KR20000036066A - 압출성형에 의한 고상 제형의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1종 이상의 성분이 액체 상태로 첨가되는, 중합체 결합제 1종 이상, 가능하게는 활성 물질 1종 이상 및 가능하게는 통상의 첨가제 1종 이상과 상기 혼합물로부터 유래되는 생성물을 혼합하는 고상 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

압출성형에 의한 고상 제형의 제조 방법{Process For Producing Solid Dosage Forms By Extrusion}

본 발명은 1종 이상의 약리학적으로 허용가능한 중합체 결합제와 1종 이상의 제약 활성 성분을 통상의 제약 첨가제의 존재 하에 또는 상기 첨가제 없이 혼합하고 이 혼합물을 압출함으로써 원하는 약제형을 수득하는 고상 약제형의 제조 방법에 관한 것이다.

고상 약제형, 특히 정제의 통상적인 제조 공정은 배치식으로 수행되며 다수의 단계를 포함한다. 일반적으로 약제형의 성분을 먼저 적당한 용기에 담은 후 용매를 첨가하면서 혼합하여 혼련가능한 페이스트를 수득한다. 이어서 페이스트를 과립화하고, 과립을 건조시키고, 예를 들어 과립을 정제로 압축시킴으로써 성형하여 원하는 약제형으로 만든다. 상기 유형의 방법이 관련 교과서 및 독일 특허 출원 제41 41 268호와 유럽 특허 출원 제590 963호 등에 기술되어 있다. 상기 방법은 다수의 단계와 여러가지 장치가 필요하기 때문에 매우 불리하다.

고상 약제형의 훨씬 간단한 연속식 제조 방법이 꽤 오랫동안 알려져 있었는데, 이 방법은 활성 성분을 함유하지만 용매는 없는 중합체 결합제의 용융물을 주입성형 또는 압출 후의 성형에 의해 원하는 약제형으로 전환시키는 것을 필요로 한다 (예를 들어 유럽 특허 출원 제240 904호, 동 제240 906호 및 동 제337 256호 참조). 상기 방법은 통상 분말 형태인 열가소성 결합제를 에너지 집약적으로 용융시키는 것을 포함한다. 또한 결합제와 다른 성분, 예를 들어 일반적으로 고체 형태인 제약 활성 성분 또는 통상의 제약 보조제를 혼합시키는 데 관련된 기술이 비교적 매우 복잡하다. 예를 들어 용융 전의 별도의 단계에서 혼합할 경우 특수한 고체 혼합기가 필요하다. 이 경우 압출기로 공급되는 예비 혼합물의 성분들이 분리되어 조성이 균일하지 않은 약품이 제조될 위험성도 있다. 반면, 압출기에서 용융 단계와 혼합 단계를 함께 행할 경우에는 성분들이 충분히 혼합되게 하기 위하여 전단응력이 큰 대역에서의 체류 시간이 비교적 길어야 한다. 이로 인해 특히 전단응력에 민감하고 온도에 민감한 활성 성분을 사용할 경우 국소적인 과열과 생성물의 손상이 발생할 수 있다. 분말 형태의 물질을 사용할 경우의 다른 불리한 점은 분진이 형성된다는 것이다.

분말 형태의 건조 중합체를 수송하는 것이 비용이 덜 든다는 것은 사실이지만, 고상 약제형을 제조하기 위하여 결합제로 사용되는 다수의 약리학적으로 적합한 중합체가 분산액 또는 용액으로 생산된다. 상기한 방법에 사용하기 위하여 중합체는 추가의 단계에서 항상 고체로서 단리되고 건조된다. 결합제로 중합체 분산액 또는 용액을 직접 사용하는 것은 액체 형태의 보조제를 사용하는 것과 마찬가지로 지금까지는 고려되지 않았다.

중합체 분산액은 이전에는 고상 약제형의 제조에 있어서 코팅용으로만 사용되었다. 예를 들어 유럽 특허 제088 951호에는 물에 분산된 코팅 조성물을 사용하여 고상 약제형을 코팅하는 방법이 기술되어 있다. 이를 위하여 에멀젼 중합체를 분무 건조시킨 후 재분산시키고, 생성된 분산액을 이미 제조된 약제형에 코팅 조성물로서 도포한다.

본 발명은 적어도 일부 성분을 액체 형태로 사용하는 것을 포함하는, 1종 이상의 중합체 결합제를 1종 이상의 활성 성분과 함께 또는 활성 성분 없이, 그리고 통상적인 첨가제와 함께 또는 첨가제 없이 혼합하고, 이 혼합물을 압출시키고 성형함으로써, 고상 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 제형은 약물, 식물 치료제, 사료 및 식료품으로 사용하기에 적당한 모든 형태이다. 여기에는 예를 들어 모든 형상의 정제, 펠렛, 과립이 있지만, 더 큰 형태, 예를 들어 특히 사료 또는 식료품에 사용될 수 있는 정육면체, 블록 또는 원통형도 있다.

본 발명을 위한 중합체 결합제로는 천연 중합체 또는 합성 중합체 뿐만 아니라 분자량이 작은 용융가능한 물질, 예를 들어 당 알콜, 당, 지방 또는 왁스도 있다.

본 발명의 목적에 있어서, 액체 형태는 사용된 성분들 중 한 성분이 적어도 부분적으로 용매에 미분화되어 있거나 용융물의 형태인 것을 의미한다. 성분을 용매에 미분화시킨 경우, 이것은 용액, 분산액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

본 발명에 따라 수득가능한 제형은 일반적으로

a) (제형의 전체 중량을 기준으로) 활성 성분 0 내지 100 중량%, 특히 0.1 내지 50 중량%,

b) 중합체 결합제 0 내지 100 중량%, 특히 50 내지 99.9 중량%를 함유하고,

c) 첨가제를 함유하거나 함유하지 않는다.

제형을 식료품 또는 사료용으로 사용할 경우 활성 성분은 존재하지 않을 수 있다 (즉, 제형은 중합체 결합제를 최대 100%까지 함유할 수 있음).

특히 적당한 결합제는 약리학적으로 허용가능한 중합체이다. 이러한 결합제는 생리학적 환경에서 용해되거나 팽창되어 (만약 존재한다면) 활성 성분을 방출할 수 있는, 생리학적으로 용인되는 중합체이다. 혼합물이 성형될 수 있으면서도 성분, 특히 활성 성분이 손상되지 않는 가공 온도를 선택하는 것도 중요하다. 이것은 바람직하게는 중합체 결합제의 유리 전이 온도가 혼합물에 존재하는 모든 성분들의 분해 온도보다 낮다는 것을 의미한다.

중합체 결합제는 바람직하게는 수분산액 또는 수용액, 또는 알콜 분산액 또는 알콜 용액의 형태로 사용된다. 본 발명에 따른 적당한 중합체 분산액 또는 용액은 에멀젼, 현탁 또는 용액 중합으로 수득할 수 있다. 이 방법은 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 방법을 수행하는 데 필요한 보조 물질도 본 발명에 따른 결합제의 구성 요소이며 하기에 상세하게 기술되어 있다.

본 발명에 따른 적당한 중합체 분산액 또는 용액은 또한 고체 중합체를 분산제 또는 용매에 각각 분산시키거나 용해시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어 중합체를 유기 용매에 용해시키고, 이어서 중합체를 물에 분산시키는 데 적당한 유화제를 함유하는 수용액을 먼저 얻어진 유기 용액에 부어 교반시킬 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 주된 생성물은, 유기상이 과량이라면, 유중수 에멀젼이다. 추가의 유화제 용액을 첨가할 경우 결국 상 전도가 일어나 미세하게 분산된 수중유 에멀젼이 형성된다. 상기 에멀젼으로부터 유기 용매를 증발시킴으로써 분산액, 바람직하게는 수분산액을 수득할 수 있다. 상기 공정을 실시하는 데 사용될 수 있는 보조 물질은 본 발명에 따른 적절한 분산액 또는 용액의 구성 요소이고 하기에 상세하게 기술되어 있다. 그러나 사용되는 용액 또는 분산액은 중합체 제조 과정에서 얻어진, 농축시키거나 농축시키지 않은 것이 바람직하다.

유중수 에멀젼과 수중유 에멀젼 모두를 본 발명에 따른 방법에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 적당한 중합체는 에틸렌계 불포화 단량체를 중합시킴으로써 수득할 수 있다. 단량체는 본질적으로 수불용성인 것과 본질적으로 수용성인 것 모두를 포함한다. 단량체는 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 수불용성 또는 수용성 단량체 각각의 상대적 비율은 생성되는 중합체의 특성에 상당한 영향을 미친다. 따라서 중합체의 선택에 의해 활성 성분이 방출되는 위치 및 타이밍을 제약학적 필요조건에 맞게 조정할 수 있다.

본질적으로 수불용성인 적당한 단량체로는 특히 모노에틸렌계 불포화 단량체, 예를 들어 탄소 원자수가 3 내지 6인 α,β-모노에틸렌계 불포화 모노- 및 디카르복실산 (예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 푸마르산 및 이타콘산)과 일반적으로 탄소 원자수 1 내지 30, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 18, 특히 탄소 원자수가 1 내지 12인 알칸올의 에스테르, 비닐 C₁-C₁₈-알킬 에테르, 지방족 C₁-C₁₈-모노카르복실산의 비닐 에스테르, 및 C₂-C₆-모노올레핀이 있다. 예로는 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, n-프로필 아크릴레이트, n-프로필 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 펜틸 아크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, n-헥실 아크릴레이트, n-헥실 메타크릴레이트, n-헵틸 아크릴레이트, n-헵틸 메타크릴레이트, n-옥틸 아크릴레이트, n-옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 팔미틸 아크릴레이트, 팔미틸 메타크릴레이트, 스테아릴 아크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, 히드렌올 아크릴레이트, 히드렌올 메타크릴레이트, 베헤닐 아크릴레이트 또는 베헤닐 메타크릴레이트, 디메틸 말레에이트, 디-n-부틸 말레에이트, 스티렌, α-메틸스티렌, o-클로로스티렌, 비닐톨루엔, 비닐 에틸 에테르, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐-n-부티레이트, 비닐 라우레이트, 비닐 스테아레이트, 에틸렌, 프로필렌 및 부타디엔이 있다.

수용성 단량체로는 특히 탄소 원자수가 3 내지 6인 α,β-모노에틸렌계 불포화 카르복실산, 예를 들어 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산 및 말레산; 아크릴아미드, 메타크릴아미드; 히드록시알킬 (메트)아크릴레이트, 예를 들어 히드록시에틸 (메트)아크릴레이트; 디알킬아미노알킬 (메트)아크릴레이트, 예를 들어 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트; 디알킬아미노알킬(메트)아크릴아미드, 예를 들어 디메틸아미노알킬(메트)아크릴아미드; 및 N-비닐락탐, 예를 들어 N-비닐피롤리돈 또는 N-비닐카프로락탐이 있다.

상기 단량체로부터 수득할 수 있는 특히 적당한 중합체는 폴리 (메트)아크릴레이트, 그의 (메트)아크릴산과의 공중합체, 폴리비닐락탐, 폴리비닐 에스테르 및 N-비닐락탐과 비닐 에스테르의 공중합체이다.

폴리(메트)아크릴레이트 및 그의 (메트)아크릴산과의 공중합체, 특히 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체가 특히 바람직하고 폴리비닐피롤리돈 및 그의 비닐 에스테르와의 공중합체, 특히 N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트와의 공중합체가 특히 바람직하다.

중합체의 K 값 (H. Fikentscher의 문헌 [Cellulose-Chemie 13 (1932), 58 내지 64페이지, 71페이지 및 74페이지 참조)은 10 내지 100, 바람직하게는 12 내지 70, 특히 12 내지 35의 범위이고 PVP>17의 경우 특히 20 내지 35의 범위이다.

상기 중합체는 바람직하게는 자유 라디칼 수성 에멀젼 중합법으로 제조하여 수분산액으로 수득한다. 거대분자 화학에서 매우 미세하게 분산된 형태의 반고체, 플라스틱 또는 탄성 입자를 함유하는 분산액을 의미하는 라텍스 분산액이 특히 선호된다. 이런 종류의 라텍스 입자는 직경이 0.01 내지 1 μm로서 실질적으로 구형이다.

본 발명에 따른 적당한 중합체는 상기 중합체의 제조에서 일역을 담당하는 다른 보조 물질도 포함할 수 있다. 이들 보조 물질로는 예를 들어 자유 라디칼 중합 개시제, 예를 들어 과산화물, 히드로퍼옥시드, 퍼옥소디설페이트, 과탄산염, 퍼옥시 에스테르 및 아조 화합물이 있다. 이들은 압출 조건 하에서 분해되거나, 중합 후에 환원제로 적절하게 후처리함으로써 분해시킨다.

수성 매질을 사용한 중합체 분산액과 용액이 본 발명에 있어서 바람직하다. 본 발명의 목적을 위한 수성 매질은 물과 수혼화성 유기 액체의 혼합물일 수도 있다. 수혼화성 유기 액체의 예로는 폴리올, 특히 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 글리세롤, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드와의 블록 공중합체, 알콕실화 C₁-C₂₀알콜, 글리콜과 폴리글리콜의 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 부탄올 등의 알콜, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 이들 용매의 혼합물이 있다. 중합화를 물과 수혼화성 용매의 혼합물에서 수행할 경우, 혼합물 중의 수혼화성 용매의 비율은 75 중량% 이하이다.

본 발명의 맥락에서 적당한 분산액은 생리학적으로 용인되는 유화제 또는 보호 콜로이드를 분산제로 사용하여 제조하는 것이 바람직하다. 이것은 자유 라디칼 중합, 특히 에멀젼 중합 반응과 무용매 중합체를 재분산시키는 데 모두 적용된다.

적당한 보호 콜로이드의 예로는 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 또는 비닐피롤리돈을 포함하는 공중합체가 있다. 다른 적당한 보호 콜로이드가 Houben-Weyl의 문헌 [Methoden der organischen Chemie, 제XIV/1권, Makromolekulare Stoffe (1961), 411 내지 420페이지, 독일 스투트가르트 소재의 Georg-Thieme-Verlag사]에 상세하게 기술되어 있다. 물론 유화제 및(또는) 보호 콜로이드의 혼합물을 사용할 수도 있다. 바람직하게는 보호 콜로이드와는 달리 상대 분자량이 통상 1000 미만인 유화제만을 분산제로 사용한다. 분산제는 본래 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 통상적인 유화제의 예로는 에톡실화 모노-, 디- 및 트리알킬페놀 (EO 단위: 3 내지 50, 알킬: C₄내지 C₉), 에톡실화 지방 알콜 (EO 단위: 3 내지 50, 알킬: C₈내지 C₃₆)과, 알킬 설페이트의 알칼리 금속염과 암모늄염 (알킬: C₈내지 C₁₂), 에톡실화 알칸올의 황산 모노에스테르의 알칼리 금속염과 암모늄염 (EO 단위: 4 내지 30, 알킬: C₁₂내지 C₁₈), 및 에톡실화 알킬페놀의 황산 모노에스테르의 알칼리 금속염과 암모늄염 (EO 단위: 3 내지 50, 알킬: C₄내지 C₉), 알킬술폰산의 알칼리 금속염과 암모늄염 (알킬: C₉내지 C₁₈), 및 알킬아릴술폰산의 알칼리 금속염과 암모늄염 (알킬: C₉내지 C₁₈)이 있다. 다른 적당한 유화제가 상기 Houben-Weyl의 문헌 제192 내지 208페이지에 기술되어 있다.

다른 유용한 결합제로는 셀룰로스 에스테르 등의 셀룰로스 유도체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 특히 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 디틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 만난, 특히 갈락토만난, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 젤라틴, 펙틴, 구아 가루, 전분 및 분해 전분, 전분 유도체, 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 풀룰란, 아라비아 고무, 트래거캔쓰 고무, 알긴산 나트륨, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가 또는 인지질이 있다.

다른 적당한 결합제로는 당 알콜, 예를 들어 만니톨, 이노시톨, 펜타에리트리톨, 당, 예를 들어 락토스와 글루코스; 및 하기에서 유동제로 정의되는 지방 및 왁스가 있다.

유리 전이 온도를 저하시키기 위하여 결합제에 통상의, 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 가소화 보조 물질을 첨가할 수도 있다. 가소제의 양은 결합제와 가소제의 전체 중량을 기준으로 30 중량%를 초과하지 않아 냉각 유동성을 나타내지 않는 보관상 안정한 약제형이 제조되게 한다.

상기와 같은 가소제의 예로는 장쇄 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리메틸롤프로판, 트리에틸렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄올, 에를 들어 펜타에리트리톨, 헥산올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜, 실리콘, 방향족 카르복실레이트 (예를 들어 디알킬 프탈레이트 또는 트리멜리테이트, 벤조에이트 또는 테레프탈레이트) 또는 방향족 디카르복실레이트 (예를 들어 디알킬 아디페이트, 세바케이트, 아젤라에이트, 시트레이트 및 타르트레이트), 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노-, 디- 또는 트리아세테이트, 또는 나트륨 디에틸술포숙시네이트가 있다. 가소제의 농도는 일반적으로 혼합물의 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%이다.

상기한 본 발명에 따른 적당한 중합체 및 적절하게 사용되는 보조 물질은 결합제라는 용어로 본 명세서에서 기술된다. 따라서 본 발명에 따른 적당한 결합제는 상기 유형의 결합제 1종 이상을 상기 보조 물질 없이 또는 1종 이상의 상기 보조 물질과 함께 포함한다.

중합체를 기준으로 전체 양이 100 중량% 이하일 수 있는 통상의 첨가제로는 예를 들어 특히 혼합물의 전체 중량을 기준으로 농도가 0.02 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%인 증량제 및 벌킹제, 예를 들어 규산염 또는 규조토, 산화 마그네슘, 산화 알루미늄, 산화 티탄, 스테아르산 또는 그의 염 (예를 들어 그의 마그네슘염 또는 칼슘염), 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 활석, 수크로스, 락토스, 곡류 또는 콘 스타치, 감자분, 폴리비닐 알콜;

혼합물의 전체 중량을 기준으로 농도가 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%인 윤활제, 예를 들어 스테아르산알루미늄과 스테아르산칼슘, 활석 및 실리콘;

유동 조절제, 예를 들어 동물 또는 식물 지방, 특히 수소화 형태의 지방 및 실온에서 고체인 지방이 있다. 상기 지방의 융점은 바람직하게는 50℃ 이상이다. C₁₂, C₁₄, C₁₆및 C₁₈지방산 트리글리세리드가 선호된다. 카르나우바 왁스 등의 왁스류를 사용할 수도 있다. 상기 지방 및 왁스는 유익하게는 단독으로 혼합되거나 모노- 및(또는) 디글리세리드 또는 포스파티드, 특히 레시틴과 함께 혼합될 수 있다. 모노- 또는 디글리세리드는 바람직하게는 상기 유형의 지방산으로부터 유래된다. 지방, 왁스, 모노글리세리드, 디글리세리드 및(또는) 레시틴의 전체 양은 개별 층을 위한 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%,

혼합물의 전체 중량을 기준으로 농도가 0.001 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 3 중량%인 아조 염료, 유기 또는 무기 안료 또는 천연 염료 (이들 중 무기 안료가 선호됨) 등의 착색제;

산화 방지제, 광 안정제, 히드로퍼옥시드 분해제, 자유 라디칼 스캐빈저 및 미생물의 공격을 막아내는 안정제 등의 안정제 등이다.

습윤제, 방부제, 붕해제, 흡착제, 이형제 및 추진제와 계면활성제를 첨가할 수도 있다 (예를 들어, H. Sucker 등의 문헌 [Pharmazeutische Technologie, 1978년, 독일 스투트가르트 소재의 Thieme-Verlag사] 참조).

본 발명의 목적에 따른 보조 물질은 또한 제약 활성 성분을 함유하는 고체 용액 제조용 물질을 의미한다. 상기 보조 물질의 예로는 펜타에리트리톨 및 펜타에리트리톨 테트라아세테이트, 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 옥시드와 폴리프로필렌 옥시드 및 그들의 블록 공중합체 (폴록사머 (poloxamer)), 포스파티드 (예를 들어 레시틴), 비닐피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체, 계면활성제 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트), 및 시트르산과 숙신산, 담즙산, 스테롤 및 기타 J.L. Ford의 문헌 [Pharm. Acta Helv. 61 (1986) 69-88]에 기술되어 있는 것 등이 있다.

제약 보조 물질에는 또한 활성 성분의 용해성을 조절하기 위한 염기와 산의 첨가를 포함하는 것으로 여겨진다 (예를 들어 K. Thoma 등의 문헌 [Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101] 참조).

보조 물질의 적합성을 결정하는 유일한 필수 조건은 충분한 온도 안정성이다.

본 발명의 목적을 위한 활성 성분은 모두 생리학적 작용을 가지고 부작용이 최소인 물질이되, 단 가공 조건 하에서 분해되지 않아야 한다. 특히 활성 성분은 (사람 및 동물에 대한) 제약 활성 성분, 식물 치료용 활성 성분, 그리고 사료 및 식료품용의 활성 성분이다. 투여 단위 당 활성 성분의 양 및 농도는 각각 효능 및 방출 속도에 따라 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있다. 유일한 조건은 활성 성분이 원하는 효과를 얻을 수 있을 만큼 충분해야 한다는 것이다. 따라서 활성 성분의 농도는 제형의 전체 중량을 기준으로 특히 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 특히 30 내지 70 중량%의 범위일 수 있다. 활성 성분들을 배합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 목적을 위한 활성 성분은 또한 사료 및 식료품에 존재할 수 있는 비타민 및 광물질과, 식물 치료제 및 살충제일 수 있다. 비타민으로는 비타민 A군, 비타민 B₁, B₂, B₆및 B₁₂와 니코틴산 및 니코틴아미드 뿐만 아니라 비타민 B 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 아데닌, 콜린, 판토텐산, 바이오틴, 아데닐산, 폴산, 오로트산, 판감산, 카르니틴, p-아미노벤조산, 미오-이노시톨 및 리포산도 의미하는 B군, 및 비타민 C, 비타민 D군, E군, F군, H군, I군, J군, K군 및 P군이 있다. 본 발명의 목적을 위한 활성 성분은 치료 펩티드도 포함한다.

본 발명에 따른 방법은 예를 들어 하기 활성 성분을 가공하는 데 적당하다:

아세부톨롤, 아세틸시스테인, 아세틸살리실산, 아시클로비르, 알프라졸람, 알파칼시돌, 알란토인, 알로푸리놀, 암브록솔, 아미카신, 아밀로리드, 아미노아세트산, 아미오다론, 아미트립틸린, 아믈로디핀, 아목시실린, 암피실린, 아스코르브산, 아스파르탐, 아스테미졸, 아테놀롤, 베클로메타손, 벤세라지드, 벤잘코늄 히드로클로라이드, 벤조카인, 벤조산, 베타메타손, 베자피브레이트, 바이오틴, 비페리덴, 비소프롤롤, 브로마제팜, 브롬헥신, 브로모크립틴, 부데소니드, 부펙사마크, 부플로메딜, 부스피론, 카페인, 캄포르, 캅토프릴, 카르바마제핀, 카르비도파, 카르보플라틴, 세파클로르, 세팔렉신, 세파드록실, 세파졸린, 세픽심, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 셀레길린, 클로람페니콜, 클로르헥시딘, 클로르페니라민, 클로르탈리돈, 콜린, 시클로스포린, 실라스타틴, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로니딘, 클로트리마졸, 코데인, 콜레스티라민, 크로모글리크산, 시아노코발아민, 시프로테론, 데소게스트렐, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스트로메토르판, 덱스트로프로폭시펜, 디아제팜, 디클로페낙, 디곡신, 디히드로코데인, 디히드로에르고타민, 디히드로에르고톡신, 딜티아젬, 디펜히드라민, 디피리다몰, 디피론, 디소피라미드, 돔페리돈, 도파민, 독시시클린, 에날라프릴, 에페드린, 에피네프린, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 에리쓰로마이신, 에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 유칼립투스 (Eucalyptus) 글로불루스, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 페노테롤, 펜타닐, 플라빈 모노뉴클레오티드, 플루코나졸, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 푸로세미드, 갈로파밀, 겜피브로질, 젠타마이신, 깅코 (Ginko) 빌로바, 글리벤클라미드, 글리피지드, 클로자핀, 글리시르리자 (Glycyrrhiza) 글라브라, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로페리돌, 헤파린, 히알루론산, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈, 히드로코르티손, 히드로모르핀, 이프라트로피움 히드록시드, 이부프로펜, 이미페넴, 인도메타신, 요오헥솔, 요오파미돌, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소트레티노인, 케토티펜, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락, 라베탈롤, 락툴로스, 레시틴, 레보카르니틴, 레보도파, 레보글루타미드, 레보노르게스트렐, 레보티록신, 리도카인, 리파제, 이미프라민, 리시노프릴, 로페라미드, 로라제팜, 로바스타틴, 메드록시프로게스테론, 멘톨, 메토트렉세이트, 메틸도파, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 미코나졸, 미다졸람, 미노시클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 모르핀, 종합비타민 혼합물 또는 배합물 및 광 염, N-메틸에페드린, 나프티드로푸릴, 나프록센, 네오마이신, 니카르디핀, 니세르골린, 니코틴아미드, 니코틴, 니코틴산, 니페디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 니트렌디핀, 니자티딘, 노르에티스테론, 노르플록사신, 노르게스트렐, 노르트립틸린, 니스타틴, 오플록사신, 오메프라졸, 온단세트론, 판크레아틴, 판테놀, 판토텐산, 파라세타몰, 페니실린 G, 페니실린 V, 페노바르비탈, 페녹시필린, 페녹시메틸페니실린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 페니토인, 피록시캄, 폴리믹신 B, 포비돈 요오드, 프라바스타틴, 프라제팜, 프라조신, 프레드니솔론, 프레드니손, 브로모크립틴, 프로파페논, 프로프라놀롤, 프록시필린, 슈도에페드린, 피리독신, 퀴니딘, 라미프릴, 라니티딘, 레세르핀, 레티놀, 리보플라빈, 리팜피신, 루토시드, 사카린, 살부타몰, 살카토닌, 살리실산, 심바스타틴, 소마토트로핀, 소탈롤, 스피로노락톤, 수크랄페이트, 술박탐, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피리드, 타목시펜, 테가푸르, 테프레논, 테라조신, 테르부탈린, 테르페나딘, 테트라시클린, 테오필린, 티아민, 티클로피딘, 티몰롤, 트라넥삼산, 트레티노인, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암테렌, 트리메토프림, 트록세루틴, 우라실, 발프로산, 반코마이신, 베라파밀, 비타민 E, 폴린산, 지도부딘, 조테핀.

바람직한 활성 성분은 이부프로펜 (라세미체, 거울상 이성질체 또는 풍부한 거울상 이성질체), 케토프로펜, 플루르비프로펜, 아세틸살리실산, 베라파밀, 파라세타몰, 니페디핀 또는 캅토프릴이다.

구체적으로 고체 용액 또는 분산액을 제조할 수 있다. 고체 용액 및 고체 분산액이라는 용어는 처음에 인용된 문헌 등으로부터 당 업계의 숙련자에게 익숙하다. 중합체 중 제약 활성 성분의 고체 용액에서 활성 성분은 중합체 중 분자 분산액의 형태로 존재한다.

성분들의 액체 형태를 위한 용매는 주로 물 또는 수혼화성인 유기 용매, 또는 그의 물과의 혼합물이다. 그러나 물과 혼화될 수 없거나 수혼화성인 유기 용매를 사용할 수도 있다. 특히 적당한 수혼화성 용매로는 C₁-C₄-알칸올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올, 폴리올, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 물과 혼화될 수 없는 적당한 용매로는 알칸, 예를 들어 펜탄 또는 헥산, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 염소화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 및 자일렌이 있다. 사용될 수 있는 다른 용매로는 액체 CO₂가 있다.

개개의 경우에 사용되는 용매는 사용되는 성분과 그의 특성에 따라 다르다. 예를 들어 제약 활성 성분은 일반적으로 수용성인 염의 형태로 종종 사용된다. 따라서 수용성 활성 성분은 수용액으로 사용되거나, 바람직하게는 결합제의 수용액 또는 분산액에 혼합될 수 있다. 사용되는 성분의 액체 형태가 유기 용매를 기재로 하는 것이라면 상기 용매 중 하나에 용해될 수 있는 활성 성분도 마찬가지이다.

일반적으로 성분들은 용매 중에 가능한 한 고농도로 존재한다. 그 양은 사용되는 용매와 성분에 따라 다르다.

본 발명에 따라 모든 성분들을 배합하여 예비혼합물을 형성시키거나 개개의 성분들을 적어도 부분적으로 나중에, 예를 들어 압출 중에 첨가할 수 있다. 예를 들어 민감성 활성 성분 또는 반응성 성분을 공정 중에 비교적 나중에야 혼합하여 혼 혼합 및(또는) 압출 중에 고전단응력 및(또는) 고온에 가능한 한 단시간 동안 노출되게 하는 것이 현명하다.

사용될 수 있는 혼합 장치는 플라스틱 기술에서도 혼합용으로 사용되는 것이다. 적당한 장치의 예는 예를 들어 문헌 [Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen, H. Pahl, VdI-Verlag (1986)]에 기술되어 있다. 특히 적당한 혼합 장치는 압출기와 동적 및 정적 혼합기, 그리고 혼합 탱크, 스트리퍼 장치가 갖추어진 단일축 교반기, 특히 페이스트 교반기, 다중축 교반기, 특히 PDSM 혼합기, 고체 혼합기, 및 바람직하게는 혼합/혼련 반응기 (예를 들어 ORP, CRP, AP, DTP (List사 제조) 및 Reaktotherm (Krauss-Maffei사 제조), 강제 혼합기 및 내부 혼합기, 또는 로터/고정자 시스템 (예를 들어 Dispax (Ika사 제조))을 포함한다.

통상적인 방식에서는 혼합 도구를 연속적으로 또는 배치식으로 충전시킬 수 있다. 분말 형태의 성분을 예를 들어 차등 중량 공급기를 통하여 자유롭게 공급하는 방식으로 도입할 수 있다. 플라스틱 조성물을 압출기로부터 또는 기어 펌프를 통하여 직접 공급할 수 있는데, 이는 고점도 및 고압에서 특히 유익하다. 액체 매질은 적당한 펌프 단위로 계량할 수 있다.

본 방법에서 혼합 및 압출 단계를 동일한 장치에서 또는 개별적으로 작동하는 두 가지 이상의 장치에서 수행할 수 있다. 예비 혼합물을 상기한 통상적인 혼합 장치에서 제조할 수 있다. 이어서 상기 예비 혼합물을 압출기에 직접 공급한 후 다른 성분을 첨가하거나 첨가하지 않고 압출할 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서는 압출기로서 혼련 디스크가 갖추어져 있거나 갖추어져 있지 않은, 단일축 기계, 망상축 기계 또는 함께 회전하거나 반대로 회전할 수 있는 다중축 압출기, 특히 쌍축 압출기를 사용한다. 압출에는 용매의 증발이 수반되기 때문에 일반적으로 압출기에는 증발 구역이 갖추어져 있다. Werner u. Pfleiderer사의 ZKS 시리즈 압출기가 특히 선호된다.

본 발명에 따라 몇 종 이상의 성분들을 액체 형태로 사용하기 때문에 압출되는 조성물은 액체, 바람직하게는 물을 함유한다. 예를 들어 1종 이상의 성분을 액체 형태로 함유하는 예비혼합물을 제조할 경우 상기 액체 함유 조성물은 예를 들어 압출기에 공급된 후 압출될 수 있다. 물론 가능한 한 분산액 또는 용액인 활성 성분의 일부를 압출할 때가지 (즉, 압출기 내) 계량하지 않을 수도 있다.

다른 별법으로는 한 성분, 예를 들어 결합제를 용융물의 형태로 단독으로 또는 적어도 일부의 활성 성분 및(또는) 적어도 몇 종의 첨가제와의 혼합물로서 사용하는 것을 들 수 있는데, 예를 들어 용매 없이 결합제를 용융시킴으로써 상기와 같은 용융물을 수득할 수 있다. 혼합물로서 존재할 수 있는 활성 성분 및(또는) 첨가제의 양은 용융 작업 전에, 도중에 또는 후에 첨가될 수 있다. 바람직하게는 압출에 사용되는 압출기 내에서 용융시킨다.

본 발명에 따라 함께 압출시킴으로써 다중층 약제형을 제조하는 것도 가능한데, 이 경우 다수의 상기 성분들의 혼합물을 압출 중에 한 다이에서 배합하여 원하는 층 구조를 갖는 다중층 약제형을 수득한다. 상이한 층에는 상이한 결합제를 사용하는 것이 바람직하다.

다중층 약제형은 바람직하게는 2층 또는 3층으로 이루어진다. 다중층 약제형은 개봉 또는 폐쇄형, 특히 개봉 또는 폐쇄 다중층 정제일 수 있다.

하나 이상의 층은 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함한다. 상이한 층에 다른 활성 성분을 포함할 수도 있다. 이것은 서로 상용될 수 없는 두 활성 성분을 가공하거나 활성 성분의 방출 특성을 조절할 수 있는 잇점을 가진다.

성형가공은 혼합물을 개개의 압출기 또는 다른 단위로부터 통상의 공압출 다이에 공급하고 압출하는 공압출법으로 수행한다. 공압출 다이의 형상은 원하는 약제형에 따라 다르다. 예를 들어 슬롯 다이라 불리워지는 출구가 평면인 다이 및 출구의 횡단면이 환상인 다이가 적당하다. 다이의 디자인은 사용되는 중합체 결합제 및 원하는 약제형에 따라 다르다.

일반적으로 압출기로부터 방출시킨 후 최종 성형 작업을 수행한다. 이 경우 압출 다이 및 성형 양식에 따라 다수의 형상을 제조할 수 있다. 유럽 특허 출원 제358 105호에 기술되어 있는 바와 같이 예를 들어 압출물을 벨트와 롤 사이, 두 벨트 사이 또는 두 롤 사이에서 성형하거나 2개의 조형 롤을 포함하는 캘린더에서 캘린더링함으로써 성형할 수 있다 (예를 들어 유럽 특허 출원 제240 904호 참조). 다른 형은 압출하고 압출물을 고온 또는 냉각 절단 펠렛화함으로써 수득할 수 있는데, 상기 형의 예로는 형상이 작고 균일한 과립이 있다. 일반적으로 고온 절단 펠렛화하면 직경이 1 내지 10 mm인 렌즈형 정제가 만들어지는 반면 냉각 절단 펠렛화하면 정상적으로 직경이 0.5 내지 10 mm이고 길이 대 직경 비가 1 내지 10인 원통형 생성물이 만들어진다. 이러한 방식으로 단일층 약제형을 제조하거나 공압출함으로써 개봉 또는 폐쇄 다중층 약제형을 제조할 수 있는데, 그러한 예로는 타원형 정제, 코팅 정제, 마름모꼴 정제 및 펠렛이 있다. 그 후 생성된 과립을 미분화하여 분말을 제조하고 통상적인 방식으로 정제로 압축시킬 수도 있다. 상기 약제형을 통상적인 방법으로 둥글게 하고(하거나) 그 후의 공정 단계에서 코팅할 수 있다.

본 발명의 방법의 잇점은 고체 성분을 사용함으로써 분진 형성이 억제되어 생산 공장의 오염 및 세정 비용을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이것은 알러지성 또는 독성이 높은 중요한 활성 성분의 경우 특히 중요하다.

본 방법의 방법의 다른 잇점은 성분들이 응집화하고 고착화함으로써 야기되는 고체 계량의 문제점을 감소시킬 수 있다는 것이다. 또한 고체 성분들이 분리되는 위험성이 제거된다. 그러나 다른 잇점은 종종 액체 형태로 시판되는 성분들을 추가의 준비 단계 없이 직접 혼입시킬 수 있다는 것이다.

또한 분말 혼합물 형태로 저장하는 동안 성분들이 원하지 않는 반응을 일으키는 것을 방지할 수 있다.

마지막으로 본 발명의 방법에서 용융물의 점도는 그의 용매 함유물 때문에 비교적 낮다. 또한 용매는 압출기에서 증발되는데, 필요한 증발열 때문에 용융물이 냉각된다. 따라서 이 공정은 매우 온화하다.

하기의 실시예는 본 발명을 한정함이 없이 예시한다.

<실시예 1>

쌍나사 압출기에 K값이 30이고 이부프로펜 20 중량%를 함유하는 폴리비닐피롤리돈의 혼합물의 용융물을 넣었다. 이어서 공급부의 냉각 지역의 계량 장치를 통하여 30 중량%의 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 (1/1) 공중합체의 분산액을 약 10 ml/분으로 연속적으로 상기 압출기에 계량하여 넣었다. 상기 혼합물은 하기의 조건 하에서 압출하였다.

구역 1: 60℃

구역 2: 80℃

구역 3: 100℃

구역 4: 110℃

구역 5: 100℃

구역 6: 90℃

다이: 110℃

또한 구역 5에는 용매를 제거하기 위한 진공 어댑터가 존재한다.

생성된 균질한 조성물은 냉각 후에 미분화하여 정제로 압축시켰다.

<실시예 2>

K값이 40 (1% 농도의 에탄올 중 용액으로 측정; K값의 측정을 위하여 H. Fikentscher의 문헌 ["Systematik der Cellulosen aufgrund ihrer Viskositae in Loesung", Cellulose-Chemie 13 (1932), 58 내지 64페이지와 71 내지 74페이지] 참조)인, 농도가 50 중량%인 에탄올 용액 중 70 중량%의 비닐 아세테이트와 30 중량%의 N-비닐피롤리돈의 공중합체를 자유 라디칼 중합으로 제조하였다. 활성 성분 이부프로펜을 생성된 중합체 에탄올 용액에 첨가하여 42.5 중량%의 에탄올 중 중합체 42.5 중량%와 이부프로펜 15.0 중량%를 함유하는 용액을 수득하였다. 상기 용액을 탈휘발화 조건 (40 mbar 감압) 하에서 110℃의 가공 온도에서 ZSK 40 쌍나사 압출기에서 직접 압출하였다 (처리량: 10 kg/시간). 다이로부터 나오는 압출물을 수조에서 냉각시켰고 펠렛화하였다. 수득된 펠렛은 투명하였다.

Claims (17)

1. 성분 중 한 가지 이상을 액체 형태로 사용하는 것을 포함하는, 1종 이상의 중합체 결합제를 1종 이상의 활성 성분과 함께 또는 활성 성분 없이, 그리고 통상적인 첨가제와 함께 또는 통상적인 첨가제 없이 혼합하고, 이 혼합물을 압출시키고 성형함으로써 고상 제형을 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 중합체 결합제를 수분산액, 수용액 또는 유기 용매 중 용액의 형태로 사용하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 수혼화성 용매, 특히 C₁-C₄-알칸올을 유기 용매로 사용하는 방법.
4. 제2항에 있어서, 결합제가 폴리 (메트)아크릴레이트, 그의 (메트)아크릴산과의 공중합체, 폴리비닐락탐, 폴리비닐 에스테르 및 N-비닐락탐과 비닐 에스테르와의 공중합체로부터 선택된 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 결합제가 폴리 (메트)아크릴레이트 및 그의 (메트)아크릴산과의 공중합체로부터 선택된 것인 방법.
6. 제4항에 있어서, 결합제가 폴리비닐락탐, 특히 폴리비닐피롤리돈, 및 그의 비닐 에스테르와의 공중합체, 특히 비닐 아세테이트와의 공중합체로부터 선택된 것인 방법.
7. 제4항에 있어서, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 분산액을 결합제로 사용하는 방법.
8. 제6항에 있어서, N-비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체를 결합제로 사용하는 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 수용액 또는 유기 용매 중 용액의 형태로 사용하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 수혼화성 용매, 특히 C₁-C₄-알칸올을 유기 용매로 사용하는 방법.
11. 제8항에 있어서, C₁-C₄-알칸올 중 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 아세틸살리실산, 베라파밀, 파라세타몰, 니페디핀 또는 캅토프릴의 용액을 사용하는 방법.
12. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 또는 분산액 상태의 활성 성분을 함유하는 중합체 분산액 또는 용액을 사용하는 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 성분들의 예비혼합물을 제조하고 이 예비혼합물을 압출시키는 방법.
14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 적어도 일부를 압출 공정 중에 첨가하는 방법.
15. 제1항에 있어서, 결합제의 일부를 단독으로, 또는 활성 성분의 적어도 일부 및(또는) 몇 종의 첨가제와의 혼합물로서, 중합체 용융물의 형태로 사용하는 방법.
16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제의 일부를 단독으로, 또는 활성 성분의 적어도 일부 및(또는) 적어도 몇 종의 첨가제와의 혼합물로서, 두 가지 이상의 분산액, 또는 두 가지 이상의 용액, 또는 한 가지 이상의 분산액과 한 가지 이상의 용액의 형태로 사용하는 방법.
17. 제1항에 있어서, 혼합물을 공압출시켜 다중층 약제형을 형성시키는 방법.