TW474824B - The production of solid pharmaceutical forms - Google Patents

Description

474824 五 A7 B7 、發明説明（,

發明内交 一本發明關於一種製作固態劑型之方法，其藉由混合至少 -種樂劑性可接受的聚合物黏結劑和至少—種藥劑性的活 性成分’使用或不使用傳統藥劑性添力，，以及將此混合 物押出來給予想要之劑型。 傳統用來製作固態劑型的方法，特別是藥鍵，是由如批 :反應和包含數個步驟的過程來完成。通常，藥劑的成份 第一步是裝入合適的容器’然後添加溶劑混合，來型成可 捏製的糊狀物。此糊狀物隨後製成粒狀，此粒狀再乾燥之 以形成想要的形狀。例如；將之壓縮成錠狀。此形式的方 法在相關的教科書和例如DE_A_41 41 268和Ep_A59〇 中皆有描述。此方法有一個重大的缺點是需使用很多的設 備和很多的反應步驟來完成。 己知一個相當簡單的製造固態劑型的方法，是連續性的 製程，藉由射出成型或押出和後續的塑性將融熔態的聚合 物黏結劑（其中含活性試劑且不含溶劑），轉換成需要的劑 型。見例子.EP-A-240 904，EP-A-240 906 和 EP-A-337 256 ’此一方法包括花費大量熱能將熱塑性黏結劑融化， 其通常是粉末型式的。而且，此技術的複雜性較大，包括 黏結劑和其他成份混合。如：藥劑性的活性試劑或傳統的 藥劑輔助劑通常是固態。例如：若融溶前之混合步驟為分 開之步驟’則特別的固態混合器是必要的。在此種情況 -4 -

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下送入押出機之預混物的組份有分離之風險，且會因此 迻成所製u的劑型大小不一。換句話說，在押出機中之融 ;和邮σ步驟的配合，在某一個區域需要相對地很長的停 ®時間和尚剪力，使組份能充分混合，特別是當使用一個 對刀力和對溫度敏感性高的活性試劑時，會造成局部過熱 及危害到產品。使用粉性物質的進一步的缺點是會形成粉 塵。 雖然輸送乾的粉末狀的聚合物費用較不昂貴是事實，但 製造固態劑型需使用大量的合適的藥劑性聚合物來作為黏 結劑’分散劑或溶液。Λ 了在上述所描述的方法中使用， 此永〇物在進行的步驟中，總是被隔離的製成固體和乾性 的。直接使用聚合物分散劑或溶液來作為黏結劑就像使用 液態型式的輔助劑一般，到目前仍不被考慮使用。 聚合物分散劑被用來製作固，態外型@藥劑尸、冑應用在包 覆上使用。例如：ΕΡ 088 951描述了 —個使用塗覆组合物 包覆固態劑型的方法，該塗覆組合物是分佈在水中的。為 I如此做，尚需使用一個乳化劑聚合物乾噴和再分散，所 得之分散液以塗覆組合物施用於已製好之劑型上。 本發明關於一種製造固體劑型之方法，其混合至少—種 聚合物黏結劑’使用或沒有使用至少—種活性試劑，和使 用或沒有使用至少一種傳統的添加劑，將此混合物押出和 成形’其包括使用至少一些液態形式之组份。 -5-

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五、發明説明（3 ) 為本發明之目的，藥劑的形式為所有適合於當所有藥 劑、植物處理劑、家畜飼料和食品之形式，其包括任何形 狀的藥錠、丸劑、顆粒劑，也包括大型藥劑，特別是用來 作為飼料或食品養分時使用之立方體、扁平塊或圓柱體。 為本發明的目的’聚合物黏結劑不只是自然的或合成的 聚合物，也為分予量的融熔物質。如：糖酒精、糖、脂肪 或蠟。 為本發月之目的，液態形式意指組成物之一或至少—部 分為溶劑所萃出或為炫融之形式，如果此組成物是在溶劑 中’則其為洛液、分散劑'乳化劑或懸浮劑之形式。 根據本發明所獲之樂劑形式，通常包括 ⑻由0到100%的重量比，特別由〇丨到5〇%重量比（基於所有 劑型的重量）的活性成分， (b)由0到100%的重量比，特別由5〇到99 9%重量比的聚合 性黏結劑，以及 ㈡使用或沒有使用添加劑。 如果此藥#!的型式是用來作為食物或料㈣，則此活 险成刀則可不存在。也就是說，此藥劑可能包括高達 100%聚合性黏結劑。 特別合適的黏結劑是藥劑性可接受的聚合物。這些是藥 劑性有耐藥性的聚合物，其不溶於藥劑的環境或是會在藥 劑的環境下膨脹以釋出活性成分（如果有的話）。同時很重 -6 - 本紙張;^ τ Η㈣科(CNS) A4規格 A7

要的是’操作溫度也可選擇’因此換句話說，此混合物可 被塑形，但是，換句話說，對此組成份特別是活性成分不 發生傷害。此意指聚合性黏結劑的玫璃化轉換溫度(⑴邮

Transmon Temperature)較佳低於此混合物中之所有組份之 分解溫度。 聚合性黏結劑較喜使用水溶液或酒精分散劑或溶液的形 式。根據本發明，聚合物分散劑或溶液是適合由乳化劑、 懸浮劑或㈣聚合反應中取得。技巧熟練的工作者都知道 此万法。根據本發明’輔助劑的添加對完成此步驟，就像 黏結劑的使用是需要的，其將詳述於後。 根據本發明，聚合物分散劑或溶液是適合由分散、溶 解、或個別地由ϋ態聚合物溶於分散劑巾或㈣中取得。 例如：聚合物可溶解於有機溶射，錢具乳化劑的水溶 性溶液適合於使聚合物分散在水中。此初步的產物提供了 -個過量的有機相，_個水/油乳化劑。如果將此乳化溶 劑進-步添加，則最終會型成一個很細的油，水乳化劑。 分散劑較佳是水溶液的形態，其可由乳化劑將有機溶劑蒸 發來取得》根據本發明，輔助劑可以作為適合的分散劑或 溶液來促it財法料，料後料。⑼較佳由聚合物 製備時獲得溶液或分散劑’使用或不使用前述之濃度。 水/油和油/水乳化劑，二者皆可用於根據本發明之方法。 根據本發明，此聚合物是適合由乙蟑不飽和單體中取

474824 A7 ----67 五、發明説明（5 ) 得。這些包括基本上不溶於水的和基本上溶於水的單體， b們可以單獨或混合使用。不溶於水的和溶於水單體之相 對比例對形成的聚合物的性質是有相當大的影響的。由選 擇聚合物，可以調整活性試劑釋出的位置和時間，來配合 藥劑的需要。 基本上適合的不溶於水的單體，特別是有單乙稀不飽和 單體，如：β，泠單乙烯不飽和單和二羧酸酯類，含3到6 個碳原子的’如：丙晞酸、曱基丙晞酸、順丁烯二酸 '反 丁缔二酸以及衣康酸加醇類，通常有1到3 〇個碳原子，較 佳地是1到18個碳原子，特別地是〗到12個碳原子的醇類， 乙烯基C^-C!8烷基醚類」1到18個碳的脂肪族單羧酸乙烯醋 類’和2到6個碳的單晞類。例如：曱基甲基丙締酸g旨、乙 基丙晞酸酯、乙基甲基丙烯酸酯、直鏈丙基丙晞酸g旨、直 鏈丙基甲基丙烯酸酯、異丙基丙烯酸酯、異丙基甲基丙烯 酸酯、直鏈丁基丙烯酸酯、異丁基甲基丙烯酸酯、異丁基 甲基丙烯酸酯、異丁基甲基丙缔酸酯、第三丁基丙烯酸 酯、第三丁基甲基丙烯酸酯、戊基丙烯酸酯、戊基曱基丙 烯酸酯、直鏈己基丙晞酸酯、直鏈己基曱基丙烯酸酯、直 鏈庚基丙烯酸酯、直鏈庚基甲基丙烯酸酯、直鏈辛基丙烯 酸酯、直鏈辛基甲基丙烯酸酯、2-乙基己基丙婦酸酯、2-乙基己基甲基丙烯酸酯、癸基丙烯酸酯、癸基曱基丙烯酸 酯、月桂基丙烯酸酯、月桂基甲基丙烯酸酯、棕櫚基丙烯 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 474824 A7 ___ B7___ 五、發明説明（6 ) 酸酯、棕櫚基甲基丙埽酸酯、丙酸硬脂、丙酸甲基硬脂、 三氟°塞嗦丙烯酸酯、三氟嘧嗔曱基丙烯酸酯、二十二竣基 丙烯酸酯、二十二碳基甲基丙晞酸酯、順丁婦二酸二甲 酯、順丁烯二酸二正丁酯、苯乙晞、α -甲基苯乙烯、α -氯化苯乙烯、乙烯基曱苯、乙晞基乙基醚、醋酸乙缔酯、 乙烯基丙基酸酯、乙埽基直鏈丁酸酯、乙婦基十二酸酯、 乙晞基丙酸硬酯、乙烯、丙烯、丁二烯。 可溶於水的單體，特別地有含3到6個碳原子的α，/3 -單乙烯基不飽和酸，如：丙烯酸、甲基丙婦酸、巴豆酸和 順丁缔二酸；丙晞醯胺、甲基丙缔醯胺；羥基烷基（甲基） 丙烯酸酯，如：羥基乙基（甲基）丙烯酸酯、二烷基胺基烷 基（曱基）丙烯酸酯，如：二甲基胺基乙基（甲基）丙烯酸 酯；二烷基胺基烷基（曱基）丙烯醯胺，如：二甲基胺基烷 基（甲基）丙婦醯胺；和Ν-乙烯内醯胺類，如：Ν-鏈乙晞基 吡咯烷酮，或Ν-乙烯基己内醯胺。 可由上述所提之單體取得之特別合適的聚合物是聚甲基 丙烯酸酯、它們和（甲基）丙烯酸、聚乙烯基己内醯胺、聚 乙烯酯之共聚物，以及Ν-乙烯基己内醯胺和乙烯酯之共聚 物。 換句話說，特別佳地是，聚甲基丙烯酸酯和它們與（甲 基）丙烯酸之共聚物，尤其是甲基丙晞酸和乙基丙烯酸酯 的共聚物’換句話說’聚乙烯基吡咯烷酮和其與乙烯酯之 -9 - 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 474824 A7 B7 五、發明説明（7 ) 共聚物，特別是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯之共聚 物。 聚合物的K值（根據 H. Fikentscher，Cellulose-Chemie 13 (1932)，58到64和71到74頁）在由10到loo的範圍，較佳地是 由12到70，和特別地由π到35 ; PVP>17 ,特別是由20到 35 = 上述所描述之聚合物較佳由自由基水溶液乳化劑之聚合 反應製成，因此可得一種水溶性分散劑，特別較佳地是一 種膠乳分散劑。以大分子化學性而言，其包括非常細分散 形式之半固體、塑膠或彈性微粒之分散液，膠乳微粒為直 徑由〇.〇 1到1 的實質球狀外形。 反應時分解。 根據本發明，合適的聚合物也包括輔助劑，其扮演了一 部分聚合物之製備。這些辅助劑包括了，例如：自由基聚 合反應之初始物，如：過氧化物、氫過氧化物、過氧二硫 酸鹽、過氧碳酸鹽、過氧化醋以及偶氮類化合物。它們在 押出條件下分解或以還原劑作適當後處理而於後續的聚合

性的有機液體的混合物 多元醇， 。水可落混性有機液體的例子是：

醇、二甘I 本紙張尺s s縛準(CNS)域格(21^^--- 474824 A7 B7 五、發明説明（8 ) 烷和環氧丙烷之嵌段聚合物，烷氧基化〇ν(：2()醇，二元醇 和聚乙二醇的醋酸酯，醇類，如：曱醇、乙醇、異丙醇以 及丁醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷 酮，或這些溶劑的混合物。此聚合反應是在水和水溶性的 溶劑混合物進行、混合物中水可溶混性溶劑之比例最高達 75%重量比。 適用於本發明之分散液較佳用生理上具容忍性的乳化劑 或有保護膠體作分散液來製備。此可應用在自由基的聚合 (特別是乳化聚合）反應上和不含溶劑的聚合物的再分散 上。 合適的保護膠體例子為聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙 烯基吡咯烷酮，或含乙烯基吡咯烷酮之共聚物。有關合適 的保護膠體進一步的描述在Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemis, Volume XIV/1, Makromolekulare Stoffe [Macromolecular substances], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961，pp 411 to 420 中有進一步的描述。當然， 也有可能使用乳化劑和/或保護膠體之混合物。此分散劑 較喜使用專屬的乳化劑，其中有關分子量，不像那些保護 膠體，通常低於1000。它們本質上可以是陰離子、陽離 子、或非離子性。常用乳化劑之實例有乙氧基化之單、雙 和三的三烷基酚（EQ單位：3到50，烷基4碳到9碳）、乙氧 基化脂肪醇（EQ單位3到50，烷基8碳到36碳）烷基硫酸、鹼 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 裝 訂

線 474824 A7 B7 五、發明説明（9 土金屬鹽和銨鹽（烷基8碳到12碳），具乙氧基化醇之硫酸 單醋鹽（EQ單位：4到30，烷基12碳到18碳），和具乙氧基 化燒酴之硫酸單酯鹽（Eq單位：3到5〇，烷基4碳到9碳）以 及基項酸之前述鹽類（烷基丨2碳到丨8碳）以及烷基芳香續 酸之前述鹽類（烷基9碳到丨8碳），其它合適的乳化劑參考

Houben-Weyl，l〇c，Cit·，pp 192到 208。 進一步有用的黏結劑是纖維素衍生物，如：纖維素醋， 例如：乙酸纖維素，或丁酸纖維素，纖維素醚，特別是甲 基纖維素，和乙基纖維素，烴烷基纖維素，特別是羥甲基 纖維素、羥丙基纖維素，和羥乙基纖維素，羥烷基烷基纖 維素，特別是羥丙基甲基纖維素，和羥丙基乙基纖維素， 羧甲基鈉纖維素，dityl纖維素，苯二甲酸纖維素，特別是 苯二曱酸醋酸纖維素、丙基甲基苯二甲酸醋酸纖維素，和 丙基甲基苯二甲酸纖維素，柊甘露，特別是乳椁甘露、聚 乙烯基苯二曱酸醋酸酯，虫膠、白明膠 '果膠、古阿^ 膠、麵粉、澱粉、和低筋澱粉、澱粉衍生物、聚乙烯醇. 糊精、殿粉聚合物、阿拉伯樹膠、黃耆膠、藻膠、遂 膠丙二醇、瓊脂 '磷脂β … 其它合適的黏結劑是糖醇，如：甘露糖醇、肌醇 四醇，糖’如：乳糖、葡萄糖以及如下列所 : 蟻。 我 < 知肪和 傳統上較喜添加生理上可接受的 塑化劑辅助物 質到黏結 -12-

本紙張尺度適财g g家標準(CNS) Α4規格(加χ 297公爱) A7 B7 五、發明説明（10 Μ中以降低玻璃在轉換溫度。此塑化劑的添加量不超過基 於黏結劑與塑化劑總重之30%重量比。因此，具儲存穩定 性之劑型形成，其不產生冷流體。然而，此混合物較佳不 含塑化劑。 塑化劑的例予有： 長鏈醇類、乙二醇、丙二醇'甘油、三羥曱基丙烷、三 甘醇、丁二醇、戊醇（如：異戊二醇）、己醇、聚乙二醇、 水丙二醇、聚乙基丙基二醇、矽酮、芳香羥羧酸鹽（如： 一燒基苯二甲酸酯或偏苯三酸酯、苯曱酸酯、或對-苯二 甲酸酿）’或脂肪族二羧酸鹽（如：二烷基己二酸酯、癸二 酸酷 '壬二酸酯、檸檬酸酯、酒石酸酯）、脂肪酸酯（如： 單雙、二酷酸甘油醇醋）或二乙基績基號靖酸納。此塑 化λΙ丨的濃度通常由基於所有混合物總重量之由0.5到1 5， 較佳地是由〇·5到5〇/。之重量比。 根據本發明合適的聚合物是如上所述。根據本發明合適 的輔助劑包含於黏結劑中◊適用於本發明的黏結劑包括至 少一種如上所述之黏結劑，使用或不使用如上所述之輔助 劑。 傳統的添加劑，其總量基於聚合物，可高達1〇〇%重量 比’例如：擴充劑和脹大劑，如：矽酸鹽或矽藻土、氧化 錢、氧化鋁、氧化鈦、硬脂酸或其鹽類。例如：鎂鹽或鈣 鹽 '甲基纖維素、羧鈉甲基纖維素、矽酸鎂、蔗糖、乳 -13- 本纸張尺度適財關家料(CNS) Α4規格(21D X 297公釐) 五、發明説明（ 11 ) A7 B7 糖、穀類或玉米澱粉、馬鈐薯粉、聚乙缔基醇，特別是濃 度基於混合物總重由〇.〇2到50，較佳地是由〇 2到2〇%重量 比； 固體潤滑劑，如：硬酯酸鋁和硬酯酸鈣，矽酸鎂和矽 酮，在濃度基於混合物總重，由〇1到5，較佳地是由〇1到 3 %重量比； 流性調整器，如：動物性或植物性脂肪，特別地是那些 在室溫下以氫氧態和那些以固態型式存在者。這些脂肪融 點在50°C或以上較佳。較喜給予12、14、16、以個碳之三 酸甘油脂之脂肪酸《也可能使用蠟如··巴西蠟。這些脂肪 和蠟可以促進單獨或加上甘油單酸酯和/或甘油二酸酯或 鱗脂〈混合。特別是蛋黃素。此甘油單酸酿或甘油二酸酿 是由上述之脂肪酸型態而來。脂肪、蠟、甘油單酸酯、甘 油二酸酯和/或蛋黃素的總量，基於此特別層的組合物之 總重，由0,1到5%重量比； 著色劑，如：偶氮染料，有機或無機顏料，或天殊染 料，較卩給予無機顏料在基於混合物總重之謂則 10% ’較佳地濃度是0.5%到3%重量比； 穩定劑，如抗氧化劑、光穩定劑、有機過氧化物破壞 劑’自由基脫除劑和抗微生物之穩定劑。 也可能添加濕潤劑、保存劑、分解劑、吸附劑、脫模 劑、推進劑（cf. eg，H. Sucker et al p . ·， ^narmazeutische -14-

Mnologie，Thieme_Verlag StuUgart 測）。 根據本發明的目的’輔助劑亦指用於製備含藥學活性成 刀固m唂液之物質’這些辅助劑的例子為異戊丙醇、異戊 四醇四醋酸g旨’聚合物’如：聚環氧乙婦、聚環氧丙稀和 L們的嵌#又共聚物，（p〇l〇xamers)，磷脂如：蛋黃素，乙 缔基咐嘻淀酮之均聚物和共聚物以及表面活性劑如：聚氧 乙埽硬脂酸酯、檸檬酸、琥珀酸、膽汁酸、固醇和其它指 疋者例如.in j.L. F〇r(j，pharm, Acta Helv，红(1986)69-88 〇 藥劑性的輔助劑也根據包括如鹼和酸的添加來控制活性 物貝的洛解度。（例如：κ Thoma et al.，Pharm. Ind，5± (1989) 98-101)。 辅助劑的A解度其首要事物是要滿足溫度的穩定性。 根據本發明的目的，所提到之活性試劑，是所有的物質 其生理上的活動和使它們在進行的過程中不會分解之最小 效應。特別地是它們是生理上（對人或動物），對植物，飼 料和營養成分之活性試劑。此活性試劑對添加單位所需之 量和濃度可個別根據功效和釋放率有很寬的變化限度。唯 一的情形是它們可滿足地來達成需要的效率，因此此活性 試劑的濃度可以（基於添加形式的總重），特別地由〇1到 95%的範圍，較佳地是由20到80%，特別地由3〇到70%重量 比。活性試劑也可以使用組合的形式。根據本發明的目 -15- 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210 X 297公ϋ ------ 474824

五、發明説明（ 的，亦可使用飼料和營養成份夕 风物孓維生素和碾物質，且亦 括植物和處理劑，除虫劑之活 Μ(活性武劑，可以是維生素和 物質。此維生素包括維生素α，β群，不只Βι、Β、Β、、 Βΐ2和於酸和_胺，還包括含維生素β群組成物二 如：腺抖、膽素 '泛酸、維生素Η、腺酸、葉酸、錢_ 6-羧酸、虎尾闌酸、肉毒碱、ρ_胺基苯曱酸、肌醇、脂 酸；亦包括維生素C、维生素〇群、Ε群、f群、η群、工 群、】群、κ群' ρ群。根據本發明的目的，活性試劑也包 括治療肽。 根據本發明的方法，下述之活性試劑是合適於用來進行 的： 丁醇醋酸纖維素酯醇，乙醯甲基甲醇羥丁酮，阿司匹 靈，醯基丁子香油，阿匹唑喃，維生素醇，尿囊素，嘌呤 醇，/臭％己胺醇，酿胺咼嶺土，咪P比嗪，胺基醋酸，乙胺 蛾吱酮’胺基單納越胺基硫’安哈地品’阿摩西林，胺比 西林，維他命C，阿斯帕坦（Aspartame，商標名），亞斯特 咪唑，胺醯心安，倍氯美松（蛋白酶抑制劑），苯甲烷氯化 致知’對胺基本甲酸乙醋’表甲酸，石-二甲基二硫胺爲 甲酸鋅’苯甲纖酸素，維生素Η，安克痙，鉍索心安，填 苯番（bromazepam)，溴芊環己胺，溴奎廷，布地索納得， 丁吱馬克，丁弗米地’布氏嗣’咖啡驗，樟腦，己内普， 胺甲酿各萆’碳化朵巴’石炭銘’氣頭抱菌素，先鋒霉 -16- 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' --- A7

素先鋒西爾，先鋒唑淋，西氟狀 啶，西备-μ 氧1 先鋒塔肟，西氟拔 西虱二松，呋肟頭孢菌素， 鼠。 太，备$ u尤„· 柏素’氯霉素’洗必 虱丙吡丙胺，氯塔酮，順阿渡γ 去士 ， 展件，順式鉑，澄渣宣 ‘、，克拉瓦酸，氯丙咪嗪，氯利蕃，〜 接Λ 氯壓疋’克霉嗅’可 待因鹼，隆膽敏，色甘胺酸，氛 素，# ^ 士 讯基鈷胺素，色普龍，胱氧 其:吴^右旋泛醇，右甲嗎南，右旋丙氧吩，氯甲苯 lit酮’二氯分納’地谷新，二氫可待因，二氫 夕角胺，一氫麥角素，硫氮萆_，芏& 4, ηπ 早】奉海拉明，雙嘧啶胺 鮮’去甲胺基比林，雙異丙吨胺，多派酮，多巴胺，強力 黴素’恩納皮’麻黃素，腎上腺素，詞化固醇，麥角胺， 紅黴素素二醇’乙炔催情素，鬼臼乙又贰，血球素桉 葉醇，抑感靈，菲勒平，芬纖素，紛丙喘寧，#太尼，黃 素單核肽，弗納唑，氟苯肉桂嗪，5_氟尿嘧啶，氟西亭’ 消炎分，速尿靈，加洛培密，甘纖素，艮他黴素，銀杏， 伏降糖’吡磺環己脲，可拉品，甘草，異白芷，灰黃菌 素’愈創木齡'甘油醚’氟喊丁苯’肝素，玻尿酸，氯化氫 吐嘍，氫可酮，一種腎上腺皮質類固醇荷爾蒙，氫化嗎 啡’異丙基阿托品，異丁苯丙酸，咪潘寧，抗炎吲，碘己 醇，碘柏密朵’異山梨糖醇，雙硝化鹽，異山梨糖醇單硝 化鹽，異翠提因，曱哌4庚酮，克托可納唑，酮苯丙酸， 克托羅拉克，拉貝塔若，乳果糖，蛋黃素，左旋肉毒碱， 左旋多巴，左旋麩醯胺酐，左旋的合成黃體内泌素，左旋 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 474824 A7

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甲狀腺素’利多卡因，解脂酶，丙料，白血黴素皮爾， 分佩龜，芬拉李潘，芬維斯塔亭，甲孕酮，甲醇4-胺 基善甲基葉^，甲基多巴，甲基去氧氫化可體松，甲基_ 對-胺基酸疏酸脯氣酸醇’二氯苯咪峻，多種維他命的混 合物或組成物和礦物鹽類，直鏈一甲基麻黃素，萘呋胺 酉旨，蕃普生，新黴素，尼卡地品，麥角溪煙酿，於酿胺， ㈣’ If酸’確苯“ ’尼莫地品’硝基安^，尼村地 品，尼那地品，炔諾酮，諾弗黴素，18_甲炔諾酮，去甲 替林’製真菌素，it弗撒黴素，歐美^，翁丹斯壯，騰 酶，泛醇，泛酸，對十六醇，青徽素〇，青徽素乂，苯巴 比妥’苯氧基菲林，苯氧基甲基青黴素，苯腎上腺素，苯 丙醇胺，苯妥英，皮洛西肯，多黏菌素b，吡咯烷酮碘， 哌維塔亭，環丙安定，哌唑嗪，去氫氧化可體松，腎上腺 皮質荷爾蒙’溴奎亭，普哌菲酮，萘心安，羥丙茶鹼，假 麻黃素，吡哆醇，奎啉啶，莱咪皮，雷尼提丁，生物鹼， 視黃醇，維生素&，利福平，芸香贰，糖精，水楊丁胺 醇，舒克寧，水楊酸，西維斯塔亭，激長素，曱磺胺心 哫，螺内脂，蔗糖硫酸酯碱鹽，蘇巴甜，偶氮胺基磺酸甲 氧峻，柳氮.磺胺吡啶，舒寧，三苯氧胺，替嘉弗，替普 銅’替拉羅辛，特普他林，帖弗納啶，四環黴素，茶葉 驗’噻啶’氯芊塞旅啶’ I»塞瑪心安，轉米酸，維甲酸，丙 嗣縮去炎舒松’胺苯嚷咬’三甲氧节胺„密咬，維生素 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 474824

維生素E，活 racemate 、 環丙埽醯脲，維泊酸，萬古黴素，戊脈安 性葉酸，科斗維丁，唑特品。 較佳之活性試劑是異丁苯丙酸（如 enantiomer或 enriched enantiomer)、酮苯丙酸、消炎八阿 斯匹林、戊脈安、對十六醇、硝苯吡啶或己内普。 明確地說，固體溶液或分散劑是可成形的。例如由前文 所引用之文獻中，此固體溶液和固體分散劑對熟練的 人員而言是很熟悉的。在聚合物中之藥劑上的活性成分固 體溶液中，該活性成分以分子分散液之形式存在於聚1物 中 〇 該組份液體形式之溶劑主要為水或水溶混性有機溶劑， 或其和水之混合物。然而，也可能是用水不溶混性或水溶 混性有機溶劑’特別合適的水溶混性溶劑是1個碳到4個硬 的醇類’如乙醇' 異丙醇、或直鏈丙醇，多元醇，如：乙 二醇、丙三醇和聚乙二醇。合適的水不溶混性溶劑有燒 類，如：戊fe或己燒•，酿類，如··醋酸乙醋或醋酸丁酿， 氣化碳氫化合物，如：二氯曱烷，芳香烴碳氫化合物， 如：曱苯和二甲苯。其他亦可使用之溶劑有液態c〇2。 溶劑的使用，在每個獨立的例子中，依取用之组分和其 性質的不同而不同’例如：藥劑性活性成分常使用鹽類。 其通常是可溶於水。因此水溶性活性成分可以使用水溶液 或較佳地可以由水溶液或黏結劑的分散劑所取代。如果使 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉

訂

474824 A7 B7 五、發明説明（17 ) 用液體形式之組份，溶於一種前述溶劑中之活性成分可有 相同的應用。 通常，該組份儘可能以高濃度存在於溶劑中。該濃度取 決於所用之溶劑及組份。 裝 根據本發明，所有欲混合以形成預混物之組份或欲加入 之個別組份至少部分於較晚時（例如押出時）加入是可能 的。如：敏感性活性成分或反應性組份物在較晚的時間中 摻合，如此其儘可能，在混合和/或押出的過程之高剪力 (high shear forces)和/或溫度下曝露較短的時間。

線 可使用之混合設備為亦可應用於塑膠技術混合者。合適 設備的例子描述於例如"Mischen beim Herstellen und verarbeiten von Kunststoffen"，H. Pahl, Vdl-Verlag 1986。 特別合適的混合設備包括押出機及動力和靜力混合器，也 包括混合槽、具有擠壓板之單軸攪拌器（特別是糊狀物攪 拌器）、多軸心攪拌器（特別是PDSM攪拌器）、固體攪拌器 以及較佳地為混合器/捏合反應器（如：ORP, CRP, AP，DTP from List and Reaktotherm from Krauss-Maffei) > 木混合器 和内部混合器或轉動/固定片系統（例如Dispax from Ika)。 混合方式可為傳統方式之連續或批次性加料。粉末形式 之組份自由加入，例如：經由一可區別重量的添加器。塑 膠組成物可由押出機可直接或經由齒輪栗添加，尤其是在 高黏度和高壓下以齒輪泵添加特別有用。液體介質可以由 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7

—個合適的泵來計量。 本發明方法之混合和押出步驟 T W 7鄉了以在相同的設備或二個 或多個設備來分別操作完成。可 Λ 7以用如前所述之傳統的混 〇設備來做預混合，如先預混入五 疋0再直接添加到押出中，最 後添加或不添加其它的組份而予以押出。 根據本發明的方法，允畔佳阐 兄'千使用早螺旋機器來做為押出 機，㈣合螺旋機器或其他多螺旋押出機，特別是雙螺旋 押出機，其可以使用或不使用捏合盤來共轉或逆轉。因為 押出時要完成溶劑的蒸發，此押出機通常裝設有一個蒸發 奴面’特佳《押出機為由Werner u. ZKS系列之 押出機。 因此，根據本發明，至少有一些組成物是使用液態形 式，押出組合物含液體，較佳是水。例如：若製成之預混 物包括至少一種液癌形式之组份，則該含液體之組合物可 送入抻出機中，最後再押出成型。當然，也可能至少—部 分之活性成分（可能為溶液或分散劑），直到押出前不可被 計量。 其他還包括使用例如黏結劑之組份，其為單獨或混合物 形式，混合.物形式為和至少一部分活性成分和/或至少— 些添加物以融熔形態混合，它可能由例如：融熔無溶劑的 黏結劑來取得。混合物中活性成分和/或添加物的量可以 在融熔操作之前、操作期間或之後加入融熔較佳於押出期 -21 - 本纸張尺度適财S 8家標準(CNS) M規格(⑽x 297公爱)

間於押出機中發生。 根據本發明亦可能由共押出而製成多層藥劑形式，在此 下丨述·、且份〈多種混合物在押出之模子混合，以產 :多層藥劑形式的層結構。較佳地是在不同層使用不同的 黏結劑。 ,層的藥d形式較佳包括二或三層’可以為開放或密閉 的型式，特別是為開放或密閉的多層藥片。 至少-層包括至少一種藥劑學活性成分，在不同層包括 :同的活性試劑亦是可能的。這對兩個不相容的活性成分 是由其優點’來使其容易進行。或其活性成分之釋放性質 得以控制。 由共押出成型，來自獨立的押出機或其它單元之混合物 送入共押出模押出。共押出模的形狀由想要的劑型決定。 例如平面押出孔的模子叫長眼模，具環狀截面到其押出孔 的模子是適合的，模子的設計由使用的聚合物黏結劑和想 要的劑型來決定。 由押出機卸下藥錠通常由最後的成形步驟來操作。在此 例中’可能因押出模子和成型模式而形成多種形狀。例 如：押出物可以在一條皮帶和一個滾筒之間，可以在_條 皮帶和二個轉滾筒之間，如EP-A-358 105所描述。土、山士 或由有 二個模製輥之壓延機壓延，如：EP-A-240 904所描述。進 一步的型式可以由押出和擇出物之熱切或冷切造粒來押 -22- 本纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公ϋ ' ----- B7 五、發明説明（20 此禾式的例子是小的和單一形狀的粒狀物。熱切造粒 吊形成透鏡狀的藥鍵，其直徑由1到！_，而冷切造粒 通常形成圓柱狀的產品，其長度和直徑的比率為由㈣ 10 ’其直徑由0.5到10mra。由此法可生成單層的藥劑型 式’或者藉由共押出成型形成，開放或密閉多層藥劑型 式’其實例有長圓形藥錠、糊狀物或丸狀，粒狀產物可以 製成粉末狀，然後再壓成藥㈣，這些劑型可以在最後的 步驟由傳統方法和/或塗佈來製作。 、本發明的方法之優點為經由使用固體组份可以在生產工 威中抑制粉塵污染，因此也減少了清潔㈣，此例中對較 嚴謹的活性成分(即有較高的敏感性和毒性潛在性)而言更 是重要。 本方法另外一個優點為組份因附聚作用和黏合作用而產 生之固體計量問題可予以降低，再者，固體組份分離之危 險也減少，其他的優點是此通常為液態形式之組份可直接 由商業供應取得，無需額外的製備步驟。 再者，組份以粉末混合物形式貯存期間之不想要的反麻 也可避免發生。 最後根據本發明的方法，熔融物因溶劑含量而有較低的 黏度’因為溶劑最終需要在押出機中蒸發，由於需2蒸發 熱而冷却該熔融物，因此該過程是溫和的。 ‘' x 下列的實例用以說明本發明而不作限制之用。 -23- 張尺度適财S ®家料(CNS) A4规格(2!G X 297公釐5 ---_ 474824 A7 B7 五、發明説明（21 實例1 : -個雙螺旋押出機包括了聚乙埽基吨錢酮之炫融混合 物（k值是30)和包含20%重量比的晨τ贫Λ & J许』本丙酸，約3〇%重量

比的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1/n A 、I、聚物的分散劑以10 ml/min的速度連續計量添加到射出成 柯其风裂态加科段的冷區域 計量裝置中’該混合物在下列條件下押出：

區段1 : 60°C

區段2 : 80°C 區段3 : 10〇°C 區段 4 : 11 〇 °C 區段 5 : 100°C 區段6 : 90°C 模子：110°C 除此之外，在區段5有一個真空器，以利溶劑脫除。 獲得勻質組合物’在冷却後予以磨碎並壓成丸狀。 實例2 : 含70%重量比之醋酸乙稀酯和3〇%重量比之N_乙烯基吡 嘻:fe酮之共聚物（其k值為40，由1 %強度之乙醇計算而得； k 由 H. Fikentscher，"Systematik der Cellul〇sen aufgrund ihrer Viskositat in Losung", cellulose-Chemie 13(1932) 58-64 and 71-74)係在乙醇溶液（50〇/o強度重量比）中以自由基聚 合化反應製成。活性成分異丁苯丙酸添加到做好之乙醇化 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

訂

線 474824 A7 B7 五、發明説明（22 ) 聚合物溶液中，使溶液包括聚合物42.5%重量比和異丁苯 丙酸15.0%重量比，在42.5%重量比的乙醇中，此溶液在操 作溫度110°C，去除揮發條件下（40mbar減壓），由ZSK 40 雙螺旋押出機押出（輸出量10 kg/h)，此由模子押出之押出 物在水浴中冷却和製粒，所獲得的丸粒為透明的。 裝

線 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1. 申請專利範圍 AS B8 C8 D8

   •.種藉由溶融押出製備固態劑型的方法，其包含混人 5〇到99%重量比之至少一種選自聚(甲基)丙烯酸酯、 甲基丙缔酸醋與（甲基）丙烯酸之共聚物、聚乙缔内酿 胺、聚乙烯酯以及N_乙烯内醯胺與乙烯酯之共聚物之 聚合物黏結劑，0.1到50%重量比（基於所有劑型的重 量）之至少一種活性成分和視需要習用之添加劑，藉由 使用至少部分聚合物黏結劑為水溶液分散劑之形式，且 分散劑於押出機中蒸發，將該混合物押出和成形。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中黏結劑選自聚（甲 基）丙埽酸酯以及甲基丙烯酸酯與（甲基）丙缔酸之共聚 物。 3. 根據中請專㈣圍第1項之方法，丨中黏結劑選自聚乙 晞内酸胺’特別是聚乙缔㈣燒酮，以及乙烯内酿胺與 乙烯酯（特別是醋酸乙缔酯）之共聚物。 4. 根據中請專利範圍第1項之方法，纟中使用曱基丙婦酸/ 丙烯酸乙醋分散劑作為黏結劑。 5. 根據中請專利範圍第3項之方法，其中使用心乙婦㈣ 烷酮/醋酸乙烯酯共聚物作為黏結劑。 6. 根據前述申請專利範圍第丨至5項中任一項之方法其 中活性成分以水溶液的形式或在有機溶劑中的溶液之形 式使用》 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，纟中使用水溶混性溶 -26-

   ^ ’特別是c C 4烷醇，作為有機溶劑。 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其中使用在c r c 4烷 醇中之異丁苯丙酸、酮苯丙酸、消炎分、阿斯匹林、戊 脈安、對十六醇、硝苯吡啶或己内普溶液。 9·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中使用聚合物分散 劑或落液，其含在溶液或分散劑中之活性成分。 瓜根據前述申請專利範圍第1項之方法，其中所有組份皆 預混合且此預混合物經押出成型。 .根據申6青專利範圍第.1項之方法，其中至少部分活性成 分在押出過程中混合。 12.根據申請專利範圍第i項之方法，其中部分黏結劑單獨 或與至少部分活性成分和/或一些添加劑混合而以聚合 物溶融物之形式使用。 1〇.根據申凊專利範圍第i項之方法，其中黏結劑獨自或與 至少部分活性成分和/或至少一些添加劑混合而以至少 兩種分散劑或兩種溶液或至少一種分散劑或—種溶液之 形式使用。 14.根據申凊專利紅圍第1項之方法，其中該混合物經共同 押出以形成一種多層的劑型。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董)