JP2001500130A - 押出による固体薬剤剤形の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも一種のポリマー結合剤、場合によれば少なくとも一種の有効成分および場合によれば通常の添加剤を混合し、かつ該混合物を成形し、その際、少なくとも一種の成分を液状で使用する、固体剤形の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 押出による固体薬剤剤形の製造方法 本発明は、少なくとも一種の薬理学的に認容性のポリマー結合剤、少なくとも 一種の薬剤有効成分および場合によれば通常の薬剤添加剤の混合および所望の薬 剤剤形への混合物の押出による固体薬剤剤形の製造方法に関する。 固体薬剤剤形、殊には錠剤の製造のための従来の方法は、バッチ式に実施され 、多数の工程を含んでいる。一般に、剤形の成分を最初に適当な容器内に供給し 、その中で溶剤を添加して混練できるペーストに混合する。引き続き、ペースト を造粒し、顆粒を乾燥し、希望する剤形に、例えば錠剤へプレスにより形成する 。このような方法は、関連する教科書および例えばドイツ特許出願公開（ＤＥ− Ａ）第４１４１２６８号および欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第５９０９６３号 の各明細書に記載されている。この方法の重大な欠点は、必要な工程および装置 の数が多いことである。 少し以前から、固体薬剤剤形の製造のための実質的に簡単な連続式方法が公知 となり、これによると、有効成分を含み、溶剤を含まないポリマー結合剤から成 る溶融物を射出成形または押出および引き続く成形により希望する剤形に導くも のであり、これは例えば欧 州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２４０９０４号、欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ） 第２４０９０６号および欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３３７２５６号の各明 細書を参照のこと。このような方法は、エネルギー消費が大きい多くの場合に粉 末状の熱可塑性結合剤の溶融が含まれる。さらに、結合剤とその他の成分、例え ば多くの場合に固体状である薬剤有効成分または通常の製薬助剤との混合は、比 較的高い工業的経費を要する。例えば、混合が溶融の前の別の工程において行わ なければならない場合には、例えば特殊な固体混合機が必要となる。この場合に は、さらに、押出機内に供給された予備混合物の成分が分離し、そのために不均 一な組成の薬剤が製造される危険がある。反対に、押出機内における溶融過程お よび混合過程の組合せは、成分の十分な混合を行わせるために、高いせん断を及 ぼすゾーンにおける比較的長い滞留時間を必要とする。このために、製品の局部 的な過熱および劣化となりやすく、殊にせん断および温度の影響を受けやすい有 効成分を用いる場合に著しい。粉末状物質を使用する別の欠点は、ダストの発生 である。 乾燥した粉末状重合体の輸送は、コスト的に有利なことは確かである。しかし 、薬理学的に好適で、固体薬剤剤形の製造のための結合剤として使用される重合 体の多くは、分散液または溶液として製造される。上記の方法で使用するために 、重合体は別の工程で絶え ず固体として分離して乾燥される。重合体分散液または重合体溶液の結合剤とし ての直接使用は、液体状助剤の使用と同様にこれまで殆ど考慮されなかった。 重合体分散液は、固体薬剤剤形製造の際には、これまで被覆適用のためにしか 使用されなかった。例えば、欧州特許（ＥＰ）第０８８９５１号明細書には、水 中に分散させた被覆剤を用いる固体薬剤剤形の被覆のための方法が記載されてい る。このために、乳化重合体を噴霧乾燥、再分散および得られた分散液を被覆剤 として既製の剤形上に被覆する。 本発明の対象は、少なくとも一種のポリマー結合剤と、場合によれば少なくと も一種の有効成分および場合によれば通常の添加剤との混合、混合物の押出およ び成形による固体剤形を製造するための方法であって、成分の少なくとも一部が 液体の形で使用されることを特徴とする。 剤形として、本明細書において、薬剤、植物処理剤、飼料および食品としての 使用に適するすべての形を考える。これには、例えばあらゆる形の錠剤、ペレッ ト、顆粒、さらには殊に飼料および食品に使用できる大きい形、例えば立方体、 ブロック（角柱）または円筒形が属する。 ポリマー結合剤としては、本明細書において、天然または合成ポリマーだけで なく、溶融できる低分子量物質、例えば糖アルコール、糖類、脂肪またはワック スを考える。 液体の形としては、本明細書において、使用する成分の一種を少なくとも部分 的に溶剤中に取り込むかまたは溶融物として使用されるものを考える。成分が溶 剤中に取り込まれた場合には、これは、溶液、分散液、エマルジョンまたは懸濁 液の形であってもよい。 本発明により得られる剤形は、一般に、 ａ）有効成分０〜１００重量％、殊には０．１〜５０重量％（剤形の全重量に対 して）、 ｂ）ポリマー結合剤０〜１００重量％、殊には５０〜９９．９重量％、および ｃ）場合によれば添加剤 を含む。 剤形を食品目的または飼料目的のために使用する場合には、有効成分が含まれ ていなくてもよく、すなわち剤形は、ポリマー結合剤を１００％まで含んでいて もよい。 結合剤として、殊には薬理学的に認容性の重合体が好適である。これには、生 理学的な環境において可溶性または膨潤性であり、かつ場合によれば含まれてい る有効成分を放出する生理学的に認容性の重合体を考える。さらに、加工温度が 、一方では混合物を成形でき、しかし他方では成分、殊には有効成分を劣化させ ないように選定できることが重要である。これは、ポリマー結合剤のガラス転移 温度が、有利には混合物中 に含まれているすべての成分の分解温度以下であることを意味する。 有利には、ポリマー結合剤は、水性またはアルコール性分散液または溶液の形 で使用される。本発明により好適なポリマー分散液またはポリマー溶液は、乳化 重合、懸濁重合ならびに溶液重合により得ることができる。これらの方法は、当 業者には公知である。この方法を実施するために使用され、場合によれば必要と なる助剤は、同様に本発明による結合剤の構成成分であり、さらに以下に詳細に 記載する。 さらに、本発明による好適なポリマー分散液またはポリマー溶液は、分散剤ま たは溶剤中の固体状重合体の分散または溶解により得ることができる。例えば、 重合体を有機溶剤中に溶かし、引き続き得られた有機溶液中に連続的に、重合体 を水中に分散させるために好適な乳化剤を含む水溶液を混入することができる。 その際、最初に（有機相が過剰に存在するかぎり）油中水型エマルジョンが生成 する。乳化剤溶液をさらに添加すると、最終的に転相が起き、これにより、微細 に分散した水中油型エマルジョンが形成される。このエマルジョンから、有機溶 剤の蒸発除去により分散液、有利には水性分散液が得られる。場合によれば本方 法の実施のために使用される助剤は、本発明による好適な分散液または溶液の構 成成分であり、さらに以下に詳細に記載する。しかし有利には、重合体の製造の 際に得られた溶液または分散液を場合によれば濃縮した後に使用する。 本発明による方法において、油中水型エマルジョンも水中油型エマルジョンも 使用できる。 本発明による好適な重合体は、エチレン性不飽和モノマーの重合により得られ る。その際、実質的に水不溶性でも実質的に水溶性のモノマーであってもよい。 これらは、単独または混合物として使用できる。水不溶性ならびに水溶性モノマ ーの比率は、得られる重合体の性質に著しい影響を与える。従って、有効成分放 出の場所および時期は、製薬的要求事項に従って重合体の選択により調整できる 。 好適で、実質的に水不溶性のモノマーは、殊には、モノエチレン性不飽和モノ マー、例えば炭素原子３〜６個を有するα，β−モノエチレン性不飽和モノカル ボン酸およびジカルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フ マル酸およびイタコン酸と、一般に炭素原子１〜３０個、有利には１〜１８個か つ殊には１〜１２個を有するアルカノールとのエステル、ビニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₈-ア ルキルエーテル、脂肪族−Ｃ₁〜Ｃ₁₈−モノカルボン酸のビニルエステルおよび Ｃ₂〜Ｃ₆−モノオレフィンである。その例は、メチルメタクリレート、エチルア クリレート、エチルメタクリレート、ｎ−プロピルアクリレート、ｎ−プロピル メタクリレート、イソプロピルアクリレート、イ ソプロピルメタクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレー ト、イソブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリレ ート、ｔ−ブチルメタクリレート、ペンチルアクリレート、ペンチルメタクリレ ート、ｎ−ヘキシルアクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、ｎ−ヘプチル アクリレート、ｎ−ヘプチルメタクリレート、ｎ−オクチルアクリレート、ｎ− オクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシ ルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリエート、ラウリルアク リレート、ラウリルメタクリレート、パルミチルアクリレート、パルミチルメタ クリレート、ステアリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ヒドレノー ル(Hydrenol)アクリレート、ヒドレノールメタクリレート、ベヘニルアクリレー トまたはベヘニルメタクリレート、マレイン酸ジメチルエステル、マレイン酸ジ −ｎ−ブチルエステル、スチレン、α−メチルスチレン、ｏ−クロロスチレン、 ビニルトルエン、ビニルエチルエーテル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ｎ −酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、エチレン、プロピレン およびブタジエンである。 水溶性モノマーは、殊には、炭素原子３〜６個を有するα，β−モノエチレン 性不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン 酸；アクリルアミド、メタクリルアミド；ヒドロキシルアルキル（メタ）アクリ レート、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート；ジアルキルアミノアル キル（メタ）アクリレート、例えばジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート ；ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミド、例えばジメチルアミノア ルキル（メタ）アクリルアミド；およびＮ−ビニルラクタム、例えばＮ−ビニル ピロリドンまたはＮ−ビニルカプロラクタムである。 上記のモノマーから得ることができる殊に好適な重合体は、ポリ（メタ）アク リレート、これらの（メタ）アクリル酸との共重合体、ポリビニルラクタム、ポ リビニルエステルおよびＮ−ビニルラクタムとビニルエステルとの共重合体であ る。 殊に有利には、一方ではポリ（メタ）アクリレートおよびこれらの（メタ）ア クリル酸との共重合体、殊にはメタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体 、他方ではポリビニルピロリドンおよびそのビニルエステルとの共重合体、殊に はＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体である。 ポリマーのＫ値〔Ｈ．フィケンチャー(H．Fikentscher，Cellulose-Chemie 13 （1932）、58〜64および71および74頁)〕は、１０〜１００、有利には１２〜７ ０、殊には１２〜３５、ＰＶＰに対しては１７以上、特には２０〜３５の範囲内 にある。 有利には、上記の重合体は、ラジカル開始の水性乳化重合により、水性分散液 が得られるように製造される。殊に有利には、ラテックス分散液であり、これは 、高分子化学において、半固体状、可塑性または弾性粒子が非常に微細に分散し て得られる分散液である。このようなラテックス粒子は、直径０．０１〜１μｍ を有するほぼ球形の形状を有する。 本発明に好適な重合体は、またこの重合体の製造に関与する別の助剤を含んで いてもよい。これには、例えばラジカル重合開始剤、例えば過酸化物、ヒドロペ ルオキシド、ペルオキソ二硫酸塩、過炭酸塩、ペルオキシエステルおよびアゾ化 合物が挙げられる。これらは、押出条件下で分解するか、または重合の後に還元 剤を用いる適当な後処理により分解される。 水性媒体中のポリマー分散液およびポリマー溶液は、本発明に有利である。水 性媒体として、本明細書において、水および水に混和性の有機液体から成る混合 物を考える。水に混和性の有機液体は、例えばポリオール、殊にはグリコール、 例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー ル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコー ルおよびグリセロール、酸化エチレンおよび酸化プロピレンから成るブロック共 重合体、アルコキシル化Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルコール、グリコールおよびポリグリコ ールの酢酸エステル、アル コール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール、 アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン またはさらに上記の溶剤の混合物である。重合が、水および水に混和性の溶剤か ら成る混合物中で行われる場合には、水に混和性の溶剤の混合物中における割合 は、７５重量％以下である。 本発明に好適な分散液の製造のために、有利には生理学的に認容性の乳化剤ま たは保護コロイドが分散剤として使用される。これは、ラジカル重合、殊には乳 化重合の実施のためにも、また溶剤を含まない重合体の再分散のためにも該当す る。 好適な保護コロイドは、例えばポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポ リビニルピロリドンまたはビニルピロリドンを含む共重合体である。これ以外の 好適な保護コロイドの詳細な記載は、ホウベン−ヴァイル(Houben-Weyl, Method en der organischen Chemie，Band XIV/１，Makromolekulare Stoffe，Georg-Th ieme-Ver1ag，Stuttgart，1961，411〜420頁)にある。当然ながら、乳化剤およ び／または保護コロイドから成る混合物も使用できる。有利には、分散剤として 乳化剤のみを用い、その相対分子量は、保護コロイドとは異なって、通常１００ ０以下である。これらは、陰イオン性、陽イオン性または非イオン性であっても よい。慣用の乳化剤は、例えばエトキシル化モノアル キルフェノール、ジアルキルフェノールおよびトリアルキルフェノール（ＥＯ度 ：３〜５０、アルキル基：Ｃ₄〜Ｃ₉）、エトキシル化脂肪アルコール（ＥＯ度： ３〜５０、アルキル基：Ｃ₈〜Ｃ₃₆）、ならびに硫酸アルキル（アルキル基：Ｃ₈ 〜Ｃ₁₂）、エトキシル化アルカノール（ＥＯ度：４〜３０、アルキル基：Ｃ₁₂〜 Ｃ₁₈）およびエトキシル化アルキルフェノール（ＥＯ度：３〜５０、アルキル基 ：Ｃ₄〜Ｃ₉）の硫酸モノエステル、アルキルスルホン酸（アルキル基：Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈ ）およびアルキルアリールスルホン酸（アルキル基：Ｃ₉〜Ｃ₁₈）のアルカリ 金属塩およびアンモニウム塩である。これ以外の好適な乳化剤は、ホウベン−ヴ ァイル(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Band XIV/1，Makromo lekulare Stoffe，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，1961，192〜208頁)にある 。 別の使用できる結合剤は、セルロース誘導体、例えばセルロースエステル、例 えば酢酸セルロースまたは酪酸セルロース、セルロースエーテル、殊にはメチル セルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、殊にはヒ ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエ チルセルロース、ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、殊にはヒドロキシ プロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−エチルセルロース、ナ トリウムカルボキシメチルセルロース、ジチルセルロース(Ditylcellulose)、フ タル酸セルロース、殊には酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マンナン、殊にはガラクトマンナン、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、ゼ ラチン、ペクチン、グアル実粉、デンプンおよび分解デンプン、デンプン誘導体 、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、トラガント 、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテンまたはリ ン脂質である。 その他の好適な結合剤は、糖アルコール、例えばマンニトール、イノシトール 、ペンタエリトリトール、糖類、例えばラクトース、グルコース；および脂肪お よびワックス、例えば以下に流れ調整剤として定義するものである。 さらに、結合剤に、そのガラス転移温度を低下させるために、通例で、有利に は生理学的に認容性の軟化性助剤を加えることができる。軟化剤の量は、結合剤 および軟化剤の全重量に対して多くとも３０重量％であり、これにより低温流れ を示さない貯蔵安定性の剤形が形成される。しかし有利には、混合物は軟化剤を 含まない。 このような軟化剤の例は、下記である： 長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレング リコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、 ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリトール、ヘキサノール、 ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレ ングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばフタル酸ジアル キル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）また は脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン酸ジアルキル、セバシン酸エス テル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル）、脂肪 酸エステル、例えばグリセロールモノアセタート、グリセロールジアセタートま たはグリセロールトリアセタートまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウム。軟 化剤の濃度は、一般に、混合物の全重量に対して０．５〜１５、有利には０．５ 〜５重量％である。 上記の本発明に好適な重合体および場合によれば使用される助剤は、本発明で は結合剤の概念の中に総括される。本発明に好適な結合剤は、また上記の種類の 少なくとも一種の結合剤および場合によれば一種以上の上記の助剤を含む。 全量が重合体に対して１００重量％以下であってもよい通常の添加剤は、例え ばエクステンダーならびに充填剤、例えばケイ酸塩またはケイソウド、酸化マグ ネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリ ン酸またはその塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、メチルセルロー ス、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、タルク、スクロース、ラクトー ス、穀物デンプンまたはトウモロコシデンプン、バレイショ粉、ポリビニルアル コールであって、殊には混合物の仝重量に対して濃度０．０２〜５０、有利には ０．２０〜２０重量％である。 滑沢剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸カルシウム、タ ルクおよびシリコーンは、混合物の全重量に対して濃度０．１〜５、有利には０ ．１〜３重量％である。 流れ調整剤、例えば動物または植物油脂、殊にはこれらの水素化した形および 室温において固体のもの。これらの油脂は、有利には融点５０℃以上を有する。 有利には、Ｃ₁₂−脂肪酸、Ｃ₁₄−脂肪酸、Ｃ₁₆−脂肪酸およびＣ₁₈−脂肪酸のト リグリセリドである。またワックス、例えばカルナウバワックスも使用できる。 これらの油脂およびワックスは、有利には単独またはモノグリセリドおよび／ま たはジグリセリドまたはリン脂質、殊にはレシチンと一緒に混合してもよい。モ ノグリセリドまたはジグリセリドは、有利には上記の脂肪酸のタイプから誘導さ れる。油脂、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはレシチン の総量は、０．１〜３０、有利には０．１〜５重量％がそれぞれの層に対する物 質の全重量に対して使用さ れる。 着色料、例えばアゾ染料、有機または無機顔料または天然産出の染料であって 、その際、有利には無機顔料は、濃度０．００１〜１０、有利には０．５〜３重 量％が混合物の全重量に対して使用される。 安定剤、例えば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド分解剤、ラジカル 捕捉剤、微生物被害への安定剤。 さらに、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、離型剤および発泡剤ならびに界面 活性剤が使用でき〔例えばＢ．Ｈ．ズッケルら(B.H.Sucker et al, Pharmazeuti sche Techno1ogie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)参照〕、 助剤としては、本発明において、薬剤有効成分との固溶体の製造のための物質 と考える。この助剤は、例えばペンタエリトリトールおよびペンタエリトリトー ル−四酢酸塩、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオ キシドおよびこれらのブロックコポリマー〔ポロキサマー(Poloxamer)〕、リン 脂質例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、界面 活性剤、例えばポリオキシエチレン−４０−ステアラートならびにクエン酸およ びコハク酸、胆汁酸、ステロールおよびその他の例えばＪ．Ｌ．フォード〔J.L. Ford，Pharm．Acta Helv.61，69-88(1986)〕に記載のものである。 薬剤助剤として、有効成分の溶解度を調節するための塩基および酸の添加も該 当する〔例えばＫ．トーマら(K.Thoma et al.，Pharm．Ind．51，98-101(1989)) 参照〕。 助剤の適合のための唯一の条件は、十分な熱安定性である。 本発明において、有効成分としては、生理学的作用を有し、かつできるだけ低 い副作用を有するあらゆる物質であって、これが加工条件下で分解しないものを 考える。殊には、薬剤有効成分（ヒトおよび動物に対して）、植物処理剤のため の有効成分、および飼料有効成分および食品有効成分である。投与単位の有効成 分量および濃度は、その効力および放出速度により広範囲に変化することができ る。唯一の条件は、希望する作用を達成するために十分であることである。すな わち、有効成分濃度は、殊には０．１〜９５、有利には２０〜８０、殊には３０ 〜７０重量％（剤形の全重量に対して）である。有効成分の組合せも使用できる 。本発明における有効成分は、ビタミンおよびミネラル物質、例えば食品および 飼料、ならびに植物処理剤および殺虫剤中に含まれていてもよいものでもある。 ビタミンには、ビタミンＡ群、Ｂ群、これにはＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂ならび にニコチン酸およびニコチン酸アミド、さらにビタミン−Ｂ−性を有すると考え られる化合物も含まれ、例えばアデニン、コリン 、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カル ニチン、p-アミノ安息香酸、ミオ−イノシトールおよびリポ酸ならびにビタミン Ｃ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、ＩおよびＪ群、Ｋ群およびＰ群のビタミンが属す る。有効成分には、本発明においてペプチド治療薬も属する。 本発明による方法は、例えば下記の有効成分の投与にも好適である： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、 アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アン ブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリ プチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、ア スパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド 、塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィ ブラート(Bezafibrat)、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール(Bisoprolol)、 ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド(Budesonid)、 ブフェキサマク、ブフロメジル（Buflomedil)、ブスピロン、カフェイン、ショ ウノウ、カブトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファ クロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セ フォタキシム、セフタジジム 、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニコール、クロ ルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリ ン、シラスタチン(Cilastatin)、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド (Cisapride)、シスプラチン、クラリスロマイシン、クレブラン酸(Claevuiansae ure)、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイ ン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソ ゲストレル(Desogestrel)、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロ メトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジ ゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン 、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミ ド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン 、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、 エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、フ ァモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート(Fenofibrat)、フェノテロール 、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン 、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフエン、フロセミド、ガロ パミル(Gallopamil)、ジェムフェブロジル、ゲンタ マイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、 グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン 酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン 、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イ オヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノ ニトレート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェ ン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、 レボドパ、レボグルタミド(Levoglutamid)、レボノルゲストレル、レボチロキシ ン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼ パム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセー ト、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、 ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、 モルヒネ、総合ビタミン混合物ならびに総合ビタミンの組合せおよび無機塩、Ｎ −メチルエフェドリン、ナフチドロフリル(Naftidrofuryl)、ナプロキセン、ネ オマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチ ン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン(Nitrendipin )、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシ ン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメ プラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸 、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノ キシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フエニルプロパ ノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード 、プラバスタチン(Pravastatin)、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、 プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキ シフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラ ニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド 、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン(Salcatonin)、サリチル酸、シム バスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファー ト、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、 タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン(Terazosin)、テルブタ リン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピ ジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニ ド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸 、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリ ン酸、ジドブジン、ゾテピン。 有利な有効成分は、イブプロフェン（ラセミ体、鏡像異性体または濃縮鏡像異 性体として）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベ ラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリルである。 特に、固溶体または分散体の形成となってもよい。「固溶体」および「固体分 散体」の概念は、当業者には周知のものであり、例えば冒頭に引用した文献から 分かる。ポリマー中の薬剤有効成分の固溶体中で、有効成分はポリマー中の分子 分散体として存在する。 成分の液状形のための溶剤として、第一には水または水に混和性の有機溶剤ま たはその水との混合物が該当する。しかし、使用できる溶剤は、水と混和できな いかまたは混和性の有機溶剤であってもよい。好適な水に混和性の溶剤は、殊に はＣ₁〜Ｃ₄−アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはｎ−プ ロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセロールおよびポリ エチレングリコールである。好適な水と混和できない溶剤は、アルカン、例えば ペンタンまたはヘキサン、エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル、塩素 化炭化水素、例えば塩化メチレンおよび芳香族炭化水素、例えばトルエンおよび キシレンである。別の使用できる溶剤は、液体ＣＯ₂である。 それぞれの場合にどの溶剤を使用するかは、対象とする成分およびそれらの性 質に依存する。例えば、薬剤有効成分は、しばしば一般に水溶性である塩の形で 使用される。従って、水溶性有効成分は、水溶液として使用されるか、または有 利には結合剤の水溶液または分散液中に取り込まれることができる。使用される 成分の液状形が有機溶剤に基づく場合には、上記の１種の溶剤中に可溶性の有効 成分に対しても同様のことが該当する。 一般に、成分は溶剤中でできるだけ高い濃度で含まれる。その量は、使用する 溶剤および成分により定まる。 本発明により、すべての成分は、予備混合物に一緒にするか、個別の成分を少 なくとも一部を後の時点において、例えば押出の間に加えることができる。例え ば変化しやすい有効成分または反応性成分を比較的遅い工程において初めて加え て、できるだけ短時間で高いせん断力および／または温度を混合および／または 押出の間にこれに作用させることが推奨される。 混合装置として、殊には、合成樹脂技術において混合のために使用される装置 も使用できる。好適な装置は、例えばパールの「合成樹脂の製造および加工にお ける混合」("Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen"，H ．Pahl，VdI-Verlag，1986)に記載されている。殊に好適な混合装置は、押出機 および動的および静的ミキサー、ならびに撹拌槽、ストリップ装置を有する一軸 撹拌装置、殊にはいわゆるペースト撹拌装置、多軸撹拌装置、殊にはＰＤＳＭ− 混合機、固体混合機ならびに有利には混合混練反応器（例えばリスト(LiSt)社の ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＰまたはクラウス−マッファイ社(Firma Krauss-Ma ffei)のレアクトテルム(Reaktotherm)、密閉式混合機またはローター・ステータ ー系〔例えばＩＫＡ社のディスパックス(Dispax)〕である。 混合装置への供給は、通常の方法で連続式またはバッチ式で行うことができる 。粉状の成分は、フリーフィード、例えば差動供給秤量フィーダーを用いて導入 できる。可塑性材料は、直接押出機から供給するか、または殊に高粘度および高 圧において有利なギヤポンプを用いて供給できる。液状媒体は、好適なポンプ装 置を用いて供給できる。 混合および押出の工程は、同じ装置内または二基以上の別々に運転する装置内 で実施できる。予備混合物の調製は、いずれかの上記の通常の混合装置内で実施 できる。次いで、このような予備混合物は、直接、例えば押出機内に供給され、 引き続き場合によれば別の成分を加えて押し出すことができる。 本発明による方法は、押出機として、一軸押出機、かみ合いスクリュー機また は多軸スクリュー押出機、殊には同方向または逆方向回転、かつ場合によればニ ーディングディスクを設けた二軸スクリュー押出機が使用できる。押出の際に溶 剤を蒸発させなければならないので、押出機は、一般に蒸発部を設ける。殊に有 利には、ヴェルネル・ウント・プライデレル(Werneru．Pf1eiderer)のＺＫＳ− 構造シリーズの押出機である。 本発明によると少なくとも一部の成分は液状で使用されるので、液体含有、有 利には水含有材料が押し出される。例えば、少なくとも一種の成分が液状で含ま れる予備混合物を製造する場合には、この液体含有材料は、例えば押出機中に供 給され、引き続き成形されてもよい。その際、有効成分の少なくとも一部を場合 によれば分散液または溶液として押出の間に、即ち押出機中で初めて添加できる ことも当然である。 別の方法は、一つの成分、例えば結合剤を場合によれば少なくとも一部の有効 成分および／または少なくとも一部の添加剤との混合物中に溶融物の形で混入す ることから成り、その際、例えば溶剤を含まない結合剤が溶融した溶融物を得る ことができる。場合によれば混合物中に存在する有効成分部分および／または添 加剤部分は、溶融の前、その間またはその後に加えることができる。有利には、 溶融は、これを押し出す押出機中において行われる。 本発明によると、多層薬剤剤形も同時押出により製造でき、その際、上記の成 分から成る複数の混合物を 押出の際に、所望の多層薬剤剤形の層構造が得られるように押出機中のダイで混 合する。有利には、異なる結合剤を異なる層に使用する。 多層薬剤剤形は、有利には二層または三層形を含む。これらは、開放形または 閉鎖形であってもよく、殊には開放または閉鎖多層錠剤である。 少なくとも一層は、少なくとも一種の薬剤有効成分を含む。別の有効成分を他 の層に含ませることも可能である。これは、二種類のたがいに相容性ではない有 効成分を加工できたり、または有効成分の放出特性を調節できる利点を有する。 成形は、同時押出により行われ、その際、混合物を個別の押出機または他の装 置から、共通の同時押出ダイに導き、押し出す。同時押出ダイの形状は、希望す る薬剤剤形により定まる。例えば、フラットダイ、いわゆるスロットダイを有す る型、および出口に対して環状断面を有するダイが好適である。その際、ダイ設 計は、使用するポリマー結合剤および希望する薬剤剤形に従って行われる。 押出機から取り出した後、通常引き続き成形が行われる。その際、多数の形状 が、その成形の押出ダイおよび成形様式に応じて製造できる。例えば、押し出さ れたストランドは欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３５８１０５号明細書に記載 のようにベルトとロールの間、２枚のベルトの間または２個の成形ロールの間、 または成形ロール２個を有するカレンダーにおけるカレンダリング（例えば欧州 特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２４０９０４号明細書参照）により成形できる。ス トランドの押出およびホットカット造粒またはコールドカット造粒により、異な る形、例えば小粒子状で均一に成形された顆粒を得ることができる。ホットカッ ト造粒では、通常、直径１〜１０ｍｍのレンズ状剤形（錠剤）となり、一方、コ ールドカット造粒では、通常、長さの直径に対する比が１〜１０で直径０．５〜 １０ｍｍの円筒形製品となる。このように、一層式、同時押出を用いる場合では 開放または閉鎖の多層剤形、例えば縦長錠剤、糖衣錠、香錠およびペレットが製 造できる。得られた顆粒は、引き続き粉末に粉砕され、通常の方法で錠剤にプレ スされてもよい。これらの剤型は、後続の工程において通常の方法により丸めお よび／またはコーティングを施すことができる。 本発明による方法は、固体成分の使用によるダスト発生を抑制し、、かつこれ により製造装置および洗浄設備の汚染を低下できる利点を有する。これは、殊に は高いアレルギー性または毒性の可能性がある危険な有効成分の場合に重要であ る。 本発明の方法の別の利点は、成分の塊化または粘着による固体供給の問題が低 下できる点にある。さらに、固体成分の分離の危険が防げられる。別の利点は、 市場で液状で提供される場合が多い成分を直接に、追 加の処理工程がなくても一緒に使用できる点にある。 さらに、粉末混合物の形で貯蔵している間の成分の望ましくない反応を避ける ことができる。 最後に、本発明の方法においては、溶融物は、その溶剤含有量のために、低い 粘度を有する。さらに溶剤は押出機中で蒸発しなければならないので、そのため に、溶融物は必要な蒸発熱により冷却される。従って、この方法は非常に取扱や すい。 下記の実施例は、本発明による方法を説明するものであり、これを制限するも のではない。 ［実施例］ 例１ 二軸スクリュー押出機中に、Ｋ値３０を有するポリビニルピロリドンおよびイ ブロフェン比率２０重量％の混合物から成る混合物の溶融物を装入した。次いで この押出機中に連続的に添加装置を通じてメタクリル酸／アクリル酸エチル（１ ／１）のコポリマーの３０重量％分散液を約１０ｍｌ／分で供給ゾーンの低温部 分に添加した。この混合物は、下記の条件において押し出された。 セクション１： ６０℃ セクション２： ８０℃ セクション３：１００℃ セクション４：１１０℃ セクション５：１００℃ セクション６： ９０℃ ダイ ：１１０℃ セクション５には追加して溶剤を吸引できる真空接続管がある。 均質の組成物が得られ、これを冷却後に摩砕し、錠剤にプレスした。 例２： Ｋ値４０〔エタノール中の１％濃度で測定；Ｋ−値の測定に関しては、Ｈ．フ ィケンチャー(H．Fikentscher，"Systematik der Cellulosen aufgrund ihrer V iskositaetin Loesung"，Cellulose-Chemie 13(1932)、58〜64および71〜74頁) 参照〕を有する酢酸ビニル７０重量％およびＮ−ビニルピロリドン３０重量％の 共重合体をエタノール溶液（５０重量％）中のラジカル重合により製造した。こ のようにして得られたエタノール性ポリマー溶液中に、有効成分イブプロフェン を加えて、エタノール４２．５重量％中のポリマー４２．５重量％およびイブプ ロフェン１５．０重量％の溶液が得られた。この溶液は、直接ＺＳＫ−４０二軸 スクリュー押出機中で、加工温度１１０℃において脱ガス条件（減圧４０ミリバ ール）で押し出した（押出量：１０ｋｇ／時間）。ダイから出たストランドを水 浴中で冷却し、造粒した。透明なペレットが得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 シュテファン コトラーデ ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リムブル ガーホーフ アルベルト―アインシュタイ ン―アレー 17アー (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 Ｄ―67158 エラーシ ュタット ブルーフシュトラーセ 29

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリ（メタ）アクリレート、その（メタ）アクリル酸との共重合体、ポリ ビニルラクタム、ポリビニルエステルおよびＮ−ビニルラクタムおよびビニルエ ステルから成る共重合体から選ばれる少なくとも一種のポリマー結合剤５０から ９９．９重量％、少なくとも一種の有効成分および場合によれば通常の添加剤０ ．１から５０重量％（いずれも剤形の全重量に対して）を混合し、混合物を押し だし、それにより少なくとも一部のポリマー結合剤を水性分散液の形で使用し、 かつ分散剤を押出機中で蒸発させ、かつ成形する固体剤形の製造方法。 ２．結合剤が、ポリ（メタ）アクリレートおよびその（メタ）アクリル酸との 共重合体から選ばれる、請求項１記載の方法。 ３．結合剤が、ポリビニルラクタム、殊にはポリビニルピロリドン、およびそ のビニルエステル、殊には酢酸ビニルとの共重合体から選ばれる、請求項１記載 の方法。 ４．結合剤分散液として、メタクリル酸／アクリル酸エチル分散液を使用する 、請求項１記載の方法。 ５．結合剤として、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニル−コポリマーを使用す る、請求項３記載の方法。 ６．有効成分を水溶液の形または有機溶剤中の溶液 の形で使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 ７．有機溶剤として、水に混和性の溶剤、殊にはＣ₁〜Ｃ₄−アルカノールを使 用する、請求項６記載の方法。 ８．イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサルチ ル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリルのＣ₁〜 Ｃ₄−アルカノール中の溶液を使用する、請求項７記載の方法。 ９．有効成分を溶解または分散して含むポリマー結合剤の分散液を使用する、 請求項２から８までのいずれか１項記載の方法。 １０．すべての成分から予備混合物を製造し、これを押し出す、請求項１から ９までのいずれか１項記載の方法。 １１．有効成分の少なくとも一部を押出工程の間に混入させる、請求項１から ８までのいずれか１項記載の方法。 １２．結合剤の一部を、単独または少なくとも一部の有効成分および／または 少なくとも一部の添加剤の混合物としてポリマー溶融物の形で使用する、請求項 １記載の方法。 １３．結合剤を、単独または少なくとも一部の有効成分および／または少なく とも一部の添加剤と混合し て、少なくとも二種の分散液または少なくとも一種の分散液および一種の溶液の 形で使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 １４．混合物を同時押出し、多層薬剤剤形を形成する、請求項１記載の方法。