KR20060040676A - 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형 - Google Patents

Abstract

일반적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유하는 약제학적 용량에 관한 것으로, 단식 피검체에게 단일 용량을 경구 투여하는 경우, 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max가 제공된다. 용량을 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체(알츠하이머병에 대한 보호를 요구하는 개체)에게 1일 2회 기재된 지침에 따라서 4개월 이상 동안 투여하는 경우, 인지 시험에 의해 특징지어진 인지기능 저하의 향상 또는 완화가 상기 환자에서 관찰된다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다.

퇴행성 신경질환, 알츠하이머병, R-플루르비프로펜, Cmax, 인지기능 저하

Description

알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법 및 제형{Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease}

본 출원은 2003년 7월 11일 출원된 미국 가출원 제60/486,769호; 2003년 11월 5일 출원된 제60/517,666호; 및 2004년 4월 7일 출원된 제60/560,685호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원 전문 참조로서 인용된다.

본 발명은 퇴행성 신경질환의 치료적 또는 예방적 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명은 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 퇴행성 신경질환의 치료를 필요로 하는 특정 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함으로써 퇴행성 신경질환을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 각종 알츠하이머병 환자에서 인지기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머병, 치매 및 경증 인지손상을 치료하고 예방하기 위한 용도를 갖는다. 또한, 본 발명은 일반적인 환자 집단 및 특히, 특정 환자 집단에서 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 특정 용량 및 투약 방법을 포함한다.

치매는 정상적인 일상생활을 수행할 수 있는 사람들의 능력에 심각하게 영향을 미치는 뇌 질환이다. 노령 집단에서, 알츠하이머병(AD)은 가장 흔한 형태의 치매이고, 사고, 기억 및 언어를 조절하는 뇌 부분과 관련 있다. 전세계적인 집중적 연구에도 불구하고, AD의 발병원인은 여전히 밝혀지지 않았고, 어떠한 치료법도 없다. AD는 가장 통상적으로 60세 이후에 시작하며, 나이와 함께 위험율이 증가한다. 또한, 더 어린 사람들도 AD에 걸릴 수 있지만, 훨씬 덜 통상적이다. 65 내지 74세의 남성 및 여성 중 3%가 AD인 것으로 추정된다. 85세 이상의 거의 1/2이 상기 질환일 수 있다. AD는 일반적인 노화의 일부분이 아니다. 알츠하이머병은 유전적이고 환경적인 인자에 의해 야기될 수 있는 복잡한 질환이다. 미국에서만, 400만명의 성인이 알츠하이머병(AD)을 앓고 있다. 알츠하이머병은 오늘날 상당수의 가족의 삶에 큰 영향을 미칠뿐만 아니라, 베이비붐 세대가 성숙함에 따라 훨씬 더 큰 문제점이 될 우려가 있다. 미국에서, AD의 경제적 부담은 년간 1000억 이상이 소요될 것으로 추정되며, 환자당 소비되는 평균적 총비용은 $174,000일 것으로 추정된다. 불행히도, AD에 이용가능한 어떠한 치료법도 없다.

1906년, 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer) 의사는, 흔하지 않은 정신질환으로 사망한 여성의 뇌 조직에서의 변화를 주지하였다. 그녀의 뇌 조직에서, 이상 응괴(현재, 아밀로이드 플라크로서 공지됨) 및 얽힌 섬유 다발(현재, 신경원섬유 다발로서 공지됨)을 발견하였고, 이는 오늘날 AD의 병적 특징으로 간주되고 있 다. AD인 사람에서, 다른 뇌 변화가 발견되었다. 예를 들면, AD인 사람의 경우, 기억 및 기타 정신 능력에 필수적인 뇌 영역에서 신경 세포의 손실이 있다. 또한, 과학자들은 신경 세포 사이의 전후 복잡한 메시지를 수행하는 뇌에서의 화학물질이 보다 낮은 수준으로 존재함을 발견하였다. AD는 신경 세포 사이의 이들 메시지를 차단함으로써 정상적 사고 및 기억을 방해할 수 있다.

플라크 및 다발은 신경세포 및 시냅스가 손실된 동일한 뇌 영역에서 발견된다. 신경세포 및 시냅스 손실은 일반적으로 인지기능 저하의 주요 원인으로서 간주되고 있다. 다수의 다발은 AD인 환자에서 아밀로이드 부하보다 인지 저하에 더 고도로 연관되어 있다[참조: Albert Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93: 13547-13551(1996)]. AD에서 신경세포 및 시냅스 손실에 원인이 되는 세포의 생화학적 및 분자적 사례는 공지되어 있지 않다. 많은 연구에 의하면, 아밀로이드가 신경세포에 직접적으로 독성일 수 있고[참조: Iversen et al. Biochem. J. 311: 1-16 (1995); Weiss et al. J. Neurochem. 62: 372-375(1994); Lorenzo et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 777: 89-95(1996); Storey et al. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2:81-97 (1999)], 이는 행동 장애를 야기할 수 있는 것으로 증명되었다. 아밀로이드 또는 다발의 독성은 보체 연쇄반응의 활성화에 의해 잠재적으로 악화된다[참조: Rogers et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 21:10016-10020(1992); Rozemuller et al. Res. Immunol. 6:646-9(1992); Rogers et al. Res. Immunol. 6:624-30(1992); Webster et al. J. Neurochem. 69(1):388-98(1997)]. 이는, AD에서의 염증 프로세싱과 AD에서 관찰된 신경세포 사멸의 관련성을 제시하는 것이다[참조: Fagarasan et al. Brain Res. 723(1-2):231-4. (1996); Kalaria et al. Neurodegeneration 5(4):497-503(1996); Kalaria et al. Neurobiol Aging 17(5):687-93(1996); Farlow Am. J. Health Syst. Pharm. 55 Suppl. 2:S5-10(1998)].

몇몇 가족성 AD(FAD)의 유전적 및 분자적 연구에 의해, 아밀로이드 β단백질(Aβ) 침착이 몇몇 유형의 AD를 유발시킨다는 증거가 제공되었다[참조: Ii Drugs Aging 7(2):97-109(1995); Hardy Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(6):2095-7 (1997); Selkoe J. Biol. Chem. 271(31):18295-8(1996)]. AD 환자에서의 아밀로이드 플라크 형성은, Aβ의 이상 프로세싱이 AD의 원인일 수 있음을 제시하는 것이다. Aβ는 39 내지 42개 아미노산의 펩티드이고, 모든 알츠하이머병의 경우에서 관찰된 노인성 플라크의 핵을 형성한다. 이상 프로세싱이 AD의 주요 원인인 경우, 이때, 가족성 알츠하이머병(FAD)과 (유전적으로) 연관된 FAD 돌연변이는 한가지 방식으로 또는 또 다른 방식으로 Aβ 침착을 촉진시키는 변화를 유도할 수 있다. 지금까지 공지된 3가지 FAD 유전자가 있다[참조: Hardy et al. Science 282:1075-9(1998); Ray et al. (1998)]. 이들 FAD 유전자에서의 돌연변이가 증가된 Aβ 침착을 야기할 수 있다.

3개의 FAD 유전자중 첫번째 유전자는 Aβ전구체, 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 암호화한다[참조: Selkoe J. Biol. Chem. 271(31):18295-8(1996)]. APP 유전자에서의 돌연변이는 상당히 희귀하지만, 이들 모두는 100% 침투도로 AD를 유발하고, 형질감염된 세포 및 형질도입 동물 모델 둘다에서 총 Aβ 또는 Aβ₄₂의 생 성을 증가시킨다. 다른 2개의 FAD 유전자는 프레세닐린 1 및 2(PS 1, PS2)를 암호화한다[참조: Hardy Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(6):2095-7 (1997)]. 프레세닐린은 8개의 트랜스막 도메인을 함유하고, 수개의 증명에 의하면, 이들이 세포내 단백질 트래픽킹(trafficking)에 관여하는 것으로 제시되고 있다. 기타 연구에 의하면, 프레세닐린은 프로테아제로서 기능하는 것으로 제시되고 있다. 프레세닐린 유전자에서의 돌연변이는 APP 유전자에서보다 더 일반적이고, 또한, 이들 모두 100% 침투도로 FAD를 야기한다. APP 돌연변이체와 유사하게, PS1 및 PS2 돌연변이는 APP 대사를 변위시키고, 이는 증강된 Aβ₄₂의 생성(시험관내 및 생체내)을 야기하는 것으로 연구에 의해 증명되었다.

알츠하이머병의 발생 위험을 감소시키는 NSAID의 주요 표적이 사이클로옥시게나제인, NSAID 사용의 역학적 관련성으로 인하여, 사이클로옥시게나제(COX)는 알츠하이머병 약물의 주요 표적이 된다[참조: Hoozemans et al. Curr. Drug Targets 4(6):461-8(2003) 및 Pasinetti et al. J. Neurosci. Res. 54(1):1-6(1998)]. 역학적 연구에 의하면, 만성적 NSAID 사용은 알츠하이머병의 발병 위험을 감소시키고/거나 상기 질환의 발병을 지연시키는 것으로 보인다[참조: McGeer et al. Neurology 47(2):425-432(1996); 및 Etminan et al. BMJ. 327 (7407):128(2003)]. COX-2 선택적 억제제는 장기간 약물 사용에 흥미로운 후보자이고, 이는 이들이 COX-1은 억제하지 않고, 보다 덜 독성인 것으로 보이기 때문이다. AD에 대한 치료용 표적으로서의 COX-2를 지지하면서, AD의 마우스 모델에서 COX-2 과발현이 AD의 신경병리학과 관련있음을 보고하는 최근의 연구가 공개되었다[참조: Xiang etal.Neurobiol. Aging 23: 327-34 (2002)]. 그러나, 특이적 NSAID의 최근의 임상적 시험은, 소염제가 알츠하이머병 치료 또는 예방에 유용하다는 가설에 이의를 제기하였다. 1일 25mg의 COX-2 선택적 NSAID인 로페콕시브는 AD 치료에 효과를 나타내지 않은 것으로 보고되었다. 동일한 시험에서, 또다른 NSAID인 나프록센은 알츠하이머병 치료에 효과를 나타내지 않았다[참조: Aisen et al. JAMA 289:2819-26(2003) 및 Reines et al. Neurology 62(1):66-71(2004)]. 이들 저자들은, 나프록센 및 로페콕시브의 결과는 AD 치료를 위한 NSAID의 사용을 지지하지 않는 것으로 결론내렸다. COX-2-선택적 NSAID인 셀렉콕시브는 AD 치료에 대한 수회 최근 임상적 시험에서 효과를 나타내지 않았다[참조: Jhee et al., "A Double-Blind, Placebo-Controlled Pharmacokinetic(PK), Pharmacodynamic(PD) and Safety Study of Celecoxib Treatment for Four Weeks in Patients with Alzheimer's Disease(AD)" Abstract from 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer's Therapy(2002); also published in Clinical Research and Regulatory Affairs 21(1):49-66(2004)) 및 Sainati et al. (Abstract from 6th International Stockholm/Springfield Symposium on Advances on Alzheimer's Therapy, Abstract Book 2000;180]. 반대로, 최근에, 로페콕시브가 생체내 알츠하이머병 흥분독성 모델 시스템에서 신경보호를 제공하는 것으로 보고되었다[참조: Scali et al. Neuroscience 117:909-919 (2003)]. 그러나, 많은 예방 임상 시험에서 로페콕시브는 경증 인지손상인 환자에서 알츠하이머병의 발생을 예방하지 못하였다. 실제로, 이러한 시험 결과에 의하면, 위약을 섭취한 환자의 4.5%와 비교하 여, 로페콕시브를 섭취한 환자의 6.4%에서 AD 발생하는 것으로 나타났다[참조: Visser et al., abstract from Annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology San Juan, Puerto Rico, 2003; 및 Landers, Wall Street Journal 10 Dec. 2003]. 따라서, 임상 시험에 의하면, 일반적 종류의 약물로서의 NSAID는 알츠하이머병을 치료하고/거나 예방하는데 유용할 것 같지 않은 것으로 나타났다.

Aβ아밀로이드 플라크는 알츠하이머병의 주요한 병적 특징이므로, Aβ형성은 알츠하이머병 진행에 영향을 미치는 또다른 표적이다. 최근에, 특정 NSAID가 플라크 형성과 관련된 Aβ형태인 Aβ₄₂ 수준을 저하시킬 수 있는 것으로 제시되었다. 미국 특허원 제2002/0128319호(Koo et al.), 미국 특허 공보 제2002/0128319호에는 , 알츠하이머병을 치료하기 위한 Aβ₄₂를 저하시키는 양의 NSAID의 용도를 기재하고 있다. COX 활성을 무시할 만하게 억제하는 R-플루르비프로펜은 쿠(Koo) 등에 의해 형질도입 마우스 모델 및 CHO 세포에서 Aβ₄₂를 저하시키는 것으로 보고되었다.

동물 모델에서의 효능에 대한 강력한 증명에도 불구하고, 질환 환자로부터 Aβ플라크를 제거하도록 디자인된 치료법을 사용한 최근의 임상적 시험은 실패하였다[참조: Pfiefer et al. Science 298:1379 (2002)]. 동물 모델에서 작용한 Aβ-저하 치료법은 사람에서 심각한 문제점을 야기하였다. 임상적 연구에 있어서, 앳우드 등[참조: Atwood et al. Science 299: 1014(2003)]은, "표본제작 증거는, 아밀로이드-β의 이러한 침착이 손상에 대한 신경보호 반응일 수 있음을 나타내고 있 고", "또한 이들 결과는, 먼저 이의 기능(들)의 이해없이, 편재한 조직 발현을 갖는 단백질인 아밀로이드-β의 제거의 무용성을 증명하는 것이다"에 주지하고 있다.

또한, APP의 프로세싱을 변화시키도록 디자인된 γ-세크레타제 억제제는 만성의 사람 용도에 적합하지는 않은 독성 화합물인 것으로 증명되었다[참조: De Strooper et al. Nature 398:518-522(1999); Wong et al. J. Biol. Chem. 279:12876-12882(2004); 및 Hadland et al. PNAS98 (13):7487-91(2001)]. 따라서, γ-세크레타제 억제제가 실질적 치료/예방 선택사항인지는 확실하지 않다. 실제로, 최근에 주지된 바와 같이, AD와 관련된 PS-1에서의 돌연변이는 Aβ프로세싱을 변화시킴으로써 라기 보다는 칼슘 항상성에 영향을 끼침으로써 질환을 야기할 수 있다[참조: Mattson, Nature 442: 385-386 (2003)].

수개의 역학 연구에 의하면, 특정 암에 대한 위험을 감소시키는 NSAID, 예를 들어 이부프로펜 및 아스피린의 장기간 사용과 알츠하이머 유형의 치매를 특징으로 하는 퇴행성 신경 프로세싱 사이의 관련성을 보고하였다. NSAID의 장기간 사용과 관련된 알츠하이머병(AD) 위험과 암의 감소에 대한 많은 설명이 제공되었다. NSAID의 주요 작용은 사이클로옥시게나제(COX) 활성의 억제인 것으로 보인다. 따라서, 선도적인 가설은, NSAID가 COX 효소에 영향을 미침으로써 특정 암 및 알츠하이머병에 대한 위험을 감소시킨다는 것이다. 기타 설명에는, 아폽토시스의 매개, 성장 인자의 조절, 및 핵 인자 κB경로(NF-κB)의 조절이 포함된다.

미국 특허 제5,192,753호(Rogers et al.)에는, NSAID가 사이클로옥시게나제를 억제하고, 따라서 프로스타글란딘 합성을 억제함으로써 알츠하이머병을 치료하 는데 유용하다고 주장하고 있다. 미국 특허 제5,643,960호(Brietner et al.)는, COX를 억제하는 NSAID를 사용하여 알츠하이머 증상의 발병을 지연시킨다고 보고하고 있다. 미국 특허 제6,025,395호(Brietner et al.)는 COX를 억제하는 NSAID의 용도에 관한 것이다.

플루르비프로펜은 (R,S)-(2-플루오로-바이페닐릴)프로피온산이라는 화학명칭의 라세미체 비스테로이드성 소염제(NSAID)이다. 50mg 및 100mg의 라세미체 플루르비프로펜 정제는 만성 염증 질환의 치료용으로 ANSAID

및 FROBEN

으로서 시판되고 있다.

문헌에는 각종 R-플루르비프로펜을 함유하는 조성물이 기재되어 있다. 문헌[참조: Brune et al. J. Clin. Pharmacol. 32:944-952(1992)]에는, 50mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 정제의 용도가 기재되어 있다. 문헌[참조: Jerussi et al., J. Clin. Pharmacol. 32: 944-952 (1992)]에는, 위십이지장 내성을 연구하는데 있어서 100mg의 b.i.d. R-플루르비프로펜의 용도를 기재하고 있다. 문헌[참조: Lotsch et al. Bri. J. Clin. Pharm. 40:339-346(1995)]에는, 사람 피검체에서 통증과 관련된 화학-체성감각 유발 전위에서의 50mg 및 100mg 용량의 R-플루르비프로펜 용도를 기재하고 있다. 상기 저자들은, R-플루르비프로펜이 이들 용량에서 진통 효과를 야기하는 것으로 결론내렸다. 문헌[참조: Geisslinger et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 37(4):392-4(1994)]에는, 사람에서 단일 에난티오머의 침착을 시험하는데 있어서, 50mg의 R-플루르비프로펜의 용도를 기재하고 있다. 문헌[참조: Oelkers et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 43(2):145-53(1997)]에는, 수포액 및 사 람 혈청에서의 침착 및 이의 효과를 연구하는데 있어서 75mg의 R-플루르비프로펜의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,206,029호(Brune et al.)에는, 통증 및 염증 질환을 치료하는데 효과적인 99.5%:0.5% 내지 0.5%:99.5%의 비의 10 내지 100mg 용량의 미리 분리된 플루르비프로펜 에난티오머를 함유하는 약제를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,200,198호(Geisslinger et al.)에는, 통증 및 염증 질환을 치료하는데 효과적인 10 내지 100mg의 실질적으로 순수한 R-플루르비프로펜 및 40% 이하의 S-에난티오머를 함유하는 혼합물을 함유하는 약제를 기재하고 있다.

AD 치료용으로 현재 미국에서 사용중인 5개의 약제중에서 4개-타크린(Cognex

), 도네페질(Aricept

), 리바스티그민(Exelon

) 및 갈란타민(Reminyl

)은 아세틸콜린 에스테라제의 억제제이다. 또다른 약제인 메만틴은 중간정도 내지 중증의 AD를 치료하는 것으로 최근에 증명되었다. 보다 최근에, 메만틴은 경증 내지 중간정도의 AD를 치료하는데 효능을 나타낸 것으로 보고되었다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제이다.

메만틴 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 포함하여 AD를 치료하기 위해 최근 사용된 약제는 최저로 효과적이고, 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 따라서, 보다 우수하고 보다 안전한 약제에 대한 필요성에는 대단히 만족스럽지 않다.

발명의 요약

일반적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유용한 R-플루르비프로펜의 특정 투여 제형 또는 용량(즉, 단위 제형), 예를 들어 400mg, 800mg, 1200mg 및 1600mg의 조성물 또는 1일 용량에 관한 것이다. 하기 보다 상세히 기재된 바와 같이, 투여량, 예를 들어 400mg의 제형을 본 발명의 조성물의 단일 용량으로 단식 피검체에게 경구 투여한 경우, 이는 약 30 내지 95㎍/mL의 C_max(투여후 최대 혈장 농도)를 제공한다. 조성물을 1일 2회(b.i.d) 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 투여하는 경우, 이는 인지 시험, 전반적 기능의 측정, 일상생활의 활동성, 거동, 생화학적 질환지표 진행, 뇌 용적 변화 및/또는 플라크 병리학에 의해 특징지어진 인지기능 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 인지 시험은 환자 또는 환자 그룹에서 인지 저하를 측정할 수 있는 시험이다. 이러한 시험의 예로는, ADAS-cog(알츠하이머병 평가 척도, 인지 아척도) 및 MMSE(간이-정신상태 시험)과 같은 인지 시험, NPI(경정신의학 항목표)와 같은 거동 시험, ADCS-ADL(알츠하이머병 합동 연구-일상생활의 활동성)과 같은 일상생활 활동 시험, CIBIC-+(변화의 기억을 근거로 한 임상학자 인터뷰)와 같은 전반적 기능 시험, 및 CDR 박스(box)합(임상적 치매 등급)이 포함된다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 제형으로 전달된다. 본 발명의 R-플루르비프로펜 조성물은 퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하고, 방지하고, 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다.

제1 양태에서, 본 발명은 용량당 약 400mg 내지 약 800mg의 양의 R-플루르비 프로펜을 포함하는 투여량을 제공한다. 단식 피검체에게 단일 용량을 경구 투여하여 약 30 내지 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 본 발명의 당해 양태의 조성물을 1일 2회(b.i.d) 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지 시험에 의해 특징지어진 인지기능 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 바람직하게는, 인지기능 저하의 향상은 대조군과 비교하여 약 25% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상, 및 더욱 보다 바람직하게는 60% 이상이다. 대조군은 위약 처리된 대다수의 개체일 수 있거나, 인지 시험에서 일정 시간에 걸친 예상된 저하일 수 있다. 예를 들면, 의사(probable) 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체를 위약으로 처리한 경우 특정 기간의 처리시간(예, 1년) 후 ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5포인트 이상의 스코어가 예상되는 반면, 동일한 기간의 시간동안 본 발명의 조성물로 처리한 개체는 ADAS-cog 척도상에서 오직 약 2.2포인트 이상의 스코어, 예를 들면, 인지기능 저하에서 약 60% 향상을 나타내거나; 오직 약 3.3포인트 이상, 예를 들어 인지기능 저하에서 약 40%의 향상을 나타낼 것이다. 물론, 실제적 수치 스코어는 소정의 시험에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, MMSE상에서는 수치가 클수록 보다 우수한 인지를 나타내고, 스코어가 낮을수록(즉, 26 이하) 어느 정도의 치매를 나타낸다.

바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가적 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰 로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 락토스 1수화물, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 이산화티탄, 트라세틴/글리세롤 트리아세테이트 및 산화철의 혼합물로 모두 피복된, R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 제피정인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 캡슐인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다.

관련 양태에서, 본 발명은 R-플루르비프로펜을 투여하는 것을 포함하여 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 이때, 상기 투여로 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 보다 구체예에서, 상기 C_max는 40 내지 80㎍/mL이다. 또한, 본 발명은 인지기능 측정에서 저하인 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 상기 개체의 인지기능 측정에 있어서 저하를 향상시키는 방법을 제공하고, 이때, 상기 투여로 대조군과 비교하여 상기 인지기능 측정에서의 저하가 감소된다. 구체예에서, 상기 대조군은 R-플루르비프로펜이 제공되지 않은 개체에서의 상기 인지기능 측정에서의 저하이고, 이때, 상기 개체는 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심된다. 또다른 구체예에서, 상기 대조군은 플루르비프로펜이 제공되지 않은 다수의 개체에서의 상기 인지기능 측 정에서의 평균적 저하이고, 이때, 상기 개체는 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병인 것으로 의심된다. 또다른 구체예에서, 상기 인지기능 측정에서의 상기 저하의 상기 감소는 상기 대조군과 비교하여 25% 이상이다. 또다른 구체예에서, 상기 인지기능의 측정에서 상기 저하의 상기 감소는 상기 대조군과 비교하여 40% 이상이다. 또다른 구체예에서, 상기 인지기능 측정에서의 상기 저하의 상기 향상은 상기 대조군과 비교하여 약 60% 이상이다. 또다른 구체예에서, 상기 인지기능 측정은 ADAS-cog 시험이다. 보다 구체적 양태에서, 저하의 상기 감소는 1년에 걸쳐 ADAS-cog 시험에서 약 2.2포인트이다. 또다른 보다 구체예에서, 저하의 상기 감소는 1년에 걸쳐 ADAS-cog 시험에서 약 3.3포인트이다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 1일 2회 약 400mg의 용량으로 투여된다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 1일 2회 약 800mg의 용량으로 투여된다.

제2 양태에서, 본 발명은 생화학적 질환지표 진행에서의 저하를 향상시키거나 완화시키기에 적합한, 용량당 약 400mg 내지 약 800mg 양의 R-플루르비프로펜을 함유하는 투여량을 제공한다. 단식 피검체에게 단일 용량을 경구 투여하여 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 본 발명의 당해 양태의 조성물을 1일 2회(b.i.d) 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 투여하여 생화학적 질환지표 진행에서의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 생화학적 질환지표의 예로는, 예를 들어 아밀로이드 β 펩티드(Aβ), Aβ₄₂ 및 tau가 포함된다. 바람직하게는, 생화학적 질환지표 진행에서의 저하의 완화는 위약 처리된 개 체와 비교하여 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상 및 보다 바람직하게는 40% 이상이다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 락토스 1수화물, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 이산화티탄, 트라세틴/글리세롤 트리아세테이트 및 산화철로 이루어진 혼합물로 모든 피복된, R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 제피정인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 캡슐인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다.

관련 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 상기 개체의 알츠하이머병, 인지기능 저하 속도를 향상시키거나 완화시키는(즉, 알츠하이머병의 진행을 되돌리거나 늦추는) 방법을 제공한다. 질환의 진행은 하나 이상의 알츠하이머병 지표로 모니터할 수 있다. 구체예에서, 상기 투여는 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한 다. 보다 구체예에서, 상기 C_max는 40 내지 80㎍/mL이다. 구체예에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 4개월 이상 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 8개월 이상 또는 12개월 이상 동안 계속된다. 구체예에서, 상기 질환지표는 아밀로이드 β펩티드(Aβ), Aβ₄₂ 또는 tau이다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 약 800mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.

제3 양태에서, 본 발명은 AD와 관련된 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완화시키는데 적합한, 용량당 약 400mg 내지 약 800mg 양의 R-플루르비프로펜을 함유하는 투여량을 제공한다. 단식 피검체에게 단일 용량을 경구 투여하여 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 당해 양태의 조성물을 1일 2회 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 바람직하게는, 플라크 병리학에서의 저하의 완화, 즉 향상은 위약 처리된 개체와 비교하여 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상 및 더욱 보다 바람직하게는 40% 이상이다. 플라크 병리학은 예를 들어 양전자 단층 촬영술을 포함한 각종 기술에 의해 평가될 수 있다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이 드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 락토스 1수화물, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 이산화티탄,트라세틴/글리세롤 트리아세테이트 및 산화철로 이루어진 혼합물로 모두 피복된, R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 제피정인 단위 제형의 약제학적 조성물로서 제공된다.

관련 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여 상기 개체의 알츠하이머병과 관련된 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완하시키는 방법을 제공한다. 구체예에서, 상기 투여는 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 보다 구체예에서, 상기 C_max는 40 내지 80㎍/mL이다. 구체예에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 4개월 이상 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 8개월 이상 또는 12개월 이상 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 또다른 구체예에서, 상기 R-플루르비프로펜은 약 800mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.

제4 양태에서, 본 발명은 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 단식 피검체에게 경구 투여시, 유효량의 용량은 약 30 내지 약 95 ㎍/mL의 C_max를 제공한다. 본 발명의 당해 양태의 조성물을 1일 2회 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지 시험, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학으로 특징지어진 인지기능의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태에 따라서, 알츠하이머병을 치료할 필요가 있는 환자에게 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제 및 담체를 함유하는, 알츠하이머병을 치료하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여한다. 본 발명의 당해 양태의 방법은 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 것으로 보이는 개체를 확인하는 것을 포함한다. 의사 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체는 숙련가가 입수할 수 있는 임의의 방법에 의해 진단될 수 있다. 예를 들면, 의사 AD에 대한 진단은 DSM-IV(TR)를 따르고/거나 NINCDS-ADRDA 기준에 부합할 수 있다. 본 발명의 당해 양태에 따라서, 의사 경증 내지 중간정도의 AD인 개체는 약제학적 조성물의 경구 용량을 1일 2회 (예를 들어, 400mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 정제 2개를 1일 2회, 또는 400mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 정제 1개를 1일 2회) 90일 이상, 바람직하게는 120일 이상, 보다 바람직하게는 180일 이상 및 더욱 보다 바람직하게는 365일 이상 동안 섭취한다. 이러한 치료를 수행한 개체에서는 인지 기능 저하에서의 향상 또는 완화, 생화학적 질환지표 진행에서의 저하의 향상 또는 완화, 및/또는 플라크 병리학에서의 저하의 향상 또는 완화가 관찰되는 것으로 보인다. 인지기능 저하에서의 완화는 ADAS-cog와 같은 인지기능 시험을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 의사 경증 내지 중간정도의 알츠하이 머병인 개체를 위약으로 처리한 경우 특정 기간의 처리시간(예를 들어, 1년) 후 ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5포인트 이상의 스코어가 예측되는 반면, 본 발명의 당해 양태의 조성물로 동일한 시간 동안 치료한 개체는 ADAS-cog 척도상에서 대략 2.2포인트 이상, 즉 60%의 인지기능 저하의 감소, 또는 3.3포인트 이상, 즉 40%의 인지기능 저하의 감소를 기록할 것이다.

제5 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 발병을 예방할 필요가 있거나, 예방이 요구되는 환자에게 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 단식 피검체에게 경구 투여시, 유효량의 용량은 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. R-플루르비프로펜 조성물을 1일 2회 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학 저하의 발병을 지연시킨다. 당해 양태에 따라서, AD 발병에 대한 예방적 치료를 요구하거나 필요로 하는 개체에게 약 400mg 내지 약 800mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 용량을 1일 2회 투여한다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 예방적 치료는, 바람직하게는 개체가 예방적 치료를 계속 요구하거나 필요로 하는 한 유지된다. AD에 대한 예방적 치료를 필요로 하거나 요구하는 개체는 AD 발생에 대한 위험 인자를 갖는 개체들일 수 있다. 예를 들면, AD 발생에 대한 위험 인자는 유전적 인자 또는 환경적 인자일 수 있다. 하나의 양태에서, 위험 인자는 나이이다. 유전적 위험 인자는 다양한 방식, 예를 들어 개체의 가족 병력을 확인하거나, AD 발생에 대한 소인을 부여하는 유전자를 동정하는 유전적 시험을 수행함으로써 평가될 수 있다. 또한, 위험 인자는 유전적 및 생화학적 지표를 모니터함으로써 평가될 수 있다.

제6 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 발병을 감속시킬 필요가 있는 환자에게 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 알츠하이머병의 발병을 감속시키는 방법을 제공하고, 이때, 단식 피검체에게 경구 투여시, 유효량의 용량은 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. R-플루르비프로펜 조성물을 1일 2회 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학의 저하를 감속시킨다. 본 발명의 당해 양태에 따라서, AD로 진행하기 쉬운 경증의 인지 손상인 개체를 확인한다. 대안으로, 개체는 AD 발생의 전구기에 있을 수 있다. 알츠하이머병으로 진행하기 쉬운 경증 인지 손상이거나, AD 발생의 전구기에 있는 개체를 확인시, 환자에게 예방적 치료 섭생이 처방된다. 예방적 치료 섭생은 이러한 치료를 필요로 하거나 이를 요구하는 개체에게 알츠하이머병의 발병을 감속시키기에 충분한 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 본 발명의 당해 양태에 사용하기 위한 R-플루르비프로펜 조성물은 예방적 효과를 가지면서 만성의 장기간 사용에 적합하도록 디자인된다.

제7 양태에서, 본 발명은 인지 저하의 치료가 요구되는 개체에서 인지 저하를 치료하기 위한 섭생을 선택하는 방법을 제공한다. 당해 양태의 방법은 인지 저 하에 대한 위험 인자를 평가하는 것을 포함한다. 위험 인자의 평가는 소인, 대립유전자 및 다형성에 대한 유전적 시험을 포함할 수 있다. 또한, 위험 인자는 환경적 요인, 예를 들어 뇌졸중, 뇌 손상, 나이 및 식이을 나타낸다. 특정 환자와 관련된 위험 인자 또는 인자들에 따라서, 특정 섭생이 인지 저하를 치료하기 위해 선택된다. 예를 들면, 가족성 알츠하이머병 유전자, 예를 들어 APP, PS1 또는 PS2에서의 돌연변이가 위험 인자이다. 인지 저하에 대한 또다른 위험 인자는 나이이다. 머리 손상은 인지 저하에 대한 또다른 위험 인자이다. 환자의 위험 인자를 근거로, 의사는 환자에게 적합한 특정 치료적 치료법 또는 예방적 치료법을 처방할 것이다.

제8 양태에서, 본 발명은 인지기능을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 당해 양태는 알츠하이머병 환자가 경험하는 것과 같은 인지 저하를 경험한 개체에서 인지기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은, 알츠하이머병의 결과로써 인지 저하를 경험한 알츠하이머병 환자에게 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유한 약제학적 조성물을 인지를 향상시키는 유효량으로 투여한 경우, 상기 환자는 인지 향상을 경험할 수 있다는 발견을 근거로 하고 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 인지 저하를 경험한 개체에서 인지기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따라서, 치료를 필요로 하거나, 치료가 요구되는 개체(예를 들어, 알츠하이머병 또는 경증 인지손상인 환자)에게 R-플루르비프로펜을 함유하는 조성물을 1일 약 100mg 내지 약 1800mg의 양으로 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상 및 보다 바람직하게는 6개월 이상 동안 투여한다. 본 발명에 사용된 당해 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 약제학적 조성물은 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 제형으로 전달될 수 있다. 단식 피검체에게 인지를 향상시키는 유효량의 R-플루르비프로펜의 단일 용량을 경구 투여하여 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. R-플루르비프로펜 조성물을 1일 2회(b.i.d) 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상 및 더욱 보다 바람직하게는 6개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지 시험에 의해 특징지어진 인지기능을 향상시킨다. 바람직하게는, 인지기능에서의 향상은 위약으로 처리된 개체와 비교하여 통계적으로 유의적이다. 예를 들면, ADAS-cog 시험이 인지 시험으로서 사용된 경우, 의사 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체를 위약으로 처리한 경우 특정 기간의 처리시간(예, 1년) 후, ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5포인트 이상의 스코어가 예상되는 반면, R-플루르비프로펜 조성물로 동일한 시간 동안 치료한 (경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인) 개체는 ADAS-cog 척도상에서 그 스코어를 넘지 않거나, 보다 우수한, 즉 보다 낮은 스코어를 기록할 것이다. 바람직하게는, 경구 투여는 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 제형은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다.

본 발명의 상기 및 기타 이점 및 특성, 및 이들을 수행하는 방식은 바람직하고 예시적인 양태를 예시하고 있는 실시예를 함께 수반하고 있는 하기 본 발명의 상세한 설명의 고려하면, 보다 더 용이하게 명백해질 것이다.

도 1은 실시예 5에 기재된 약리동력학적 연구에 사용된 1구획의 약리동력학적 모델을 도시한 것이다.

도 2는 실시예 5에 기재된 연구로부터 수득한 약리동력학적 결과를 도시한 것이다. 그래프는 투여후 0 내지 25시간째에 개체의 혈장내 200 b.i.d., 400 b.i.d. 또는 800 b.i.d. 용량의 평균 농도를 제공한다. 원형: 각각의 투여량 그룹에 있어서 실제 평균 혈장 농도. 선형: 도 1의 모델을 사용한 각각의 투여량 그룹에 있어서의 예측된 혈장 농도.

일반적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 상기 약제학적 조성물의 일정 용량을 피검체에게 투여하는 경우 본 발명의 방법에 특히 유용한 약리동력학적 및 치료적 특성을 제공하는 경구 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 인지기능의 저하, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 퇴행성 신경질환, 예를 들어 AD와 관련된 플라크 병리학을 향상시키거나 완화시키는, 본 발명의 치료 섭생에 따른 본 발명의 조성물의 용도를 포함한다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐 제형으로 경구 전달된다. 본 발명의 R-플루르비프로펜 조성물은 퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머병을 치료, 방지하고 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다.

1. 정의

본원에 사용된 용어 "증상이 증가하는 것을 예방하는"은 증상이 증가하거나 악화되지 않도록 하는 것 뿐만 아니라 증상이 증가하는 속도를 감속시키는 것을 나타낸다. 예를 들면, 증상은 특정 질환지표, 즉 단백질의 양으로서 측정될 수 있다. 본원에 제공된 정의에 따르면, 커지는 것을 예방하는 것은 단백질의 양이 증가하지 않거나, 단백질 증가 속도가 감소되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "알츠하이머병을 치료하는"은 인지 시험에 의해 진단된 바와 같이 경증 알츠하이머병의 하나 이상의 징후를 갖고 있거나 갖는 것으로 진단된 개체에서 상기 질환의 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 나타낸다. 알츠하이머병의 치료는, 상기 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나, 완화시키거나 향상시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알츠하이머병을 예방하는"은 상기 질환의 발병 또는 이의 하나 이상의 증상을 느리게 하거나 정지시키는 것을 나타낸다. 특히, 상기 용어는, 그렇게 하지 않으면 하나 이상의 인지 시험상에서 적어도 경증 알츠하이머병의 진단을 야기하는, 알츠하이머병의 하나 이상의 양상의 발병을 느리게 하거나 정지시키는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "감소된 위장 독성"은, R-플루르비프로펜의 투여가 상응하는 라세미체 또는 S-플루르비프로펜보다 사람 또는 사람 이외의 포유동물의 위장관에 보다 덜 궤양유발성임을 의미한다. 궤양유발성 활성의 하나의 측정값은 소장 궤양 스코어이다. 랫트를 30일 동안 R-플루르비프로펜의 경구 투여를 통해 매일 치료한다. 마지막 30일째에, 랫트를 희생시키고, 장을 제거한다. 점막내 뚜렷한 크기의 병변을 측정한다. 측정된 궤양의 직경 합과 동일한 누적 스코어를 궤양 스코어로서 기록한다. 상응하는 S-에난티오머 또는 NSAID 라세미체와 비교하여 대조군 랫트의 궤양 스코어와 본질적으로 동일한 궤양 스코어의 적어도 50 내지 90%, 바람직하게는 80% 이상의 감소는 위장 독성에서의 감소인 것으로 여겨진다. 또다른 양태에서, 용어 "감소된 위장 독성"은, 목적하지 않는 위장 독성 부작용이 감소되도록 보다 적은 양의 R-플루르비프로펜을 투여할 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "R-플루르비프로펜"은 비스테로이드성 소염제인 플루르비프로펜의 R-에난티오머를 나타낸다. R-플루르비프로펜은 실질적으로 순수한 R-에난티오머로서 또는 라세미테 혼합물의 일부로서 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, R-플루르비프로펜의 양을 조절하여 플루르비프로펜의 S-에난티오머와 관련된 부작용을 피한다. 본원에 사용된 용어 "(S)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않은"은, 당해 조성물이 플루르비프로펜의 S-에난티오머와 비교하여 보다 큰 비율의 R-에난티오머를 함유함을 의미한다. 바람직한 양태에서, 본원에 사용된 용어 "이의 S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않은"은, 당해 조성물이 90중량% 이상의 R-플루르비프로펜 및 10중량% 미만의 S-플루르비프로펜; 보다 바람직한 양태에서, 95중량% 이상의 R-플루르비프로펜 및 5중량% 미만의 이의 S-에난티오머를 함유함을 의미한다. 이들 비율(%)은 당해 조성물중에 존재하는 플루르비프로펜의 총량을 기준으로 한다. 특정 바람직한 양태에서, 용어 "이의 S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않은"은, 당해 조성물이 대략 99중량%의 R-플루르비프로펜 및 1중량% 미만의 S-플루르비프로펜을 함유함을 의미한다. 또다른 바람직한 양태에서, 본원에 사용된 용어 "이의 S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않은"은, 당해 조성물이 존재하는 플루르비프로펜의 총량을 기준으로 하여 99중량% 이상의 플루르비프로펜의 R-에난티오머를 함유함을 의미한다. 또한, 용어 "플루르비프로펜의 실질적으로 광학적으로 순수한 R-이성체", "플루르비프로펜의 광학적으로 순수한 R-이성체", "광학적으로 순수한 R-플루르비프로펜" 및 "플루르비프로펜의 R-이성체"는 상기 기재된 양에 포함된다. 용어 "실질적으로 함유하지 않은"은, 당해 조성물중에 S-플루르비프로펜이 존재하는 경우, 그 양이 당해 조성물을 투여한 환자에서 부작용을 유발하기에 불충분한 양이거나, 기껏해야 환자에게 허용되는 부작용을 유발하는 양 및 이로운 효과 또는 효과들이 더 많은 양임을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "단위 제형"은 물리적으로 분리된 단위, 예를 들어 사람 환자에 있어서 단위 제형으로서 적합한 캡슐 또는 정제를 나타낸다. 각각의 단위는, 본 발명의 결과로써 목적하는 치료 효과를 수득하는 목적하는 약리동력학적 프로필을 야기하는 것으로 발견된 예정된 양의 R-플루르비프로펜을 함유한다. 투여량 단위는 R-플루르비프로펜과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 염, 부형제 또는 이의 배합물로 이루어져 있다.

본원에 사용된 용어 "용량" 또는 "투여량"은 개체에게 1회 제공되거나 투여된 활성 성분의 양을 나타낸다. 예를 들면, 800mg의 R-플루르비프로펜 용량은 1일 2회의 용량 섭생의 경우, 개체에게 아침에 800mg의 R-플루르비프로펜을 제공하고, 저녁에 800mg의 R-플루르비프로펜을 제공한 경우를 나타낸다. 800mg의 R-플루르비프로펜 용량은 2개 이상의 투여량 단위, 예를 들어 2개의 400mg의 R-플루르비프로펜 정제 또는 2개의 400mg의 R-플루르비프로펜 캡슐로 나눌 수 있다.

본원에 사용된 "약"은 +/-20%의 범위를 나타낸다. 예를 들면, "약 400mg의 R-플루르비프로펜"은 320mg 내지 480mg의 R-플루르비프로펜의 범위를 의미한다.

본원에 사용된 "저하"는, 알츠하이머병과 같은 질환 또는 증상 또는 이의 지표를 특징짓는데 사용되는 경우, 시간에 걸쳐 덜 진행된 상태에서 더 진행된 상태로의 질환, 증상 또는 이의 지표의 악화 또는 진행을 의미한다. 알츠하이머병의 경우, 저하는 하나 이상의 거동, 인지 또는 상태의 생화학적 또는 임상적 매개변수의 중증도가 악화되거나 증가되는 것을 의미한다. 또한, "저하"는 실제적 총 스코어가 증가하거나 증가하지 않는지 여부와는 상관없이, 상태의 악화를 나타내는 인지 시험상의 하나 이상의 스코어 진행을 나타낸다.

본원에 사용된 "알츠하이머병" 및 "AD"은 동일한 의미이다.

환자 집단

퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 임의의 개체를 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 특히 유리한 개체에는, 의학적으로 허용되는 진단, 예를 들어 NINCDS-ADRDA 기준에 따라서 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 것으로 진단된 개체들이 포함된다. 질환의 진행은 의학적으로 허용되는 인지기능 측정, 예를 들어 간이-정신상태 검사(MMSE)[참조: Mohs et al. Int. Psychogeriatr. 8: 195-203 (1996)]; ADAS-Cog(알츠하이머병 평가 척도-인지)[참조: Galasko et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 11 suppl 2:S33-9(1997)]; 알츠하이머병 등급 척도의 거동 병리학(BEHAVE-AD); Blessed 시험; CANTAB-캠브릿지 신경심리학 시험 자동화 배터리; CERAD(The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) 임상적 및 신경심리학적 시험(MMSE 포함); Clock Draw 시험; 치매에서의 우울증에 대한 코넬 척도(CSDD); 노인 우울증 척도(GDS); 신경정신적 항목표(NPI); 7분 스크리닝; 알츠하이머병 합동 연구-일상생활 활동 척도(ADCS-ADL)[참조: McKhann et al. Neurology 34: 939-944 (1984)]; DSM-IV(정신 질환의 진단적 및 통계적 안내서-제4판(DSM-IV)[참조: American Psychiatric Association사에서 출판, Washington D.C., 1994]; 또는 NINCDS-ADRDA 기준[참조: Folstein et al.J. Psychiatr. Res. 12: 189-198(1975)]에 따를 수 있다. 의사 AD인 것으로 진단된 개체는 인지 기능의 허용된 측정, 예를 들어 MMSE에 의해 질환의 중증 내지 중간정도 형태인지를 확인할 수 있다. 또한, 뇌의 상이한 영역을 평가할 수 있고, 플라크 및 다발을 판단할 수 있는 방법이 사용될 수 있다. 이들 방법은 문헌[참조: Braak et al. Acta Neuropathol 82: 239-259(1991); Khachaturian Arch. Neuro. 42: 1097-1105(1985); Mirra et al. (1991) Neurology 41:479-486; 및 Mirra et al. Arch Pathol Lab Med 117:132-144(1993)]에 기재되어 있다. AD의 중증도는 일반적으로 상기 제공된 초기 시험들 중 하나에 의해 결정된다. 예를 들면, 26 내지 19 스코어의 MMSE는 경증 AD를 나타내는 반면, 18 내지 10의 스코어는 중간정도의 AD를 나타낸다.

이들 시험을 근거로 하여 알츠하이머병의 진단을 추정(presumptive) 또는 의사로서 기록하고, 임의로 하나 이상의 추가의 기준에 의해 지지될 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머병의 진단은 AD의 가족력; EEG에서의 비특이적 변화, 예를 들어 증가된 서파(slow-wave) 활동; 일련의 관찰에 의해 증명된 진행중인 CT상의 대뇌 위축 증거; 우울증, 불면증, 요실금, 망상, 환상, 환각, 치명적 언어, 감정적 또는 신체적 폭발, 성 장애, 중량 감소 및/또는 부수적 신경학적 이상, 예를 들어 증가된 근육 탄력도, 간대성 경련 또는 보행 장애 등과 같은 관련 증상에 의해 지지될 수 있다.

또한, 일반적으로 AD와 관련있는 아밀로이드 침착은 피츠버그(Pittsburgh) 화합물 B(PIB)와 같은 아밀로이드-특이적 표지자를 사용한 양전자 단층 촬영술(PET)을 사용함으로써 검출할 수 있다[참조: Klunk et al., Ann. Neurol. 55(3):306-309(2004)]. 예를 들어, PIB에 의해 가시화된 바와 같이, 정상 뇌 조직과 비교하여 전두엽, 벽측, 측두 및 후피질, 및 선조체에 증가된 아밀로이드 침착은 AD 진단을 지지한다. 일반적으로, 아밀로이드 침착의 수 및 밀도가 클수록, 보다 더 진행된 AD를 나타낸다.

본 발명은 바람직하게는 중증 내지 중간정도의 AD인 개체의 치료 및 하나 이상의 비-AD 신경퇴행성 질환 또는 상태가 이미 동시에 또는 후속적으로 진단되거나 진단되지 않은 AD인 환자까지 치료를 포함한다.

본 발명의 화합물 및 방법은 AD에 대한 사전 투약을 받은 개체 및 AD에 대한 사전 투약을 받지 않은 개체에 유용하고, 현재 R-플루르비프로펜 이외의 AD에 대한 사전 투약을 받고 있는 개체 및 R-플루르비프로펜 이외의 AD에 대한 사전 투약을 받고 있지 않은 개체에 유용하다.

모든 나이의 개체를 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 본 발명의 방법으로 치료할 수 있다; 그러나, 본 발명은 55세 내지 80세의 개체에서 알츠하이머병을 치료하거나 예방하기 위한 바람직한 양태를 포함한다. 각종 양태에서, 본 발명의 치료적 또는 예방적 방법으로 치료된 개체는 55세 내지 70세, 60세 내지 80세, 55세 내지 65세, 60세 내지 75세, 65세 내지 80세, 55세 내지 60세, 60세 내지 65세, 65세 내지 70세, 70세 내지 75세, 75세 내지 80세, 또는 80세 이상일 수 있다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병인 것으로 공지되거나 의심되는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 것으로 진단된다. 보다 구체적 양태에서, 상기 개체는 인지 시험에 의해 경증 내지 중간정도의 AD인 것으로 진단된다. 보다 구체적 양태에서, 상기 인지 시험은 간이-정신상태 검사(MMSE)이다. 더욱 보다 구체적 양태에서, 상기 개체는 상기 MMSE에서 26 이하 19 이상의 스코어를 갖는다. 또다른 보다 구체적 양태에서, 상기 개체는 상기 MMSE에서 18 이하 내지 10 이상의 스코어를 갖는다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 개체는 상기 MMSE에서 26 이하 내지 10 이상의 스코어를 갖는다.

다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병인 것으로 공지되거나 의심되는 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 이때, 상기 개체에게 알츠하이머병을 치료하기 위한 제2 약제를 동시에 제공한다. 추가의 양태에서, 상기 개체는 중증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 것으로 진단되었다. 구체적 양태에서, 상기 제2 약제는 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제이다. 보다 구체적 양태에서, 상기 AChE 억제제는 갈란트아민(갈란타민, 레미닐); E2020(도네페질, 아리셉트); 피소스티그민; 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘, THA); 리바스티그민; 펜세린; 메트리포네이트(프로멤); 또는 후퍼라진, 또는 모든 상기의 배합물이다. 또다른 양태에서, 상기 제2 약제는 아세틸콜린에스테라제 억제제 이외의 약제이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 아라셉트로 치료를 수행한 환자 또는 개체에서 사용된다. 또한, 본 발명은 통상적인 AD 요법으로 더이상 향상을 나타내지 않는 환자 또는 무반응인 환자를 치료하는 방법을 포함한다.

또다른 양태에서, 상기 개체에게 알츠하이머병을 치료하기 위한 비-약제 물질을 동시에 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 비-약제 물질은 항산화제이다. 보다 구체예로, 상기 항산화제는 비타민 C 또는 비타민 E이다. 더욱 보다 구체적 양태에서, 상기 비타민 C는 R-플루르비프로펜의 용량당 500 내지 1000mg의 용량으로 제공된다. 또다른 더욱 보다 구체적 양태에서, 상기 비타민 E는 R-플루르비프로펜의 용량당 400 내지 800IU의 용량으로 제공된다. 이와 관련하여, 본 발명은 주로 영양 보충물로서는 아니지만, 알츠하이머병을 치료하기 위한 아쥬반트로서의 하나 이상의 상기 항산화제의 용도를 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병으로 진단된 개체를 치료하는 방법을 제공하고, 이때, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 제공하기에 앞서 알츠하이머병 치료용 제2 약제를 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 제2 약제는 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제이다. 보다 구체적 양태에서, 상기 ACE 억제제는 갈란트아민(갈란타민, 레미닐); E2020(도네페질, 아리셉트); 피소스티그민; 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘, THA); 리바스티그민; 펜세린; 메트리포네이트(프로멤); 또는 후퍼라진, 또는 임의의 상기의 배합물이다. 또다른 양태에서, 상기 제2 약제는 아세틸콜린에스테라제 억제제 이외의 약제이다.

또다른 양태에서, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 제공하기 전에 알츠하이머병 치료용 비-약제 물질을 제공하였다. 구체적 양태에서, 상기 비-약제 물질은 항산화제이다. 보다 구체예에서, 상기 항산화제는 비타민 C 또는 비타민 E이다. 더욱 보다 구체적 양태에서, 상기 비타민 C는 용량당 500 내지 1000mg의 용량으로 제공된다. 또다른 더욱 보다 구체적 양태에서, 상기 비타민 E는 용량당 400 내지 800IU의 용량으로 제공된다. 이와 관련하여, 본 발명은 주로 영양 보충물로서는 아니지만, 알츠하이머병을 치료하기 위한 아쥬반트로서의 하나 이상의 상기 항산화제의 용도를 포함한다.

알츠하이머병이거나, 알츠하이머병인 것으로 의심되는 모든 환자는 본원 그밖에 기재된 R-플루르비프로펜으로 치료할 수 있지만, R-플루르비프로펜의 사용으로부터 특히 이로운 특정 환자의 아집단을 확인할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은, (1) 과거 2년 내 간질, 국소 뇌 병변, 의식 손실이 있는 머리 손상 및/또는 손상 직후 혼란의 병력; (2) 정신이상, 주요 우울증, 양극성 장애, 알코올 또는 물질 남용을 포함한 모든 주요 정신 질환에 대한 DSM-IV(TR) 기준; (3) 플루르비프로펜 또는 COX-2 특이적 억제제를 포함한 기타 NSAID에 대한 과민성 병력; (4) 과거 3년 내 수혈 또는 외과수술을 필요로 한 상부 위장관 출혈의 병력; (5) 활성 위궤양 또는 십이지장궤양 질환; (6) NSAID-관련 궤양의 병력; (7) 피부의 편평세포 암종 및 기저세포 암종을 제외한 활성 종양, 또는 활성 종양의 병력; (8) 크레아티닌 > 1.5mg/dL, AST > 2.5 x 정상 상한(ULN); 또는 ALT > 2.5 x ULN으로 특징지어진 만성 또는 급성 신장, 간 또는 대사 질환; 조절되지 않은 심장 질환(뉴욕 심장협회 등급 III 또는 IV); (9) 통용되고 있는 항응고 치료제, 예를 들어 와파린; 또는 (10) 임의의 CYP2C9 억제제(예를 들어, 아미오다론, 플루코나졸, 플루복사민, 이소니아지드, 페닐부타존, 프로베니시드, 설파메톡사졸, 설파페나졸, 트리메토프림, 자피르루카스트; 당삼(살비아 밀티오리자(Salvia miltiorrhiza)); 영하구기자 또는 CYP2C9 기질인 플루바스타틴, 톨부타미드 또는 글리부리드(글리벤클아미드)를 사용한 치료를 갖지 않은 개체; 또는 1일 임의의 용량 또는 아스피린 > 325mg의 만성적 NSAID의 만성적 사용을 나타내지 않은 개체에서 R-플루르비프로펜을 사용하는 바람직한 방법을 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 경증 인지손상(MCI)인 것으로 의심되는 개체에게 유효량의 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 상기 개체에서 인지 저하를 감소시키는 방법을 제공한다. 경증 인지손상은 정상적인 노화와 개체의 특정 나이에 예상되는 것보다 기억 손실이 더 큰 것으로 특징지어진 알츠하이머병 사이의 임상적 상태지만, 개체는 최근 허용된 의사 알츠하이머병에 부합하지 않는다[참조: Petersen et al. Arch. Neurol. 58:1985-1992 (2001); Petersen Nature Rev. 2: 646-653(2003); 및 Morris et al. J Mol. Neuro. 17:101-118(2001)]. 따라서, 당해 양태에 따라서, MCI인 것으로 의심되거나 진단된 개체를 1일 2회 용량당 400mg 내지 약 800mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 조성물로 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 치료한다. 전형적으로는, MCI인 환자는 먼저 기억 손실을 호소하거나, 기억 손실을 갖는다. 바람직하게는, 상기 환자와 관련된 개체는 기억 결함을 보강할 수 있다. 또한, 일반적 인지는 보다 광범위한 인지 장애에 대한 걱정을 야기할 만큼 충분히 손상된 것은 아니며, 일상생활 활동성에 영향을 미칠만큼 상당하게 손상되지는 않고, 환자는 치매가 아니다. 이러한 양태에 따라서 치료된 MCI이거나, MCI인 것으로 의심되는 개체는 인지 저하 및/또는 의사 AD로의 진행을 지연시킬 것으로 기대할 수 있다.

3. 투여량

본 발명은, 용량당 약 400mg 내지 약 800mg의 양의 R-플루르비프로펜을 함유하는 투여량이 경증 내지 중간정도의 AD를 치료하는데 효과적인 것으로 간주된 PK 프로필을 제공한다는 발견을 근거로 하고 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것 없이, 수득된 PK 프로필은 부작용은 최소화하면서 치료 효과는 최대화함으로써, 환자에게 최대 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 당해 용량은 약 350mg의 R-플루르비프로펜, 400mg의 R-플루르비프로펜, 450mg의 R-플루르비프로펜, 500mg의 R-플루르비프로펜, 550mg의 R-플루르비프로펜, 600mg의 R-플루르비프로펜, 650mg의 R-플루르비프로펜, 700mg의 R-플루르비프로펜, 750mg이 R-플루르비프로펜, 800mg의 R-플루르비프로펜 또는 850mg의 R-플루르비프로펜의 단일 또는 다중 투여량 단위(즉, 정제 또는 캡슐)로 1일 2회 제공될 수 있다. 바람직하게는, 용량은 400mg이고; 따라서, 본 발명의 바람직한 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐로 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함한다. 또다른 바람직한 용량은 800mg의 R-플루르비프로펜이고, 본 발명의 바람직한 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐로 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 S-플루르비프로펜을 실질적으로 함유하지 않는다.

하나의 양태에서, 단식 피검체에게 단일 용량을 경구 투여하여 용량당 약 25 내지 150㎍/mL, 바람직하게는 용량당 30 내지 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 단식 피검체에게 본 발명의 조성물의 단일 용량을 투여하여 약 200시간·㎍/mL 내지 약 600시간·㎍/mL의 AUC(농도 대 시간의 곡선 아래 영역; 약물 총 노출량)를 제공한다. 바람직하게는, t_max(C_max까지의 시간)은 약 0.50 내지 3.75시간이거나, 약 0.75시간 내지 약 3시간이거나, 약 1.00 내지 약 3.75시간이다. 바람직하게는, t_max는 투여한 약 2시간 후에 달성된다. 바람직하게는, t_1/2(반감기)는 약 3.75 내지 약 8.5시간이다. 대안으로, 낮은 용량 섭생은 개체에게 약 200mg의 용량으로 R-플루르비프로펜을 제공한다. 예를 들면, 낮은 용량 섭생은 400 내지 400 b.i.d.의 용량 섭생후 사용될 수 있다.

용량을 1일 2회, 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완화시킨다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 플루르비프로펜의 S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 하나의 양태에서, S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는은 상기 약제학적 조성물중에 총 플루르비프로펜 (S + R 플루르비프로펜)의 90중량% 이상의 R-플루르비프로펜 내지 10중량% 미만의 S-플루르비프로펜을 의미한다. 또다른 양태에서, S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는은 상기 약제학적 조성물중에 총 플루르비프로펜 (S + R 플루르비프로펜)의 95중량% 이상의 R-플루르비프로펜 내지 5중량% 미만의 S-플루르비프로펜을 의미한다. 또한, 또다른 양태에서, S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는은 상기 약제학적 조성물중에 총 플루르비프로펜 (S + R 플루르비프로펜)의 99중량% 이상의 R-플루르비프로펜 내지 1중량% 미만의 S-플루르비프로펜을 의미한다. 또한, 또다른 양태에서, S-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는은 상기 약제학적 조성물중에 총 플루르비프로펜 (S + R 플루르비프로펜)의 99.9중량% 이상의 R-플루르비프로펜 내지 0.1중량% 미만의 S-플루르비프로펜을 의미한다. 또다른 양태에서, 바람직한 제형은 캡슐이다. 다른 양태에서, 당해 조성물은 인지기능, 생화학적 질환지표 진행, 플라크 병리학, 삶의 질 지표 또는 임의의 질환 매개변수의 조합에서의 저하를 향상시키거나 완화시킨다.

인지기능 저하는 인지 시험에 의해 특징지어질 수 있다. 바람직하게는, 인지기능 저하에서의 완화는 위약으로 처리된 개체와 비교하여 25% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상 및 더욱 보다 바람직하게는 60% 이상이다. 예를 들면, 위약으로 처리된, 의사 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체는 특정 기간의 처리시간(예, 1년) 후, ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5포인트 이상의 스코어가 예상되는 반면, 동일한 기간의 시간동안 본 발명의 조성물로 처리된 개체는 ADAS-cog 척도상에서 오직 약 3.3포인트 이상의 스코어, 즉, 처리되지 않은 개체와 비교하여 인지기능에서 약 60%의 저하를 나타내거나; 2.2포인트 이상, 즉, 처리되지 않은 개체와 비교하여 인지기능에서 약 40%의 저하를 나타낼 것이다.

본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 투여량은, R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 추가의 임의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 투여량은 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제인 약제학적 조성물로서 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 또다른 구체예에서, 투여량은 락토스 1수화물, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 이산화티탄, 트라세틴/글리세롤 트리아세테이트 및 산화철중에 모두 캡슐화된 R-플루르비프로펜, 미세결정 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 캡슐인 약제학적 조성물로서 제공된다.

4. PK 프로필

본 발명은 일정 시간 기간에 걸쳐 혈장 중에 목적하는 약리동력학적 프로필, 예를 들어 목적하는 농도의 R-플루르비프로펜의 농도를 수득하도록, 개체, 예를 들어 경증 내지 중간정도의 AD인 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 것을 제공한다. 이러한 바람직한 약리동력학적 프로필 및/또는 종점은 특정 용량, 예를 들어 400mg 또는 800mg을 1일 1회 또는 2회 투여함으로써 이루어지거나, 체중, 체지방율, NSAID의 대사, 소화 등과 같은 인자를 고려하여 특정 수혜자에 대하여 개별적으로 맞춰진 용량을 투여함으로써 이루어질 수 있다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 R-플루르비프로펜은 약 25 내지 약 150㎍/mL의 혈장 C_max를 야기하기에 충분한 양으로 투여되고, 상기 개체는 AD인 것으로 공지되거나 의심된다. 보다 구체적 양태에서, 상기 혈장 C_max는 약 30 내지 약 95㎍/mL이다. 또다른 보다 구체적 양태에서, 상기 C_max는 약 40 내지 약 80㎍/mL이다. 또다른 양태에서, 상기 C_max는 약 100 내지 약 600μM이다. 보다 구체적 양태에서, 상기 혈장 C_max는 약 160 내지 약 380μM이다. 또다른 보다 구체적 양태에서, C_max는 약 170 내지 약 380μM이다. 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 AD이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 개체에게 R-플루르비프로펜을 제공하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 R-플루르비프로펜은 약 0.05 내지 약 7.5㎍/mL의 뇌척수액 C_max를 야기하기에 충분한 양으로 투여되고, 상기 개체는 AD인 것으로 공지되거나 의심된다. 보다 구체적 양태에서, 상기 C_max는 약 0.08 내지 약 4.5㎍/mL이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 R-플루르비프로펜은 약 2 내지 약 30μM; 약 3.2μM 내지 약 20μM; 또는 약 4μM 내지 약 12μM의 뇌척수액 C_max를 야기하기에 충분한 양으로 투여된다.

혈장 C_max를 달성하는 시간은 치료될 개체에 따라 달라지지만, 바람직하게는 0.75 내지 3.75시간이다. 각종 바람직한 양태에서, t_max(C_max까지의 시간)는 약 1.0 내지 3.75시간이거나, 약 1.00시간 내지 약 3시간이거나, 약 1.00 내지 약 2.5시간이다. 바람직하게는, t_max는 투여 약 2시간 후이다. 바람직하게는, t_1/2(반감기)는 약 3.75 내지 약 8.5시간이다.

뇌척수액 C_max를 달성하는데는 다소 더 긴 시간이 예상되지만, 이러한 C_max는 본 발명에 따른 R-플루르비프로펜의 용량을 투여한지 약 1시간 내지 약 6시간에 달성될 것으로 예상된다.

혈장 또는 뇌척수액에서의 R-플루르비프로펜 수준은 임의의 기술분야에 허용된 방법으로 평가될 수 있다. 뇌척수액에서의 R-플루르비프로펜의 농도는 다음과 같이 측정될 수 있다. 플루르비프로펜 및 내부표준물질, 예를 들어 플루르비프로펜-D₃을 함유하는 뇌척수액을 이동상과 혼합하여 원심분리한다. 이어서, 상등액을 96웰 블록으로 옮기고, 추출물의 분취물을 에난티오-선택적 칼럼이 장착된 Micromass Ultima LC-MS-MS상에 주사하였다. m/z 243 →199 플루르비프로펜 생성물 이온의 피크 영역을 m/z 246 →202 플루르비프로펜-D₃ 내부표준물질 생성물 이온의 피크 영역에 대하여 측정한다. 거대하고 동결된 형태로 제조된 강화된 혈장 표준물질로부터 생성된 각각의 에난티오머에 있어서 가중치(l/x²) 선형 최소제곱의 회귀분석을 사용하여 정량할 수 있다.

혈장 반감기는 또한 치료될 개체에 따라서 달라질 것이다. 바람직하게는, 혈장 반감기는 약 3.75 내지 약 8.5시간이다. 바람직하게는, 단식 피검체에게 단일 용량을 투여하여 약 200시간·㎍/mL 내지 약 600시간·㎍/mL의 AUC(농도 대 시간의 곡선 아래 영역; 약물 총 노출량)를 제공한다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 알츠하이머병 징후를 갖는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 투여로 투여후 3.75 이하의 시간까지 30 내지 95㎍/mL의 상기 개체에서의 R-플루르비프로펜의 혈장 농도가 달성된다. 구체적 양태에서, 상기 혈장 농도는 투여후 1.75시간내 달성된다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 혈장 농도는 투여후 0.75시간 내지 3.75시간에 달성된다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 혈장 농도는 50 내지 80㎍/mL이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 것으로 진단된 개체이거나, 인지 시험에 따라서 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병에 걸릴 것으로 진단된 개체이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 투여후 3.75시간까지 30 내지 95㎍/mL의 혈장 수준에 이르게 되는 방식으로 R-플루르비프로펜을 경구 투여함을 포함하여 하나 이상의 인지 측정에서 향상을 필요로 하는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 수준이 1주일, 2주일, 3주일, 3주일, 4주일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년 또는 바람직하게는 1년 이상 동안 달성되도록 반복 투여하는 것을 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max가 야기되는 충분한 양의 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병인 개체 또는 알츠하이머병으로 의심되는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 C_max는 40 내지 80㎍/mL이다. 또한, 본 발명은 인지기능의 측정에서 저하를 감소시킬 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 상기 개체의 인지기능 측정에서의 저하를 감소시키는 방법을 제공하고, 이때, 상기 투여는 대조군과 비교하여 상기 인지기능 측정에서의 저하를 감소시킨다. 구체적 양태에서, 상기 대조군은 R-플루르비프로펜을 제공하지 않은 다수의 개체에서의 인지기능의 상기 측정에서의 저하이고, 이때, 상기 개체는 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심된다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 대조군은 플루르비프로펜이 제공되지 않은 다수의 개체에서의 인지기능의 상기 측정에서 평균 감소이고, 이때, 상기 개체는 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심된다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 인지기능 측정에서의 상기 저하의 상기 감소는 상기 대조군과 비교하여 25% 이상이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 인지기능 측정에서의 상기 저하의 상기 저하는 상기 대조군과 비교하여 40% 이상이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 인지기능 측정에서의 상기 저하의 상기 감소는 상기 대조군과 비교하여 60% 이상이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 인지기능 측정은 ADAS-cog 시험이다. 구체적 양태에서, 상기 감소는 1년에 걸쳐 ADAS-cog 시험에서 2.2포인트이다. 또다른 보다 더 구체적 양태에서, 상기 저하는 1년에 걸쳐 ADAS-cog 시험에서 3.3포인트이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 1일 2회 400mg의 용량으로 투여한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 1일 2회 약 800mg의 용량으로 투여한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여 상기 개체에서의 알츠하이머병의 하나 이상의 질환지표의 진행에서의 저하를 향상시키거나 완화시키는 방법을 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max가 달성되는 양으로 투여한다. 구체적 양태에서, 상기 C_max는 40 내지 80㎍/mL이다. 구체적 양태에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 4개월 이상 동안 계속한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 8개월 이상 동안 계속한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 12개월 이상 동안 계속한다. 구체적 양태에서, 상기 질환지표는 아밀로이드 β 펩티드(Aβ), Aβ₄₂ 또는 tau이다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 약 800mg의 용량을 1일 2회 투여한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병이거나, 알츠하이머병으로 의심되는 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여함을 포함하여, 상기 개체에서의 알츠하이머병과 관련된 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완화하는 방법을 제공한다. 구체적 양태에서, R-플루르비프로펜의 상기 투여로 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max가 달성된다. 구체적 양태에서, 상기 C_max는 40내지 80㎍/mL이다. 구체적 양태에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 4개월 이상 동안 계속한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 투여는 1일 1회 이상 8개월 이상 동안 계속한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 1일 약 400mg의 용량으로 투여한다. 또다른 구체적 양태에서, 상기 R-플루르비프로펜을 1일 약 800mg의 용량으로 투여한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 R-플루르비프로펜을 약 35 내지 약 50㎍/mL의 혈장 C_max가 야기되기에 충분한 양으로 투여하고, 상기 개체는 AD인 것으로 공지되거나 의심되는 개체이다. 구체적 양태에서, 상기 혈장 C_max는 약 38 내지 약 48㎍/mL이다. 또다른 보다 더 구체적 양태에서, 상기 C_max는 약 39 내지 약 46㎍/mL이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법을 제공하는데, 이때, 상기 R-플루르비프로펜을 약 45 내지 약 58㎍/mL의 혈장 C_max가 야기되기에 충분한 양으로 투여하고, 상기 개체는 AD인 것으로 공지되거나 의심되는 개체이다. 보다 더 구체적 양태에서, 상기 혈장 C_max는 약 47 내지 약 56㎍/mL이다. 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 AD이다. 또다른 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 MCI이다.

또다른 양태에서, 혈장 C_max를 달성하는 시간은 치료될 개체에 따라 달리지지만, 바람직하게는 0.75 내지 2.25시간이다. 각종 바람직한 양태에서, t_max(C_max까지의 시간)는 약 1.0 내지 2.1시간이거나, 약 1.25시간 내지 약 2시간이거나, 약 1.00 내지 약 2.5시간이다. 바람직하게는, t_1/2(반감기)는 약 6.00 내지 약 10.0시간; 보다 바람직하게는 약 6.5 내지 약 9.5시간; 및 보다 바람직하게는 약 7 내지 약 9시간이다. 바람직하게는, AUC(곡선 아래 영역; 약물 총 노출량)는 약 350(시간·㎍/mL) 내지 750(시간·㎍/mL)이거나; 약 400(시간·㎍/mL) 내지 650(시간·㎍/mL)이거나; 약 450(시간·㎍/mL) 내지 700(시간·㎍/mL)이다. 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 AD이다. 또다른 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 MCI이다.

또한, 또다른 양태에서, 혈장 C_max를 달성하는 시간은 치료될 개체에 따라 달리지지만, 바람직하게는 0.25 내지 2.00시간이다. 각종 바람직한 양태에서, t_max(C_max까지의 시간)는 약 0.25 내지 1.75시간이거나, 약 0.50시간 내지 약 1.75시간이거나, 약 0.5 내지 약 1.25시간이다. 바람직하게는, t_1/2(반감기)는 약 3.5 내지 약 8.5시간; 보다 바람직하게는 약 4.0 내지 약 8.0시간; 및 보다 바람직하게는 약 4.8 내지 약 7.5시간이다. 바람직하게는, AUC(곡선 아래 영역; 총 약물 노출량)는 약 250(시간*㎍/mL) 내지 700(시간*㎍/mL)이거나; 약 300(시간*㎍/mL) 내지 650(시간*㎍/mL)이거나; 약 350(시간*㎍/mL) 내지 600(시간*㎍/mL)이다. 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 경증 내지 중간정도의 AD이다. 또다른 구체적이고 바람직한 양태에서, 상기 개체는 MCI이다.

5. 예방법 및 치료법

하나의 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용량을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하고, 이때, 단식 피검체에게 유효량 용량을 경구 투여하여 용량당 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. 용량을 1일 2회 4개월 이상, 보다 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학에서의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 용량은 약 350mg의 R-플루르비프로펜, 400mg의 R-플루르비프로펜, 450mg의 R-플루르비프로펜, 500mg의 R-플루르비프로펜, 550mg의 R-플루르비프로펜, 600mg의 R-플루르비프로펜, 650mg의 R-플루르비프로펜, 700mg의 R-플루르비프로펜, 750mg의 R-플루르비프로펜, 800mg의 R-플루르비프로펜 또는 850mg의 R-플루르비프로펜인, 단일 또는 다중 투여량 단위(즉, 정제 또는 캡슐)로 1일 2회 제공될 수 있다. 바람직하게는, 용량은 400mg이고; 따라서, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 또다른 바람직한 용량은 800mg의 R-플루르비프로펜이고, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 대안으로, 본 발명은 용량이 약 200mg의 R-플루르비프로펜을 함유하는 치료 섭생을 근거로 한 낮은 용량을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 플루르비프로펜의 (S)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는다.

또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 발병을 예방할 필요가 있는 개체에게 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 알츠하이머병의 발병을 예방하는 방법을 제공하는데, 이때, 단식 피검체에게 유효량의 단일 용량을 경구 투여하여 투여량 단위당 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공하고, 투여량 단위를 1일 2회 4개월 이상, 보다 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 바람직하게는 단식 피검체에게 용량을 투여하여 약 200시간·㎍/mL 내지 약 600시간·㎍/mL의 AUC(농도 대 시간의 곡선 아래 영역; 총 약물 노출량)을 제공한다. 바람직하게는, t_max(C_max까지의 시간)는 약 0.75 내지 3.75시간이다. 바람직하게는, t_l/2(반감기)는 약 3.75 내지 약 8.5시간이다. 용량이 약 350mg의 R-플루르비프로펜, 400mg의 R-플루르비프로펜, 450mg의 R-플루르비프로펜, 500mg의 R-플루르비프로펜, 550mg의 R-플루르비프로펜, 600mg의 R-플루르비프로펜, 650mg의 R-플루르비프로펜, 700mg의 R-플루르비프로펜, 750mg의 R-플루르비프로펜, 800mg의 R-플루르비프로펜 또는 850mg의 R-플루르비프로펜인, 단일 또는 다중 투여량 단위(즉, 정제 또는 캡슐)로 1일 2회 투여량이 제공될 수 있다. 바람직하게는, 용량은 400mg이고; 따라서, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 또다른 바람직한 용량은 800mg의 R-플루르비프로펜이고, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 대안으로, 본 발명은 용량이 약 200mg의 R-플루르비프로펜인 예방적 섭생을 기본으로 한 저 용량을 제공한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 플루르비프로펜의 (S)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는다.

또한, 또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 발병을 감속시킬 필요가 있는 개체에게 유효량의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 용량을 투여함을 포함하여, 알츠하이머병의 발병을 감속시키는 방법을 제공하고, 이때, 유효량의 단일 용량을 단식 피검체에게 투여하여 용량당 약 40 내지 95㎍/mL의 C_max를 제공하고, 용량을 1일 2회 4개월 이상, 바람직하게는 8개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 인지기능, 생화학적 질환지표 진행 및/또는 플라크 병리학의 저하를 향상시키거나 완화시킨다. 바람직하게는, 단일 용량을 단식 피검체에게 투여하여 약 200시간·㎍/mL 내지 약 600시간·㎍/mL의 AUC(농도 대 시간의 곡선 아래 영역; 총 약물 노출량)을 제공한다. 바람직하게는, t_max(C_max까지의 시간)는 약 0.75 내지 3.75시간이다. 바람직하게는, t_l/2(반감기)는 약 3.75 내지 약 8.5시간이다. 용량이 약 350mg의 R-플루르비프로펜, 400mg의 R-플루르비프로펜, 450mg의 R-플루르비프로펜, 500mg의 R-플루르비프로펜, 550mg의 R-플루르비프로펜, 600mg의 R-플루르비프로펜, 650mg의 R-플루르비프로펜, 700mg의 R-플루르비프로펜, 750mg의 R-플루르비프로펜, 800mg의 R-플루르비프로펜 또는 850mg의 R-플루르비프로펜인, 단일 또는 다중 투여량 단위(즉, 정제 또는 캡슐)로 1일 2회 투여량이 제공될 수 있다. 바람직하게는, 용량은 400mg이고; 따라서, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 또다른 바람직한 용량은 800mg의 R-플루르비프로펜이고, 바람직한 방법은 400mg의 R-플루르비프로펜 및 경구 투여에 적합한 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 사용한다. 대안으로, 본 발명은 용량이 약 200mg의 R-플루르비프로펜인 예방 섭생을 기본으로 한 저 용량을 제공한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 플루르비프로펜의 (S)-입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는다.

본 발명의 조성물 및 본원에 기재된 본 발명의 제형은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다.

정제가 동일량의 R-플루르비프로펜을 함유한 캡슐보다 기대이상의 향상된 약리동력학적 프로필을 제공하는 것으로 발견되었다. 캡슐 제형과 비교하여 정제가 C_max가 더 낮았고, 피크는 보다 더 넓어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약물 전달을 향상시킨다.

경증 내지 중간정도의 AD를 치료하고 (예방하기) 위한 약 400mg 내지 약 800mg의 R-플루르비프로펜의 용량이 상기 범위의 활성 성분에 걸쳐 관찰되는 모델 유기체 및 세포 유기체에서 평가된 플라크 병리학에서의 저하를 감소시키거나 완화시키는데 최대 향상 용량이고, 이러한 예상치 못한 범위 이상 및 이하에서 플라크 병리학의 지표에서 감소율이 보다 더 감소한다. 또한, 이러한 범위 이상에서 독성 문제가 염려된다.

본원에 제시된 약리동력학적 매개변수는 각각의 용량 섭생에 있어서 약 12명 개체의 그룹에 대한 평균을 기본으로 한다(200mg의 BID로 치료된 12명의 개체, 400mg의 BID로 치료된 12명의 개체, 800mg의 BID로 치료된 12명의 개체 및 위약으로 처리된 12명의 개체). 숙련가는, 개체가 다양하고, 제시된 범위 밖의 약리동력학적 매개변수를 가질 수 있음을 이해한다. 유사하게, 효능 또는 치료 종점 매개변수는 제시된 범위 밖에 속하는 효능을 경험한 개체 및 개체들 그룹에 대한 평균을 기본으로 한다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 인지기능을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 당해 양태는 알츠하이머병 환자 또는 경증 인지손상(MCI)인 환자가 경험하는 것과 같은 인지 저하를 경험하는 개체에서의 인지기능을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은, 알츠하이머병으로 인하여 인지 저하를 경험한 알츠하이머병 환자에게 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물을 인지를 향상시키기에 유효한 양으로 투여하는 경우, 인지 향상을 경험할 수 있다는 발견을 근거로 하고 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 인지 저하를 경험하는 개체에서 인지기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따라서, 치료를 필요로 하거나 요구하는 개체(예를 들어, 알츠하이머병인 환자 또는 경증 인지 손상인 환자)에게 R-플루르비프로펜을 함유하는 조성물을 1일 약 100mg 내지 약 1800mg의 양으로 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상 및 보다 바람직하게는 6개월 이상 동안 투여한다. 바람직하게는, 개체에게 투여된 R-플루르비프로펜 양은 1일 약 200 내지 1800mg, 보다 바람직하게는 1일 약 350 내지 1650mg이다. 본 발명에 사용된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 약제학적 조성물은 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 제형으로 전달될 수 있다. 단식 피검체에게 인지를 향상시키기에 유효한 양의 R-플루르비프로펜을 경구 투여하여 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. R-플루르비프로펜 조성물을 1일 2회(b.i.d) 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 더욱 보다 바람직하게는 6개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 경구 투여하여 인지 시험에 의해 특징지어진 인지기능을 향상시킨다. 바람직하게는, 인지기능에서의 향상은 위약 처리된 개체와 비교하여 통계적으로 유의적이다. 예를 들면, 의사 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 개체를 위약 처리한 경우 특정 기간의 치료시간(예를 들어, 1년) 후 ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5포인트 이상의 스코어가 예측되는 반면, R-플루르비프로펜 조성물로 동일한 기간의 시간동안 치료된 (경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인) 개체는 ADAS-cog 척도상에서 그 스코어를 넘지않거나, 보다 우수한, 즉 보다 낮은 스코어(예, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 또는 4.0 또는 그 이상의 보다 우수한 포인트)를 기록할 것이다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 용량은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 인지 시험상의 수행능을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 당해 양태는 알츠하이머병 환자 또는 경증 인지손상(MCI)인 환자가 경험하는 것과 같은 인지 저하를 경험한 개체에서 ADAS-cog 시험상의 수행능을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은, 알츠하이머병 또는 경증 인지손상과 같은 질환 또는 상태로 인해 인지 저하를 경험한 개체에게 활성 성분으로서 R-플루르비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물을 인지를 향상시키기에 유효한 양으로 투여하여 ADAS-cog 시험상의 이들의 수행능을 향상시킬 수 있다는 발견을 근거로 하고 있다. 이러한 방법에 따라서, 치료를 필요로 하거나 요구하는 개체를 확인하고, ADAS-cog 시험을 제공한다. 이어서, 상기 개체를 R-플루르비프로펜을 함유하는 조성물로 1일 약 100mg 내지 약 1800mg의 양으로 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상 및 보다 바람직하게는 6개월 이상 동안 치료한다. 바람직하게는, 개체에게 투여된 R-플루르비프로펜의 양은 1일 약 200 내지 1800mg이고, 보다 바람직하게는 양은 1일 약 350 내지 약 1650mg이다. 이어서, 이러한 방법에 따라서 치료된 개체에게 ADAS-cog 시험을 제공하고, 개체는 시험상에 수행능이 향상될 것으로 예상된다. 수행능이 향상됨은, 치료를 받은 개체 그룹은 ADAS-cog 시험상에 통계적으로 유의적인 방식으로 동일하거나 보다 우수한(즉, 보다 낮은) 스코어를 기록함을 의미한다. 바람직하게는, 향상은 ADAS-cog 시험상에 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 또는 그 이상의 보다 우수한 포인트(즉, 보다 낮은 포인트)이다. 본 발명에 사용된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 약제학적 조성물은 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 제형으로 전달될 수 있다. 단식 피검체에게 인지를 향상시키기에 유효한 양의 단일 용량의 R-플루르비프로펜을 경구 투여하여 약 30 내지 약 95㎍/mL의 C_max를 제공한다. R-플루르비프로펜을 1일 2회(b.i.d) 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 더욱 보다 바람직하게는 6개월 이상 및 보다 바람직하게는 1년 이상 동안 경구 투여하여 ADAS-cog 시험상의 수행능을 향상시킨다. 바람직하게는, ADAS-cog 시험상의 수행능에서의 향상은 위약으로 처리된 개체와 비교하여 통계적으로 유의적이다. 예를 들면, 의사 경증 내지 중간정도 알츠하이머병인 개체를 위약으로 처리한 경우 특정 기간의 치료시간(예를 들어, 1년) 후 ADAS-cog 시험상에서 대략 5.5 포인트 이상의 스코어가 예측되는 반면, R-플루르비프로펜 조성물로 동일한 기간의 시간동안 치료한 (경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인) 개체는 ADAS-cog 척도상에서 그 스코어를 넘지않거나, 보다 우수한, 즉 보다 낮은 스코어(예, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 또는 4.0 또는 그 이상의 보다 우수한 포인트)를 기록할 것이다. 바람직하게는, 경구 용량은 캡슐 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양태의 구체예에서, 용량은 R-플루르비프로펜, 약제학적으로 허용되는 염, 방출제 및 임의로 부가의 성분으로 이루어진 약제학적 조성물로서 제공된다.

6. 약제학적 제형

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여량을 약제학적으로 허용되는 방식으로 투여할 수 있다; 그러나, 정제 및 캡슐 형태가 바람직하다. 그러나, 본원에 기재된 R-플루르비프로펜의 용량에 있어서, 정제는 동일량의 R-플루르비프로펜을 함유하는 캡슐보다 기대이상의 향상된 약리동력학적 프로필을 제공한다. 이는 정제가 캡슐 제형과 비교하여 C_max가 더 낮고, 피크가 더 넓어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약물의 전달을 향상시키기 때문이다.

정제, 환제, 캡슐 및 트로키제 등은 임의의 다음의 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제. 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예를 들어 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 제형은 투여량 단위의 물리적 형태를 변화시키는 각장 다른 물질, 예를 들어 당 피복제, 쉘락 또는 기타 장성(enteric) 제제를 함유할 수 있다.

활성 성분 및 식물유 또는 비수성, 수혼화성 물질, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 등의 혼합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐는 활성 성분의 과립을 고형의 분말 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴와 배합되어 함유할 수 있다.

정제는 다른 제형과 비교하여 향상된 약리동력학적 프로필을 제공하고(상기 참조), 환자에게 이점(예를 들어, 투여량의 정확성, 치밀성, 휴대성, 순한 맛 뿐만 아니라 투여 용이성)을 제공하고, 또한 제조자에게도 이점(제조이 단순성 및 경제성, 안정성 뿐만 아니라 포장, 선적 및 판매에서의 편리성)을 제공하므로, 바람직한 제형이다. 정제는 적합한 첨가제를 함유하거나 함유하지 않은, 치료적 약물을 함유하는 약제학적 고체 제형이다.

정제는 전형적으로는 성형에 의해, 압착에 의해 또는 일반적으로 허용되는 정제 제조법에 의해 제조된다. 따라서, 압착된 정제는 일반적으로 대량 제조법에 의해 제조되는 반면, 성형된 정제는 종종 소량 조작을 포함한다.

다른 기술이 사용될 수 있지만, 경구 용도용 정제는 전형적으로 다음의 방식으로 제조한다. 고체 물질을 목적하는 입경으로 분쇄하거나 체로 치고, 결합제를 균질화시켜 적합한 용매중에 현탁시킨다. 활성 성분 및 보조제를 결합제 용액과 혼합한다. 수득한 혼합물을 습윤시켜 균일한 현탁액을 제조한다. 전형적으로 습윤화는 입자의 경미한 응집을 야기하고, 수득한 덩어리를 목적하는 크기를 갖는 스테인레스 스틸 체를 통해 부드럽게 가압한다. 이어서, 혼합물 층을 목적하는 입경 및 경도를 달성하도록 결정된 시간 동안 조절된 건조 유닛에서 건조시킨다. 건조시킨 혼합물의 과립을 부드럽게 체에 쳐 임의의 분말을 제거한다. 이러한 혼합물에, 붕해제, 마찰방지제 및 부착방지제를 첨가한다. 마지막으로, 혼합물을 적합한 펀치 및 형판이 장착된 기계를 사용하여 정제내로 가압하여 목적하는 정제 크기를 수득한다. 기계의 조작 매개변수는 숙련가가 선택할 수 있다.

일반적으로, 정제 제조의 일반적 방법에는 3가지가 있다: (1) 습윤-과립화 방법; (2) 무수-과립화 방법; 및 (3) 직접 압착법. 이들 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 and 1990); U.S. Pharmacopeia XXI, U. S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985)].

각종 정제 제형은 본 발명에 따라서 제조할 수 있다. 이들에는 정제 제형, 예를 들어 당-피복 정제, 막-피복 정제, 장용정, 다중-압축 정제 및 서방출 정제 등이 포함된다. 당-피복 정제(SCT)는 당 피복제를 함유한 압축 정제이다. 이러한 피복제는 착색시킬 수 있고, 산화에 민감한 물질을 보호하고 불쾌한 맛 또는 냄새를 갖는 약물 물질을 감추기에 유리하다. 막-피복 정제(FCT)는 수용성 물질의 막 또는 박층으로 씌워진 압축 정제이다. 막-형성 특성을 갖는 다수의 중합체 물질이 사용될 수 있다. 막 피복은 당 피복과 동일한 일반적 특성을 부여하면서, 피복 조작에 필요한 시간을 상당히 감소시킨다. 장용정은 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다. 장용정(ECT)은 위액에서의 용해에는 내성을 갖지만 장에서는 분해되는 물질로 피복된 압축 정제이다. 장용 피복은 위에서 불활성화되거나 파괴되는 약물 물질을 함유하는 정제, 점막을 자극하는 정제 또는 약제의 서방출 수단으로서 사용될 수 있다.

다중 압축 정제(MCT)는 1회 이상의 압착 주기로 제조된 압축 정제, 예를 들어 층형 정제 또는 가압-피복 정제이다. 층형 정제는 기존 압축 과립위에 추가의 정제 과립을 압착시킴으로써 제조한다. 조작을 반복하여 2, 3 또는 그 이상의 층의 다층 정제를 제조할 수 있다. 전형적으로는, 층형 정제를 제조하기 위해 특별한 정제 프레스를 필요로 한다. 예를 들어, 본원에 전문 참조로서 인용된, 미국 특허 제5,213,738호를 참조한다.

압축 피복 정제는 다중 압축 정제의 또다른 형태이다. 이러한 정제를 또한 무수-피복 정제라고 하고, 타정기내로 미리 압착시킨 정제를 주입하고, 미리형성된 정제 둘레에 또다른 과립 층을 압착시킴으로써 제조한다. 이들 정제는 압축된 정제의 모든 이점, 즉, 슬롯화, 모노그램화, 분해 속도 등을 가지면서, 핵 정제내에 약물 물질의 맛을 차폐시키는 당 피복된 정제의 특성도 보유한다. 압축-피복 정제는 또한 불혼화성의 약물 물질을 분리하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들을 사용하여 핵 정제에 장용성 피복제를 제공할 수 있다. 2가의 유형의 정제(즉, 층형 정제 및 압축-피복 정제)를 본 발명의 서방출 제형을 디자인하는데 사용할 수 있다.

서방출 정제 형태의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 제형은 일정 시간에 걸쳐 약제를 제공하는 방식으로 약물 물질을 방출하도록 제형화된 압축 정제를 포함할 수 있다. 투여후 일정 시간 간격동안 또는 특정의 생리적 조건이 존재할 때까지 약물 물질의 방출을 막는, 지연된-작용 정제를 포함한 다양한 정제 형태가 있다. 약물 물질의 완전 용량을 위장액에 주기적으로 방출하는, 반복 작용 정제를 제조할 수 있다. 또한, 함유된 약물 물질의 증가량을 위장액에 연속적으로 방출하는 증량된 방출 정제를 제조할 수 있다.

실제 사용에서, 통상적인 약제학적 화합물화 기술에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체와의 고른 혼합물로 활성 성분으로서 광학적으로 순수한 R(-)-플루르비프로펜을 배합하였다. 약제학적으로 허용되는 담체는 투여에 적합한 제제 형태, 예를 들어 경구, 비경구(정맥내, 피하, 경막내 및 근육내 포함), 경피 및 국소에 따라서 달라지는 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형용 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질 또는 부형제가 사용될 수 있다. 이들에는, 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁제, 앨릭서제 및 용액제; 또는 에어로졸의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제가 포함되거나, 경구 고체 제제, 예를 들어 분말제, 캡슐, 캐플릿 및 정제의 경우, 부형제, 예를 들어 전분, 당, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제가 일반적으로 액체 경구 제제보다 바람직하다. 정제 및 캡슐는 이들의 투여 용이성으로 인하여, 경구 단위 제형으로 가장 유리하고, 이때, 고체 약제학적 약제학적으로 허용되는 부형제가 확실히 사용된다. 경우에 따라서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다. 바람직한 고체 경구 제제는 정제 및 캡슐이다.

약제학적 안정화제를 사용하여 광학적으로 순수한 R(-)-플루르비프로펜, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 포접화합물을 포함하는 조성물을 안정화시킬 수 있다. 허용되는 안정화제에는 L-시스테인 하이드로클로라이드, 글리신 하이드로클로라이드, 말산, 소듐 메타바이설파이트, 시트르산, 타르타르산 및 L-시스테인 디하이드로클로라이드가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 전문이 본원 참조로서 인용된 미국 특허 제5,731,000호; 제5,763,493호; 제5,541,231호; 및 제5,358,970호를 참조한다.

상기 제시된 통상적인 제형 이외에, 활성 성분(즉, 광학적으로 순수한 R-플루르비프로펜)을 목적하는 시간 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하는데 필요한 속도로 활성 성분을 방출시킬 수 있는 전달 장치 및/또는 조절된 방출 수단으로 투여할 수 있다. 이러한 제형은 예정된 시간 기간 동안 체내에 약물을 공급하여 통상적인 비-조절된 제형보다 더 긴 시간 기간 동안 치료적 범위로 약물 수준을 유지시킨다. 조절된 방출의 약제학적 조성물 및 본 발명의 활성 성분의 투여를 위해 적합화시킬 수 있는 전달 장치의 예는, 전문이 본원 참조로서 인용된 미국 특허 제3,847,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호; 제4,008,719호; 제4,687,610호; 제4,769,027호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,566호; 및 제5,733,566호에 기재되어 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 개별적 단위, 예를 들어 캡슐, 샤세제, 캐플릿 또는 정제, 또는 에어로졸 스프레이로서 제공될 수 있고, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 분말, 과립 또는 수성 또는 비수성 액체중의 용액, 수중유 에멀젼 또는 유정수 액체 에멀젼으로서 함유하고 있다. 이러한 조성물은, 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 임의의 제약법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 성분을 액체의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 미분된 고체의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 이들 둘다와 균질하게 고루 혼합한 후, 경우에 따라서 생성물을 목적하는 외양으로 성형함으로써 제조한다. 예를 들면, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압착 정제는, 활성 성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 붕해제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 유동상 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로 적합한 기계에서 활성 성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.

R-플루르비프로펜의 제형, 예를 들어 400mg 또는 800mg은 알츠하이머병 치료에 적합한 것으로 결정된 기타 다른 화합물과 화합물화될 수 있다. 예를 들면, R-플루르비프로펜 용량은 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제와 화합물화될 수 있다. 알츠하이머병 치료에 유용한 ACHE 억제제의 예로는 갈란트아민(갈란타민, Reminyl); E2020(Donepezil, Aricept); 피소스티그민; 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘, THA); 리바스티그민; 펜세린; 메트리포네이트(Promem); 또는 후퍼라진이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. R-플루르비프로펜의 용량은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 항산화제, 예를 들어 비타민 C(예, R-플루르비프로펜의 용량당 500 내지 1000mg) 및/또는 비타민 E(예, R-플루르비프로펜의 용량당 400 내지 800IU)과 화합물화될 수 있다.

R-플루르비프로펜의 제조

본 발명의 약제학적 조성물 및 제형을 제조하는데 유용하고, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 플루르비프로펜은 광학적으로 순수한 R-플루르비프로펜을 제조하는 임의의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

R-플루르비프로펜은, 예를 들어 Sepracor Inc.사(Marlborough, MA)에서 시판중이다.

시판중인 R-플루르비프로펜의 공급원 이외에, 플루르비프로펜의 라세미체 혼합물은 다수의 시판중인 공급원, 예를 들어 Sigma사(St. Louis, MO)로부터 입수가능하다. 이어서, 광학적으로 순수한 R-이성체 플루르비프로펜 (또는 R-플루르비프로펜의 목적하는 과량의 에난티오머)는 익히 공지된 방법에 따라서 라세미체 혼합물을 분리함으로써 수득할 수 있다.

R-플루르비프로펜 조성물은, 예를 들어 미국 특허 제5,200,198호(Geisslinger et al.)에 기재되어 있다.

라세미체로부터 R-플루르비프로펜을 분리하는 방법은 미국 특허제5,599,969호(Hardy et al.)호에 기재되어 있고, 이는, 라세미체를 톨루엔 및 메탄올의 용매 혼합물중의 α-메틸벤질아민 염과 접촉시킨 후, 입체이성체 염을 재결정화함을 기재하고 있다. 이어서, 입체이성체 염을 분리하여 분리된 플루르비프로펜 에난티오머를 수득한다. 미국 특허 제4,209,638호(Boots Co.)에는, 라세미체를 특정 조건하에서 키랄 유기 질소 염기와 혼합한 후, 입체이성체 염을 회수 및 분리함으로써 플루르비프로펜을 포함하는 2-아릴프로프리온산을 분리하는 방법을 기재하고 있다. 라세미체 아릴프로프리온산을 분리하는 방법을 기재하고 있는 기타 특허에는 미국 특허 제4,983,765호(PAZ); 제5015764호(Ethyl Corp.); 제5235100호(Ethyl Corp.); 제5574183호(Albemarle Corp.); 및 제5510519호(Sumitomo Chemical Company.)가 포함된다

R-플루르비프로펜 및 아릴프로프리온산의 타정화 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,667,807호(Humer et al.); 미국 특허 제5,565,613호(Geisslinger at al.); 미국 특허 제6471991호(Robinson et al.); 및 미국 특허 제6379707호(Vladyka et al.)에 기재되어 있다

실시예 1: R-플루르비프로펜을 함유하는 정제

성분	양	바람직한 범위
R-플루르비프로펜	400mg	+20% 내지 -20%
미세결정 셀룰로스	392mg	+20% 내지 -20%
콜로이드성 이산화규소	4mg	+50% 내지 -50%
마그네슘 스테아레이트	4mg	+50% 내지 -50%
상기 정제는 기술분야 공지된 순서로 제조된다

실시예 2: R-플루르비프로펜을 함유하는 제피정

성분	양	바람직한 범위
R-플루르비프로펜	400mg	+20% 내지 -20%
미세결정 셀룰로스	392mg	+20% 내지 -20%
콜로이드성 이산화규소	4mg	+50% 내지 -50%
마그네슘 스테아레이트	4mg	+50% 내지 -50%
락토스 1수화물 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 이산화티탄 트라세틴/글리콜 트리아세테이트 이산화철로 피복시킴
상기 피복 정제는 기술분야 공지된 순서로 제조된다

실시예 3: R-플루르비프로펜 캡슐

성분	양	바람직한 범위
R-플루르비프로펜	400mg	+20% 내지 -20%
미세결정 셀룰로스	392mg	+20% 내지 -20%
콜로이드성 이산화규소	4mg	+50% 내지 -50%
마그네슘 스테아레이트	4mg	+50% 내지 -50%
젤라틴으로 캡슐화함
캡슐는 기술분야 공지된 순서로 제조된다

실시예 4: R-플루르비프로펜 정제

성분	양	바람직한 범위
R-플루르비프로펜	400mg	+20% 내지 -20%
미세결정 셀룰로스	196mg	+20% 내지 -20%
콜로이드성 이산화규소	2mg	+50% 내지 -50%
마그네슘 스테아레이트	2mg	+50% 내지 -50%

실시예 5: R-플루르비프로펜의 임상 연구

혈장 및 뇌척수액(CSF)중의 진단용 생체지표 Aβ42의 관찰된 수준을 저하시키는 이의 효능을 연구하기 위한 임상적 연구, 즉, R-플루르비프로펜의 안정성의 연구 I 단계를 다음과 같이 수행한다.

목적: 55세 내지 80세의 건강한 피검체에서 상승시킨 R-플루르비프로펜의 경구 용량의 안전성 및 허용가능성 평가; R-플루르비프로펜 투여후, 혈장중의 R-플루르비프로펜의 약리동력학적 매개변수 및 CSF중의 R-플루르비프로펜의 농도 유도; 및 R-플루르비프로펜 또는 위약 투여 21일째 전후 피검체에서의 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38의 혈장 및 CSF 농도 측정. 정상의 고령 피검체는 AD인 환자보다 보다 신뢰성이 높은 유해 사례(AE)를 상기하고 기록할 수 있을 것이다.

임상적 가설: 55세 내지 80세의 건강한 피검체에게 21일 동안 수개의 용량 수준중 하나의 R-플루르비프로펜 투여는 익히 허용될 것이며, AE의 중증도는 경증 내지 중간정도의 치매인 환자에서 후속적 시험을 제외시키지는 않을 것이다.

실험 계획

연구 디자인

연구는, 남성 및 여성을 포함하여, 이중-맹검, 위약-대조군, 순차적, 증강시 킨 용량 수준, 다중 용량 연구로서 수행한다. 16명의 피검체를 3개의 순차적 코호트 각각에 지정한다: 200mg BID, 400mg BID 및 800mg BID의 R-플루르비프로펜, 각각에 필적하는 위약 BID. 각각의 코호트는 활성 약물(n=12) 대 위약(n=4)으로 3:1의 지정된 비를 함유하고, 12명의 피검체의 4개 처리 그룹을 수득하고, 각각을 3개의 위약 그룹과 합한다. 연구는 부위별로 비교평가하고, 성별로 나눈다. 피검체에게 특정 용량의 R-플루르비프로펜 또는 필적하는 위약을 21일 동안 경구로 제공한다. 혈액 및 소변 샘플을 실험 안전성 데이타를 위해 연구 1일째, 연구 21일째 및 연구 마지막날(30일째 후속) 방문시 수거한다. 연구 1일째 및 연구 약물로 치료한 지 21일후에 약리동력학적 및 생체지표 측정을 위해 혈액 및 CSF를 수거한다.

R-플루르비프로펜으로 치료한 12명 및 위약 처리된 4명으로 이루어진 각각의 순차적 코호트를 포함한 48명의 피검체를 이 연구에 등록하였다.

포함 기준

피검체들은 연구에 참가하기 위해서 다음의 포함 기준 모두에 부합되어야 한다:

·55세 내지 80세의 남성 또는 여성.

·영어를 읽고 이해할 수 있음, 인지 시험 및 연구 방문 과정에 확실하게 순응함.

·유의적인 인지 또는 기능 손상이 전혀 없음(간이-정신상태 시험[MMSE] 스코어 > 27/30).

·여성 피검자는 외과적으로 불임상태이거나, 1년 넘게 폐경기 상태이어야 함.

·연구 지속기간 동안 아스피린 사용을 심장보호 용량 수준으로 기꺼이 제한함(예, 1일 100mg 미만의 아스피린).

·적합한 간, 신장 및 혈액 기능 보유.

제외 기준

·상당한 신경질환, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 뇌종양, 다발성 경화증 또는 발작 질환.

·과거 12개월내 주요 우울증, 주요 정신질환, 예를 들어 정신분열증, 또는 최근(과거 12개월내) 알코올 또는 물질 남용.

·사이클로옥시게나제 2(COX-2) 특이적 억제제, 예를 들어 셀렉콕시브 및 로페콕시브를 포함한 NSAID에 대한 과민성 병력.

·과거 3년내 수혈을 필요로 했던 상부 위장관(GI) 출혈 병력.

·과거 12개월내 진단된 활성 궤양 질환; 이는, 수소이온 펌프 억제제, H-2 수용체 길항제 및 세포보호제를 포함하여, (매일) 정규적으로 상부 위장관 보호용 약물을 섭취한 환자를 포함한다. 예를 들면 다음의 약물이 있다: 라베프라졸/Aciphex

, 오메프라졸/Prilosec

/Nexium

; 판토프로졸/Protonix

, 란소프로졸/Prevacid

(수소이온 펌프 억제제); 시메티딘/Tagamet

; 라니티딘/Zantac

; 파모티딘/Pepcid

(H-2 수용체 길항제), 미소프로스톨/Cytotec

, 수크랄페이트/Carafate

(세포보호제).

·과거 5년내 NSAID-관련 궤양의 병력.

·연구 1일째 이전 2개월 동안 7일/개월 이상의 빈도로 임의의 용량의 NSAID 또는 면역억제성 약물 사용.

·진입하기 24개월내에 피부의 편평세포 암종 및 기저세포 암종을 제외한 활성 암의 병력 또는 증거.

·만성 또는 급성 신장 또는 간질환 또는 상당한 출혈 질환 또는 연구가의 견해상 연구 참가에 제외될 수 있는 임의의 기타 질환.

·요추천자에 대한 금기증(항응고성 치료, 주요 구조적 이상 또는 요천추 영역내 감염, 리도카인에 대한 과민성).

·스크리닝 이전 30일내 또는 5 반감기내, 더 길게 임의의 연구용 약물 또는 도구 사용.

·연구 1일째 이전 12주내 주요 외과적 수술.

·뉴욕 심장협회 등급 III 또는 IV.

·30일내의 활성 전신성 감염 또는 임의의 중증의 비조절된 의학 질환.

·치매 또는 변화된 의식 상태.

·사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 항레트로바이러스 치료. HIV 포지티브이고, 항레트로바이러스 치료를 받지 않은 피검체는 참가할 수 있다.

·무작위화 이전 12주내 와파린과 같은 항응고 치료.

·이러한 연구의 이전 참가.

·무작위화 이전 2주내 임의의 CYP2C9 억제제를 사용한 치료. CYP2C9 억제제의 예로는 다음의 약물 및 식물성 제제가 있다: 아미오다론/Cordarone

, 플루코 나졸/Diflucan

, 플루바스타틴/Lescol

; 플루복사민/Luvox

; 이소니아지드/INH

, 로바스타틴/Mevacor

; 미코나졸, 파록세틴/Paxil

; 페닐부타존, 프로베니시드/Benemid

; 세르트랄린/Zoloft

; 설파메톡사졸/Gantanol

, 설파페나졸, 테니포시드/Vumon

, 트리메토프림/Bactrim

; 자피르루카스트/Accolate

; 당삼(살비아 밀티오리자); 영하구기자.

·연구가에 의해 금기된 식물 제제 사용. 조절된 임상 시험이 식물 제제로 수행되지 않았음. 따라서, 연구 약물과의 상호 작용 가능성을 무시할 수 없음. 식물 제제의 사용이 연구가에 의해 면밀히 모니터되고 기록되고, 그 또는 그녀의 결정으로 금지됨.

처리 순서

약물 투여량, 투여 및 스케쥴

약물 투여량 및 투여 스케쥴을 하기 표에 요약하고 있다. 피검체에게 병 A로부터의 1개의 캡슐 및 병 B로부터의 1개의 캡슐을 1일 2회(BID) 20일 동안 섭취하도록 지시한다; 병 A 및 B는 R-플루르비프로펜 또는 위약을 함유할 수 있다. 하루의 투여량 간격은 대략 12시간이고, 연구 약물을 매일 대략 동일한 시간에 섭취한다. 20일후(즉, 연구 21일째), 연구 참가자들에게 하기 제시된 바와 같이 약리동력학적 연구를 수행한다. 4개의 연구 그룹에 대한 1일 용량은 다음과 같다:

·400mg의 R-플루르비프로펜(200mg의 캡슐 1개 및 위약 캡슐 1개로서 제공(BID))

·800mg의 R-플루르비프로펜(400mg의 캡슐 1개 및 위약 캡슐 1개로서 제공 (BID))

·1600mg의 R-플루르비프로펜(400mg의 캡슐 2개로서 제공됨(BID))

·위약(위약 캡슐 2개로서 제공됨(BID))

표: 치료 그룹 및 용량 스케쥴

치료 그룹
다음으로부터의 1일 용량:	위약 BID	200mg BID	400mg BID	800mg BID
병 A	위약 캡슐 1개	200mg의 캡슐 1개	400mg의 캡슐 1개	400mg의 캡슐 1개
병 B	위약 캡슐 1개	위약 캡슐 1개	위약 캡슐 1개	400mg의 캡슐 1개

연구 과정

안전성 평가

완전한 신체 검사

완전한 신체 검사는 연구 21일째 스크리닝시 또는 30일째 후속 방문시 의학적으로 자격있는 전문가에 의해 수행된다. 피부, 머리/귀/눈/코/목구멍(HEENT), 호흡계, 심장혈관계, 위장관계, 내분비계/대사계, 비뇨생식계, 신경계, 혈액/림프계 및 근골격계를 포함한 모든 주요 신체 시스템의 조사가 수행된다. 21일째 스크리닝시 대변 표본을 직장 시험에 의해 수거하고, 잠혈반응의 존재를 시험하였다. 대변 잠혈반응이 연구 21일째에 수거된 샘플에서 검출된 경우만, 직장 시험을 30일째 후속 방문시 포함한다. 키(키는 스크리닝 방문시에만 측정될 것이다), 중량 및 활력 증상(수축 및 이완 혈압, 맥박, 체온 및 호흡)이 포함된다.

간단한 신체 검사

간단한 신체 검사는 연구 1일째에 의학적으로 자격있는 전문가에 의해 수행된다. 신체 시스템을 적절하게 평가하고, 이전 방문시와의 임의의 변화를 평가하고 기록한다. 우수한 의학적 실행의 표준마다 임의의 임상적으로 유의적인 변화가 따를 것이다. 이전 및 새로운 유해 사례의 평가를 기록한다. 다른 신체 시스템을 적절하게 평가할 것이다. 모든 간단한 신체 검사 데이타는 적합한 CRF상에 기록할 것이다.

임상적 실험 분석

임상적 실험 분석을 위해 혈액 및 소변 샘플을 스크리닝시 수거하고, 중앙 실험실에서 분석한다. 값이 실험 정상 범위를 벗어나는 경우, 연구가는 편차의 유의성을 나타낼 것이다. 유의적인 경우, 실험 시험을 반복한다. 샘플을 하기 표에 나열된 매개변수에 대하여 분석한다:

표: 수행된 혈액 분석

일반적	응고	소변검사	혈액학
나트륨 칼륨 염화물 중탄산염 총 단백질 알부민 칼슘 마그네슘 인 글루코스 BUN 크레아티닌 요산 총 빌리루빈 직접 빌리루빈 Alk phos LDH AST(SGOT) ALT(SGPT) 콜레스테롤 LDL HDL 트리글리세라이드	RT PTT INR	비중 pH 혈액 단백질 글루코스 빌리루빈 WBC RBC 상피세포 박테리아 색조 결정 케톤 잠혈반응	RBC 헤모글로빈 적혈구 용적율 MCV MCH MCHC 망상 적혈구 혈소판 WBC 상이한 ·밴드/자상 ·호산구 ·호염기구 ·림프구 ·단핵구

심전도

표준 12-리드(lead) 안정 심전도(ECG)를 연구 1일째 스크리닝 방문시, 제1 용량의 연구 약물을 투여한 지 대략 2 내지 3시간 후; 연구 21일째, 마지막 용량의 연구 약물을 투여한 지 대략 2 내지 3시간 후; 연구 30일째 후속 방문 마지막에, 또는 연구 동안 임상적으로 제시된 바와 같이 수행한다. 중추 심장전문의가 각각의 코호트에 있어서 처리 마지막에 모든 ECG를 조사한다.

약리동력학적 평가

혈액 및 소변 샘플을 임상적 화학적 성질, 혈액학, 응고 매개변수 및 소변검사를 위해 단식 참가자로부터 연구 21일째에 수거한다. 혈액 샘플을 연구 21일째 최종 용량의 연구 약물의 투여후 0.5, 1,2, 4 및 6시간째, 가능한 경우, 8 및 24시간째에 수거한다. 약리동력학적 분석을 위해 수거된 혈액의 총량은 대략 64mL이다. PK/PD 분석을 위해 모든 혈액 샘플을 R-플루르비프로펜 및 S-플루르비프로펜 둘다에 대하여 분석하고, R-플루르비프로펜 대 S-플루르비프로펜의 생체역전율을 평가한다.

혈장 및 뇌척수액중의 Aβ38, Aβ40, Aβ42

요추천자에 의해 뇌척수액(CSF)을 수거한 후, Aβ38, Aβ40 및 Aβ42의 CSF 수준을 샌드위치 효소면역측정법에 의해 낮은 수준의 Aβ에 대한 민감성을 증가시키면서 측정한다.

임상적 평가/인지 측정

간이-정신상태 시험(MMSE)을 스크리닝시 피검체에게 실시한다. MMSE는 간단하게 방향, 기억, 주의 및 계산, 언어(명칭말하기, 이해, 반복, 쓰기) 및 교차시킨 2장의 오각형을 모방하는 능력을 평가한다. 최대 스코어는 30포인트이고, 스코어가 낮을수록 보다 중증의 인지 손상을 나타낸다.

평가 타이밍

스크리닝 방문

참가에 관심이 있는 피검체에게 스크리닝 방문시 적격 기준을 평가하기 위해 필요한 정보를 제공할 것이다. 적격 기준에 부합하는 피검체는 개인적 연구에 대한 설명에 근거한 동의에 서명한다. MMSE를 실시할 것이다. 앞선 60일 동안, 처방되고 일반판매된 약제 및 NSAID 사용에 대한 병력을 포함하여 피검체의 병력을 조사한다. 활력 증상을 기록하고, 완전 신체 및 신경계 시험을 수행한다. 대변 표본을 직장 시험에 의해 수거하고, 잠혈반응의 존재를 시험한다. ECG를 수득하고, 혈액 및 소변 샘플을 임상적 화학물질, 혈액학, 응고 매개변수 및 소변검사를 위해 수거한다.

기본 방문/무작위화 방문/연구 1일째

스크리닝 방문 30일내 계획된 연구 1일째의 방문을 아침에 스케쥴로 잡는다; 피검체는 전날 밤 자정부터 단식한다(음료 또는 음식을 전혀 섭취안함). 진료소에 도착하자마자, 피검체는 간단한 신체 검사를 수행하고, 혈액 및 소변 샘플을 임상적 화학물질, 혈액학, 응고 매개변수 및 소변검사를 위해 수거한다. 무작위 수 및 처리 그룹으로 지정한 후, CSF를 요추천자를 통해 수거하고, 혈액 샘플을 빼내 Aβ 측정을 위한 혈장을 제조한다. 요추천자후 가능한한 빠르게, 피검체에게 이들의 제1 용량의 연구 약제를 제공한다.

표준 12-리드 안정 심전도(ECG)를 제1 용량의 연구 약물 투여후 대략 2 내지 3시간째에 수행하고, 추가의 혈액 샘플을 제1 용량의 연구 약물 투여후 3 내지 6시간째에 추출해 생체역전의 증가를 분석한다. 참가자에게 순응도를 확인하기 위하여 연구 7, 14 및 20일째에 전화 방문을 한다.

연구 21째 방문

상기 진료실 방문과 유사하게, 피검체에게 진료실 방문전 밤새 단식할 것을 요구한다. 혈액, 소변 및 대변 샘플을 수거하고, 상기와 같이 분석한다. 피검체는 최종 용량의 연구 약물을 진료실에서 섭취하고, 맹검 연구 개인에 의해 투여되 며, 표준 식이가 제공되고, 이전 한주동안의 AE에 대해 질문받는다. 이어서, 피검체는 완전한 신체 검사를 수행한다. 표준 12-리드 안정 ECG를 최종 용량의 연구 약물을 투여한 후 대략 2 내지 3시간째에 수행한다. PK 분석용 추가의 혈액 샘플을 연구 21일째에 최종 용량의 연구 약물의 투여후 0.5, 1,2, 4 및 6시간째, 및 가능한 경우, 8 및 24시간째에 수거한다. 최종 용량의 연구 약물후 6시간내에, 피검체는 CSF를 수거하기 위해 요추천자를 수행할 것이다. 대략 5 내지 6명의 환자가 최종 용량후, 다음의 각각의 간격 동안 요추천자를 가질 것이다: 0-2시간, 2-4시간 및 4-6시간. 피검체는 완전한 신체 검사를 위해 연구 약물 투여 마지막날 후 대략 30일째에 진료실에 되돌아올 것이다.

평가 스케쥴을 하기 표에 제시하고 있다:

¹연구 약물을 연구 1일째부터 연구 20째까지 1일 2회 섭취할 것이다. 연구 21일째에는 아침 용량의 연구 약물만을 섭취할 것이다.

²혈액은 연구 약물 마지막 투여후 0.5, 1,2, 4 및 6시간째에 추출할 것이다. 가능한 경우, 혈액 샘플을 최종 용량의 투여후 8시간 및 24시간째에 수거할 것이다.

³시험 연구 21일째에 포지티브인 경우만.

⁴오후 10시부터 단식하고, 제1 용량후 및 요추천자까지 계속 단식한다.

통계적 고려사항

안전성 및 허용가능성 종점에는 유해 사례, 활력 증상, 신체 검사, ECG, 임상적 검사실 검사(혈청 화학, 혈액학, 및 소변검사, 및 대변 잠혈반응검사), 및 (R)-플루르비프로펜 대 (S)-플루르비프로펜의 생체역전이 포함된다. R-플루르비프로펜 대 (S)-플루르비프로펜의 생체역전은 개체의 (R)-에난티오머 또는 (S)-에난티오머의 혈장 농도를 측정함으로써 평가될 것이다. 기타 종점은 혈장 약리동력학적 매개변수, R-플루르비프로펜의 CSF 농도, 및 CSF 및 혈장 Aβ 농도, 예를 들어 아밀로이드 종류의 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38이다. 약리동력학은 시간에 걸친 R-플루르비프로펜의 혈장 농도를 측정함으로써 평가된다. 시간에 걸친 R-플루르비프로펜의 뇌척수액 수준은 가능한 경우 CSF 측정의 실제 시간을 사용하고, 모든 피검체로부터의 데이타를 합함으로써 평가된다. 실험적 생체지표 β아밀로이드 단편들인 Aβ38, Aβ40 및 Aβ42는 상이한 용량 수준의 R-플루르비프로펜을 투여하기 전 및 21일 후 혈장 및 CSF에서 측정된다. CSF 및 혈장중의 생체지표의 기저 수준을 CSF 및 혈장중의 최종 수준의 생체지표에서 치료 상이성을 분석하기 위한 동시변량으로서 사용한다. 실제 수준 또는 추정된 R-플루르비프로펜의 혈장 또는 CSF 수준을 생체지표 수준을 예측하는 정량적 기간으로서 사용한다.

이는 건강한 피검체에서의 안전성 연구이므로, 어떠한 효능 분석도 수행되지 않는다. 생체지표 평가는 AD인 환자에서 앞으로의 시험에 효능 평가와 관련한 근거를 제공하는 Aβ를 저하시키는 활성의 증거를 제공할 수 있다.

안전성 분석

모든 유해 사례의 피검체 발병율을 신체 시스템, 바람직한 기간 및 중증도로 표로 만들어질 것이다. 유해 사례로 인한 조기 투여중지를 포함한, 중증 및 상당한 유해 사례, "연구시" 사망의 표 및/또는 설명이 또한 제공될 것이다. 충분한 수의 사례가 있는 경우, 그룹 사이의 발병율을 비교하는 통계적 분석이 수행될 것이다.

기본 방문에서부터 연구 마지막 방문까지의 이동 표를 신체 검사 결과 및 모든 측정된 실험실 매개변수에 대하여 다시 제공한다. 정량적인 실험적 매개변수에서의 기본에서부터의 변화를 처리 그룹 사이에서 비교한다. 활력 증상 및 ECG 매개변수에 대한 설명적 통계를 각각의 방문 및 기본으로부터의 변화에 대해 제공한다. 처리 그룹을 기본에서부터의 변화에서의 상이성을 비교한다.

R-플루르비프로펜 대 (S)-플루르비프로펜의 생체역전의 발병율을 처리 그룹으로 요약하고, 그룹 사이를 비교한다.

기타 분석

R-플루르비프로펜의 혈장 농도 시간 프로필을 비선형 모델을 사용하여 분석하고, PK 매개변수의 예비 추정치를 수득한다. 추정치에는 개체 및 평균 반감기, 제거, AUC, C_max, T_max 및 평균 정상-상태 농도가 포함된다. R-플루르비프로펜의 뇌척수액 수준을 요약한다. 시간에 따른 혈장 농도가 다른 환자 집단에서 발견된 것과 유사한 경우, 베이지안 추정을 사용하여 집단 PK 매개변수를 추정하고, 이는 이러한 집단에서 관찰된 PK 매개변수가 추가의 임상적 연구에서 관찰된 데이타에 있 어서 평가가능하게 한다. 추정치에는 평균 및 개체의 PK 매개변수 뿐만 아니라 피검체사이의 변화의 등급도 포함된다.

요약된 통계를 연구 21일 동안 혈장 및 CSF의 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38 수준에 대하여 처리 그룹에 의해 표를 만든다. CSF중의 Aβ42 수준에서 기본수준에서부터의 변화를 동시변량으로서 Aβ42의 기본 CSF 수준을 사용한 변량의 분석을 사용하여 그룹사이에 비교한다. 심장보호 아스피린 사용량 및 Aβ42 수준의 변화 사이의 관계를 측정한다.

연구 약제: R-플루르비프로펜 - 포장 및 제형화

모든 연구 제형(R-플루르비프로펜 200mg, 400mg 및 위약 캡슐)을, 내부 밀봉을 유도하는 어린이-안전 덮개를 사용하여 뚜껑이 덮힌 고밀도의 폴리에틸렌 병(HDPE)내로 충전된다. 병을 2개의 병(병 A 1개 및 병 B 1개)를 함유하는 키트로 포장하고, 이들은 연구 1일에서 20일까지 이행하기 위해 1명의 피검체에게 필요한 용량을 함유한다.

규제 및 의사처방없이 판매할 수 없는 의무

연구 수행

알츠하이머병 합동 연구(ADCS) 표준 관리 순서에 따라서 연구를 수행한다. 이들 표준은 다음의 지침을 따른다:

·E6 우수한 임상 실습: 강화된 지침(참조: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use [ICH], May 1996).

·임상 연구를 다루는 미국 연방 법규의 코드 표제 21(21 CFR)(참조: 21 CFR Parts 11,50, 54,56, 312, and 314).

·사람에서의 의학 연구에 관련한 헬싱키 선언(참조: "Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Patients, "Helsinki 1964, amended Tokyo 1975, Venice 1983, Hong Kong 1989 and revised version of Somerset West, Republic of South Africa, October, 1996).

설명에 근거한 동의의 요소

21 CFR 파트 50에 따라 서명된 ICF를 연구에 들어가기에 앞서, 또는 피검체에게 위험이 포함되는 임의의 특별하거나 비-통상적인 과정을 수행하기에 앞서 각각의 피검체로부터 수득해야 한다(부록 D 참조). 설명에 근거한 동의 서류를 잠재적 환자 집단의 언어(들)로 작성해야만 한다.

시험에 피검체가 참가하기 전, 연구가는 목적, 방법, 예상되는 이점 및 연구의 잠재적 위험의 적절한 설명후, 임의의 프로토콜-특이적 스크리닝 과정 또는 임의의 연구 약제를 전에 수행하기 전에 글로 쓰여진 설명에 근거한 동의를 수득할 책임이 있다.

설명에 근거한 동의 획득은 21 CFR 파트 312.62에 필수적인 피검체의 의학적 기록으로 증빙되어야 하고, ICF는 설명에 근거한 동의 논의(연구가에게는 필수적이지는 않음)를 수행하는 사람 및 피검체에 의해 서명되고 개인적으로 날인되어야 한다. 원래 서명된 ICF를 제도적 정책에 따라서 보유하고, 서명된 동의서 형태의 복사본을 피검체에게 제공해야 한다.

실시예 6: 알츠하이머병에 대한 R-플루르비프로펜의 임상적 연구

이 실시예는 알츠하이머병의 유형인 경증 내지 중간정도의 치매인 피검체에서 인지 및 포괄적 기능의 측정에 미치는 R-플루르비프로펜으로 매일 치료한 효과를 무작위의 이중-맹검, 위약-대조군 연구로 제공한다.

임상적 가설

가설: 익히 허용되는 용량의 R-플루르비프로펜을 사용한 치료는, ADAS-cog, CDR-sb, NPI, ADCS-ADL, CIBIC+ 및 MMSE를 포함하는 표준 도구로 측정된 바와 같이 알츠하이머병의 유형인 경증 내지 중간정도의 치매인 피검체의 인지 및 포괄적 기능에서의 저하를 늦춘다.

연구 디자인

연구 피검체를 알츠하이머병의 유형인 경증 내지 중간정도의 치매인지 진단하고, 간이 정신상태 시험 스코어(MMSE)는 15이상 26이하이다. 용량이 3개월 이상 동안 안정한 경우, 피검체에게 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제를 제공할 수 있다. 피검체를 AchE의 사용/비-사용에 대하여 무작위로 나눌 것이다. 3개 치료 그룹의 201명의 피검체 표적(암(arm)당 67명의 피검체)을 12개월후, 임의로 12개월 이후 후속적 처리를 한 피검체의 표적을 12개월 동안 등록한다.

피검체 적격 기준

이러한 연구의 피검체는 알츠하이머병의 유형인 경증 내지 중간정도의 치매이고, 다음과 같은 진입 기준에 부합된다.

포함 기준

피검체들은 연구에 참가하기 위해서 다음의 포함 기준 모두에 부합되어야 한다:

·DSMIV(TR)에 따라서 치매로 진단되었고, 의사 알츠하이머병에 대한 NINCDS-ADRDA 기준에 부합됨.

·임상적으로 유의적인 국소 두개 병변의 부재를 입증하는 과거 12개월내 CT 또는 MRI를 가짐. 과거 12개월내 어떠한 스캔도 입수가능하지 않은 경우, CT 스캔을 수득할 것임.

·MMSE 스코어가 15 이상 26 이하임.

·스크리닝 변형된 차킨스키(Hachinski) 허혈 스코어가 4 미만임.

·남성 또는 여성의 연령이 55세 초과이고, 등록시 공동체 생활중임(즉, 휴양 양로원 또는 간호 보호 시설에서 생활하고 있지 않음).

·피검체가 설명에 근거한 동의 폼(Form)(ICF)에 서명하고, 연구 기간 동안 참가할 의지가 있고, 참가 가능함.

·인지 시험 및 연구 방문 과정에 확실하게 따를 수 있도록 영어를 읽고 이해할 수 있음.

·6년 교육, 또는 정신 지연을 배제한 충분한 업무 경력.

·여성 피검자는 외과적으로 불임상태이거나, 1년 넘게 폐경기 상태이어야 함.

·만성 아스피린 사용이 연구 지속기간 동안 심장보호 용량 수준으로 제한됨 (예, 1일 325mg 미만의 아스피린).

·AChE 억제제를 섭취한 피검체를, 이들의 치료 용량이 스크리닝 전 3개월 이상 동안 안정한 경우 등록시킬 수 있다; AChE 억제제를 섭취하지 않은 피검체는, 이들 제제로의 치료가 금기되거나 효과가 없는 경우, 등록될 수 있다. AChE 억제제로 이전 치료된 피검체는 스크리닝전 30일 이상 동안 약물을 끊어야 한다.

·피검체는 영어를 읽고, 이해하고 말할 수 있는 신뢰성이 있는 간병인이 있어야하고, 이들을 진료실 방문시마다 동반해야 하며, 간병인 동의 폼에 기꺼이 서명할 것이다. 간병인은 피검체와 함께 살거나, 이들을 1주에 4일 이상 만나야 하고, 시간에 따른 피검체 거동에서의 변화를 의미있는 판단을 보증할 만큼 충분히 접촉해야 하며, 연구 약제의 1일 순응도를 변화시켜 제조해야만 한다.

·항우울증제, 항정신병제 및/또는 항불안증제, 비타민 E 및/또는 징코 빌로바를 복용한 피검체는, 용량이 무작위화전 3개월 이상 동안 안정한 경우, 적격하다.

·연구 평가에 참가하기 위한 적합한 시력 및 청력.

제외 기준

임의의 다음의 제외 기준인 피검체는 연구에 참가하지 않는다:

·스크리닝 전 30일 이내에 AD에 대하여 메만틴으로 치료됨.

·과거 2년내 간질, 국소 뇌 병변, 의식 손실이 있고/거나 손상후 즉각적 혼돈이 있는 머리 손상의 최근 발병 또는 병력, 또는 정신의학적 질환, 예를 들어 정신이상, 주요 우울증, 양극성 질환, 알코올 또는 물질 남용에 대한 DSM-IV(TR) 기 준.

·플루르비프로펜 또는 기타 NSAID, 예를 들어 COX-2 특이적 억제제에 대한 과민성 병력.

·1일 325mg 초과의 아스피린 또는 임의의 용량의 NSAID의 만성적 사용, 1일째 이전 2개월 동안 매달 7일 이상 섭취함.

·과거 3년내 수혈 또는 수술을 필요로 한 상부 GI 출혈 병력.

·과거 3개월내 활성 위 또는 십이지장 궤양의 증빙된 증거.

·NSAID-관련 궤양의 병력.

·진입하기 24개월내 피부의 기저세포 암종 또는 편평세포 암종을 제외한 활성 암의 병력 또는 증거.

·다음을 특징으로 하는 만성 또는 급성 신장, 간 또는 대사 질환:

·트레아티닌 > 1.5mg/dL

·AST > 2.5 x 정상의 상한(ULN)

·ALT > 2.5 x ULN

·스크리닝 이전 30일내 또는 5 반감기내, 그 이상 임의의 연구적 치료 사용.

·1일째 이전 12주내 소멸되지 않은 주요 외과수술 및 관련 합병증.

·비조절된 심장 질환(뉴욕 심장협회 등급 III 또는 IV, 부록 B에 기재된 바와 같음).

·무작위화 이전 12주내 와파린과 같은 항응고 치료.

·무작위화 이전 2주내 임의의 CYP2C9 억제제를 사용한 치료. CYP2C9 억제제의 예에는 다음의 약물 및 식물 제제가 있다: 아미도다론, 플루코나졸, 플루복사민, 이소니아지드, 페닐부타존, 프로베니시드, 설파메톡사졸, 설파페나졸, 트리메토프림, 자피르루카스트; 당삼(살비아 밀티오리자); 영하구기자.

·CYP2C9 기질 플루바스타틴, 톨부타미드 또는 글리부리드(글리벤클아미드)를 사용한 치료.

약물 투여량, 투여 및 스케쥴

약물 투여량, 투여 및 스케쥴을 하기 요약하고 있다. 피검체에게 병 A로부터의 1개의 캡슐 및 병 B로부터의 1개의 캡슐을 1일 2회 섭취하도록 지시한다; 병 A 및 B는 R-플루르비프로펜 또는 위약을 함유할 수 있다. 하루의 투여 간격은 대략 12시간이다. 연구 약물을 12개월 연구 참가동안 매일 대략 동일한 시간에 섭취한다. 20일후(즉, 연구 21일째), 연구 참가자들에게 하기 제시된 바와 같이 약리동력학적 연구를 수행한다. 연구의 3개 암에 대한 총 1일 용량을 다음과 같다:

·800mg의 R-플루르비프로펜(400mg의 R-플루르비프로펜 정제 1개 및 위약 정제 1개로서 제공됨, BID)

·1600mg의 R-플루르비프로펜(400mg의 R-플루르비프로펜 정제 2개로서 제공됨, BID)

·위약(위약 정제 2개로서 제공됨, BID)

연구 약제를 음식과 함께 또는 음식 없이 섭취할 수 있다.

동시 치료

동시 약제를 모든 연구 방문시 평가한다. 동시 약제가 처방되거나, 일반판매되고, 포함/제외 기준에 일치해야 한다. 약물-약물 상호작용에 대한 잠재성은 2개 이상의 약물이 동시 투여되는 경우마다 존재한다. 특히, 플루르비프로펜은 효소 시토크롬 P450(CYP) 2C9의 기질인 약물의 대사를 억제하는 것으로 나타났다.

동시 약제 및 식물 제제는 연구가에 의해 면밀히 모니터되고 기록되어야 하며, 그 또는 그녀의 판단에 금지된다. 연구 약물사이의 상호작용 가능성은 조절된 임상적 시험이 수행되지 않았으므로 무시할 수 없다. 연구 기간 동안 금지된 치료에는 다음이 포함된다:

·AChE 억제제의 개시 또는 투여량 변화.

·메만틴을 사용한 치료.

·1개월마다 325mg 초과의 NSAID, 예를 들어 COX-2 특이적 억제제를 7일 이상 사용(심장보호 용량의 아스피린 ≤325mg/1일의 사용이 허용됨)

·CYP2C9 기질: R-플루르비프로펜은 효소 CYP2C9의 기질인 약물 대사를 억제하는 것으로 나타났다. 연구가는, 플루바스타틴, 디클로페낙 및 경구용 혈당강하제, 톨부타미드 및 글리부리드(글리벤클아미드)의 치료가 연구 동안 필요하게 되는 경우, 연구로부터 피검체를 제거할 것이다. 연구가는, 항응고 요법이 필요한 경우, 적합한 예방적 측정, 예를 들어 연구시 동안 와파린을 필요로 하는 피검체에 있어서 응고 상태를 면밀히 모니터할 것을 권고한다.

·CYP2C9 억제제: CYP2C9 억제제(예, 아미도다론, 플루코나졸, 플루복사민, 이소니아지드, 미코나졸, 페닐부타존, 프로베니시드, 설파메톡사졸, 설파페나졸, 테니포시드, 트리메토프림, 자피르루카스트; 당삼[살비바 밀티오리카]; 영하구기자)의 사용 수반.

·Ansaid

, Froben

또는 임의의 다른 플루르비프로펜-함유 약제.

·기타 연구 약제 또는 장치.

·세포독성 화학요법.

연구 과정

효능 평가

시험을 통해 각각의 피검체에 대하여 대략 동일한 시간에 효능 평가를 수행하는 것이 바람직하다.

ADAS-cog

알츠하이머병 평가 척도 인지 아척도(ADAS-cog)는 기억, 주의, 추리력, 언어, 방향 및 연습을 평가하는 심리측정 도구이다. ADAS-cog는 인지기능에서의 변화를 평가하기 위해 자격있는 전문가에 의해 수행된다. 수행은 1일째, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 12개월전 조기 종료, 15개월, 18개월, 21개월 및 24개월(또는 연구 종료)에 이루어진다.

CDR-sb

임상적 치매 정도-박스 합(CDR-sb)은 치매의 중증도를 없음, 의심나는, 경증, 중간정도 또는 중증으로서 평가하는 임상적 척도이다. 스코어는 다음의 6개 영역을 평가하는 구조적 인터뷰를 사용하여 피검체 및 간병인과의 인터뷰를 근거로 한다: 기억, 방향, 판단 및 문제-해결, 공동체 일, 가정 및 취미, 및 개인 건강. 부위별 수행을 표준화하는 훈련이 수행된다. 이러한 도구는 CIBIC+를 수행하고, 피검체의 평가와 연관되지 않는 경험있는 평가자에 의해 이루어진다. 1일, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료, 15개월, 18개월, 21개월 및 24개월(또는 연구 마지막날) 이루어진다.

NPI

신경정신의학 항목표(NPI)를 자격있는 전문가에 의해 간병인과의 인터뷰를 근거로 AD에서의 광범위한 정신병리학을 평가하도록 디자인한다. 1일, 6개월 및 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료시 이루어질 것이다.

ADCS-ADL

AD 환자에서의 실행 기능에서의 변화를 평가하기 위해 디자인된 알츠하이머병 합동 연구-일상생활 활동성(ADCS-ADL)을 자격있는 전문가에 의해 실시할 것이다. 간병인는, 피검자가 4주 이전 동안 목록에 있는 각각의 항목을 시도하였는지와 이들의 수행능 수준을 시험한다. 이 도구는 통상적인 척도(차림, 옷입기, 걷기, 목욕하기, 식사하기, 화장실가기) 뿐만 아니라 도구적 ADL 척도(쇼핑하기, 식사 준비하기, 가전제품 사용하기, 약속지키기, 독서하기)의 활동성을 평가하는 항목을 포함한다. 1일째, 6개월째 및 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료시 수행될 것이다.

CIBIC+

변화의 기억을 근거로 한 임상학자 인터뷰 + 간병인 정보(CIBIC+)는 간병인과의 인터뷰를 근거로, 전반적 기능을 평가하는 도구이다. CIBIC+는 CDR-sb를 수 행하고 피검체의 다른 평가에 관여하지 않는 경험있는 평가자에 의해 수행될 것이다. 1일, 3, 6, 9 및 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료시 이루어질 것이다. 1일째 인터뷰는 연구 목적으로 비디오테이프에 기록될 것이다.

MMSE

간이 정신상태 검사(MMSE)는 종종 AD 연구용 스크리닝 도구로 사용된다. 이 도구는 방향, 기억, 주의, 집중력, 명칭 말하기, 반복, 이해, 문장을 창작력 및 교차시킨 2장의 오각형 모방하기를 평가한다. MMSE를 스크리닝동안 수행하여 적격 기준을 정한다. 6개월, 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료, 18개월 및 24개월(또는 연구 종료)시 수행하여 피검체 평가에서의 변화를 평가한다.

안전성 평가

완전 신체 검사

스크리닝시 및 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료 및 24개월(또는 연구 종료)에서 의학적으로 자격있는 전문가에 의해 완전 신체 검사가 이루어진다. 모든 주요 신체 시스템, 예를 들어 피부, 머리/귀/눈/코/목구멍(HEENT), 호흡계, 심장혈관계, 위장관계, 내분비계/대사계, 비뇨생식계(임상적으로 관련있는 경우), 신경계, 혈액/림프계 및 근골격계의 조사가 이루어진다. 키(키는 스크리닝 방문시에만 측정될 것이다), 중량 및 활력 증상(수축 및 이완 혈압, 맥박, 체온 및 호흡)의 평가가 포함된다. 모든 완전 신체 검사 데이타는 적합한 공급 서류상에 기록될 것이다.

간단한 신체 검사

간단한 신체 검사는 1, 3, 6, 9, 15, 18, 21개월째 및 약물을 중단한 후속적인 30일째 의학적으로 자격있는 전문가에 의해 이루어질 것이다. 신체 시스템을 적절하게 평가하고, 이전 방문시와의 임의의 변화를 평가하고 기록한다. 활력 증상(수축 및 이완 혈압, 맥박, 체온 및 호흡)의 평가가 포함된다. 실험적 결과의 조사를 변화에 대해 평가한다. 임상적으로 유의적인 변화를 보호 실습의 표준마다 속행한다.

심전도

표준 12-리드(lead) 안정 심전도(ECG)를 스크리닝시 및 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료시, 및 24개월(또는 연구 마지막날) 수행한다. 정맥천자 이전에 수행된 12개월 ECG 전 조기 종료시 또는 12개월이 바람직하다. ECG 판독 및 가능한 경우, 컴퓨터 분석은 연구가에 의해 국소적으로 인터뷰될 것이다. ECG 보고서는 연구가에 의해 조사되고, 서명되고 날인된다. 임상적으로 유의적인 ECG 발견이 있는 환자는 연구가에 의해 적합한 것으로 간주되는 후속처리에 회부된다.

매달 전화 방문

간병인과의 월 1회의 전화 대화가 가능한 AE 및 연구 약제의 순응도 및 방문 스케쥴을 평가하기 위해 이루어진다. 전화 방문은 2주 동안, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 19, 20, 22, 23개월 동안 수행된다(부록 A, 평가 스케쥴 참조).

활력 증상

활력 증상(수축 및 이완 혈압, 맥박, 체온 및 호흡)을 각각의 다음 방문시마 다 평가한다: 스크리닝시, 1일, 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료, 15개월, 18개월, 21개월, 24개월(또는 연구 종료시), 및 약물을 끊은 30일 후처리시.

혈액학, 생체화학 및 소변검사

임상적 실험 분석을 위해 혈액 및 소변 샘플을 스크리닝, 1일, 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 또는 12개월 이전 조기 종료, 15개월, 18개월, 21개월, 24개월(또는 연구 종료시), 및 약물을 끊은 30일 후처리시 수거하여 분석하고, 값이 실험실 정상 범위를 벗어났는지 여부를 측정하며, 그런경우, 편차를 임상적으로 유의적인지 평가한다. 임상적으로 유의적인 경우, 실험적 시험을 우수한 의학적 실행에 따라서 반복할 것이다. 대략 17ml의 혈액을 임상적 실험 분석을 위해 각 방문시 수거한다. 치료적 의학적 중재를 포함한 경우, 연구가가 AE인 것으로 간주한 경우 또는 연구 중지를 야기하는 경우만 비정상 실험실 값을 AE로서 보고할 것이다. 임의의 방문시 헤모글로빈 값이 기본값에서 1.5g/dL 이상으로 감소한 경우, 대변에서의 잠혈반응에 대한 보호 검사의 표준이 권고된다. 추가의 후속처리 지침은 잠재적 상부 GI 발병에 대한 제시된 알로기즘(Suggested Algorithm for Potential Upper GI Events)에서 발견된다(부록 C 참조).

통계적 고려사항

연구 디자인

제1 목적

AD인 피검체를 2 용량 수준의 R-플루르비프로펜 1개로 치료한 경우, ADAS- cog 및 CDR-sb에서 측정된 인지 및 전반적 기능에서의 변화 평가.

제2 및 진찰 목적

ADCS-ADL에 의해 측정된 일상생활 활동성에서의 변화 평가(제2 목적) 및 CIBIC+, MMSE 및 NPI에 의해 측정된 전반적 수행능, 인지 및 행동의 평가(진찰 목적).

추가의 관찰

당해 연구의 추가의 관찰로 다음을 평가한다:

·당해 피검체 집단에서 R-플루르비프로펜 치료의 안전성

·R-플루르비프로펜의 집단 PK 및 R-플루르비프로펜의 생체 역전

후속적 치료 목적

연구의 이중-맹검 위약-대조군 부분에서 위약으로 원래 무작위화된 피검체에 R-플루르비프로펜을 사용한 치료의 기회를 제공하고, 상기와 같이 선택한 경우, 모든 피검체가 R-플루르비프로펜을 사용한 치료를 계속할 수 있게 허용하는 것; 및 ADAS-cog, CDR-sb 및 MMSE로 측정된 인지 및 전반적 기능에서의 장기간 변화를 평가하는 것 및 AD 환자에서의 장기간 안전성을 평가하는 것.

연구 종점, 아세트 및 동시변량

제1 효능 종점은 기울기를 근거로 한 모델을 사용한 CDR-sb 및 ADAS-cog에서의 변화 등급이다. 제2 효능 종점은 ADCS-ADL상의 스코어이다. 진찰 종점은 CIBIC+, MMSE 및 NPI일 것이다.

안전성 종점은 신체 검사 및 임상적 실험 검사 결과에서 기본으로부터의 변 화인 AE 발병을 포함한다. 추가의 종점은 연구를 통해 추출된 혈액 샘플로부터의 측정을 근거로 한 PK 매개변수이다.

제1, 제2 및 진찰 종점에 대한 효능 분석에는 동시변량으로서의 기본 스코어, 및 또한 등급화 변수에 대한 기간; 기본에서 AChE 억제제의 사용 또는 비사용을 포함한다.

처리의향분석(ITT) 접근법을 사용하고, 이때, 임의의 연구 처리를 받고 기본 이후의 효능 평가를 갖는 모든 무작위화 피검체는 적합한 대체 방법을 사용한 ITT 집단에 포함될 것이다. 프로토콜 분석 집단마다 모든 주요 프로토콜 위반을 갖지 않았던 ITT 집단내 모든 피검체가 포함될 것이다. 주요 프로토콜 위반은 비맹검 이전 관찰된 데이타를 근거로 측정된다. 모든 효능 분석을 이러한 집단에 대하여 반복한다. 2개의 분석 집단 사이의 효능 결과의 임의의 차이를 조사하고 설명한다.

제1 효능 분석을 ITT 집단상에서 수행하고, 800mg의 BID 처리 그룹 및 위약 그룹사이에서 CDR-sb 및 ADAS-cog 스코어를 비교한다. CDR-sb 및 ADAS-cog 둘다에서의 양측 검사를 공칭 α= 0.05를 사용하여 수행하고, 그사이 분석에 대하여 조절한다. 제2 효능 분석을 400mg의 BID 처리 그룹과 위약 처리 그룹사이에 또한 양측 검사로 비교한다. I형 오차율을 다중 비교를 위해 조절한다.

샘플 크기 고려사항

샘플 크기 계산을 12개월 각 환자에 대한 ADAS-cog 스코어에서의 2개 그룹의 평균 저하 사이의 비교를 근거로 한다. 800mg의 BID 그룹에서 60%의 효과 크기가 추정되고, 위약 그룹에서 5.5포인트의 저하가 추정되며, 2.2포인트 저하가 12개월내 관찰되었다. 6.4의 표준 편차가 추정되고, 그룹당 67명의 샘플 크기가 한쪽 α=0.05 및 28%의 탈락자율을 갖는 80% 파워 달성을 필요로 한다.

상기 원래 파워 계산은 ADAS-cog만을 사용한 한쪽을 근거로 하지만, 제1 분석은 ADAS-cog 및 CDR-sb 둘다에 대한 양측 검사상의 유의성을 달성하는 것을 근거로 하고 있다. 제1 파워 계산을 수행하여 ADAS-cog 및 CDR-sb 둘다상의 상이성을 측정하는 결합 파워를 계산하였고, ADAS-cog에 대한 상기와 같은 동일한 가설을 사용하며, CDR-sb에 있어서 2.2의 표준편차를 갖는 1.75포인트 저하의 평균 12개월 저하를 가설한다. ADAS-cog 및 CDR-sb 사이의 상호관련성은 0.29인 것으로 가정되었다. 28%의 원래 탈락자율이 전반적으로 보수적으로 나타나는 반면, 20%의 탈락자율이 제2 파워 계산에 대하여 사용되었다. 30%를 넘는 임의의 효과 크기가 질병을 변화시키는 효과가 있는 약물로서 임상적으로 의미있는 것으로 간주된 반면, 80%의 효과 크기는 문헌을 근거로 타당하다.

상기 가정을 사용하여, 당해 연구는 양측 검사 및 공칭 α= 0.05를 사용한 ADAS-cog 및 CDR-sb 둘다에 있어서 80%의 효과 크기를 검출하기 위한 80% 파워를 갖는다. 또한, 80%의 효과 크기를 α=0.01에서의 양측 검사를 사용한 대략 50% 파워로 검출할 수 있다.

분석의 계획된 방법

일반적 고려사항

인구통계학적 및 다른 기본 특성을 ITT 분석 집단 및 프로토콜 분석 집단 둘 다에서 모든 피검체에 대하여 요약한다. 피검체 키, 중량 및 연령을 요약하고 표로 만든다. 처리 그룹을 기준에서 유사성에 대하여 통계적으로 평가하고, ITT와 프로토콜당 분석 집단을 비교하고, 판단 또는 아세트 분석을 적합한 경우 수행한다.

연구 요법에 대한 병력, 등급 그룹(연구 개시시 AChE 억제제 사용/비사용), 동시 약제, 및 순응도를 요약하고 처리 그룹에 따라 표로 만든다. 연구 부위에 따른 피검체의 분포를 처리 그룹에 의해 나타낸다. 정량적 데이타를 평균, 표준 오차, 중간 및 범위로 요약한다. 계수 및 퍼센트를 분류별 데이타에 대하여 제공할 것이다.

효능 분석

제1 효능 결과, CDR-sb 및 ADAS-cog을 800mg의 BID 그룹 및 위약 그룹 사이의 CDR-sb 및 ADAS-cog에서의 변화율을 비교함으로써 분석한다. 변화율을 동시변량으로서 기본 스코어 및 연구 개시시 AChE 억제제 사용/비사용에 대한 인자를 갖는 기울기를 근거로 한 모델을 사용하여 평가한다. 상호작용을 시험하고, α=0.10 수준에서 비-유의적인 경우, 모델로부터 제거한다. 양측 p-값을 사용하여 처리 효과를 시험한다. I형 오차율을 중간분석에 있어서 적합하게 조절한다. 400mg의 BID 그룹을 동일한 모델을 사용한 제2 분석으로서 800mg의 BID 그룹 및 위약 그룹과 비교하고, 다중 비교로 조절한다.

제2 효능 결과, ADCS-ADL에서의 스코어 변화, 및 실험적 효능 결과, CIBIC+, MMSE 및 NPI상의 스코어 변화를 치료, 기본 스코어 및 기본에서 AChE 억제제의 사 용과 관련된 일반적 선형 모델을 사용하여 분석한다. 처리와 기본 스코어 및 처리와 기본에서의 AChE 억제제의 사용 사이의 상호작용을 시험하고, α=0.10 수준에서 비-유의적인 경우, 모델로부터 제거한다.

안전성 분석

임의의 연구 치료를 받은 모든 무작위화 피검체가 안전성 집단에 포함되고; 이는 제1 안전성 분석 집단이다.

안전성을 AE 발병, 신체 검사, 활력 증상 측정, ECG 측정, 임상적 실험실 시험 결과 및 생체역전을 근거로 평가한다. AE을 발병을 처리 그룹에 의해 계수 및 퍼센트로 요약한다. 처리 및 시간(투여후)에 의한 활력 증상 및 ECG 측정의 설명적 통계를 제공한다. R-플루르비프로펜의 혈장 수준을 시간에 따른 처리 그룹으로 요약할 것이다.

연구 약제 - R-플루르비프로펜 및 위약 정제

제형 및 포장

모든 연구 제형(R-플루르비프로펜 400mg 및 위약 정제)을 내부 밀봉을 유도하는 어린이-안전 덮개를 사용하여 뚜껑이 덮힌 고밀도의 폴리에틸렌 병(HDPE)내로 충전된다. 병을 각 키트에 6개의 병을 포함하는 키트로 포장한다. 각 키트(병 "A" 3개 및 병 "B" 3개)는 3개월 기간 동안 피검체 1명에게 필요한 용량을 함유한다. 각 키트내 각 병은, 피검체에게 병을 분배하기 직전 제거되는 검출가능한 맹검 패널로 표지된 2-파트 3-패널 이중-맹검 병 표지로 표지된다. 신규한 키트를 피검체가 12개월 투여 완료할 때까지 3개월 마다 각 피검체에게 분배한다. 연구 기간 동안 12개월 완전한 투여를 위해 총 4개 키트가 각 피검체에게 분배될 것이다.

표지화

이를 함유하는 각 키트 및 병은, 일단 맹검이 중단되면 각 병의 내용물을 확실하게 확인하는 독특하고 무작위적 키트 번호로 개별적으로 표지되어 있다. 표지의 맹검 부분은 제형 및 제조자의 제조 번호의 확인서를 포함한다.

각 병 표지상에 포함된 중요 정보에는 연구 투약 만기일 및 검출가능한 표지 부분(CRF에 제거되고 부착됨)이 포함된다.

실시예 7: R-플루르비프로펜을 사용한 알츠하이머병의 치료

R-플루르비프로펜을 400mg의 활성 성분을 함유하는 정제로서 또는 400mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐로서 1일 2회 투여할 수 있다. 보다 고용량이, 예를 들어 아침에 800mg 용량의 R-플루르비프로펜 및 저녁에 800mg 용량의 R-플루르비프로펜을 섭취하는 환자를 포함할 수 있는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로는, 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병 치료를 위해, 개체는 적합한 고려사항을 배합하여 질환에 걸려있음이 의사에 의해 진단된다. 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병의 가능성을 나타내는 하나의 기준은 MMSE 시험상의 약 15 내지 약 26스코어이다. 또한, R-플루르비프로펜을 액체 또는 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 용량은 나누어지거나 변형될 수 있고, 음식과 함께 또는 음식없이 섭취될 수 있다. 예를 들면 400mg의 용량이 200mg의 정제 또는 캡슐 2개로 나누어질 수 있다.

질환 상태에 따라서, NSAID(즉, R-플루르비프로펜)은 또한 액체, 캡슐 또는 정제 제형으로 1일 2회 투여될 수 있고, 여기서, 용량은 다양한 양의 R-플루르비프로펜(즉, 850mg, 750mg, 700mg, 650mg, 600mg, 550mg, 500mg, 450mg, 350mg, 300mg, 250mg, 200mg, 150mg, 및 100mg)을 함유한다. 또한, 용량은 나누어지거나 변형될 수 있고, 음식과 함께 또는 음식없이 섭취될 수 있다. 용량은 알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료하기 위해 약제를 사용한 치료동안 섭취될 수 있다. 예를 들면, NSAID를 400mg의 활성 성분(즉, R-플루르비프로펜) 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제(즉, 타크린(Cognex

), 도네페질(Aricept

), 리바스티그민(Exelon

) 및 갈란트아민(Reminyl

), 및/또는 NMDA 길항제(즉, 메만틴)을 함유하는 정제로서 아침에 투여될 수 있다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제(및/또는 NMDA 길항제)의 양은 낮추는 것이 바람직하고/거나 NSAID는 고용량의 이들 화합물과 관련된 부작용을 피하는 것이 바람직할 수 있다. 대안으로, 아세틸콜린 에스테라제 억제제(및/또는 NMDA 길항제) 및 NSAID를 단일 제형내, 즉, 액제, 정제, 캡슐 등에 동시 제형화시킬 수 있다.

약 400mg 내지 800mg의 R-플루르비프로펜 용량을 사용한 상기 실시예의 치료 섭생을 수행하고 있는 경증 내지 중간정도의 알츠하이머병인 환자는 인지기능 저하(ADAS-cog 또는 CDR 박스의 합에 의해 측정됨), 플라크 병리학 및/또는 생화학적 질환 지표 진행의 완화를 경험할 수 있다.

실시예 8: 알츠하이머병의 예방

알츠하이머병 증상의 발병 전 또는 상기 질환의 상당한 초기 단계(예, mci로 진단된 환자)에서, 알츠하이머병에 대한 예방을 요구하는 환자를 R-플루르비프로펜으로 치료할 수 있다. 예방을 필요로 하는 환자를 분석가능한 질환 지표, 질환에 대한 소질을 나타내는 유전자 검출, 다른 위험 인자, 예를 들어 나이, 식이, 알츠하이머병과 관련된 기타 질환 상태를 모니터함으로써 평가할 수 있다. 상기 환자를 또한 NMDA 길항제(예, 메만틴) 및 R-플루르비프로펜 배합물로 치료하여 알츠하이머병의 질환 또는 이의 증상 발병을 지연시키거나 예방할 수 있다.

알츠하이머병에 대한 예방을 요구하는 환자 또는 알츠하이머병 증상의 악화의 예방을 요구하는 환자를 R-플루르비프로펜을 사용하여 알츠하이머병 증상의 발병 또는 진행을 지연시키기에 충분한 양으로 치료할 수 있다. 예를 들면, 환자를 800mg의 NSAID(즉, R-플루르비프로펜)로 1일 2회 치료할 수 있다. 또다른 예방적 섭생에는 환자에게 400mg의 R-플루르비프로펜을 1회 2회 투여함을 포함한다. 이들 활성 성분의 양은 부작용을 감소시키고/거나 최대 치료 효과를 야기하기 위해 변화될 수 있다. 예를 들면, 200mg의 R-플루르비프로펜을 1일 2회 투여하여 보다 높은 수준의 활성 성분의 사용과 관련된 부작용을 감소시킬 수 잇다. 또한, 예방적 치료는, 에를 들어 R-플루르비프로펜을 사용하여 격일로, 또는 격주로 치료할 수 있다. 다른 예방적 섭생에는 4주마다 3주 동안 또는 1개월 동안 치료하지 않은 후 수개월 동안 그리고 이어서 수개월 동안 온/오프 스케쥴로 번갈아가며 R-플루르비프로펜으로 치료하여 독성 문제점 또는 부작용을 저하시킬 수 있다.

약 400mg 내지 800mg의 용량의 R-플루르비프로펜으로 상기 실시예의 예방적 섭생을 수행하고 있는 알츠하이머병에 대한 예방을 요구하거나 필요로 하는 환자는 알츠하이머병의 발병속도를 늦추거나 지연시킬 수 있거나, 알츠하이머병의 발병을 예방할 수 있다. 200mg의 R-플루르비프로펜의 약제학적 용량의 1일 2회 투여를 포함하는, 저용량의 예방적 섭생을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허원은 본 발명에 보유된 기술분야에서의 숙련가 수준에 관한 것이다. 모든 간행물 및 특허원은, 본원 각각의 간행물 또는 특허원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 인용됨을 나타내는 동일 수준으로 본원 참조로서 인용된다. 단지 간행물 및 특허원에 언급은, 이들이 본 출원의 이전 기술임을 반드시 인정하는 것으로 구성된 것은 아니다.

상기 본 발명이 이해를 확실하기 할 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 어느정도 구체적으로 기재되어 있지만, 특정 변형이 첨부된 청구항의 범위내에서 이루어질 수 있음은 명백할 것이다.

실시예 9: 약리동력학적 연구

상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 임상 시험을 수행하였다. 약리동력학적 매개변수를 WinNonlin

4.0버젼(Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 측정하였다. 1차 소실 및 일정한 가중치를 갖는 1분획 모델을 흡수율(K01), 소실율(K10) 및 용적(V_F)에 대한 WinNonlin 추정 매개변수 한도와 함께 사용하였다. 유도된 매개변수의 개별적 값 및 평균 값에는 K10 반감기, C_max(최대 혈장 농도), T_max( 최대 혈장 농도까지의 시간), AUC(혈장 시간 및 농도 곡선 아래의 영역), 및 C1_F(소멸)이 포함된다. 모델은 다음과 같이 시간 T에서의 농도를 계산한다:

C(T) = D*K01/V/(K01-K10) * (EXP(-K10*T)-EXP(-K01*T))

상기식에서,

C(T)는 시간 T에서의 농도이고;

D는 용량이며;

V는 용적이고;

V_F는 시스템 효용상의 분배 용적이며;

K01은 흡수율 상수이고;

K10은 소실율 상수이며;

CL_F는 시스템 효용상의 소멸이고;

T는 시간이다.

모델의 도를 도 1에 제시하고 있다.

데이타를 단일 용량 투여(각각 200mg의 BID, 400mg의 BID 및 800mg의 BID 그룹에 있어서 200, 400 및 800mg)를 사용하여 설계하였고, 실제 투여 및 수거 시간을 분석시 입수할 수 없다는 사실로 인하여 혈장 수거 시간 지점을 예측하였다.

800mg의 BID 그룹에서 3번 및 10번 환자를 설계하면서 곡선을 벗어나는 오차가 발생하였다. 오차를 800mg의 BID 그룹에서의 10명의 다른 환자로부터 WinNonlin에 의해 추정된 K01, K10 및 V_F에 대한 평균 매개변수 한계를 갖는 소프 트웨어를 적용함으로써 해결하였다. K10_HL은 최종 반감기이고, 숙련가가 인지하는 바와 같이 본원에 기재된 모든 T_1/2 값은 K10_HL이다.

200 BID, 400 BID 및 800 BID 그룹에 있어서 약리동력학적 연구 결과를 도 2에 제시하고 있다. 예측된 결과를 하기 표에 제시하고 있다.

표: 1 매개변수 모델에 의한 200 b.i.d., 400 b.i.d., 및 800 b.i.d. 용량에 있어서의 예측된 평균 혈장 농도.

평균 값 1 분획 PK 분석
용량 그룹	K10_HL (시간)	Tmax (시간)	Cmax (㎍/mL)	Cmax (μM)	AUC (시간*㎍/mL)	CL_F (mL/시간)
200 BID	6.56	2.28	20.4	83.8	246	812
400 BID	8.04	1.58	43.4	178	577	693
800 BID	5.90	0.86	51.7	212	487	1642

7. 인용된 참조문헌

본원에 인용된 모든 참조문헌을 전문 참조로서 본원에 인용하고, 각각의 개별적 간행물 또는 특허 또는 특허원이 구체적이고 개별적으로 모든 목적을 위해 전문 참조로서 인용되는 경우 동일한 정도로 그 목적으로 인용된다.

본 발명의 다수의 변형 및 변화가 이의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있고, 이는 당해 숙련가에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 구체적 양태는 오직 실시예에 의해서 제공되고, 본 발명은 첨부된 청구항에 관련하여서만 및 이러한 청구항이 자격이 있는 것과 동일한 완전 범위로 제한된다.

Claims (93)

1. 활성 성분으로서의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 단식 피검체에게 경구 투여되는 경우 약 30 내지 약 95㎍/mL의 혈장 C_max를 제공하는 약제학적 단위 제형.
2. 제1항에 있어서, 약 400 내지 약 800mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
3. 제1항에 있어서, 약 350mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
4. 제1항에 있어서, 약 400mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
5. 제1항에 있어서, 약 450mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
6. 제1항에 있어서, 약 500mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
7. 제1항에 있어서, 약 550mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
8. 제1항에 있어서, 약 600mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
9. 제1항에 있어서, 약 650mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
10. 제1항에 있어서, 약 700mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
11. 제1항에 있어서, 약 800mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
12. 제1항에 있어서, 약 850mg의 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, (S)입체이성체를 실질적으 로 함유하지 않은 R-플루르비프로펜을 포함하는 약제학적 단위 제형.
14. 제1항에 있어서, (S)-플루르비프로펜이 약제학적 단위 제형에서의 총 플루르비프로펜의 10.0중량% 이하인 약제학적 단위 제형.
15. 제1항에 있어서, (S)-플루르비프로펜이 약제학적 단위 제형에서의 총 플루르비프로펜의 1.0중량% 이하인 약제학적 단위 제형.
16. 퇴행성 신경질환 개체에게 제1항, 제2항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 단위 제형을 투여함을 포함하고, 이때, 약제학적 단위 제형은 인지 시험에서의 저하를 향상시키거나 완화시키기에 충분한 양으로 및 일정 시간 동안 투여되는, 퇴행성 신경질환인 개체를 치료하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 퇴행성 신경질환이 알츠하이머병인 방법.
18. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 30일 이상 동안 투여되는 방법.
19. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 60일 이상 동안 투여되는 방법.
20. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 90일 이상 동안 투여되는 방법.
21. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 120일 이상 동안 투여되는 방법.
22. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 150일 이상 동안 투여되는 방법.
23. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 180일 이상 동안 투여되는 방법.
24. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 210일 이상 동안 투여되는 방법.
25. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 240일 이상 동안 투여되는 방법.
26. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 300일 이상 동안 투여되는 방법.
27. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 400일 이상 동안 투여되는 방법.
28. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 500일 이상 동안 투여되는 방법.
29. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 600일 이상 동안 투여되는 방법.
30. 제16항에 있어서, 인지 시험이 ADAS-cog 시험인 방법.
31. 제16항에 있어서, 인지 시험이 CDR 박스(box) 합 시험인 방법.
32. 제16항에 있어서, 인지기능 저하에서의 완화가 ADAS-cog 시험에 의해 측정에서 약 20 내지 60% 이상인 방법.
33. 제16항에 있어서, 개체가 경증 또는 중간정도의 알츠하이머병으로 진단된 사람인 방법.
34. 제16항에 있어서, 개체가 간이 정신상태 검사(MMSE)상의 계산에서 26 내지 10의 스코어를 갖는 방법.
35. 제16항에 있어서, 개체가 MMSE상의 계산에서 26 내지 19의 스코어를 갖는 방법.
36. 제16항에 있어서, 개체가 MMSE상의 계산에서 18 내지 10의 스코어를 갖는 방법.
37. 제16항에 있어서, 개체가 퇴행성 신경질환에 대하여 플루르비프로펜을 함유하지 않는 약제를 현재 섭취하고 있는 방법.
38. 제16항에 있어서, 개체가 55 내지 80세인 방법.
39. 제16항에 있어서, 개체가 알츠하이머병 치료를 위한 제2 약물을 동시에 섭취하고 있는 방법.
40. 제16항에 있어서, 개체가 R-플루르비프로펜을 섭취하기 이전에 알츠하이머병 치료를 위한 제2 약물을 섭취했던 방법.
41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 제2 약물이 아세틸콜린에스테라제 억제제인 방법.
42. 제41항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 갈란트아민, 갈란타민, 레미닐, E2020, 도네페질, 아리셉트, 피소스티그민, 타크린, 테트라하이드로아미노아크리딘, THA, 리바스티그민, 펜세린, 메트리포네이트, 프로멤, 후퍼라진 또는 하나 이상의 이들 배합물인 방법.
43. 제16항에 있어서, 개체가 알츠하이머병 치료를 위해 비-약물 물질을 동시에 섭취하고 있는 방법.
44. 제16항에 있어서, 개체가 R-플루르비프로펜을 섭취하기 이전에 알츠하이머병 치료를 위해 비-약물 물질을 섭취했던 방법.
45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 비-약물 물질이 항산화제인 방법.
46. 제45항에 있어서, 항산화제가 비타민 C인 방법.
47. 제46항에 있어서, 비타민 C를 R-플루르비프로펜의 용량당 500 내지 1000mg의 용량으로 섭취하는 방법.
48. 제45항에 있어서, 항산화제가 비타민 E인 방법.
49. 제46항에 있어서, 비타민 E를 R-플루르비프로펜의 용량당 400 내지 800IU의 용량으로 섭취하는 방법.
50. 제16항에 있어서, 개체가 간질; 국소 뇌 병변; 임의의 주요 정신의학적 질환에 대한 DSM-IV(TR) 기준; 플루르비프로펜 또는 기타 NSAID에 대한 과민성 병력; 수혈 또는 외과적 수술을 필요로 한 상부 GI 출혈 병력; 활성 장 또는 십이지장 궤양 질환; NSAID-관련 궤양 병력; 활성 암; 피부의 기저세포 암종 또는 편평세포 암종을 제외한 활성 암 병력; 만성 또는 급성 신장, 간 또는 대사 질환; 비조절된 심 장 질환; 통용되고 있는 항응고 치료; 및 통용되고 있는 임의의 CYP2C9 억제제 치료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환이 아닌 방법.
51. 제1항에 있어서, 정제 형태의 약제학적 단위 제형.
52. 제1항에 있어서, C_max가 투여후 1.75 내지 3.75시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
53. 제1항에 있어서, C_max가 투여후 1.0 내지 3.0시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
54. 활성 성분으로서의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 단식 피검체에게 경구 투여되는 경우 약 100 내지 약 600μM의 혈장 C_max를 제공하는 약제학적 단위 제형.
55. 제54항에 있어서, C_max가 약 160 내지 약 320μM인 약제학적 단위 제형.
56. 제54항에 있어서, C_max가 약 200 내지 약 240μM인 약제학적 단위 제형.
57. 활성 성분으로서의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 단식 피검체에게 경구 투여하는 경우 약 0.05 내지 약 7.5㎍/mL의 뇌척수액 C_max를 제공하는 약제학적 단위 제형.
58. 제57항에 있어서, 뇌척수액 C_max가 약 0.08 내지 4.5㎍/mL인 약제학적 단위 제형.
59. 제57항에 있어서, 뇌척수액 C_max가 약 0.20 내지 3.0㎍/mL인 약제학적 단위 제형.
60. 활성 성분으로서의 R-플루르비프로펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 단식 피검체에게 경구 투여하는 경우 약 2 내지 약 30μM의 뇌척수액 C_max를 제공하는, 약제학적 단위 제형.
61. 제60항에 있어서, 뇌척수액 C_max가 약 3.2 내지 약 20μM인 약제학적 단위 제형.
62. 제60항에 있어서, 뇌척수액 C_max가 약 4 내지 약 12μM인 약제학적 단위 제 형.
63. 제1항 또는 제54항에 있어서, C_max가 투여후 약 1시간 내지 약 3.75시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
64. 제63항에 있어서, C_max가 투여후 약 1.75시간 내지 약 3.75시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
65. 제63항에 있어서, C_max가 투여후 약 1시간 내지 약 3.0시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
66. 제57항 또는 제60항에 있어서, C_max가 투여후 약 1시간 내지 약 6시간에 달성되는 약제학적 단위 제형.
67. R-플루르비프로펜의 투여를 필요로 하는 개체에게 투여후 1.0 내지 3.75시간에 약 25 내지 약 150㎍/mL의 혈장 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 R-플루르비프로펜을 경구 투여함을 포함하여, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법.
68. 제67항에 있어서, C_max가 약 40 내지 약 95㎍/mL인 방법.
69. 제67항에 있어서, C_max가 약 50 내지 약 80㎍/mL인 방법.
70. 제67항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.0 내지 3.75시간에 달성되는 방법.
71. 제67항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.75 내지 3.75시간에 달성되는 방법.
72. 제67항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.0 내지 3.0시간에 달성되는 방법.
73. R-플루르비프로펜의 투여를 필요로 하는 개체에게 투여후 1.0 내지 3.75시간에 약 100 내지 약 600μM의 혈장 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 R-플루르비프로펜을 경구 투여함을 포함하여, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법.
74. 제73항에 있어서, C_max가 약 160 내지 약 380μM인 방법.
75. 제73항에 있어서, C_max가 약 200 내지 약 240μM인 방법.
76. 제73항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.0 내지 3.75시간에 달성되는 방법.
77. 제73항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.75 내지 3.75시간에 달성되는 방법.
78. 제73항에 있어서, 혈장 C_max가 투여후 1.0 내지 3.0시간에 달성되는 방법.
79. R-플루르비프로펜의 투여를 필요로 하는 개체에게 투여후 1.0 내지 6시간에 약 0.05 내지 약 7.5㎍/mL의 뇌척수액 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 R-플루르비프로펜을 경구 투여함을 포함하여, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법.
80. 제79항에 있어서, 뇌척수액에서의 C_max가 약 0.08 내지 약 4.5㎍/mL인 방법.
81. R-플루르비프로펜의 투여를 필요로 하는 개체에게 투여후 1.0 내지 6시간에 약 2 내지 약 30μM의 뇌척수액 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 R-플루르비프로펜을 경구 투여함을 포함하여, 상기 개체에게 R-플루르비프로펜을 투여하는 방법.
82. 제81항에 있어서, 뇌척수액에서의 C_max가 약 3.2 내지 약 20μM인 방법.
83. 제81항에 있어서, 뇌척수액에서의 C_max가 약 4.0 내지 약 12μM인 방법.
84. 제67항, 제73항, 제79항 또는 제81항 중 어느 하나의 항에 있어서, 개체가 경증 내지 중간정도의 치매를 나타내는 방법.
85. 제84항에 있어서, 치매가 알츠하이머병인 방법.
86. 약 400mg의 R-플루르비프로펜; 미세결정 셀룰로스; 콜로이드성 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 R-플루르비프로펜의 약제학적 단위 제형.
87. 약 200mg의 R-플루르비프로펜; 미세결정 셀룰로스; 콜로이드성 이산화규소; 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 R-플루르비프로펜의 약제학적 단위 제형.
88. 제83항 또는 제84항 있어서, 피복제를 추가로 포함하는 약제학적 단위 제형.
89. 제83항 또는 제84항에 있어서, 젤라틴으로 캡슐화된 약제학적 단위 제형.
90. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 400mg이고, 1일 2회 투여되는 방법.
91. 제16항에 있어서, 약제학적 단위 제형이 400mg이고, 1일 2회 투여되는 방법.
92. 제67항, 제73항, 제79항 또는 제81항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이 400mg인 방법.
93. 제67항, 제73항, 제79항 또는 제81항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양이 800mg인 방법.

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