチルメ
タクリレート、マレイン酸モノメチルエステル、マレイ
ン酸ジメチルエステル、マレイン酸モノエチルエステ
ル、マレイン酸ジエチルエステル、２−エチルヘキシル
アクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ス
テアリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ベ
ヘニルアクリレート、ベヘニルメタクリレート、オクチ
ルアクリレート、オクチルメタクリレート、アクリルア
ミド、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルア
ミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリ
レート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエチル
アミノエチルメタクリレート、および最後に記載された
モノマーとカルボン酸または無機酸との塩または四級化
生成物が適している。

【００１７】更に共重合可能なモノマーとして、アクリ
ルアミドグリコール酸、ビニルスルホン酸、アリルスル
ホン酸、メタリルスルホン酸、スチロールスルホン酸、
アクリル酸−（３−スルホプロピル）エステル、メタク
リル酸−（３−スルホプロピル）エステル、およびアク
リルアミドメチルプロパンスルホン酸、およびホスホン
酸基を有するモノマー、例えばビニルホスホン酸、アリ
ルホスホン酸およびアクリルアミドメチルプロパンホス
ホン酸が適している。更に適当な共重合可能なモノマー
は、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルイミダゾール、
Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾール、Ｎ−ビニル−４
−メチルイミダゾール、ジアリルアンモニウムクロリ
ド、およびビニルエステル、たとえば酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニル、およびビニル芳香族化合物、例えばス
チレンである。もちろん前記モノマーの混合物を使用す
ることもできる。

【００１８】ホモポリマーおよびコポリマーの製造は、
重合条件下でラジカルを形成する化合物を使用して、公
知方法、例えば溶液重合、沈殿重合、懸濁重合、または
逆の懸濁重合または乳化重合または逆の乳化重合により
行う。

【００１９】重合温度は、一般に３０〜２００℃、有利
には４０〜１１０℃の範囲内である。適当な開始剤は、
例えばアゾ化合物およびペルオキシ化合物および常用の
レドックス開始剤系、例えば過酸化水素および還元作用
する化合物、例えば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートお
よびヒドラジンの組合せ物である。

【００２０】コポリマーは、少なくとも７、有利には１
０〜１００、特に１０〜５０のＫ値を有する。Ｋ値は、
Ｈ．Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃ
ｈｅｍｉｅ，１３巻（１９３２）５８〜６４および７１
〜７４により、２５℃で、水溶液または有機溶剤中で、
０．１〜５％のＫ値範囲に応じて存在する濃度で決定す
る。

【００２１】前記ポリマーの結合剤のほかに、結合剤の
全重量に対して特に３０重量％までの他の結合剤を使用
することができる。例えば以下のポリマー、コポリマ
ー、セルロース誘導体、でん粉およびでん粉誘導体が適
当である。

【００２２】ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビ
ニルピロリドン（ＮＶＰ）および酢酸ビニルまたはプロ
ピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルおよびクロト
ン酸のコポリマー、部分的にけん化したポリ酢酸ビニ
ル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルア
クリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（ユードラ
ジットタイプ）、メチルメタクリレートおよびアクリル
酸のコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレング
リコール、ポリビニルホルムアミド（場合により一部が
または全部が加水分解された）、セルロースエステル、
セルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチ
ルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアル
キルセルロース、特にヒドロキシプロピルエチルセルロ
ース、セルロースフタレート、特にセルロースアセテー
トフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、およびマンナン、特にガラクトマンナ
ン。このなかでポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロ
リドンおよびビニルエステルのコポリマー、ポリヒドロ
キシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメ
タクリレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレー
ト、アルキルセルロース、およびヒドロキシアルキルセ
ルロースが特に有利である。

【００２３】ポリマーの結合剤は、５０〜１８０℃、有
利には６０〜１３０℃の範囲内ですべての成分の全混合
物中に軟化または溶融しなければならず、その際可塑性
混合物が形成される。従って混合物のガラス転移温度は
１８０℃未満、有利には１３０℃未満でなければならな
い。必要な場合は、常用の薬理的に認容される軟化する
助剤により低下する。可塑剤の量は結合剤および可塑剤
の全重量に対して多くても３０重量％であり、これによ
り冷却流れを示さない保存安定の薬剤が形成される。し
かし有利には混合物は可塑剤を含有しない。

【００２４】この種の可塑剤の例は、以下のものであ
る。

【００２５】長鎖アルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロ
パン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペン
タノール、例えばペンタエリトリット、ヘキサノール、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリエチレンプロピレングリコール、シリコーン、芳香
族カルボン酸エステル、例えばジアルキルフタレート、
トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル
酸エステル、または脂肪族ジカルボン酸エステル、例え
ばジアルキルアジペート、セバシン酸エステル、アゼラ
イン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステ
ル、脂肪酸エステル、例えばグリセリンモノアセテー
ト、グリセリンジアセテート、またはグリセリントリア
セテート、またはナトリウムジエチルスルホスクシネー
ト。可塑剤の濃度は混合物の全重量に対して一般に０．
５〜１５重量％、有利には０．５〜５重量％である。

【００２６】全部の量がポリマーに対して、１００重量
％までであってもよい常用の製剤学的助剤は、例えばエ
キステンダーまたは充填剤、例えば珪酸塩またはケイソ
ウ土、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタ
ン、ステアリン酸またはその塩、例えばマグネシウム塩
またはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、タルク、サッカロース、ラ
クトース、穀物でん粉またはトウモロコシでん粉、じゃ
がいもでん粉、ポリビニルアルコールであり、特に混合
物の全重量に対して０．０２〜５０重量％、有利には
０．２０〜２０重量％の濃度である。

【００２７】ステアリン酸アルミニウムおよびステアリ
ン酸カルシウム、タルクおよびシリコーンのような滑
剤、混合物の全重量に対して０．１〜５重量％、有利に
は０．１〜３重量％の濃度で。

【００２８】特に水素化された形のおよび室温で固体の
動物性または植物性油脂のような流動化剤。これらの油
脂は、有利には５０℃以上の融点を有する。Ｃ₁₂−、Ｃ
₁₄−、Ｃ₁₆−およびＣ₁₈−脂肪酸のトリグリセリドが有
利である。カルナウバろうのようなろうも使用できる。
これらの油脂およびろうは、有利には単独で、またはモ
ノグリセリドおよび／またはジグリセリドまたは燐脂
質、特にレシチンと一緒に混合することができる。モノ
グリセリドおよびジグリセリドは、有利には前記の脂肪
酸タイプに由来する。油脂、ろう、モノグリセリド、ジ
グリセリドおよび／またはレシチンの全部の量はそれぞ
れの層のための物質の全重量に対して０．１〜３０重量
％、有利には０．１〜５重量％である。

【００２９】アゾ染料、有機または無機顔料または天然
由来の染料のような着色料、この場合に混合物の全重量
に対して０．００１〜１０重量％、有利には０．５〜３
重量％の濃度の無機顔料が有利である。

【００３０】酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシ
ド崩壊剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定
剤のような安定剤。

【００３１】更に湿潤剤、保存料、爆薬、吸着剤、離型
剤、および発泡剤を添加することができる（例えばＨ．
Ｓｕｃｋｅｒｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓ
ｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅ
ｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７８参照）。

【００３２】本発明の範囲の助剤とは、作用物質の固溶
体を製造するための物質であると理解される。この助剤
は、例えばペンタエリトリット、およびペンタエリトリ
ットテトラアセテート、例えばポリエチレンオキシドま
たはポリプロピレンオキシドおよびこれらのブロックコ
ポリマー（ポリオキサマー）のようなポリマー、レシチ
ンのような燐脂質、ビニルピロリドンのホモポリマーお
よびコポリマー、ポリオキシエチレン−４０−ステアレ
ートのような界面活性剤、およびクエン酸およびコハク
酸、胆汁酸、ステリン等であり、例えばＪ．Ｌ．Ｆｏｒ
ｄ，Ｐｈａｒｍ．ＡｃｔａＨｅｌｖ．６１，６９−８
８（１９８６）に記載されている。

【００３３】助剤として、作用物質の溶解度を調節する
ために塩基および酸の添加物も該当する（例えばＫ．Ｔ
ｈｏｍａｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５１，９
８−１０１（１９８９）参照）。

【００３４】助剤の適合性に関する唯一の前提は、十分
な温度安定性である。

【００３５】本発明の範囲の作用物質は、加工条件下で
分解しない限りで生理的作用を有するすべての物質であ
る。特にヒトおよび動物用の製薬的作用物質、植物処理
剤、殺虫剤、飼料および食品作用物質、香料および香油
用の作用物質である。投与形１単位当たりの作用物質の
量および濃度は効果および放出速度に応じて広い範囲で
変動することができる。唯一の条件は、この量が所望の
効果を達成するために十分であることである。従って作
用物質濃度は０．１〜９５重量％、有利には２０〜８０
重量％、特に３０〜７０重量％であってもよい。作用物
質の組合せ物を使用することもできる。本発明の範囲の
作用物質は、ビタミンおよび無機質である。ビタミンに
はＡ群のビタミン、Ｂ群のビタミンが含まれ、Ｂ群には
Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂、およびニコチン酸およびニ
コチンアミドのほかに、ビタミンＢ特性を有する化合
物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチ
ン、アデニル酸、葉酸、オロット酸、パンガミン酸、カ
ルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール、お
よびリポ酸も含まれると理解され、更にビタミンＣ、Ｄ
群のビタミン、Ｅ群のビタミン、Ｆ群のビタミン、Ｈ群
のビタミン、Ｉ群のビタミン、Ｊ群のビタミン、Ｋ群の
ビタミン、Ｐ群のビタミンが含まれる。本発明の範囲の
作用物質には、ペプチド治療薬も含まれる。植物処理剤
には、例えばビンクロゾリン、エポキシコナゾールおよ
びキンメラックが挙げられる。

【００３６】本発明の方法は、例えば以下の作用物質の
処理に適している。

【００３７】アセブトロール、アセチルシステイン、ア
セチルサリチル酸、アシクロビール、アルプラゾラム、
アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノー
ル、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミ
ノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピ
ン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、
アスパルタム、アステミゾール、アテノロール、ベクロ
メタソン、ベンセルアジド、ベンズアルコニウム塩酸
塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタソン、ベザフィ
ブレート、ビオチン、ビペリド、ビソプロロール、ブロ
ムアゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデ
ソニド、ブフェキサマック、ブフロメジル、ブスピロ
ン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマ
ゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロー
ル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリ
ン、セフィキシム、セホタキシム、セフタジジム、セフ
トリアキソン、セフロキシム、セレギリン、クロラムフ
ェニコール、クロロヘキシジン、クロロフェニルアミ
ン、クロロタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラ
スタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリ
ド、シスプラチン、クラリトロマイシン、クラブラン
酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロ
トリマゾール、コデイン、コレスチルアミン、クロモグ
リシン酸、シアノコバルアミン、サイプロテロン、デソ
ゲストレル、デキサメタソン、デクスパンテノール、デ
クストロメトルファン、デクストロプロポキシフェン、
ジアゼパム、ジクロフェナック、ジゴキシン、ジヒドロ
コデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキ
シン、ジルトリアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダ
モール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドー
パミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリ
ン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタ
ミン、エリトロマイシン、エストラジオール、エチニル
エストラジオール、エトポシド、ユーカリ、ファモチジ
ン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロー
ル、フェンタニル、フラビン−モノヌクレオチド、フル
コナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオ
キセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミ
ル、ゲムフィブロジル、ゲンタミシン、イチョウ、グリ
ベンクラミド、グリピジゾ、クロザピン、カンゾウ根、
グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドー
ル、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、
ヒドロコドン、ヒドロコルチソン、ヒドロモルフォン、
イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミ
ペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミド
ール、イソソルビド−ジニトレート、イソソルビド−モ
ノニトレート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケト
コナゾール、ケトプロフェン、エトロラック、ラベタロ
ール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボ
ドーパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチ
ロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシ
ノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メ
ドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサー
ト、メチルドーパ、メチルプレドニソロン、メトクロプ
ラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、
ミノシクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モル
フィン、マルチビタミン混合物または組合せ物、および
無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、
ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴ
リン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェ
ジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、
ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノ
ルゲストレル、ノルトリピチジン、ニスタチン、オフロ
キサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンク
レアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモー
ル、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビター
ル、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリ
ン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、
フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビド
ン−ヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシ
ン、プレドニソロン、プレドニソン、ブロモクリプチ
ン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィ
リン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジ
ン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノー
ル、リボフラビン、リファムピシン、ルトシド、サッカ
リン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シ
ンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラ
クトン、スクラルフェート、サルバクタム、サルファメ
トキサゾール、サルファサラジン、スルプリド、タモキ
シフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テル
ブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフ
ィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネ
キサム酸、トレチノイン、トリアムシノロン−アセトニ
ド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチ
ン、ウラシル、バルプロイン酸、バンコマイシン、ベラ
パミル、ビタミンＥ、葉酸、ジドブジン。

【００３８】有利な作用物質は、イブプロフェン（ラセ
ミ体、エナンチオマーまたは富化されたエナンチオマー
として）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセ
チルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェ
ジピンまたはカプトプリルである。

【００３９】固体の投与形を製造するために、前記成分
の可塑性混合物（溶融物）を調製し、これを引き続き成
形工程で処理する。成分の混合および溶融物の形成を種
々の方法で実施することができる。混合を溶融物の形成
の前、間および／または後で行うことができる。例えば
成分をまず混合し、引き続き溶融するか、または同時に
混合して溶融することができる。しばしば作用物質の高
度に分散した分布を得るために、引き続き可塑性混合物
の均質化を実施する。

【００４０】特に反応しやすい作用物質を使用する場合
には、まずポリマーの結合剤を、場合により常用の製薬
的添加剤と一緒に溶融し、予備混合し、引き続き反応し
やすい作用物質を強力混合機内で、可塑性の相で短い滞
留時間で混合する（均質化する）ことが有利であると示
された。その際作用物質を固体の形でまたは溶液または
分散液として使用することができる。

【００４１】一般に成分はそのまま製造方法に使用する
ことができる。しかしながら液体の形で、すなわち溶
液、懸濁液または分散液として使用してもよい。

【００４２】成分の液体の形のための溶剤として、まず
水または水と混合可能な有機溶剤または有機溶剤と水の
混合物が該当する。使用可能な溶剤は、水と混合不可能
なまたは混合可能な有機溶剤である。適当な、水と混合
可能な溶剤は、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルカノール、例えばエ
タノール、イソプロパノール、またはｎ−プロパノー
ル、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセリ
ン、およびポリエチレングリコールである。適当な、水
と混合不可能の溶剤は、アルカン、例えばペンタンまた
はヘキサン、エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸
ブチル、塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレン、およ
び芳香族炭化水素、たとえばトルエンおよびキシレンで
ある。他の使用可能な溶剤は液体の二酸化炭素である。

【００４３】個々の場合にどの溶剤を使用するかは、取
り入れるべき成分およびその特性に依存する。たとえ
ば、一般に水溶性である塩の形の製薬的作用物質をしば
しば使用する。従って水溶性の作用物質を水溶液として
使用するか、または有利には結合剤の水溶液または分散
液に溶解することができる。使用する成分の液体の形が
有機溶剤を基礎とする場合は、前記の溶剤の１種に溶解
する作用物質に相当することが適用される。

【００４４】場合により溶融の位置で、必要な場合はお
よび／または必要により適当な助剤、例えば乳化剤を添
加して、前記溶剤への溶解、懸濁または分散を開始する
ことができる。引き続き、一般に溶融物を形成して、適
当な装置、例えば押出し機内で溶剤を除去する。以下
に、これは混合の語に含まれる。

【００４５】溶融および／または混合はこの目的に常用
される装置内で実施する。押出し機または場合により撹
拌機を有する加熱可能な容器、例えば混練機（以下に記
載する形式のような）が特に適している。

【００４６】混合装置として、特にプラスチック技術で
混合に使用される装置が使用できる。適当な装置は、例
えばプラスチックの製造および加工の際の混合（Ｍｉｓ
ｃｈｅｎｂｅｉｍＨｅｒｓｔｅｌｌｅｎｕｎｄ
ＶｅｒａｒｂｅｉｔｅｎｖｏｎＫｕｎｓｔｓｔｏｆ
ｆｅｎＨ．Ｐａｕｌ，ＶＤＩ−Ｖｅｒｌａｇ１９８
６）に記載されている。特に適した混合装置は、押出し
機および動的および静的混合機、および撹拌容器、取り
出し装置を有する単軸撹拌器、特にいわゆるペースト撹
拌器、多軸撹拌器、特にＰＤＳＭ混合機、固体混合機、
および有利には混合−混練反応器（例えばＬｉｓｔ社の
ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＳ、またはＫｒａｕｓｓ
Ｍａｆｆｅｉ社のＲｅａｃｔｏｔｈｅｒｍ、またはＢｕ
ｓｓ社のＫｏ−Ｋｎｅｔｅｒ）、トラフミキサーおよび
密閉式ミキサーまたはローター／ステーター装置（例え
ばＩＫＡ社のＤｉｓｐａｘ）である。

【００４７】反応しやすい作用物質の場合は、有利には
まず押出し機内でポリマーの結合剤を溶融し、引き続き
混合−混練反応器内で作用物質を混合する。これに対し
て反応しにくい作用物質の場合は、作用物質を強力に分
散するために、ローター／ステーター装置を使用するこ
とができる。

【００４８】混合装置の供給は、その構想に応じて一般
的な方法で、連続的にまたは不連続的に実施する。粉末
状の成分を、自由に流入して、例えば計量装置を介して
導入することができる。可塑性物質を直接押出し機から
供給するか、または特に高い粘度および高い圧力の際に
有利である歯車ポンプを介して供給することができる。
液体の媒体は適当なポンプ装置を介して供給することが
できる。

【００４９】結合剤、作用物質、および場合により添加
剤を混合および／または溶融することにより得られる混
合物は練り状から粘液性（熱可塑性）または液状であ
り、従って押出し可能である。混合物のガラス転移温度
は、混合物に含有されるすべての成分の分解温度より低
い。結合剤は、有利には生理的環境に溶解するかまたは
膨潤可能であるべきである。

【００５０】混合および溶融の工程は、同じ装置内でま
たは２つ以上の別々に作動する装置内で実施することが
できる。予備混合物の調製は前記の常用の混合装置内で
実施することができる。この予備混合物を引き続き直
接、例えば押出し機に供給し、その後場合によりほかの
成分を添加して押し出すことができる。

【００５１】本発明の方法は、押出し機として、単軸ス
クリュー押出し機、歯車スクリュー押出し機または多軸
押出し機、特に二軸スクリュー押出し機を、同じ方向に
または逆方向に回転させ、場合により混練板を備えて使
用することを可能にする。押出し機で溶剤を蒸発させな
ければならない場合は、一般に押出し機は蒸発部材を備
えている。ＷｅｒｎｅｒｕｎｄＰｆｌｅｉｄｅｒｅ
ｒ社のＺＫＳ構造の押出し機が特に有利である。

【００５２】本発明により、同時押出しによる多層の薬
剤の形を製造することができ、その際多層の薬剤の所望
の層構造が得られるように、押出しの際に１つの押し出
しダイに前記成分からなる多くの混合物を一緒に供給す
る。有利には種々の層に対して種々の結合剤を使用す
る。

【００５３】多層の薬剤には、有利には２層または３層
が含まれる。これは開放したまたは閉鎖した形で、特に
開放したまたは閉鎖した多層の錠剤として存在すること
ができる。

【００５４】前記層の少なくとも１つは少なくとも１つ
の製薬的作用物質を含有する。他の作用物質を他の層に
取り入れることも可能である。これは、２つの互いに適
合しない作用物質を加工することができ、または作用物
質の放出特性を調節できるという利点を有する。

【００５５】成形は、同時押出しにより実施し、その際
混合物を、個々の押出し機からまたは他の装置から共通
の同時押出しダイに供給し、押し出す。同時押出しダイ
の形は所望の製薬の形に依存する。例えば平らなオリフ
ィスを有するダイ、いわゆるスリットダイ、および環状
のオリフィスを有するダイが適している。その際ダイの
構成は使用されるポリマーの結合剤および所望の薬剤の
形に依存して行う。

【００５６】得られる混合物は、有利には溶剤を含まな
い、すなわち水も有機溶剤も含有しない。

【００５７】一般に可塑性混合物を引き続き成形する。
その際ダイおよび成形の種類に応じて多くの形状を製造
することができる。例えば、押出し機を使用する際に、
押し出したストランドを、欧州特許出願公開第３５８１
０５号明細書に記載されるように、ベルトとローラーの
間で、２つのベルトの間で、または２つのローラーの間
で成形するか、または例えば欧州特許出願公開第２４０
９０４号明細書に記載のように、２つの成形ローラーを
有するカレンダー内でカレンダリングにより成形するこ
とができる。ストランドを押出し、ホットカットまたは
コールドカットすることにより他の形、たとえば微粒子
の、均一に成形された粒状物を得ることができる。ホッ
トカット造粒は一般に直径１〜１０ｍｍを有するレンズ
状の投与形（錠剤）を生じ、一方コールドカット造粒は
一般に長さと直径の比１〜１０および直径０．５〜１０
ｍｍを有するシリンダ状の生成物を生じる。従って単層
の投与形、および同時押出しを使用する場合は、開放し
たまたは閉鎖した多層の投与形、たとえば長方形の錠
剤、糖衣錠、トローチ剤およびペレットを製造すること
ができる。得られた粒状物を引き続き粉末に粉砕し、一
般的な方法で錠剤に圧縮することができる。微細なトロ
ーチ剤はロトフォームサンドビック法（Ｒｏｔｏｆｏｒ
ｍ−Ｓａｎｄｖｉｋ−Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ）により製造
することができる。この投与形は後に接続される工程で
通常の方法により円形にするおよび／または皮膜をかぶ
せることができる。皮膜のための適当な物質は、例えば
ユードラジットタイプのようなポリアクリレート、ヒド
ロキシプロピルセルロースフタレートのようなセルロー
スエステル、およびエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロ
ースのようなセルロースエーテルである。

【００５８】詳細には固溶体を形成することができる。
固溶体の語は、例えば冒頭に記載の文献から当業者に知
られている。ポリマー中の作用物質の固溶体において、
作用物質はポリマー中に分子分散して存在する。

【００５９】

【実施例】本発明を以下の実施例により説明する。本発
明は実施例に限定されない。

【００６０】例１ポリビニルカプロラクタム（Ｋ値４０、エタノール中１
％）５２０ｇをベラパミル塩酸塩４８０ｇと共に以下に
記載の条件下で押出し、５００ｍｇの長方形の錠剤に押
出し、カレンダリングした。

【００６１】区間１５２℃ 区間２８５℃ 区間３１３０℃ 区間４１０８℃ 区間５９２℃ ダイ８５℃ １時間後の放出は１００％であった（ＵＳＰによるパド
ルモデル（ｐＨ変化））。

【００６２】例２ビニルカプロラクタム５０重量％およびビニルピロリド
ン５０重量％からなるコポリマー（Ｋ値６５、水中１
％）５００ｇをベラパミル塩酸塩４８０ｇと共に以下に
記載の条件下で５００ｍｇの長方形の錠剤に押出し、造
粒した。

【００６３】区間１４７℃ 区間２８６℃ 区間３１３２℃ 区間４１１２℃ 区間５１０１℃ ダイ１００℃ １時間後の放出は６７％であり、２時間後の放出は１０
０％であった（ＵＳＰによるパドルモデル（ｐＨ変
化））。

【００６４】例３ビニルカプロラクタム５０重量％およびビニルピロリド
ン５０重量％からなるコポリマー（Ｋ値６５、水中１
％）５００ｇをビンクロゾリン５００ｇと共に以下に記
載の条件下で押出し、冷却し、造粒した。

【００６５】区間１６０℃ 区間２９６℃ 区間３１４０℃ 区間４１５０℃ 区間５１２９℃ ダイ１００℃ 透明な、Ｘ線でアモルファスの水に分散可能の粒状物が
得られた。

【００６６】例４ポリビニルカプロラクタム（Ｋ値４０、エタノール中１
％）５００ｇをエポキシコナゾール５００ｇと共に以下
に記載の条件下で押出し、冷却し、カレンダリングし
た。

【００６７】区間１６０℃ 区間２９０℃ 区間３１２０℃ 区間４１３５℃ 区間５１２０℃ ダイ１００℃ 透明な、Ｘ線でアモルファスの水に分散可能の粒状物が
得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グンターベルンドルドイツ連邦共和国ヘルクスハイムアムデーリング７ (72)発明者アンドレアスエアンストドイツ連邦共和国ヴォルムスハーンシュトラーセ 19 (72)発明者アクセルザナードイツ連邦共和国フランケンタールロルシャーリング２ツェー

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１種のポリマーの結合剤、少
なくとも１種の作用物質、および場合により常用の添加
剤を混合して可塑性混合物を形成し、成形することによ
り固体の投与形を製造する方法において、ポリマーの結
合剤として、Ｎ−ビニルカプロラクタムのホモポリマー
またはコポリマーを使用することを特徴とする固体の投
与形の製造方法。
【請求項２】ポリマーの結合剤として、Ｎ−ビニルカ
プロラクタムのホモポリマーを使用する請求項１記載の
方法。
【請求項３】ポリマーの結合剤として、Ｎ−ビニルカ
プロラクタム単位少なくとも１０重量％を共重合して含
有するＮ−ビニルカプロラクタムのコポリマーを使用す
る請求項１記載の方法。
【請求項４】３〜３０個の炭素原子を有するモノエチ
レン性不飽和モノカルボン酸およびジカルボン酸、これ
らのカルボン酸と、Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルカノール、Ｃ₂〜Ｃ
₄−アルカンジオールおよびモノ−またはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキルアミノ−Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノールとのエステ
ルおよび半エステル、これらのカルボン酸のアミド、モ
ノ−およびジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミドおよびニトリ
ル、脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₈−カルボン酸のビニルエステル、
およびビニルピロリドンおよびその塩から選択される、
少なくとも１種の共重合可能なモノマーを、コモノマー
として共重合して含有するＮ−ビニルカプロラクタムの
コポリマーを、ポリマーの結合剤として使用する請求項
１または３記載の方法。
【請求項５】モノエチレン性不飽和Ｃ₃〜Ｃ₆−モノカ
ルボン酸およびジカルボン酸およびこれらのカルボン酸
とＣ₁〜Ｃ₁₈−アルカノールおよびＣ₂〜Ｃ₄−アルカン
ジオールとのエステルからコモノマーを選択する請求項
４記載の方法。
【請求項６】アクリル酸、メタクリル酸、マレイン
酸、アクリル酸またはメタクリル酸と、メタノール、エ
タノール、ｎ−ブタノール、２−エチルヘキサノール、
エチレングリコールおよびプロピレングリコールとのエ
ステルおよび特にＮ−ビニルピロリドンからコモノマー
を選択する請求項５記載の方法。
【請求項７】ポリマーの結合剤が１０〜１００の範囲
内のＫ値を有する請求項１から６までのいずれか１項記
載の方法。
【請求項８】成分を押出し機内で混合および／または
溶融することにより可塑性混合物の製造を実施する請求
項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】薬剤の投与形、植物処理剤、飼料添加剤
および補充物質、食品補充物質、および香料および香油
用の投与形を製造するための請求項１から８までのいず
れか１項記載の方法。
【請求項１０】請求項１から９までのいずれか１項記
載の方法により得られる固体の投与形。