JP4800458B2 - 固体剤形の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は固体剤形、特に固体医薬品剤形の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固体医薬品剤形を製造するための連続的方法は長い間知られており、かつ有効成分含有のポリマー性バインダーの溶剤不含溶融物を押し出し、押出物を成形して、例えば成形ロール（molding roll）を有するカレンダ中で必要な医薬品形にすることを含む（ＥＰ Ａ−２４０９０４号、ＥＰ Ａ−２４０９０６号、ＥＰ Ａ−３３７２５６号およびＥＰ Ａ３５８１０５号参照）（溶融押出）。この方法で特定の成形を達成することが可能である。ポリマー性バインダーとしては、特にＮ−ビニルピロリドンまたは、例えばその酢酸ビニルとのコポリマーが使用される。
【０００３】
公知の方法は、７５より大きいＫ値を有するポリマー性バインダー、特にビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーが押出機中の必要な温度および／または滞留時間において架橋、変色または分解を示すのでこれらを加工できないという欠点を有する。従って、製薬技術において慣用の助剤、例えばＫ値９０を有するポリビニルピロリドンは今日、押し出しによる剤形の製造に使用できないとされている。高いＫ値を有するポリマー性バインダーの使用は有効成分の遅延放出を可能にする固溶体を製造するために関心がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、高分子量ポリマー性バインダーを使用できる可塑性混合物の成形によって固体剤形を製造する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記課題は、加工の間に温度および剪断エネルギー入力を調節することによって解決されると判明した。
【０００６】
従って、本発明は、
（ｉ）少なくとも１種の薬理学的に認容性の７５より大きいＫ値を有するポリマー性バインダー、少なくとも１種の医薬品有効成分および場合により慣用の医薬品添加剤の可塑性混合物を製造し、
（ｉｉ）該可塑性混合物を必要な剤形に成形し、その際、工程（ｉ）をポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満、有利には１０未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する固体剤形を製造する方法に関する。
【０００７】
剤形とは、本明細書中では医薬品、植物治療製品、動物飼料製品およびヒトの食品としての使用ならびに香水および香油の放出（delivering）に適当な全ての形を意味している。これらは、例えば任意の形状の錠剤、ペレット剤、顆粒を含むが、更にまた大きな形、例えばキューブ形、ブロック形（ブリック）または円柱形も含み、これらは特に動物またはヒトの食品として使用できる。
【０００８】
一般に、本発明により得られる剤形は、
ａ）有効成分０．１〜９０質量％、特に０．１〜６０質量％（剤形の全質量に対する）、
ｂ）ポリマー性バインダー１０〜９９．９質量％、特に４０〜９９質量％、および
ｃ）場合により添加剤
を含有する。
【０００９】
ポリマー性バインダーは、７５より大きいＫ値、特に８０より大きいＫ値、有利には８５より大きいＫ値、特に有利には９０〜２００のＫ値を有する。Ｋ値はフィッケンチャー（H.Fikentscher, Cellulose-Chemie, volume 13, (1932)58-64 and 71-74）の方法によって水溶液または有機溶剤中で２５℃で、Ｋ値の範囲に依存して濃度０．１％〜５％の間で測定することができる。一般に、水溶性ポリマーのＫ値は水溶液中で測定する。ポリマーが完全に水溶性でない場合には、溶剤、例えばＴＨＦ、アセトン、アルコール、例えばエタノールを使用する。
【００１０】
本発明による方法の工程（ｉ）は、ポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満、有利には１０未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する。当業者は簡単な試験に基づいて適当な方法パラメータを容易に決定することができる。この目的のために、生成剤形中のポリマー性バインダーのＫ値を測定し、使用したポリマー性バインダーのＫ値と比較する。十分な混合の場合にポリマー性バインダーの分子量の減少が最少限であるように方法パラメータを変えることができる。
【００１１】
適当なバインダーはポリマー、コポリマー、セルロース誘導体およびデンプン誘導体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解したポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラギット型）メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルホルムアミド（場合により部分的または完全に加水分解された）、セルロースエステル、セルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンナン、特にガラクトマンナンである。これらの中で、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとのコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースが特に有利である。
【００１２】
ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、特に、少なくとも１質量％、有利には少なくとも１０質量％、特に有利には少なくとも２５質量％、特に少なくとも５０質量％のビニルピロリドン単位を有するものが有利である。適当なコモノマーは、脂肪族のＣ2〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステル、例えば酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニル；Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（メタ）アクリレート、例えばメチルメタクリレート、エチルアクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；ビニルエーテル、例えばメチルビニルエーテルである。疎水性コモノマーが一般に有利である。
【００１３】
ポリマー性バインダーは、全成分を有する完全な混合物中で７０〜３００℃、有利には８０〜２５０℃の範囲で軟化し、可塑性混合物を形成せねばならない。従って、該混合物のガラス転移温度は２５０℃未満、有利には２００℃未満でなければならない。
【００１４】
有利な態様においては、ガラス転移温度を薬理学的に認容性の可塑化性の助剤の添加によって低下させる。一般に可塑化剤の量は、混合物の全質量の０．５〜３０、有利には０．５〜１５％である。
【００１５】
かかる可塑化剤の例は、長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸ジアルキル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えば一酢酸グリセロール、二酢酸グリセロールもしくは三酢酸グリセロールまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウムであり、そのうちポリエチレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールが有利である。
【００１６】
可塑化剤の使用は、ポリマー性バインダーの軟化点を低下させる。可塑性混合物の形成および成形は、分子量の減少を制限する低い温度で実施できる。
【００１７】
有利な態様においては、可塑性混合物は製薬学的に認容性の酸化防止剤を含有している。これらは混合物の全質量に対して０．００１〜１０％、有利には０．０１〜５％の量で使用できる。適当な酸化防止剤の例は、没食子酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ノルジヒドログアイアレチン酸（norhydroguajaretic acid）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の亜硫酸塩または亜硫酸水素塩およびその混合物である。
【００１８】
酸化防止剤の付加的な使用は、本発明による方法でポリマー性バインダーの分子量の更なる減少の制限を可能にする。
【００１９】
慣用の医薬品助剤（その全量はポリマーの質量の１００％までであってよい）の例は：
エクステンダーまたは増量剤、例えばケイ酸塩、ケイソウ土、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸またはその塩、例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀類デンプンまたはトウモロコシデンプン、馬鈴薯粉、ポリビニルアルコールであり、特に混合物の全質量の０．０２〜５０％、有利には０．２０〜２０質量％の濃度であり；
滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、タルクならびにシリコーンであり、混合物の全質量の０．１〜５％、有利には０．１〜３％の濃度であり；
流動調節剤（flow regulator）、例えば動物性脂肪または植物性脂肪、特にその水素化形および室温で固体であるもの。有利には、これらの脂肪は融点５０℃以上を有している。Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16およびＣ18−脂肪酸のトリグリセリドが有利であり；
蝋、例えばカルナウバ蝋を使用してもよく、これらの脂肪および蝋を有利には単独または一緒にモノグリセリドおよび／またはジグリセリドもしくはホスファチド、特にレシチンと混合してよい。有利にはモノグリセリドおよびジグリセリドは前記の脂肪酸種から得られる。脂肪、蝋、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはレシチンの全量は特定の層に関して、組成物の全質量の０．１〜３０％、有利には０．１〜５％であり；
染料、例えばアゾ染料、有機顔料もしくは無機顔料または天然由来の染料であり、その際、混合物の全質量の０．００１〜１０％、有利には０．５〜３％の濃度において無機顔料が有利であり；
安定剤、例えば光安定剤、ヒドロペルオキシド崩壊剤（hydroperoxide destroyer）、ラジカル除去剤、微生物の攻撃に対する安定剤である。
【００２０】
湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、離型剤および発泡剤（例えばH.Suker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978）を添加してもよい。
【００２１】
また、助剤とは、本発明のためには有効成分の固溶体を製造するための物質をも意味する。これらの助剤の例は、Ｊ．Ｌ．Ｆｏｒｄ，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．６１，６９〜８８（１９８６）に示されるようなペンタエリトリトールおよび四酢酸ペンタエリトリトール、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびそのブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホスファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン４０ステアレート、ならびにクエン酸およびコハク酸、胆汁酸、ステロールおよび他のものである。
【００２２】
また、助剤は有効成分の溶解度を調整するための塩基および酸の添加であるともみなされる（例えばK.Thoma et al., Pharm.Ind.51, 98-101(1989)）助剤の適性に関する前提条件は十分な熱安定性だけである。
【００２３】
有効成分とは、本発明のためには加工条件下で分解しない限り生理学的作用を有する全ての物質である。これらは、特に医薬品有効成分（ヒトおよび動物に関する）、植物を治療するための有効成分、殺虫剤、動物およびヒトの食品のための有効成分、香水ならびに香油である。用量単位あたりの有効成分の量および濃度は、活性および放出速度に依存して広い範囲内で変えてもよい。所望の効果を得るのに十分なことだけが条件である。従って、有効成分の濃度は０．１〜９５質量％、有利には２０〜８０質量％、特に３０〜７０質量％であってよい。有効成分の組合せを使用することもできる。また本発明の目的のための有効成分はビタミンおよびミネラルでもある。これらのビタミンは、ビタミンＡ群、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6およびＢ12ならびにニコチン酸およびニコチン酸アミドだけでなく、ビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸も意味するビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ群、Ｋ群ならびにＰ群を含む。また、本発明の目的のための有効成分は、治療的ペプチドを含む。植物治療剤は、例えばビンクロゾリン（vinclozolin）、エポキシコナゾール（epoxiconazole）およびキンメラック（quimerac)を含む。
【００２４】
本発明による方法は、例えば以下の有効成分の加工のために適当である：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート（bezafibrate）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（bisoprolol）、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（budesonide）、ブフェキサマク、ブフロメジル（buflomedil）、ブスピロン、コフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン（cilastatin）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド（cisapride）、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラリン酸（clavulalic acid）、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（desogestrel）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート（fenofibrate）、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フォリン酸、フロセミド、ガロパミル（gallopamil）、ジェムフェブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グァイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレチノイン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（levoglutamid）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、綜合ビタミン混合物または組合せおよび無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（nitrendipin）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペントキシフィリン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン（pravastatin）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（salcatonin）、サリチル酸、セレジリン、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジン。
【００２５】
有利な有効成分はイブプロフェン（ラセミ体、鏡像体または富化した鏡像体として）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモル、ニフェジピンまたはカプトプリルである。
【００２６】
固体剤形を製造するために、前記成分の可塑性混合物を製造し、次いで成形工程を実施する。成分の混合および可塑性混合物の形成は種々の方法で実施できる。混合を可塑性状態の前、間および／または後に実施してよい。例えば成分をまず混合し、次いで軟化するか、または同時に混合および軟化を実施してよい。可塑性混合物の均質化を有効成分の完全な分散を得るために実施するのであれば、これは低い剪断条件下で実施せねばならない。
【００２７】
しかしながら、特に不安定な有効成分を使用する場合には、まずポリマー性バインダーを、場合により慣用の医薬品添加剤と一緒に軟化および予備混合し、次いで不安定な有効成分を可塑性相中に非常に短い滞留時間で“強力ミキサー”中で混合（均質化）するのが有利であると判明した。更に有効成分は固体形でまたは溶液もしくは分散液として使用してもよい。
【００２８】
一般に成分はそれ自体で製造プロセスにおいて使用される。しかしながら、これらは液体形、すなわち溶液、懸濁液もしくは分散液として使用してもよい。
【００２９】
成分の液体形のために適当な溶剤は、主として水もしくは水に混和性の有機溶剤またはその水との混合物である。しかしながらまた、水に非混和性の有機溶剤を使用してもよい。適当な水に混和性の有機溶剤は、特にＣ1〜Ｃ4−アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノールもしくはｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコールである。適当な水に非混和性の有機溶剤は、アルカン、例えばペンタンまたはヘキサン、エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、ならびに芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレンである。別の使用できる溶剤は液体ＣＯ2である。
【００３０】
個々の場合に使用される溶剤は、取り込まれる成分およびその特性に依存する。例えば医薬品有効成分は頻繁に一般に水に可溶な塩の形で使用する。従って水溶性有効成分は水溶液として使用でき、または有利にはバインダーの水溶液もしくは分散液中に取り込むことができる。相応する対応は、使用される成分の液体形が有機溶剤をベースとする場合に、挙げられる溶剤の１種に可溶な有効成分にも適用される。
【００３１】
場合により、軟化を前記の溶剤中での溶解、懸濁または分散によって、所望および／または必要であれば適当な助剤、例えば乳化剤の添加下に置き換えてもよい。次いで、一般に溶剤を除去し、適当な装置、例えば混練機および可塑化装置中で可塑性混合物を形成する。このことは以降、混合という用語に含む。
【００３２】
軟化および混合を、ポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する。この目的のために使用される装置は、この事に基づいて選択せねばならない。溶融押出のために慣用に使用される２軸スクリュー押出機は通常不適である。押出機中での溶融および混合工程の統合は、十分な混合をもたらすために高い剪断を伴う領域中での比較的長時間の滞留時間を必要とする。このことは、局所的な過熱およびバインダーの分子量の極端な減少を引き起こすことがある。またポリマー性バインダーのダメージを回避するために温度を無制限に低下させることはできないことを考慮しておかなければならない。しかしながら、本発明により使用される８０より大きいＫ値を有するポリマー性バインダーは比較的低い温度で非常に高い粘度を有する。２軸スクリュー押出機はこれらの条件下で閉塞する傾向がある。
【００３３】
有利には、本発明による方法を連続的に運転する混練機中で実施できることが示された。有利な混練機は円柱状のケーシング中にスクリュー螺条を備えるシャフトを有し、そのシャフトは自体の軸を中心とした、回転運動の他に軸方向の往復運動を行う。有利には、スクリュー螺条は多数の中断点を有し、ケーシングは、シャフトの往復運動の間に中断点を通過する固定された混練歯を有する。この種の連続的に運転する混練機は、コニーダー（Ko-kneader）の名称でＢｕｓｓにより提供されている。
【００３４】
混合装置および可塑化装置の装填は、そのデザインによって慣用の方法で連続的またはバッチ式に実施する。粉末化した成分を、例えば秤量供給装置を介してフリーフィード（free feed）で導入できる。可塑性組成物は直接またはギヤポンプを介して注入することができ、特に粘度および圧力が高い場合に有利である。液体媒体は適当なポンプ装置で計量供給することができる。
【００３５】
バインダー、有効成分および場合により１種以上の添加剤の混合および／または軟化によって得られる混合物は通常粘性である（可塑性）。該混合物のガラス転移温度はこの混合物中に存在する全ての成分の分解温度より低い。有利にはバインダーは生理学的媒体中に可溶であるかまたは膨潤可能であるべきである。
【００３６】
混合および軟化の方法工程は同じ装置または２つ以上の別々に運転される装置において実施できる。予備混合物の製造は前記の慣用の混合装置の１つにおいて実施できる。次いで、このような予備混合物を直接、例えば連続的な混練機中に供給し、次いで場合により他の成分を添加して押し出すことができる。
【００３７】
また、本発明により同時押出によって多層医薬品形を製造することもでき、この場合、前記の成分の複数の混合物を、多層医薬品形の必要な層構造が生じるように押出ダイに一緒に供給する。異なる層のために異なるバインダーを使用することは有利であり、その際、１層に７５より大きいＫ値を有するバインダーを使用する。
【００３８】
有利には、多層医薬品形は２または３層からなる。これらは開放形または閉鎖形で、特に開放または閉鎖した多層錠剤であってよい。
【００３９】
少なくとも１つの層は少なくとも１種の医薬品有効成分を含有している。また、別の層に別の有効成分を含有していてもよい。このことは相互に不適合の２種の有効成分を加工できるか、または有効成分の放出特性が調節できるという利点を有している。
【００４０】
成形を同時押出によって実施し、その際個々の押出機または他の装置からの混合物を共通の押出ダイを通して供給する。同時押出ダイの形状は必要とする医薬品形に依存する。例えば、平坦なオリフィスを有するダイ、つまりスロットダイおよび環状のオリフィスを有するダイが適当である。ダイのデザインは使用されるポリマー性バインダーおよび必要とする医薬品形に依存する。
【００４１】
有利には生成混合物は溶剤不含である、すなわち水だけでなく有機溶剤も含有しない。
【００４２】
可塑性混合物は通常、最終的な成形を実施する。これによりダイおよび成形の方式に依存する多数の形を製造できる。例えば押出機を使用して、押出物を、ＥＰ−Ａ−３５８１０５号に記載のような１つのベルトと１つのロールの間、２つのベルトの間もしくは２つのロールの間で成形するか、または２つの成形ロールを有するカレンダにおける圧延によって成形してよい（例えばＥＰ−Ａ−２４０９０４号参照）。他の形は押出および押出物のホットカットまたはコールドカットによって、例えば小粒状ペレットおよび均一に成形したペレットを得ることができる。ホットカットによるペレット化は通常、直径１〜１０ｍｍを有するレンズ状の剤形（錠剤）をもたらすが、コールドカットによるペレット化は通常、長さと直径との比１〜１０および直径０．５〜１０ｍｍを有する円柱状の生成物が得られる。従って、１層を製造することが可能であるが、また同時押出を使用することによって開放もしくは閉鎖した多層剤形、例えば楕円形タブレット、被覆タブレット、香錠およびペレットを製造することもできる。次いで、生成ペレットを慣用の方法で粉砕して粉末にし、かつ圧縮して錠剤にすることもできる。マイクロ香錠（micropastille）はロトホルム−サンドビック法（Rotoform-Sandvik process）によって製造することができる。これらの剤形はこれに続く工程で慣用の方法で丸め、かつ／または被覆を施してもよい。フィルム被覆のために適当な材料の例はポリアクリレート、例えばオイドラギット型、セルロースエステル、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルセルロースならびにセルロースエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４３】
固溶体の形成が可能である。用語“固溶体”は、例えば冒頭で引用した文献から当業者によく知られている。ポリマー中の有効成分の固溶体において、有効成分はポリマー中の分子分散液の形である。
【００４４】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこの実施例により制限されるものではない。
【００４５】
【実施例】
例１
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン（粉末）を、イブプロフェン２０質量％と混合し、これをＢｕｓｓ ＡＧ社（スイス）製のＢｕｓｓＭＤＫ４６コニーダーにおいて押し出した。使用したシャフトは、連続スクリュー螺条を有する供給領域および中断スクリュー螺条ならびに混練歯を有する混練領域を交互に有している。ポリビニルピロリドンは最後の３番目のシャフト中に供給した。温度は、入口での８０℃から出口での１９５℃に上昇するように調節した。押出物を冷却ロールおよび冷却ベルトによって迅速に室温に下げた。押出物は変色を示さず、かつＫ値８４．５を有していた。
【００４６】
例２
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン、安定剤（ブチルヒドロキシトルエン）１質量％およびイブプロフェン２０質量％の混合物を、例１に記載のように押し出した。押出物は変色を示さず、かつＫ値８５．５を有していた。
【００４７】
比較例
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン８５質量％およびＬｕｔｒｏｌ １５００（ポリエチレングリコール）１５質量％の混合物を、ＷｅｒｎｅｒおよびＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒのＺＳＫ３０ ２軸スクリュー押出機（Werner and Pfleiderer ZSK 30 twin screw extruder）において押し出した。押出物は褐色の変色を示し、かつＫ値６０を有していた。
【発明の属する技術分野】
本発明は固体剤形、特に固体医薬品剤形の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固体医薬品剤形を製造するための連続的方法は長い間知られており、かつ有効成分含有のポリマー性バインダーの溶剤不含溶融物を押し出し、押出物を成形して、例えば成形ロール（molding roll）を有するカレンダ中で必要な医薬品形にすることを含む（ＥＰ Ａ−２４０９０４号、ＥＰ Ａ−２４０９０６号、ＥＰ Ａ−３３７２５６号およびＥＰ Ａ３５８１０５号参照）（溶融押出）。この方法で特定の成形を達成することが可能である。ポリマー性バインダーとしては、特にＮ−ビニルピロリドンまたは、例えばその酢酸ビニルとのコポリマーが使用される。
【０００３】
公知の方法は、７５より大きいＫ値を有するポリマー性バインダー、特にビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーが押出機中の必要な温度および／または滞留時間において架橋、変色または分解を示すのでこれらを加工できないという欠点を有する。従って、製薬技術において慣用の助剤、例えばＫ値９０を有するポリビニルピロリドンは今日、押し出しによる剤形の製造に使用できないとされている。高いＫ値を有するポリマー性バインダーの使用は有効成分の遅延放出を可能にする固溶体を製造するために関心がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、高分子量ポリマー性バインダーを使用できる可塑性混合物の成形によって固体剤形を製造する方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記課題は、加工の間に温度および剪断エネルギー入力を調節することによって解決されると判明した。
【０００６】
従って、本発明は、
（ｉ）少なくとも１種の薬理学的に認容性の７５より大きいＫ値を有するポリマー性バインダー、少なくとも１種の医薬品有効成分および場合により慣用の医薬品添加剤の可塑性混合物を製造し、
（ｉｉ）該可塑性混合物を必要な剤形に成形し、その際、工程（ｉ）をポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満、有利には１０未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する固体剤形を製造する方法に関する。
【０００７】
剤形とは、本明細書中では医薬品、植物治療製品、動物飼料製品およびヒトの食品としての使用ならびに香水および香油の放出（delivering）に適当な全ての形を意味している。これらは、例えば任意の形状の錠剤、ペレット剤、顆粒を含むが、更にまた大きな形、例えばキューブ形、ブロック形（ブリック）または円柱形も含み、これらは特に動物またはヒトの食品として使用できる。
【０００８】
一般に、本発明により得られる剤形は、
ａ）有効成分０．１〜９０質量％、特に０．１〜６０質量％（剤形の全質量に対する）、
ｂ）ポリマー性バインダー１０〜９９．９質量％、特に４０〜９９質量％、および
ｃ）場合により添加剤
を含有する。
【０００９】
ポリマー性バインダーは、７５より大きいＫ値、特に８０より大きいＫ値、有利には８５より大きいＫ値、特に有利には９０〜２００のＫ値を有する。Ｋ値はフィッケンチャー（H.Fikentscher, Cellulose-Chemie, volume 13, (1932)58-64 and 71-74）の方法によって水溶液または有機溶剤中で２５℃で、Ｋ値の範囲に依存して濃度０．１％〜５％の間で測定することができる。一般に、水溶性ポリマーのＫ値は水溶液中で測定する。ポリマーが完全に水溶性でない場合には、溶剤、例えばＴＨＦ、アセトン、アルコール、例えばエタノールを使用する。
【００１０】
本発明による方法の工程（ｉ）は、ポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満、有利には１０未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する。当業者は簡単な試験に基づいて適当な方法パラメータを容易に決定することができる。この目的のために、生成剤形中のポリマー性バインダーのＫ値を測定し、使用したポリマー性バインダーのＫ値と比較する。十分な混合の場合にポリマー性バインダーの分子量の減少が最少限であるように方法パラメータを変えることができる。
【００１１】
適当なバインダーはポリマー、コポリマー、セルロース誘導体およびデンプン誘導体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解したポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラギット型）メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルホルムアミド（場合により部分的または完全に加水分解された）、セルロースエステル、セルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンナン、特にガラクトマンナンである。これらの中で、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとのコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースが特に有利である。
【００１２】
ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、特に、少なくとも１質量％、有利には少なくとも１０質量％、特に有利には少なくとも２５質量％、特に少なくとも５０質量％のビニルピロリドン単位を有するものが有利である。適当なコモノマーは、脂肪族のＣ2〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステル、例えば酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニル；Ｃ1〜Ｃ24−アルキル（メタ）アクリレート、例えばメチルメタクリレート、エチルアクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート；ビニルエーテル、例えばメチルビニルエーテルである。疎水性コモノマーが一般に有利である。
【００１３】
ポリマー性バインダーは、全成分を有する完全な混合物中で７０〜３００℃、有利には８０〜２５０℃の範囲で軟化し、可塑性混合物を形成せねばならない。従って、該混合物のガラス転移温度は２５０℃未満、有利には２００℃未満でなければならない。
【００１４】
有利な態様においては、ガラス転移温度を薬理学的に認容性の可塑化性の助剤の添加によって低下させる。一般に可塑化剤の量は、混合物の全質量の０．５〜３０、有利には０．５〜１５％である。
【００１５】
かかる可塑化剤の例は、長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸ジアルキル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えば一酢酸グリセロール、二酢酸グリセロールもしくは三酢酸グリセロールまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウムであり、そのうちポリエチレングリコールおよびポリエチレン／プロピレングリコールが有利である。
【００１６】
可塑化剤の使用は、ポリマー性バインダーの軟化点を低下させる。可塑性混合物の形成および成形は、分子量の減少を制限する低い温度で実施できる。
【００１７】
有利な態様においては、可塑性混合物は製薬学的に認容性の酸化防止剤を含有している。これらは混合物の全質量に対して０．００１〜１０％、有利には０．０１〜５％の量で使用できる。適当な酸化防止剤の例は、没食子酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ノルジヒドログアイアレチン酸（norhydroguajaretic acid）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の亜硫酸塩または亜硫酸水素塩およびその混合物である。
【００１８】
酸化防止剤の付加的な使用は、本発明による方法でポリマー性バインダーの分子量の更なる減少の制限を可能にする。
【００１９】
慣用の医薬品助剤（その全量はポリマーの質量の１００％までであってよい）の例は：
エクステンダーまたは増量剤、例えばケイ酸塩、ケイソウ土、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸またはその塩、例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトース、穀類デンプンまたはトウモロコシデンプン、馬鈴薯粉、ポリビニルアルコールであり、特に混合物の全質量の０．０２〜５０％、有利には０．２０〜２０質量％の濃度であり；
滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、タルクならびにシリコーンであり、混合物の全質量の０．１〜５％、有利には０．１〜３％の濃度であり；
流動調節剤（flow regulator）、例えば動物性脂肪または植物性脂肪、特にその水素化形および室温で固体であるもの。有利には、これらの脂肪は融点５０℃以上を有している。Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16およびＣ18−脂肪酸のトリグリセリドが有利であり；
蝋、例えばカルナウバ蝋を使用してもよく、これらの脂肪および蝋を有利には単独または一緒にモノグリセリドおよび／またはジグリセリドもしくはホスファチド、特にレシチンと混合してよい。有利にはモノグリセリドおよびジグリセリドは前記の脂肪酸種から得られる。脂肪、蝋、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはレシチンの全量は特定の層に関して、組成物の全質量の０．１〜３０％、有利には０．１〜５％であり；
染料、例えばアゾ染料、有機顔料もしくは無機顔料または天然由来の染料であり、その際、混合物の全質量の０．００１〜１０％、有利には０．５〜３％の濃度において無機顔料が有利であり；
安定剤、例えば光安定剤、ヒドロペルオキシド崩壊剤（hydroperoxide destroyer）、ラジカル除去剤、微生物の攻撃に対する安定剤である。
【００２０】
湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、離型剤および発泡剤（例えばH.Suker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978）を添加してもよい。
【００２１】
また、助剤とは、本発明のためには有効成分の固溶体を製造するための物質をも意味する。これらの助剤の例は、Ｊ．Ｌ．Ｆｏｒｄ，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ．６１，６９〜８８（１９８６）に示されるようなペンタエリトリトールおよび四酢酸ペンタエリトリトール、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびそのブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホスファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン４０ステアレート、ならびにクエン酸およびコハク酸、胆汁酸、ステロールおよび他のものである。
【００２２】
また、助剤は有効成分の溶解度を調整するための塩基および酸の添加であるともみなされる（例えばK.Thoma et al., Pharm.Ind.51, 98-101(1989)）助剤の適性に関する前提条件は十分な熱安定性だけである。
【００２３】
有効成分とは、本発明のためには加工条件下で分解しない限り生理学的作用を有する全ての物質である。これらは、特に医薬品有効成分（ヒトおよび動物に関する）、植物を治療するための有効成分、殺虫剤、動物およびヒトの食品のための有効成分、香水ならびに香油である。用量単位あたりの有効成分の量および濃度は、活性および放出速度に依存して広い範囲内で変えてもよい。所望の効果を得るのに十分なことだけが条件である。従って、有効成分の濃度は０．１〜９５質量％、有利には２０〜８０質量％、特に３０〜７０質量％であってよい。有効成分の組合せを使用することもできる。また本発明の目的のための有効成分はビタミンおよびミネラルでもある。これらのビタミンは、ビタミンＡ群、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6およびＢ12ならびにニコチン酸およびニコチン酸アミドだけでなく、ビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸も意味するビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ群、Ｋ群ならびにＰ群を含む。また、本発明の目的のための有効成分は、治療的ペプチドを含む。植物治療剤は、例えばビンクロゾリン（vinclozolin）、エポキシコナゾール（epoxiconazole）およびキンメラック（quimerac)を含む。
【００２４】
本発明による方法は、例えば以下の有効成分の加工のために適当である：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート（bezafibrate）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（bisoprolol）、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（budesonide）、ブフェキサマク、ブフロメジル（buflomedil）、ブスピロン、コフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン（cilastatin）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド（cisapride）、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラリン酸（clavulalic acid）、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（desogestrel）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート（fenofibrate）、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フォリン酸、フロセミド、ガロパミル（gallopamil）、ジェムフェブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グァイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレチノイン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（levoglutamid）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、綜合ビタミン混合物または組合せおよび無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（nitrendipin）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペントキシフィリン、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン（pravastatin）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（salcatonin）、サリチル酸、セレジリン、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジン。
【００２５】
有利な有効成分はイブプロフェン（ラセミ体、鏡像体または富化した鏡像体として）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモル、ニフェジピンまたはカプトプリルである。
【００２６】
固体剤形を製造するために、前記成分の可塑性混合物を製造し、次いで成形工程を実施する。成分の混合および可塑性混合物の形成は種々の方法で実施できる。混合を可塑性状態の前、間および／または後に実施してよい。例えば成分をまず混合し、次いで軟化するか、または同時に混合および軟化を実施してよい。可塑性混合物の均質化を有効成分の完全な分散を得るために実施するのであれば、これは低い剪断条件下で実施せねばならない。
【００２７】
しかしながら、特に不安定な有効成分を使用する場合には、まずポリマー性バインダーを、場合により慣用の医薬品添加剤と一緒に軟化および予備混合し、次いで不安定な有効成分を可塑性相中に非常に短い滞留時間で“強力ミキサー”中で混合（均質化）するのが有利であると判明した。更に有効成分は固体形でまたは溶液もしくは分散液として使用してもよい。
【００２８】
一般に成分はそれ自体で製造プロセスにおいて使用される。しかしながら、これらは液体形、すなわち溶液、懸濁液もしくは分散液として使用してもよい。
【００２９】
成分の液体形のために適当な溶剤は、主として水もしくは水に混和性の有機溶剤またはその水との混合物である。しかしながらまた、水に非混和性の有機溶剤を使用してもよい。適当な水に混和性の有機溶剤は、特にＣ1〜Ｃ4−アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノールもしくはｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコールである。適当な水に非混和性の有機溶剤は、アルカン、例えばペンタンまたはヘキサン、エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、ならびに芳香族炭化水素、例えばトルエンおよびキシレンである。別の使用できる溶剤は液体ＣＯ2である。
【００３０】
個々の場合に使用される溶剤は、取り込まれる成分およびその特性に依存する。例えば医薬品有効成分は頻繁に一般に水に可溶な塩の形で使用する。従って水溶性有効成分は水溶液として使用でき、または有利にはバインダーの水溶液もしくは分散液中に取り込むことができる。相応する対応は、使用される成分の液体形が有機溶剤をベースとする場合に、挙げられる溶剤の１種に可溶な有効成分にも適用される。
【００３１】
場合により、軟化を前記の溶剤中での溶解、懸濁または分散によって、所望および／または必要であれば適当な助剤、例えば乳化剤の添加下に置き換えてもよい。次いで、一般に溶剤を除去し、適当な装置、例えば混練機および可塑化装置中で可塑性混合物を形成する。このことは以降、混合という用語に含む。
【００３２】
軟化および混合を、ポリマー性バインダーの分子量の減少（Ｋ値の差異として現れる）が１５未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する。この目的のために使用される装置は、この事に基づいて選択せねばならない。溶融押出のために慣用に使用される２軸スクリュー押出機は通常不適である。押出機中での溶融および混合工程の統合は、十分な混合をもたらすために高い剪断を伴う領域中での比較的長時間の滞留時間を必要とする。このことは、局所的な過熱およびバインダーの分子量の極端な減少を引き起こすことがある。またポリマー性バインダーのダメージを回避するために温度を無制限に低下させることはできないことを考慮しておかなければならない。しかしながら、本発明により使用される８０より大きいＫ値を有するポリマー性バインダーは比較的低い温度で非常に高い粘度を有する。２軸スクリュー押出機はこれらの条件下で閉塞する傾向がある。
【００３３】
有利には、本発明による方法を連続的に運転する混練機中で実施できることが示された。有利な混練機は円柱状のケーシング中にスクリュー螺条を備えるシャフトを有し、そのシャフトは自体の軸を中心とした、回転運動の他に軸方向の往復運動を行う。有利には、スクリュー螺条は多数の中断点を有し、ケーシングは、シャフトの往復運動の間に中断点を通過する固定された混練歯を有する。この種の連続的に運転する混練機は、コニーダー（Ko-kneader）の名称でＢｕｓｓにより提供されている。
【００３４】
混合装置および可塑化装置の装填は、そのデザインによって慣用の方法で連続的またはバッチ式に実施する。粉末化した成分を、例えば秤量供給装置を介してフリーフィード（free feed）で導入できる。可塑性組成物は直接またはギヤポンプを介して注入することができ、特に粘度および圧力が高い場合に有利である。液体媒体は適当なポンプ装置で計量供給することができる。
【００３５】
バインダー、有効成分および場合により１種以上の添加剤の混合および／または軟化によって得られる混合物は通常粘性である（可塑性）。該混合物のガラス転移温度はこの混合物中に存在する全ての成分の分解温度より低い。有利にはバインダーは生理学的媒体中に可溶であるかまたは膨潤可能であるべきである。
【００３６】
混合および軟化の方法工程は同じ装置または２つ以上の別々に運転される装置において実施できる。予備混合物の製造は前記の慣用の混合装置の１つにおいて実施できる。次いで、このような予備混合物を直接、例えば連続的な混練機中に供給し、次いで場合により他の成分を添加して押し出すことができる。
【００３７】
また、本発明により同時押出によって多層医薬品形を製造することもでき、この場合、前記の成分の複数の混合物を、多層医薬品形の必要な層構造が生じるように押出ダイに一緒に供給する。異なる層のために異なるバインダーを使用することは有利であり、その際、１層に７５より大きいＫ値を有するバインダーを使用する。
【００３８】
有利には、多層医薬品形は２または３層からなる。これらは開放形または閉鎖形で、特に開放または閉鎖した多層錠剤であってよい。
【００３９】
少なくとも１つの層は少なくとも１種の医薬品有効成分を含有している。また、別の層に別の有効成分を含有していてもよい。このことは相互に不適合の２種の有効成分を加工できるか、または有効成分の放出特性が調節できるという利点を有している。
【００４０】
成形を同時押出によって実施し、その際個々の押出機または他の装置からの混合物を共通の押出ダイを通して供給する。同時押出ダイの形状は必要とする医薬品形に依存する。例えば、平坦なオリフィスを有するダイ、つまりスロットダイおよび環状のオリフィスを有するダイが適当である。ダイのデザインは使用されるポリマー性バインダーおよび必要とする医薬品形に依存する。
【００４１】
有利には生成混合物は溶剤不含である、すなわち水だけでなく有機溶剤も含有しない。
【００４２】
可塑性混合物は通常、最終的な成形を実施する。これによりダイおよび成形の方式に依存する多数の形を製造できる。例えば押出機を使用して、押出物を、ＥＰ−Ａ−３５８１０５号に記載のような１つのベルトと１つのロールの間、２つのベルトの間もしくは２つのロールの間で成形するか、または２つの成形ロールを有するカレンダにおける圧延によって成形してよい（例えばＥＰ−Ａ−２４０９０４号参照）。他の形は押出および押出物のホットカットまたはコールドカットによって、例えば小粒状ペレットおよび均一に成形したペレットを得ることができる。ホットカットによるペレット化は通常、直径１〜１０ｍｍを有するレンズ状の剤形（錠剤）をもたらすが、コールドカットによるペレット化は通常、長さと直径との比１〜１０および直径０．５〜１０ｍｍを有する円柱状の生成物が得られる。従って、１層を製造することが可能であるが、また同時押出を使用することによって開放もしくは閉鎖した多層剤形、例えば楕円形タブレット、被覆タブレット、香錠およびペレットを製造することもできる。次いで、生成ペレットを慣用の方法で粉砕して粉末にし、かつ圧縮して錠剤にすることもできる。マイクロ香錠（micropastille）はロトホルム−サンドビック法（Rotoform-Sandvik process）によって製造することができる。これらの剤形はこれに続く工程で慣用の方法で丸め、かつ／または被覆を施してもよい。フィルム被覆のために適当な材料の例はポリアクリレート、例えばオイドラギット型、セルロースエステル、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルセルロースならびにセルロースエーテル、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４３】
固溶体の形成が可能である。用語“固溶体”は、例えば冒頭で引用した文献から当業者によく知られている。ポリマー中の有効成分の固溶体において、有効成分はポリマー中の分子分散液の形である。
【００４４】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこの実施例により制限されるものではない。
【００４５】
【実施例】
例１
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン（粉末）を、イブプロフェン２０質量％と混合し、これをＢｕｓｓ ＡＧ社（スイス）製のＢｕｓｓＭＤＫ４６コニーダーにおいて押し出した。使用したシャフトは、連続スクリュー螺条を有する供給領域および中断スクリュー螺条ならびに混練歯を有する混練領域を交互に有している。ポリビニルピロリドンは最後の３番目のシャフト中に供給した。温度は、入口での８０℃から出口での１９５℃に上昇するように調節した。押出物を冷却ロールおよび冷却ベルトによって迅速に室温に下げた。押出物は変色を示さず、かつＫ値８４．５を有していた。
【００４６】
例２
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン、安定剤（ブチルヒドロキシトルエン）１質量％およびイブプロフェン２０質量％の混合物を、例１に記載のように押し出した。押出物は変色を示さず、かつＫ値８５．５を有していた。
【００４７】
比較例
Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドン８５質量％およびＬｕｔｒｏｌ １５００（ポリエチレングリコール）１５質量％の混合物を、ＷｅｒｎｅｒおよびＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒのＺＳＫ３０ ２軸スクリュー押出機（Werner and Pfleiderer ZSK 30 twin screw extruder）において押し出した。押出物は褐色の変色を示し、かつＫ値６０を有していた。
Claims (4)
- 固体剤形を製造する方法において、
（ｉ）７５より大きいＫ値を有する少なくとも１種の薬理学的に認容性のポリマー性バインダー、少なくとも１種の医薬品有効成分および場合により慣用の医薬品添加剤の可塑性混合物を製造し、
（ｉｉ）該可塑性混合物を固体剤形に成形し、
その際、工程（ｉ）を、連続的に運転する混練機においてかつ２５０℃以下の温度で実施することにより、Ｋ値の差異として現れるポリマー性バインダーの分子量の減少が１５未満であるような温度および剪断エネルギー入力の条件下で実施する方法において、
混練機が円柱状のケーシング中にスクリュー螺条を備えるシャフトを有し、かつ該シャフトはその軸中心の回転運動に加えて軸方向の往復運動を行い、
スクリュー螺条が多数の中断部を有し、かつケーシングは固定された混練歯を有し、その際、該混練歯はシャフトの往復運動の間に中断部を通過することを特徴とする、固体剤形を製造する方法。 - ポリマー性バインダーがビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１記載の方法。
- 可塑性混合物が少なくとも１種の可塑化剤を含有している、請求項１または２記載の方法。
- 可塑性混合物が少なくとも１種の酸化防止剤を含有している、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
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