JP4308339B2 - 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法 - Google Patents
固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4308339B2 JP4308339B2 JP06096098A JP6096098A JP4308339B2 JP 4308339 B2 JP4308339 B2 JP 4308339B2 JP 06096098 A JP06096098 A JP 06096098A JP 6096098 A JP6096098 A JP 6096098A JP 4308339 B2 JP4308339 B2 JP 4308339B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phase
- matrix
- solid
- active ingredient
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２相のうちの１相を他の相のマトリクス中へ組み込み、それらの相の少なくとも１つは少なくとも１つの活性成分を含有し、一相の粒子を可塑状態の他の相中に導入し、かつなお可塑性である材料を成形することによって得ることが可能な、固体であり少なくとも２相である、活性成分を含む製剤に関する。本発明は更に、そのような製剤を製造する製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１つの医薬剤形中に相互に非認容性の活性成分を導入することは、医薬製造技術において頻繁に生じる問題である。
【０００３】
このことは、従来の技術において積層又は多層にした錠剤を製造することにより解決されている。これらの錠剤の剤形は、非認容性の活性成分を分離することを可能にするだけでなく、初期及び持続投与量を制御された放出の医薬製剤において分離することを可能にする。これらの医薬製剤は通常、慣例的な圧縮によって得られる。しかしながら、これは特別に設計された打錠機及び少なくとも２つの充填部所及び圧縮部所（ cf. “Pharmazeutische Technologie”,Georg Thieme Verlag,4th edition,1993,pages 300 et seq. ）を必要とする。しかしながら、この製法は複雑であり、費用がかかる。
【０００４】
さらに、予備的に別々に処理された顆粒の混合物を圧縮することによって、混合顆粒錠剤を製造することが知られている。これは未処理の医薬物質（初期投与量）を、脂肪か、被膜で覆われた医薬物質（持続投与量）と一緒に製造することを必要とする（ cf.R.Voigt,Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,1987,page 225 ）。この製法も比較的複雑である。
【０００５】
欧州特許出願公開第５８０８６０号明細書は、押出プロセスの間に水又は溶剤を計量供給することが可能であるということを開示している。しかしながら、活性物質の計量供給は記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
１つの医薬剤形中に、相互に非認容性の活性成分又は異なる放出の活性成分を導入すること、又は多相放出の特性を有する製剤の製造を可能にする、活性成分含有製剤を製造するための簡単な製法を見出すことが本発明の課題である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は最初に定義された製剤により達成されることが見出された。
【０００８】
本発明によれば、活性成分を含む粒子を同様に活性物質を含有しているか又は含有していない溶融物中に組み込むことは有利である。
【０００９】
本発明によれば、可能な粒子は顆粒、ペレット、又は結晶粒子であり、かつ結晶粒子は有利に被覆されている。
【００１０】
この粒子は慣例的な方法、例えば、１つ又はそれ以上の活性成分を慣例的な添加物と共に湿式造粒することで得ることができる。製造プロセスで活性成分が自動的に顆粒として生ずるならば、添加物での更なる処理なしでも使用することができる。顆粒は、活性成分含有ポリマーの溶融物の溶融押出及び、その後の高温又は低温カット、プリル法又は滴下成形プロセスによる成形により慣例的な方法でも得ることができる。ペレットは同様に慣例的なプロセス、例えば乾式造粒によって製造することができる。被覆されている活性成分の結晶又は被覆されていない活性成分の結晶は、当業者に公知のプロセスによっても得ることができる。その粒子の大きさは重大ではない。その粒子の取り扱いを容易にするために、０．０１から３ｍｍ、有利に０．５〜２ｍｍの大きさを持った粒子を使用することが望ましい。
【００１１】
本発明の目的の粒子もマイクロタブレットである。マイクロタブレットもまた慣例的な方法で製造することができる。
【００１２】
すでに記載したように、この粒子は他の添加物を含まない純粋な活性成分からなる場合がある。添加物を含有する粒子を使用するならば、添加物の性質は特に、粒子の相に要求される放出速度、すなわち粒子の相が迅速に又はゆっくりと放出されるべきであるかに依存する。
【００１３】
被覆した活性成分の結晶を使用するならば、この被覆は純粋な安定性、又は放出遅延特性を有している可能性がある。特別なｐＨ域で溶解する被覆を使用することも可能である。
【００１４】
この方法で、消化管の様々な部分で粒子の部分から活性成分を放出することができる組合せ医薬製剤を得ることは可能である。この型の可能な被覆の例はポリアクリレート、又はメタクリル酸コポリマー（オイドラギット型）である。
【００１５】
粒子として付加されるアリコートの含有量は、仕上がった活性成分含有製剤の０．０１〜９０％、有利に０．１〜７０％、特に有利に０．５〜５０％である。
【００１６】
本発明による製剤で、他の相中への粒子の多粒子状の組み込みがある。このように、他の相は粒子相に対するマトリクスを形成する。このマトリクス相は活性成分を含有していてもよいし、又は不含であってもよい。活性成分含有マトリクス相は有利である。
【００１７】
原則的に、加工条件下で分解されない限り、マトリクス相を構成するために溶融又は軟化することができる全ての物質を使用することは可能である。要求される熱可塑性は適当な補助物質を添加することによってももたらすことができる。
【００１８】
適当なマトリクス成分の例は、溶融加工性のポリマー結合剤である。そのようなものとしては、１２〜１２０、有利に２０〜１００のフィッケンチャーのＫ値を有するＮ−ビニルピロリドンの架橋結合していないホモポリマー又は、適当なコモノマーである、例えばビニルプロピオネートもしくはビニルブチレート又は特にビニルアセテート、Ｎ−ビニルイミダゾールもしくはＮ−ビニルカプロラクタムを有するコポリマーが適している。
【００１９】
更に適した結合剤は、セルロース誘導体、例えばセルロースエーテル、例えばセルロースアルキルエーテル、例えばメチルセルロースもしくはエチルセルロースもしくはヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、またセルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート又は類似したものである。結合剤として適しているものはアクリレート又はメタクリレート含有ポリマー、例えばオイドラギット型である。
【００２０】
更に、本発明により適しているものは、体内で吸収または分解することができるマトリクスポリマーである。これらはポリ乳酸とそのコポリマー、ポリ（オルト）エステルを包含する。ポリアミド、ポリフォスファゼン（ polyphosphazenes ）又はポリウレタンも適している。同様に、マトリクスとして適しているのはデンプン又はデキストリンである。
【００２１】
本発明による適したマトリクスは、糖アルコール、例えばエリスリトール、ソルビトール、マルチトール（ Maltitol ）、マンニトール、イソマルト
（ isomalt ）、単糖又は二糖類、例えばフルクトース又はグルコースで構成される。
【００２２】
さらに、マトリクス成分として適しているものは、脂肪酸グリセリド及び／又は脂肪酸ポリエチレングリコールエステルである。後者は組み込まれた粒子を有する半固体の押出物としてカプセル中に包むこともできる。これらの物質の軟化点が比較的低いこと、従って確実性のある計量供給が添加した粒子を溶解する危険性なしに保障されることは有利である。このように簡単な製剤の軟化は、坐薬及びチュアブルな組成物を製造することにも適している。
【００２３】
適したマトリクスのポリマーも、１０００〜２００００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである。
【００２４】
更に、慣例的な生理学的に認容性の補助物質、例えば増量剤、滑剤、離型剤、可塑剤、発泡剤、安定剤、色素、矯味剤、流動調節剤をマトリクスに添加することも可能である。
【００２５】
増量剤の例は、無機増量剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物であり、溶性は医薬剤形の総重量の０．０１〜５０、有利に０．２０〜２０％である。
【００２６】
滑剤の例は、製剤の総重量の０．１〜５、有利に０．１〜３％の濃度にあるアルミニウム、カルシウム及びマグネシウムのステアリン酸塩、ならびにタルク及びシリコンである。
【００２７】
用いることができる崩壊促進剤の例は、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、クロスポビドン（ crospovidone ）である。湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びドクサートナトリウムを使用することも可能である。塩、例えば Ｎａ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3も使用することができる。
【００２８】
可塑剤の例は、低分子量ポリ（アルキレンオキシド）、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール）；低分子量有機可塑剤、例えばグリセロール、ペンタエリスリトール、グリセリンモノアセテート、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリコール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート及び類似の化合物であり、医薬剤形の総重量の０．５〜１５、有利に０．５から５％の濃度で加えた。
【００２９】
異なる相の異なる色は、高い認識性を伴い、魅力的な製剤にする。色素の例は、公知のアゾ色素、有機及び無機の顔料、又は自然起源の着色剤である。無機顔料は医薬剤状の総重量の０．００１〜１０、有利に０．５〜３％の濃度が望ましい。
【００３０】
フレーバーと香り、例えばバニリンは有利にキャリアーマトリクスに存在する。
【００３１】
混合物の流動性を改善し、又は離型剤として働く他の添加物、例えば動物性もしくは植物性脂肪を、有利にそれらの水素化した形で、特に室温で固体であるものを更に添加することは可能である。これらの脂肪は有利に、５０℃又はそれ以上の融点を持つ。Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16、及びＣ18の脂肪酸のトリグリセリドは望ましい。同様の機能はカルナウバ蝋のような蝋によっても起こりうる。これらの添加物は増量剤又は可塑剤の添加なしに単独で添加することができる。これらの脂肪及び蝋は有利に、単独もしくは、モノグリセリド及び／又はジグリセリド、又はリン脂質、特にレシチンと共に添加混合することができる。モノグリセリド及びジグリセリドは上記の、すなわちＣ12、Ｃ14、Ｃ16、及びＣ18 脂肪酸から有利に得られる。脂肪又は蝋、モノグリセリド及びジグリセリド及び／又はレシチンの総量は、医薬剤状の総重量の０．１〜３０有利に０．１〜５％である。
【００３２】
使用することができる流動調節剤の例はエアロシル（ aerosils ）又はタルクである。
【００３３】
安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカル除去剤及び抗微生物安定剤を更に加えることも可能である。
【００３４】
本発明の目的に関する補助物質は、更に薬剤活性物質と共に固溶体を生ずる物質を意味する。これらの補助物質の例は、ペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールテトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドならびにポリプロピレンオキシド及びそれらのブロックコポリマー（ポロキサマー） （ poloxamer ）、リン脂質、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン ４０ ステアレート、ならびにクエン酸及びコハク酸、胆汁酸、ステロール及び、例えば J.L. Ford,Pharm.Acta Helv.61,69-88(1986) で示されるような他の物質である。
【００３５】
活性物質の溶解度を制御するするために加えられる塩基と酸は、薬剤補助物質としても見なされる（例えば K.Thoma et al.,Pharm.Ind.51,98-101(1989) 参照）。
【００３６】
本発明の目的に関する適した活性物質は、原則的に、加工条件下で分解しない全ての活性成分である。
【００３７】
本発明による方法は、例えば次の活性成分を生産するために適当である：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール（ alfacalcidol ）、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール（ ambroxol ）、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート（ bezafibrate ）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（ bisoprolol ）、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（ budesonide ）、ブフェキサマク（ bufexamac）、ブフロメジル（ buflomedil ）、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル（ cefachlor ）、セファレキシン（ cefalexin ）、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタキシム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セレギリン（ selegiline ）、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン（ chlortalidone ）、コリン、シクロスポリン、シラスタチン（ cilastatin ）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド（ cisapride ）、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（ desogestrel ）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン（ dihydroergotoxin ）、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリプツスグロブルス（ eucalyptus globulus ）、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート（ fenofibrate ）、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル（ gallopamil ）、ジェムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギングコビロバ（ Gingko biloba ）、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン（ ketotifen ）、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（ levoglutamide ）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、マルチビタミンの混合物又は組合せ及びミネラル塩、ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（ naftidrofuryl ）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（ nitrendipine ）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン（ pentoxifylline ）、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンｂ、ポビドン・ヨウ素、プラバスタチン（ pravasstatin ）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン（ proxiphylline ）、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモル、サルカトニン（ salcatonin ）、サリチル酸、シムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン（ teprenone ）、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン（ troxerutin ）、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンｅ、フォリン酸、ジドブジン、ゾテピン（ zotepine ）。
【００３８】
本発明の目的による活性成分は、ビタミン及び鉱物、更に穀物処理剤及び殺虫剤である。ビタミンは、Ａ群、Ｂ群を含むが、Ｂ群とはＢ1、Ｂ2、Ｂ6ならびにＢ12及びニコチン酸及びニコチンアミドの他に、さらにビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、パラアミノ安息香酸、ミオイノシトール、ならびにリポ酸をも意味する、更にビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群ならびにＪ群、Ｋ群ならびにＰ群を含有する。本発明の目的による活性成分は、医療上のペプチドも含める。
【００３９】
いくつかの場合には、固溶体の製剤であってもよい。"固溶体"という用語は当業者によく知られている、例えば Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971)参照。固溶体において、活性成分はマトリクス中で分子分散の状態にある。
【００４０】
１用量単位当たりの活性成分含有量及び濃度は、活性値と放出速度に依存する広い限界内で変化してよい。これらが要求される効果を達成するのに十分であるということだけが必要条件である。このように、活性成分の濃度は０．１〜９０、有利に０．５〜６０重量％の範囲であってよい。これらのデータは、補助食品の分野、例えばビタミン製品にも適用される。
【００４１】
本発明による剤形は下に記載されるように製造することができる：
初めに、マトリクス成分を可塑状態に転化する。これは全ての成分の予備的混合物を可塑化すること、又ははじめにポリマー結合剤を軟化してその後に他の成分、すなわち活性成分及び／又は他の補助物質を加えることのいずれかを必要とする。可塑化はエネルギーを供給することによりもたらされる。マトリクスの成分によって、その成分は４０〜１９０℃、有利に５０〜１５０℃の範囲で軟化する。それぞれの場合における適した温度は、ポリマー結合剤のガラス転移温度、適当な部分に添加した活性物質の特性、及び加えられたすべての可塑剤に依存する。これは有利に溶剤、例えば水又は有機溶媒の不在下でなされる。しかしながら、可塑剤として少量の水を加えることが望ましい場合もある。最適な温度の範囲は少数の単純な試験によって確立することができる。マトリクス成分の混合物は軟化するべきであるので、相応する可塑性の材料は、０．０００７〜１０，０００Ｐａ．ｓ、有利に０．００１〜３０００Ｐａ．ｓ（１５０℃で）の比粘度を有する
軟化プロセスは、押出機、混練機又は混合反応機中で、可塑性材料を縦横混合により均一化することで実施することができる。
【００４２】
可塑化は有利に、同方向又は逆方向に回転しうる１軸又は複数の軸のスクリューを有する押出機、特に２軸押出機において実施される。この２軸押出機はニーダー部材の有無にかかわらず作動することができる、しかしニーダー部材の使用は混合がより良好に行われるので有利である。粒子相を、可塑化のプロセスの間に添加する。押出機を使用する際、この添加を熱い領域（熱い供給路）又は冷たい領域で実施する。粒子は有利に秤量供給装置を経由して連続的に供給される。
【００４３】
粒子相の添加を実施するときの温度は、活性成分の性質及び要求される放出特性の型に依存する。例えばペレットが添加されるのであれば、ペレットが表面上で溶融することが望ましい、なぜならばこのことは表面領域の増加を導くため、それにより投与後の拡散プロセスの開始を促進するためである。しかしながら他方で、その温度は分離相を維持するような低い温度にすべきである。要求される温度は、少数の簡単な試験によって確立することができる。
【００４４】
マトリクス相に粒子相を組み込んだ後で、なお可塑性である材料を要求される投薬形に成形する。
【００４５】
例えば、結晶糖のマトリクスに粒子相を組み込むことを望むならば、可塑性素材を、成形前になお成形することができるが、押出により冷却されたアモルファスなガラス質の溶融物をもたらさない程度に撹拌しつつ、冷却することが望ましい。
【００４６】
なお可塑性の材料はダイ又はブレーカープレートを通して押し出すことができ、その後慣例的な方法で錠剤、チュアブルタブレット、香錠、バッカル錠剤、舌下錠 、チューイング組成物、例えばチューイングガムもしくは坐薬、又はカプセル中に包むこともできる。成形は有利にカレンダ処理又は射出成形により実施される。多層錠剤は慣例的な同時押出製法によっても製造することができる。多層錠剤は射出成形によっても製造することができる。
【００４７】
本発明による製法により、簡単な方法において非常に異なった放出特性を有する投薬形を製造することが可能である。
【００４８】
その組成は少なくとも２相を有するが、異なった粒子相を使用するならばいくつかの相を含有してもよい。
【００４９】
例えば、互いに非認容性の活性成分をそれぞれ分離した粒子相として組み込むことが可能である。この場合、覆っているマトリクスは、外被の機能を果たし、かつ活性成分を含有しないでもよい。
【００５０】
非常に異なった物理的な特性を有する活性成分の場合、それぞれの最適な粒子製剤を、簡単な方法で１つの投薬形内に同様に組み込むことができる。
【００５１】
段階的な放出特性を有する投薬形を製造することは可能であり、特に有利である。このように、例えば活性成分の遅延放出顆粒又はペレットを即時放出マトリクス、特に有利に固溶体内に組み込むことができる、その際、この固溶体は同様にこの活性成分を含有する。この方法で、レベルにおいて迅速な上昇及び平坦な遅延放出特性を１投薬形で達成することが可能である。すべての要求される連続的特性も異なった溶出特徴を有するが同一の活性成分である顆粒を使用することによって調整することができる。活性成分放出開始の遅延の特性及び再放出の特性も調整することが可能である。
【００５２】
圧縮によって得られた慣例的な製剤を比較すると、可塑性の材料から得られた製剤は、よりよい均一性、及び固体製剤の製造では、低い有孔性及びよりよい機械的安定性を示している。
【００５３】
例
一般的な方法
本発明による製剤は２軸押出機（ Werner & Pfleiderer ZSK-40, Stuttgart ）で製造された。その押出機は、合計５つの別々の温度調節帯域からなっている。ダイの直前の最後の帯域は、上側で開口する供給口を備え、かつこれを介して材料は可塑化された溶融物に添加される。その後、その溶融物を１４ｃｍ幅のスリットダイを通過してリボンの形状に押し出し、直接に２カウンター回転カレンダ成形ロールの間を通過させ、これらの成形ロールは表面に半タブレットの形のくぼみを有し、こうして溶融物のリボンをタブレットのリボンに成形した。押出機ｂの出力は２０ｋｇ／ｈである。スクリューは、１分間に８０〜１３０回転で回転する。
【００５４】
例１
３０のＫ値を有するポリビニルピロリドン６９重量％、イブプロフェン３０重量％及びシリカ（ Aerosil(R)200 ）１重量％の混合物を、６０〜８０℃で押出機中で可塑化した。純粋な結晶パラセタモルの６ｋｇ／ｈを、ダイのすぐ前で供給口を介して計量供給した。その溶融物はパラセタモルを添加しないと透明であったが、結晶パラセタモルの添加によって濁った。次いで、その溶融物を形成ロールカレンダ中で平均重量６００ｍｇを有する楕円形タブレットに成形する。
【００５５】
例２
楕円形タブレットを例１と同様に製造したが、純粋な結晶パラセタモルをエチルセルロースのイソプロパノール溶液で薄膜被覆した結晶パラセタモルに取り替えた。
【００５６】
例３
アスコルビン酸２５重量％、トコフェロールアセテート（ＢＡＳＦからのＴＰＳＤ ５０、ラクトース／カゼイン酸塩マトリクスを有する５０重量％の製剤）８重量％、８０，０００ダルトンの分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース（ Aqualonの Klucel(R) EF ）３０重量％、イソマルトＦ（ Palatinit,Mannheim ）１４．４重量％、レシチン１重量％、オレンジフレーバー１重量％、アスパルテーム０．６重量％の混合物を１００〜１２０℃で押し出した。粒径１００〜９００マイクロの大きさを有するベータカロチンペレット（ BASFのBetavit(R)、デンプン粉末を施した、ゼラチン／ラクトースマトリクスを有する１０重量％ベータカロチン製剤）４ｋｇ／ｈをダイの前で供給口を介して計量供給した。押出溶融物は成形ロールカレンダ内で１０００ｍｇの平均重量を有する楕円形タブレットに成形した。赤色のベータカロチンペレットがタブレット中に分離した粒子として可視であった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２相のうちの１相を他の相のマトリクス中へ組み込み、それらの相の少なくとも１つは少なくとも１つの活性成分を含有し、一相の粒子を可塑状態の他の相中に導入し、かつなお可塑性である材料を成形することによって得ることが可能な、固体であり少なくとも２相である、活性成分を含む製剤に関する。本発明は更に、そのような製剤を製造する製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１つの医薬剤形中に相互に非認容性の活性成分を導入することは、医薬製造技術において頻繁に生じる問題である。
【０００３】
このことは、従来の技術において積層又は多層にした錠剤を製造することにより解決されている。これらの錠剤の剤形は、非認容性の活性成分を分離することを可能にするだけでなく、初期及び持続投与量を制御された放出の医薬製剤において分離することを可能にする。これらの医薬製剤は通常、慣例的な圧縮によって得られる。しかしながら、これは特別に設計された打錠機及び少なくとも２つの充填部所及び圧縮部所（ cf. “Pharmazeutische Technologie”,Georg Thieme Verlag,4th edition,1993,pages 300 et seq. ）を必要とする。しかしながら、この製法は複雑であり、費用がかかる。
【０００４】
さらに、予備的に別々に処理された顆粒の混合物を圧縮することによって、混合顆粒錠剤を製造することが知られている。これは未処理の医薬物質（初期投与量）を、脂肪か、被膜で覆われた医薬物質（持続投与量）と一緒に製造することを必要とする（ cf.R.Voigt,Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,1987,page 225 ）。この製法も比較的複雑である。
【０００５】
欧州特許出願公開第５８０８６０号明細書は、押出プロセスの間に水又は溶剤を計量供給することが可能であるということを開示している。しかしながら、活性物質の計量供給は記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
１つの医薬剤形中に、相互に非認容性の活性成分又は異なる放出の活性成分を導入すること、又は多相放出の特性を有する製剤の製造を可能にする、活性成分含有製剤を製造するための簡単な製法を見出すことが本発明の課題である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は最初に定義された製剤により達成されることが見出された。
【０００８】
本発明によれば、活性成分を含む粒子を同様に活性物質を含有しているか又は含有していない溶融物中に組み込むことは有利である。
【０００９】
本発明によれば、可能な粒子は顆粒、ペレット、又は結晶粒子であり、かつ結晶粒子は有利に被覆されている。
【００１０】
この粒子は慣例的な方法、例えば、１つ又はそれ以上の活性成分を慣例的な添加物と共に湿式造粒することで得ることができる。製造プロセスで活性成分が自動的に顆粒として生ずるならば、添加物での更なる処理なしでも使用することができる。顆粒は、活性成分含有ポリマーの溶融物の溶融押出及び、その後の高温又は低温カット、プリル法又は滴下成形プロセスによる成形により慣例的な方法でも得ることができる。ペレットは同様に慣例的なプロセス、例えば乾式造粒によって製造することができる。被覆されている活性成分の結晶又は被覆されていない活性成分の結晶は、当業者に公知のプロセスによっても得ることができる。その粒子の大きさは重大ではない。その粒子の取り扱いを容易にするために、０．０１から３ｍｍ、有利に０．５〜２ｍｍの大きさを持った粒子を使用することが望ましい。
【００１１】
本発明の目的の粒子もマイクロタブレットである。マイクロタブレットもまた慣例的な方法で製造することができる。
【００１２】
すでに記載したように、この粒子は他の添加物を含まない純粋な活性成分からなる場合がある。添加物を含有する粒子を使用するならば、添加物の性質は特に、粒子の相に要求される放出速度、すなわち粒子の相が迅速に又はゆっくりと放出されるべきであるかに依存する。
【００１３】
被覆した活性成分の結晶を使用するならば、この被覆は純粋な安定性、又は放出遅延特性を有している可能性がある。特別なｐＨ域で溶解する被覆を使用することも可能である。
【００１４】
この方法で、消化管の様々な部分で粒子の部分から活性成分を放出することができる組合せ医薬製剤を得ることは可能である。この型の可能な被覆の例はポリアクリレート、又はメタクリル酸コポリマー（オイドラギット型）である。
【００１５】
粒子として付加されるアリコートの含有量は、仕上がった活性成分含有製剤の０．０１〜９０％、有利に０．１〜７０％、特に有利に０．５〜５０％である。
【００１６】
本発明による製剤で、他の相中への粒子の多粒子状の組み込みがある。このように、他の相は粒子相に対するマトリクスを形成する。このマトリクス相は活性成分を含有していてもよいし、又は不含であってもよい。活性成分含有マトリクス相は有利である。
【００１７】
原則的に、加工条件下で分解されない限り、マトリクス相を構成するために溶融又は軟化することができる全ての物質を使用することは可能である。要求される熱可塑性は適当な補助物質を添加することによってももたらすことができる。
【００１８】
適当なマトリクス成分の例は、溶融加工性のポリマー結合剤である。そのようなものとしては、１２〜１２０、有利に２０〜１００のフィッケンチャーのＫ値を有するＮ−ビニルピロリドンの架橋結合していないホモポリマー又は、適当なコモノマーである、例えばビニルプロピオネートもしくはビニルブチレート又は特にビニルアセテート、Ｎ−ビニルイミダゾールもしくはＮ−ビニルカプロラクタムを有するコポリマーが適している。
【００１９】
更に適した結合剤は、セルロース誘導体、例えばセルロースエーテル、例えばセルロースアルキルエーテル、例えばメチルセルロースもしくはエチルセルロースもしくはヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、またセルロースエステル、例えばセルロースアセテート、セルロースフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート又は類似したものである。結合剤として適しているものはアクリレート又はメタクリレート含有ポリマー、例えばオイドラギット型である。
【００２０】
更に、本発明により適しているものは、体内で吸収または分解することができるマトリクスポリマーである。これらはポリ乳酸とそのコポリマー、ポリ（オルト）エステルを包含する。ポリアミド、ポリフォスファゼン（ polyphosphazenes ）又はポリウレタンも適している。同様に、マトリクスとして適しているのはデンプン又はデキストリンである。
【００２１】
本発明による適したマトリクスは、糖アルコール、例えばエリスリトール、ソルビトール、マルチトール（ Maltitol ）、マンニトール、イソマルト
（ isomalt ）、単糖又は二糖類、例えばフルクトース又はグルコースで構成される。
【００２２】
さらに、マトリクス成分として適しているものは、脂肪酸グリセリド及び／又は脂肪酸ポリエチレングリコールエステルである。後者は組み込まれた粒子を有する半固体の押出物としてカプセル中に包むこともできる。これらの物質の軟化点が比較的低いこと、従って確実性のある計量供給が添加した粒子を溶解する危険性なしに保障されることは有利である。このように簡単な製剤の軟化は、坐薬及びチュアブルな組成物を製造することにも適している。
【００２３】
適したマトリクスのポリマーも、１０００〜２００００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールである。
【００２４】
更に、慣例的な生理学的に認容性の補助物質、例えば増量剤、滑剤、離型剤、可塑剤、発泡剤、安定剤、色素、矯味剤、流動調節剤をマトリクスに添加することも可能である。
【００２５】
増量剤の例は、無機増量剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物であり、溶性は医薬剤形の総重量の０．０１〜５０、有利に０．２０〜２０％である。
【００２６】
滑剤の例は、製剤の総重量の０．１〜５、有利に０．１〜３％の濃度にあるアルミニウム、カルシウム及びマグネシウムのステアリン酸塩、ならびにタルク及びシリコンである。
【００２７】
用いることができる崩壊促進剤の例は、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、クロスポビドン（ crospovidone ）である。湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びドクサートナトリウムを使用することも可能である。塩、例えば Ｎａ2ＣＯ3又はＮａＨＣＯ3も使用することができる。
【００２８】
可塑剤の例は、低分子量ポリ（アルキレンオキシド）、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール）；低分子量有機可塑剤、例えばグリセロール、ペンタエリスリトール、グリセリンモノアセテート、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリコール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート及び類似の化合物であり、医薬剤形の総重量の０．５〜１５、有利に０．５から５％の濃度で加えた。
【００２９】
異なる相の異なる色は、高い認識性を伴い、魅力的な製剤にする。色素の例は、公知のアゾ色素、有機及び無機の顔料、又は自然起源の着色剤である。無機顔料は医薬剤状の総重量の０．００１〜１０、有利に０．５〜３％の濃度が望ましい。
【００３０】
フレーバーと香り、例えばバニリンは有利にキャリアーマトリクスに存在する。
【００３１】
混合物の流動性を改善し、又は離型剤として働く他の添加物、例えば動物性もしくは植物性脂肪を、有利にそれらの水素化した形で、特に室温で固体であるものを更に添加することは可能である。これらの脂肪は有利に、５０℃又はそれ以上の融点を持つ。Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16、及びＣ18の脂肪酸のトリグリセリドは望ましい。同様の機能はカルナウバ蝋のような蝋によっても起こりうる。これらの添加物は増量剤又は可塑剤の添加なしに単独で添加することができる。これらの脂肪及び蝋は有利に、単独もしくは、モノグリセリド及び／又はジグリセリド、又はリン脂質、特にレシチンと共に添加混合することができる。モノグリセリド及びジグリセリドは上記の、すなわちＣ12、Ｃ14、Ｃ16、及びＣ18 脂肪酸から有利に得られる。脂肪又は蝋、モノグリセリド及びジグリセリド及び／又はレシチンの総量は、医薬剤状の総重量の０．１〜３０有利に０．１〜５％である。
【００３２】
使用することができる流動調節剤の例はエアロシル（ aerosils ）又はタルクである。
【００３３】
安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカル除去剤及び抗微生物安定剤を更に加えることも可能である。
【００３４】
本発明の目的に関する補助物質は、更に薬剤活性物質と共に固溶体を生ずる物質を意味する。これらの補助物質の例は、ペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールテトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドならびにポリプロピレンオキシド及びそれらのブロックコポリマー（ポロキサマー） （ poloxamer ）、リン脂質、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン ４０ ステアレート、ならびにクエン酸及びコハク酸、胆汁酸、ステロール及び、例えば J.L. Ford,Pharm.Acta Helv.61,69-88(1986) で示されるような他の物質である。
【００３５】
活性物質の溶解度を制御するするために加えられる塩基と酸は、薬剤補助物質としても見なされる（例えば K.Thoma et al.,Pharm.Ind.51,98-101(1989) 参照）。
【００３６】
本発明の目的に関する適した活性物質は、原則的に、加工条件下で分解しない全ての活性成分である。
【００３７】
本発明による方法は、例えば次の活性成分を生産するために適当である：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール（ alfacalcidol ）、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール（ ambroxol ）、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンザルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート（ bezafibrate ）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（ bisoprolol ）、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（ budesonide ）、ブフェキサマク（ bufexamac）、ブフロメジル（ buflomedil ）、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル（ cefachlor ）、セファレキシン（ cefalexin ）、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタキシム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セレギリン（ selegiline ）、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン（ chlortalidone ）、コリン、シクロスポリン、シラスタチン（ cilastatin ）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド（ cisapride ）、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（ desogestrel ）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン（ dihydroergotoxin ）、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリプツスグロブルス（ eucalyptus globulus ）、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート（ fenofibrate ）、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル（ gallopamil ）、ジェムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギングコビロバ（ Gingko biloba ）、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン（ ketotifen ）、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド（ levoglutamide ）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、マルチビタミンの混合物又は組合せ及びミネラル塩、ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル（ naftidrofuryl ）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（ nitrendipine ）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン（ pentoxifylline ）、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンｂ、ポビドン・ヨウ素、プラバスタチン（ pravasstatin ）、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン（ proxiphylline ）、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモル、サルカトニン（ salcatonin ）、サリチル酸、シムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン（ teprenone ）、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン（ troxerutin ）、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンｅ、フォリン酸、ジドブジン、ゾテピン（ zotepine ）。
【００３８】
本発明の目的による活性成分は、ビタミン及び鉱物、更に穀物処理剤及び殺虫剤である。ビタミンは、Ａ群、Ｂ群を含むが、Ｂ群とはＢ1、Ｂ2、Ｂ6ならびにＢ12及びニコチン酸及びニコチンアミドの他に、さらにビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、パラアミノ安息香酸、ミオイノシトール、ならびにリポ酸をも意味する、更にビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群ならびにＪ群、Ｋ群ならびにＰ群を含有する。本発明の目的による活性成分は、医療上のペプチドも含める。
【００３９】
いくつかの場合には、固溶体の製剤であってもよい。"固溶体"という用語は当業者によく知られている、例えば Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971)参照。固溶体において、活性成分はマトリクス中で分子分散の状態にある。
【００４０】
１用量単位当たりの活性成分含有量及び濃度は、活性値と放出速度に依存する広い限界内で変化してよい。これらが要求される効果を達成するのに十分であるということだけが必要条件である。このように、活性成分の濃度は０．１〜９０、有利に０．５〜６０重量％の範囲であってよい。これらのデータは、補助食品の分野、例えばビタミン製品にも適用される。
【００４１】
本発明による剤形は下に記載されるように製造することができる：
初めに、マトリクス成分を可塑状態に転化する。これは全ての成分の予備的混合物を可塑化すること、又ははじめにポリマー結合剤を軟化してその後に他の成分、すなわち活性成分及び／又は他の補助物質を加えることのいずれかを必要とする。可塑化はエネルギーを供給することによりもたらされる。マトリクスの成分によって、その成分は４０〜１９０℃、有利に５０〜１５０℃の範囲で軟化する。それぞれの場合における適した温度は、ポリマー結合剤のガラス転移温度、適当な部分に添加した活性物質の特性、及び加えられたすべての可塑剤に依存する。これは有利に溶剤、例えば水又は有機溶媒の不在下でなされる。しかしながら、可塑剤として少量の水を加えることが望ましい場合もある。最適な温度の範囲は少数の単純な試験によって確立することができる。マトリクス成分の混合物は軟化するべきであるので、相応する可塑性の材料は、０．０００７〜１０，０００Ｐａ．ｓ、有利に０．００１〜３０００Ｐａ．ｓ（１５０℃で）の比粘度を有する
軟化プロセスは、押出機、混練機又は混合反応機中で、可塑性材料を縦横混合により均一化することで実施することができる。
【００４２】
可塑化は有利に、同方向又は逆方向に回転しうる１軸又は複数の軸のスクリューを有する押出機、特に２軸押出機において実施される。この２軸押出機はニーダー部材の有無にかかわらず作動することができる、しかしニーダー部材の使用は混合がより良好に行われるので有利である。粒子相を、可塑化のプロセスの間に添加する。押出機を使用する際、この添加を熱い領域（熱い供給路）又は冷たい領域で実施する。粒子は有利に秤量供給装置を経由して連続的に供給される。
【００４３】
粒子相の添加を実施するときの温度は、活性成分の性質及び要求される放出特性の型に依存する。例えばペレットが添加されるのであれば、ペレットが表面上で溶融することが望ましい、なぜならばこのことは表面領域の増加を導くため、それにより投与後の拡散プロセスの開始を促進するためである。しかしながら他方で、その温度は分離相を維持するような低い温度にすべきである。要求される温度は、少数の簡単な試験によって確立することができる。
【００４４】
マトリクス相に粒子相を組み込んだ後で、なお可塑性である材料を要求される投薬形に成形する。
【００４５】
例えば、結晶糖のマトリクスに粒子相を組み込むことを望むならば、可塑性素材を、成形前になお成形することができるが、押出により冷却されたアモルファスなガラス質の溶融物をもたらさない程度に撹拌しつつ、冷却することが望ましい。
【００４６】
なお可塑性の材料はダイ又はブレーカープレートを通して押し出すことができ、その後慣例的な方法で錠剤、チュアブルタブレット、香錠、バッカル錠剤、舌下錠 、チューイング組成物、例えばチューイングガムもしくは坐薬、又はカプセル中に包むこともできる。成形は有利にカレンダ処理又は射出成形により実施される。多層錠剤は慣例的な同時押出製法によっても製造することができる。多層錠剤は射出成形によっても製造することができる。
【００４７】
本発明による製法により、簡単な方法において非常に異なった放出特性を有する投薬形を製造することが可能である。
【００４８】
その組成は少なくとも２相を有するが、異なった粒子相を使用するならばいくつかの相を含有してもよい。
【００４９】
例えば、互いに非認容性の活性成分をそれぞれ分離した粒子相として組み込むことが可能である。この場合、覆っているマトリクスは、外被の機能を果たし、かつ活性成分を含有しないでもよい。
【００５０】
非常に異なった物理的な特性を有する活性成分の場合、それぞれの最適な粒子製剤を、簡単な方法で１つの投薬形内に同様に組み込むことができる。
【００５１】
段階的な放出特性を有する投薬形を製造することは可能であり、特に有利である。このように、例えば活性成分の遅延放出顆粒又はペレットを即時放出マトリクス、特に有利に固溶体内に組み込むことができる、その際、この固溶体は同様にこの活性成分を含有する。この方法で、レベルにおいて迅速な上昇及び平坦な遅延放出特性を１投薬形で達成することが可能である。すべての要求される連続的特性も異なった溶出特徴を有するが同一の活性成分である顆粒を使用することによって調整することができる。活性成分放出開始の遅延の特性及び再放出の特性も調整することが可能である。
【００５２】
圧縮によって得られた慣例的な製剤を比較すると、可塑性の材料から得られた製剤は、よりよい均一性、及び固体製剤の製造では、低い有孔性及びよりよい機械的安定性を示している。
【００５３】
例
一般的な方法
本発明による製剤は２軸押出機（ Werner & Pfleiderer ZSK-40, Stuttgart ）で製造された。その押出機は、合計５つの別々の温度調節帯域からなっている。ダイの直前の最後の帯域は、上側で開口する供給口を備え、かつこれを介して材料は可塑化された溶融物に添加される。その後、その溶融物を１４ｃｍ幅のスリットダイを通過してリボンの形状に押し出し、直接に２カウンター回転カレンダ成形ロールの間を通過させ、これらの成形ロールは表面に半タブレットの形のくぼみを有し、こうして溶融物のリボンをタブレットのリボンに成形した。押出機ｂの出力は２０ｋｇ／ｈである。スクリューは、１分間に８０〜１３０回転で回転する。
【００５４】
例１
３０のＫ値を有するポリビニルピロリドン６９重量％、イブプロフェン３０重量％及びシリカ（ Aerosil(R)200 ）１重量％の混合物を、６０〜８０℃で押出機中で可塑化した。純粋な結晶パラセタモルの６ｋｇ／ｈを、ダイのすぐ前で供給口を介して計量供給した。その溶融物はパラセタモルを添加しないと透明であったが、結晶パラセタモルの添加によって濁った。次いで、その溶融物を形成ロールカレンダ中で平均重量６００ｍｇを有する楕円形タブレットに成形する。
【００５５】
例２
楕円形タブレットを例１と同様に製造したが、純粋な結晶パラセタモルをエチルセルロースのイソプロパノール溶液で薄膜被覆した結晶パラセタモルに取り替えた。
【００５６】
例３
アスコルビン酸２５重量％、トコフェロールアセテート（ＢＡＳＦからのＴＰＳＤ ５０、ラクトース／カゼイン酸塩マトリクスを有する５０重量％の製剤）８重量％、８０，０００ダルトンの分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース（ Aqualonの Klucel(R) EF ）３０重量％、イソマルトＦ（ Palatinit,Mannheim ）１４．４重量％、レシチン１重量％、オレンジフレーバー１重量％、アスパルテーム０．６重量％の混合物を１００〜１２０℃で押し出した。粒径１００〜９００マイクロの大きさを有するベータカロチンペレット（ BASFのBetavit(R)、デンプン粉末を施した、ゼラチン／ラクトースマトリクスを有する１０重量％ベータカロチン製剤）４ｋｇ／ｈをダイの前で供給口を介して計量供給した。押出溶融物は成形ロールカレンダ内で１０００ｍｇの平均重量を有する楕円形タブレットに成形した。赤色のベータカロチンペレットがタブレット中に分離した粒子として可視であった。
Claims (4)
- 固体又は半固体で、少なくとも２相の活性成分を含有する製剤であって、１つの相が、少なくとも１種の活性成分を固溶体の形で含有するマトリクスを形成し、かつ少なくとも１つの他の相が、少なくとも１種の活性成分及び添加物を含む粒子形状でマトリクス中に多粒子状に組み込まれており、前記マトリクスが、１２〜１００のフィッケンチャーのＫ値を有するＮ−ビニルピロリドンの架橋結合していないホモポリマー又はコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエステル、アクリレート又はメタクリレート含有ポリマー及び１０００〜２００００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールから選択される成分を含む製剤の製法において、エネルギーを供給してマトリクス相の成分の混合物を可塑化し、可塑化の間に又は後に、活性成分及び添加物を含有する少なくとも１つの他の相を０．５〜３ｍｍの大きさを持った粒子形状で均一にマトリクス相中に導入し、その後、なお可塑性の材料を成形することからなる製法。
- 他の相を、結晶、ペレット、マイクロタブレット、又は顆粒の形状でマトリクス相の溶融物中に導入する、請求項１記載の製法。
- マトリクス相の混合物を、比粘度が０．００１〜３０００Ｐａ．ｓ（１５０℃で）になるまで可塑化する、請求項１又は２記載の製法。
- 請求項１から３までのいずれか１項記載の方法により得られる、固体又は半固体で、少なくとも２相の活性成分を含有する製剤であって、１つの相が、少なくとも１種の活性成分を固溶体の形で含有するマトリクスを形成し、かつ少なくとも１つの他の添加物を含有する相が、少なくとも１種の活性成分を含む粒子形状でマトリクス中に多粒子状に組み込まれている製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19710009A DE19710009A1 (de) | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| DE19710009.0 | 1997-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10310518A JPH10310518A (ja) | 1998-11-24 |
| JP4308339B2 true JP4308339B2 (ja) | 2009-08-05 |
Family
ID=7822983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06096098A Expired - Lifetime JP4308339B2 (ja) | 1997-03-12 | 1998-03-12 | 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0864326B1 (ja) |
| JP (1) | JP4308339B2 (ja) |
| AT (1) | ATE268167T1 (ja) |
| CA (1) | CA2229650C (ja) |
| DE (2) | DE19710009A1 (ja) |
| ES (1) | ES2223089T3 (ja) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19840895A1 (de) | 1998-09-08 | 2000-03-16 | Bosch Gmbh Robert | Scheibenwischer-Antriebsvorrichtung |
| DE19934610A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Schnellfreisetzende Extrudate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie daraus erhältliche Zubereitungen |
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
| YU26102A (sh) * | 2000-08-09 | 2004-12-31 | Panacea Biotec Limited | Nove farmaceutske smese antituberkuloznih lekova i postupak za njihovo dobijanje |
| US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| DE10221559B4 (de) * | 2002-05-15 | 2009-04-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wasch- und Reinigungsmittelformkörper mit Aktivphase |
| DE10225115A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Henkel Kgaa | Verwendung wirkstoffhaltiger Polymermatrizes beim maschinellen Geschirrspülen |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| DE602005003343T2 (de) * | 2004-04-12 | 2008-09-11 | Pfizer Products Inc., Groton | Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004046026A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Trockenpulvern eines oder mehrerer Carotinoide |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| WO2006125450A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Atef Mohammed Mostafa Darwish | Rectal and vaginal suppositories containing misoprostol |
| US10357462B2 (en) | 2006-11-30 | 2019-07-23 | Ben Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
| MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
| CA2734646C (en) * | 2008-08-20 | 2016-06-28 | James W. Mcginity | Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates |
| WO2010066203A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Anhui Zhongren Technology Co., Ltd. | Controlled releasing composition |
| RU2015138422A (ru) | 2009-07-22 | 2018-12-25 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
| MX2012000317A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente. |
| ES2487244T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-20 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico |
| CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| AU2012292418B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-02-16 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
| CN104394851B (zh) | 2012-04-18 | 2017-12-01 | 格吕伦塔尔有限公司 | 抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型 |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
| BR112017008026A2 (pt) | 2014-11-05 | 2018-01-23 | Abbott Laboratories Gmbh | processos de produção de composições com melhor perfil de segurança que possui atividade de lipase e composições apropriadas para uso farmacêutico |
| EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2627533A1 (de) * | 1976-06-19 | 1977-12-29 | Eckert Theodor | Verfahren zur erhoehung der loeslichkeit und aufloesungsgeschwindigkeit von digoxin |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| MX9301817A (es) * | 1992-03-30 | 1994-01-31 | Alza Corp | Sistema polimerico que contiene un compuesto parcialmente soluble. |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| AU679937B2 (en) * | 1992-11-18 | 1997-07-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
| DE19504831A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-09-05 | Basf Ag | Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose |
| DE19509806A1 (de) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Lagerstabile Arzneiformen |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
-
1997
- 1997-03-12 DE DE19710009A patent/DE19710009A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-11 CA CA002229650A patent/CA2229650C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 ES ES98104478T patent/ES2223089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 EP EP98104478A patent/EP0864326B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 JP JP06096098A patent/JP4308339B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-12 AT AT98104478T patent/ATE268167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 DE DE59811487T patent/DE59811487D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE268167T1 (de) | 2004-06-15 |
| ES2223089T3 (es) | 2005-02-16 |
| EP0864326A2 (de) | 1998-09-16 |
| CA2229650C (en) | 2006-08-22 |
| CA2229650A1 (en) | 1998-09-12 |
| EP0864326A3 (de) | 2000-11-22 |
| DE19710009A1 (de) | 1998-09-24 |
| EP0864326B1 (de) | 2004-06-02 |
| DE59811487D1 (de) | 2004-07-08 |
| JPH10310518A (ja) | 1998-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4308339B2 (ja) | 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法 | |
| JP4800458B2 (ja) | 固体剤形の製造方法 | |
| JP4130252B2 (ja) | 少なくとも二相の固形の配合医薬形の製造法および該配合医薬形 | |
| US6120802A (en) | Method of producing multi-layer medicaments in solid form for oral or rectal administration | |
| JP4330275B2 (ja) | 分割可能な固体剤形及びその製造法 | |
| US6051253A (en) | Production of solid drug forms | |
| US6787157B1 (en) | Multiphase active ingredient-containing formulations | |
| US20100048760A1 (en) | Rapidly dispersable, particulate film-coating composition based on polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers | |
| JP4861552B2 (ja) | シクロデキストリン含有固形剤型の製造方法 | |
| SK104397A3 (en) | Solid active agent preparations | |
| KR20000036066A (ko) | 압출성형에 의한 고상 제형의 제조 방법 | |
| US6669879B1 (en) | Method for producing solid dosing forms | |
| ZA200503636B (en) | Method for producing solid galentic formulations using a crosslinked non-thermoplastic carrier | |
| WO2008080773A1 (de) | Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere | |
| CA2232357A1 (en) | A process for producing solid drug forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080912 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081210 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090113 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090116 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090212 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090217 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090312 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090409 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090501 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120515 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130515 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |