KR20120000560A

KR20120000560A - 아미노피리딘을 사용한 연장 요법을 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20120000560A
Application number: KR1020117021266A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 알 브라이트; 론 코헨
Original assignee: 아코르다 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2009-02-11
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2012-01-02
Also published as: US20120029035A1; AR075413A1; US20170319562A1; BRPI1000031A2; WO2010093839A1; EA201171043A1; UY32445A; KR20180114250A; EA022755B1; TN2011000403A1; MX2011008485A; AU2016219650C1; AU2016219650B2; AU2016219650A1; AU2010213663A1; SG173641A1; TW201034665A; PE20120791A1; JP2012517449A; UY32444A

Abstract

본원에는 다발성 경화증과 같은 탈수초성 질병을 갖는 환자에게 치료 효과적인 방법으로 사용하기 위한, 4-아미노피리딘과 같은 아미노피리딘의 사용과 관련된 방법 및 조성물이 개시되어 있다.

Description

아미노피리딘을 사용한 연장 요법을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXTENDED THERAPY WITH AMINOPYRIDINES}

본 출원은 동시 계류중인, 2009년 2월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 61/151,679 호; 2009년 11월 9일자로 출원된 미국 가출원 제 61/259,563 호; 2009년 12월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 61/285,872 호; 2009년 12월 22일자로 출원된 미국 가출원 제 61/288,953 호; 및 2010년 1월 28일자로 출원된 미국 가출원 제 61/299,259 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에 모든 경우에 전체로서 참고로 인용된다.

본 발명의 태양들은 다발성 경화증 및 그 증상을 치료하기 위해 4-아미노피리딘을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 태양은 하기에 나타낸 것을 포함한다.

다발성 경화증은 자가면역 질환인 것으로 인지되며, CNS에서의 탈수초화 부위(병변)를 특징으로 한다. 상기 특징적인 탈수초화 및 관련 염증 반응은 병변을 가로지르는 신경 섬유에서 비정상적 자극 전도 또는 전도 차단을 야기한다. 병변은 CNS 전체에서 일어날 수 있지만, 시신경, 뇌간, 척수 및 뇌실주위 영역과 같은 특정 부위가 특히 취약한 것으로 보인다. 손상된 활동 전위 전도는 아마도 가장 흔히 보고된 증상들(예를 들면, 마비, 시각 이상, 근력 약화, 안진, 감각 이상 및 언어 장애)에 주 원인일 것이다.

4-아미노피리딘(달팜프리딘, 팜프리딘)에 대한 연구는 조절-방출 또는 서방성 제형 이외에 정맥내(i.v.) 투여 및 즉각-방출(IR) 경구용 캡슐 제형을 이용하여 수행되어 왔다. IR 캡슐의 투여는 혈장에서 4-아미노피리딘의 신속하고 단기-지속적 피크를 제공하였다. 초기 약동학 연구는 젤라틴-기재 캡슐 또는 경구용 용액 중 4-아미노피리딘 분말로 이루어진 경구 투여용 즉각 방출(IR) 제형을 이용하여 수행하였다. 상기 투여는 잘 허용되지 않는 4-아미노피리딘 혈장 수준을 신속히 변화시켰다. 그 다음으로, 서방성 매트릭스 정제(예를 들면, 팜프리딘-SR; 암피라(AMPYRA, 등록상표), 아코다 테라퓨틱스(Acroda Therapeutics), 뉴욕 호손)가 개발되었다. 상기 서방성 매트릭스 정제는 1일 2회 투여시 개선된 안정성 및 적절한 약동학 프로필을 나타내었다. 4-아미노피리딘에 대한 서방성 조성물은, 예를 들면, 미국 특허 제 5,370,879 호, 미국 특허 제 5,540,938 호; USSN 11/101,828 호 USSN 11/102,559 호에 나와 있다. 예를 들면, 서방성 아미노피리딘 조성물의 적절한 제형, 제조 방법, 약동학적 특징 및 다양한 신경 장애의 치료 방법이 2004년 12월 13일자로 출원된 발명의 명칭 "서방성 아미노피리딘 조성물(Sustained Relaese Aminopyridine Composition)"의 동시 계류중인 미국 특허출원 제 11/010,828 호; 및 2005년 4월 8일자로 출원된 발명의 명칭 "서방성 아미노피리딘 조성물의 사용 방법(Methods of Using Sustained Release Aminopyridine Compositions)"의 동시 계류중인 미국 특허출원 11/102,559 호에 더 기술되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참고로 그대로 인용된다.

단계 1, 2 및 3 임상 시험을 포함하여, 다발성 경화증(MS)을 갖는 사람에서의 연구는, 보행 및 다리 근력을 개선시키기 위한 약물의 효과에 특별히 집중한 가운데, 약물 4-아미노피리딘이 상기 질환에 의해 손상된 다양한 신경 기능을 개선시킴을 보여준다.

당해 분야에는 MS의 영향 또는 MS의 증상을 완화시키는 방법에 대한 요구가 남아 있다.

화합물 4-아미노피리딘은 MS를 갖는 환자를 위한 치료제로서 미국 식약청에 의해 공인된 칼륨(K+) 채널 차단제이다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 달팜프리딘은 C₅H₆N₂의 분자식 및 94.1의 분자량을 갖는 화학물질 4-아미노피리딘(4AP)에 대한 미국 채용명(United States Adopted Name, USAN)이며; 상기 화합물에 대한 이전의 USAN 명칭은 팜프리딘이었다. 용어 "달팜프리딘", "팜프리딘" 및 "4-아미노피리딘"은 본 명세서 전체에 걸쳐 활성 약물 물질을 지칭하기 위해 사용된다. 4-아미노피리딘은 다양한 농도, 예를 들면, 5 내지 40 mg의 서방성(SR) 또는 지속 방출(ER) 매트릭스 정제로 제형화되었는데, 이때 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5 및 20 mg이 현재 바람직하며; 4-아미노피리딘-SR의 현재 바람직한 태양은 1일 2회 투여에 바람직한 10 mg이며, 다른 투여법도 본 발명의 범위에 속하므로, 서방성 제형중 다른 양의 활성 성분도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 만성적 기간에 걸쳐 상기 환자에서 다발성 경화증을 효과적으로 치료하는 방법. 또 다른 태양으로, 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 지속적으로 치료하는 방법. 또 다른 태양으로, 연장된 기간이 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 또는 5 년 이상이거나 이보다 긴 방법. 또 다른 태양으로, 4-아미노피리딘의 투여동안 환자에서 다발성 경화증 증상의 개선을 미리 달성한 후에 상기 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증 증상의 개선을 유지하는 방법. 또 다른 태양으로, 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 개선된 보행 능력을 유지하는 방법. 또 다른 태양으로, 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 지속하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 보행 속도의 지속적인 개선을 달성하는 방법. 또 다른 태양으로, 4-아미노피리딘의 상기 치료 효과량이 하루 2회 투여되는 서방성 조성물중 10 mg인 방법. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 C_minss를 달성하는 방법. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 달성하는 방법. 한 태양에서, 상당량의 약물(예를 들면, 투여량)이 개개 환자에게 제공되는데, 이때 상기 투여량은 표준 또는 기준 집단에 투여될 때 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 수득하는 양에 상응한다. 기준 집단에서 체액 또는 조직 수준(예를 들면, C_minss, C_maxss, C_avss)이 표준 값으로 지칭될 수 있다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss를 달성하는 방법. 또 다른 태양으로, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 20 ng/ml 범위의 C_minss를 달성하는 방법. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성한다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성하는 방법으로; 특정 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 조성물. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 방법. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 보행 능력을 증가시키는 방법. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 다발성 경화증의 증상을 치료하는 방법.

대안적인 태양으로, 12 내지 20 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 20 ng/ml의 C_minss를 달성하는 방법. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성한다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성하는 방법으로; 특정 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 또 다른 태양으로, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 C_minss가 수득되도록 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양으로, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양으로, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 하루 1회, 하루 2회 또는 하루 3회 투여되는 방법. 또 다른 태양으로, 4-아미노피리딘의 상기 치료 효과량이 하루 2회 투여되는 서방성 조성물중 10 mg인 방법. 또 다른 태양으로, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 달성하는 방법. 한 태양에서, 상당량의 약물(예를 들면, 투여량)이 개개 환자에게 제공되는데, 이때 상기 투여량은 표준 또는 기준 집단에 투여될 때 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 수득하는 용량에 상응하며; 기준 집단에서 혈장 수준(예를 들면, C_minss, C_maxss, C_avss)이 표준 값으로 지칭될 수 있다.

또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 조성물. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 방법. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 보행 능력을 증가시키는 방법. 또 다른 태양으로, 본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 다발성 경화증의 증상을 치료하는 방법.

하기의 도면은 본 명세서의 일부를 구성하며 본 개시내용의 특정 양태를 더 상세히 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 나타낸 특정 태양들의 상세한 설명과 함께 이들 도면들 중 하나를 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있다. 본 특허 서류는 하나 이상의 컬러 사진 또는 도면을 포함할 수 있다. 컬러 도면(들) 또는 사진(들)을 포함한 본 특허의 사본이 요청하고 필요한 요금을 지불하면 특허청에 의해 제공될 것이다.
본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 충분한 이해를 위해서는, 첨부한 도면에 관하여 나타낸 하기의 상세한 설명을 참조해야 한다.
도 1은 대상자들이 5 회의 비-치료 방문 모두에서보다 시간당 25 피트 보행에서 더 빠른 보행 속도를 보인 치료 방문의 수를 나타낸 히스토그램이다.
도 2는 연구일까지 평균 보행 속도(ft/초)를 나타낸 그래프이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 3은 12주의 안정한 투여 기간동안 평균 보행 속도에서의 변화%를 나타낸 히스토그램이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 4는 치료 군 당 프로토콜 특이적 반응자(12주의 안정한 투여 기간동안 보행 속도에 20% 이상의 평균 변화를 갖는 대상자)의 퍼센트를 나타낸 히스토그램이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 5는 연구일까지 LEMMT의 그래프이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 6은 12주의 안정한 투여 기간동안 LEMMT에서의 변화를 나탄내 히스토그램이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 7은 본 발명의 반응자 분석에 따른 치료 군(ITT 집단) 당 사후 반응자의 퍼센트를 나타낸 히스토그램이다.
도 8은 본 발명의 반응자 분석에 따른 위약 대상자 대 통합된 4-아미노피리딘 대상자(ITT 집단)에 대한 반응자 퍼센트를 나타낸 히스토그램이다.
도 9는 주관적 척도를 이용한 사후 반응자 변수의 검증을 나타낸 히스토그램이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 10은 반응자 분석 군에 의한 각각의 이중 맹검 방문에서 보행 속도의 변화%를 나타낸 그래프이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 11은 반응자 분석 군에 의한 각각의 이중 맹검 방문에서 LEMMT에서의 변화를 나타낸 그래프이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 12는 반응자 분석 군에 의한 각각의 이중 맹검 방문에서 전체 애시워스(Ashworth) 스코어의 변화를 나타낸 그래프이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 13은 4-아미노피리딘에 관한 정보를 나타낸 것이다.
도 14는 동그라미가 쳐진 숫자로 나타낸 연구 방문하에, 연구 스케쥴 및 설계의 다이어그램을 나타낸 것이다.
도 15는 환자 배치의 콘소트(CONSORT) 다이어그램을 나타낸 것이다.
도 16은 다음을 나타낸다: A) 위약- 및 4-아미노피리딘-치료 환자들에서 시간당 보행 반응의 비율(F-SR). B) 반응자 분석 군에 의한, 무작위배정 이후 각각의 방문에서 기준치 보행 속도로부터의 변화%(ITT 집단). 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자(Timed Walk Responder)는 2주의 후속 방문에서 완전히 역전된 치료중 지속적인 개선을 나타내었다(F-U). F-SR = 팜프리딘(Fampridine)-SR(4-아미노피리딘-SR); TW = 시간당 보행.
도 17은 1차 효능 변수: 연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204 및 통합연구에서 시간당-보행 반응자의 퍼센트이다(관찰 사례, ITT 집단). 주 1: 시간당-보행 반응자는 4 번의 치료전 방문 및 2주의 치료후 방문 중 임의 방문에서의 최대 속도와 비교하여, 이중 맹검 치료 기간동안 3번 이상의 방문에서(가능한 총 4 번중에서) 더 빠른 보행 속도를 갖는 환자로 정의되었다. 주 2: 각각의 연구에서, 치료 p-값은 중심점에 대해 조절된 로지스틱 회귀분석 모델로부터 수득하였다. 연구는 통합 모델에 한 인자로서 포함되었다.
도 18은 1차 효능 변수의 임상적 유의미성: 연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204 및 통합연구에서 MSWS-12 척도에서 기준치로부터의 평균 변화이다(관찰 사례, ITT 집단). 주 1: 하나의 ITT 시간당-보행 비-반응자는 MS-F202에서 이중 맹검 MSWS-12 평가를 받지 않았다. 주 2: MSWS-12(장애) 척도 상의 마이너스 변화는 환자의 개선을 나타낸다. 주 3: MSWS-12는 12가지 개별적 장애 문제의 합(1 = 전혀 없음 내지 5 = 극심함)을 0 - 100 스케일로 변환시킨다.
도 19는 연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204 및 통합연구에서 MSWS-12 평균에서의 개선%이다(관찰 사례, ITT 집단). 약어: FNR = "4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자"; FR = "4-아미노피리딘-SR 시간당-보행 반응자". 기술 통계학: 평균치의 개선%는 각 군에 대해 기준치 군 평균으로부터의 변화를 퍼센트로 나타낸 기준치 군 평균으로 나누어 산출하였다. 기준치로부터의 변화는 이중 맹검 평균을 기준으로 한다. *: 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자에 대한 p-값; MSWS-12에서 기준치로부터의 평균 변화 기준. 주: 한명의 ITT 위약 환자는 MS-F202에서 이중 맹검 MSWS-12 평가를 받지 않았다.
도 20은 치료 군당, 연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204 및 통합연구에서 이중 맹검 치료 기간에 걸쳐 보행 속도에 기준치로부터의 누적 평균 증가%를 갖는 환자의 퍼센트이다(관찰 사례, ITT 집단).
도 21은 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에서 이중 맹검 종료점에서 보행 속도에 기준치(걸음/초)로부터의 변화를 나타낸 것이다(관찰 사례, ITT 집단). 약자: FNR = 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자; FR = 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자. *: 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자 군에 대한 p-값. 주: 분석 목적으로, MS-F204에 대한 이중 맹검 종료점은 방문 6(제 56 일)이었다. 이중 맹검 방문 7(제 63 일)은 주로 표준 12-시간 투여 간격의 종료 부근에서 효능 및 혈장내 약물 농도에 대한 데이터를 수득하기 위해 사용되었다. 따라서, 상기 방문(방문 7)은 1차 효능 기준의 일부가 아니다.
도 22는 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204와 교차하여 후속 통합연구에서 보행 속도에 기준치로부터의 변화%를 나타낸 것이다(관찰 사례, ITT 집단). 본 도면의 약어: FNR = "4-아미노피리딘-SR 10 mg 1일 2회 시간당 보행 비-반응자"; FR = "4-아미노피리딘-SR 10 mg 1일 2회 시간당 보행 반응자". *: 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자 군에 대한 p-값(주: 후속조치에서 1 FNR 대 위약 p = 0.017). 주 1: MS-F203 만이 2차 후속 방문을 가졌다. 주 2(관찰 사례): 각각의 후속 방문시, 도면 설명에 나타낸 치료 표본 크기는 상기 변수에 대한 평가를 받은 ITT 환자의 수를 나타낸다.
도 23은 연구 MS-F203 및 MS-F203EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 및 연장 시간당 보행 비-반응자에 대한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다.
도 24는 1일 2회 10 mg으로 용량-표준화된, 제 8 일의 개별적 다발성 경화증 환자에서 정상 상태 PK 프로필을 나타낸 것이다; PK = 약동학.
도 25는 MS-F204: 투여 주기의 종료시 효능이다; DB = 이중 맹검 치료; *신뢰 구간은 명료성을 위해 나타내지 않았다.
도 26은 MS-F204: 이전의 투여로부터의 시간과 관련된 팜프리딘(4-아미노피리딘) 혈장 농도이다.
도 27은 MS-F204: 팜프리딘(4-아미노피리딘) 혈장 농도와 비교한 보행 속도에서의 변화%이다.
도 28은 팜프리딘(4-아미노피리딘) 혈장 농도하의 보행 속도에서의 변화%: MS-F204이다; SEM: 평균의 표준 오차.
도 29는 다발성 경화증 환자에서 팜프리딘-SR(4-아미노피리딘-SR) 집단 PK이다; PK = 약동학; MS-F202(10 mg 1일 2회), MS-F203, MS-F204; 평균 +/-95% 신뢰 구간.
도 30은 통합연구: 투여 주기의 종료시 효능의 평가이다; MS-F202(10 mg 1일 2회), MS-F203, MS-F204; FNR="팜프리딘-SR 시간당 보행 비-반응자"; FR = "팜프리딘-SR 시간당 보행 반응자".
도 31은 시간 경과에 따른 보행 속도의 변화이다: MS-F203 및 MS-F203 EXT(팜프리딘-SR 시간당 보행 반응자 및 비-반응자); FNR="팜프리딘-SR 시간당 보행 비-반응자"; FR = "팜프리딘-SR 시간당 보행 반응자".
도 32는 시간 경과에 따른 보행 속도의 변화이다: MS-F204 및 MS-F204 EXT(팜프리딘-SR 시간당 보행 반응자 및 비-반응자); DB = 이중 맹검; FNR="팜프리딘-SR 시간당 보행 비-반응자"; FR = "팜프리딘-SR 시간당 보행 반응자".
도 33은 연구 MS-F202EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 누적 연장 환자 유지율을 나타낸 것이다; 주: NR은 중앙값이 도달하지 않은 것을 나타낸다. 이벤트는 중단되거나 완료된 치료를 나타낸다.
도 34는 연구 MS-F203EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 누적 연장 환자 유지율을 나타낸 것이다; NR은 중앙값이 도달하지 않은 것을 나타낸다. 이벤트는 중단되거나 완료된 치료를 나타낸다.
도 35는 연구 MS-F204EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 누적 연장 환자 유지율을 나타낸 것이다; NR은 중앙값이 도달하지 않은 것을 나타낸다. 이벤트는 중단되거나 완료된 치료를 나타낸다.
도 36은 연구 MS-F202/MS-F202EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F202 연구에서, 방문 3, 5, 6 및 10은 안전성 방문 뿐이었으며; 효능 평가는 수행하지 않았다; MS-F202EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 4 = 14 주; 방문 6 = 26 주; 방문 8 = 38 주; 방문 10 = 50 주; 방문 12 = 62 주, 방문 14 = 74 주였다.
도 37은 연구 MS-F202/MS-F202EXT에서, 팜프리딘(4-아미노피리딘)으로 무작위배정된 환자들에 있어서, 모 연구/연장 연구 반응자 군에 의한, 각각의 방문시 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F202 연구에서, 방문 3, 5, 6 및 10은 안전성 방문 뿐이었으며; 효능 평가는 수행하지 않았다; MS-F202EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 4 = 14 주; 방문 6 = 26 주; 방문 8 = 38 주; 방문 10 = 50 주; 방문 12 = 62 주, 방문 14 = 74 주였다.
도 38은 모 연구 MS-F202에서 위약-처리군 및 연장 연구 F202EXT에서의 연장 시간당 보행 반응자의 관계에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F202 연구에서, 방문 3, 5, 6 및 10은 안전성 방문 뿐이었으며; 효능 평가는 수행하지 않았다; MS-F202EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 4 = 14 주; 방문 6 = 26 주; 방문 8 = 38 주; 방문 10 = 50 주; 방문 12 = 62 주, 방문 14 = 74 주였다.
도 39는 연구 MS-F203/MS-F203EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F203EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주; 방문 5 = 78 주; 방문 6 = 104 주였다.
도 40은 연구 MS-F203/MS-F203EXT에서, 팜프리딘(4-아미노피리딘)으로 무작위배정된 환자에 있어서, 모 연구/연장 연구 반응자 군에 의한, 각 방문시 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F203EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주; 방문 5 = 78 주; 방문 6 = 104 주였다.
도 41은 모 연구 MS-F203에서 위약-처리군 및 연장 연구 F203EXT에서의 연장 시간당 보행 반응자의 관계에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F203EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주; 방문 5 = 78 주; 방문 6 = 104 주였다.
도 42는 연구 MS-F204/MS-F204EXT에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F204EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주였다.
도 43은 연구 MS-F204/MS-F204EXT에서, 팜프리딘으로 무작위배정된 환자에 있어서, 모 연구/연장 연구 반응자 군에 의한, 각 방문시 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F204EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주였다.
도 44는 모 연구 MS-F204에서 위약-처리군 및 연장 연구 F204EXT에서의 연장 시간당 보행 반응자의 관계에 의한 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화%를 나타낸 것이다; MS-F204EXT 연구에서, 예정된 방문은 방문 1 = 2 주; 방문 2 = 14 주; 방문 3 = 26 주; 방문 4 = 52 주였다.
도 45는 본 발명에 따라 4-아미노피리딘의 투여시 MSWS-12의 전형적인 결과이다.
도 46은 보행 속도와 보행 부류의 상관관계를 나타낸 것이다.
도 47은 MS-F203 연구동안 보행 개선의 지속을 나타낸 것이다.
도 48은 3가지의 연장 연구(MS-F203EXT, MS-F204EXT, MS-F205EXT)에서 잠정적 환자-햇수 경험을 나타낸 것이다. 이 다이어그램은 2008년 11월의 컷오프하에, 연장 연구의 결론 및 1일 2회 10 mg에 대한 환자-햇수의 수를 나타낸다. 1일 2회 10 mg 투여량에서 상기 연구 전체에 걸친 총 노출은 2008년 11월 현재 1200 환자-햇수 이상이었다.
도 49는 80 ml/분 이상의 CrCl에 의해 정의된 바와 같은 정상 신장 기능을 갖는 표본 환자에 대해 산출된 혈장 농도를 나타낸다; 상기 표본 환자는 남성이며, 전형적인 다발성 경화증 환자보다 다소 더 큰 것으로 이해된다.

본 발명의 조성물 및 방법을 기술하기 전에, 기술된 특정한 공정, 조성물 또는 방법은 달라질 수 있으므로 본 발명이 이들로 제한되지 않음을 주지해야 한다. 설명에 사용된 용어는 특정 설명 또는 태양을 기술하기 위한 것일 뿐이며, 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 또한 주지해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 바와 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 태양들의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질을 본원에서 기술한다. 본원에 언급된 모든 출판물, 특허출원 및 특허는 본원에 전체로서 참고로 인용된다. 본원에 어떤 것도 본 발명이 우선 발명때문에 상기 개시내용보다 선행할 권리가 없다는 것을 승인하는 것으로 이해되서는 안된다. 본원의 설명, 도면 및 표에서, 많은 용어가 사용된다. 명세서 및 특허청구범위의 명확하고 일관된 이해를 제공하기 위해, 하기의 정의를 제공한다.

광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체: 본원에 기술된 화합물들은 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 가능한 입체이성질체들을 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 포함한다. 화학식은 특정 위치에서의 확정적인 입체화학없이 나타낸다. 본 발명은 상기 화학식의 모든 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들면, 적당한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 상기와 같이 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 분할제로서 광학적 활성 산 또는 염기를 사용하여 또는 키랄 HPLC 컬럼 상에서 개개의 입체이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 일반 화학식을 갖는 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 구조의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 그것이 사용된 값의 15, 14, 13, 12, 11, 10% 또는 10% 미만 안팎을 의미한다. "약"은 포괄적이다. 그러므로, 약이 10%를 의미하는 한 예에서, "약 50%"는 45% 내지 55%의 범위를 포괄하여 의미한다.

"투여"는 치료제와 함께 사용되는 경우, 치료제를 표적 조직 내에 또는 표적 조직 위에 직접 투여하거나, 또는 치료제가 표적으로 하는 조직에 유리하게 작용하거나 영향을 주거나 효과를 미치는 환자에게 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는, 화합물과 함께 사용되는 경우, 화합물을 표적 조직 내에 또는 표적 조직 위에 제공하는 것; 화합물을 환자에게, 예를 들면, 정맥내 주사(예를 들면, 비경구) 또는 경구 투여(예를 들면, 장내) 또는 국소(예를 들면, 경피, 피하, 패치, 좌약) 또는 흡입(예를 들면, 경점막) 투여에 의해 전신적으로 제공함으로써 치료제가 표적 조직에 도달하는 것을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 조성물을 "투여"하는 것은 본원에 기술된 바와 같은 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 또한, "투여"는, 조성물 또는 화합물이 그 효과를 발휘할 수 있는 환자에 의한 섭취 또는 환자에 적용하는 행위를 포함하여, 환자 자신에 의해 또는 돌보는 사람, 예를 들어, 전문 의료진에 의해 환자에게 조성물 또는 화합물을 주거나 제공하는 행위를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동물"은 인간 및 비-인간 척추동물, 예를 들면, 야생 동물, 가축 및 농장 동물을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.

용어 "개선"은 바람직한 방향으로의 파라미터의 변화를 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "개선"은 또한 그렇지 않으면 바람직하지 않은 방향으로 악화되거나 진행될 파라미터의 안정화를 포함한다.

용어 "억제"는 증상의 발병을 예방하거나, 증상을 완화시키거나 또는 질환, 질병 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.

"국소 투여"는 비-전신적 경로에 의해 고통, 장애 또는 인지된 통증이 있는 부위 부근에 직접 투여하는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하며 그 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 신속하게 전환되어, 예를 들면, 혈액중에서 가수분해에 의해 상기 화학식의 모화합물을 제공하는 화합물을 말한다. 충분한 논의는 본원에 참고로 인용된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987)]에 제공되어 있다.

용어 "환자" 및 "대상"은 포유동물을 포함한 동물, 및 한 태양에서 인간을 의미한다. 환자 또는 대상의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "반응자(Responder)"는 일반적으로 통계학적 용어이며, 본 발명의 결과에 대한 유용성 또는 허용에 대한 그의 존재 또는 결여를 반영하려는 것이 아니다. 따라서, 개인은 본 발명의 방법에 대한 유용한 반응을 얻을 수 있지만, 동시에 "반응자"로서 통계학적 기준의 특정한 설정을 충족시킬 수는 없다.

용어 "염"은 본 발명 화합물의 비교적 무독성의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제시에 동일반응계내에서 제조될 수 있거나, 또는 그의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 상기와 같이 생성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발리레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토 금속, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 및 무독성 암모늄, 테트라메틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 기본으로 하는 양이온을 포함할 수 있다(예를 들면, 본원에 참고로 인용된 문헌 [S.M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)] 참조).

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정상 상태"는 시간경과에 따라 변하지 않는 하나 이상의 성질을 갖는 시스템을 나타내거나, 또는 "정상 상태"는 시간경과에 따라 제한된 범위 이내에서 변하는 하나 이상의 성질을 갖는 시스템을 나타낸다. 전형적으로, 정상 상태는 동적 평형보다 더 일반적인 상황이다. 시스템이 정상 상태에 있다면, 그 시스템의 근간에 관찰된 양태가 일반적으로 미래로 이어질 것이다. 많은 시스템에서, 시스템이 시작되거나 개시된 후 얼마동안 경과되기까지는 정상 상태는 달성되지 않는다. 상기 초기 상황은 흔히 과도 상태, 적정 기간, 가동 또는 준비 기간으로 확인된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "서방성"은 아미노피리딘 조성물과 관련될 때, 치료적으로 유리한 혈액 수준이 적어도 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 시간, 또는 18 시간 이상, 또는 24 시간 이상, 또는 30 시간 이상의 기간에 걸쳐 유지되도록 지속적인 속도로 투여 제형으로부터 아미노피리딘의 방출을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 태양에 따른 경구 투여 제형중 아미노피리딘의 양은 약학 조성물의 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회 투여를 통해 치료적으로 유용한 혈장 또는 CNS 농도를 정한다. 용어 "서방성" 및 "연장된 방출"은 일반적으로 문맥에서 명백히 달리 언급하지 않는 한 동의어이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료제"는 환자의 원치 않는 질병 또는 질환을 치료하거나 극복하거나 호전시키거나 완화시키거나 예방하거나 또는 개선하기 위해 사용되는 약제를 의미한다. 부분적으로, 본 발명의 태양은 다발성 경화증 및/또는 그의 임의의 증상의 치료에 관한 것이다. 부분적으로, 본 발명의 태양은 다발성 경화증 및/또는 그의 임의의 증상에서 치료 성과를 달성하는 방법에 관한 것이다.

"치료 효과량"은 치료 또는 치료 성과를 달성하기에 충분한 양이다.

한 태양에서, 본 발명 화합물의 "치료 효과량"은 투여될 때, 선택적으로 생리학적으로 허용되는 부형제 조성물을 포함하여, 효과적인 전신 농도 또는 조직에서의 국소 농도를 달성하기에 충분한 양이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 특정한 신체 기능의 손상을 야기하는 질환 또는 장애에서 신체 기능을 정상화시키거나 또는 질환의 임상적으로 평가된 하나 이상의 파라미터에 개선을 제공하기 위한 과정인, 의학적 질병 또는 질환과 관련된 증상을 호전시키거나 완화시키거나 경감시키거나 예방하는 결과중 어느 하나로 이루어진다. 한 태양에서, "치료 효과량"은 치료를 달성할 수 있는 양이다. 바람직하게는, 보행 속도, 하지 근육 긴장도, 하지 근력 및/또는 경직을 포함하여 다발성 경화증 질환과 관련되는 증상에서의 개선. 본 출원과 관련하여, 치료 효과량은 또한 치료되는 신경 장애와 관련된 통증 또는 경직을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.

또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료된", "치료" 또는 "치료하는"은 바람직하지 않은 생리학적 질병, 장애 또는 질환을 예방하거나 완화(경감)시키거나, 또는 유리하거나 바람직한 결과를 얻는 것이 목적인 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 말한다. 상기 결과는, 예를 들면, 건강 관리 종사자 또는 환자에게 주관적인 의학적, 생리학적, 임상적, 물리 치료, 작업 치료; 또는 당해 분야에서 "삶의 질" 또는 "일상 생활 활동"으로 인지되는 파라미터일 수 있다. 본 발명에 있어서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 증상의 완화; 질병, 장애 또는 질환 정도의 감소/저하; 질병, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 질병, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행의 지연; 질병, 장애 또는 질환의 호전 또는 완화; 및 감지가능하든지 가능하지 않든지, 경감(부분적이든 또는 전체적이든); 또는 질병, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 치료는 과도한 수준의 부작용없이 임상적으로 의미있는 반응을 유도하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 치료는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 포함한다. 한 태양에서, 치료는 예방(방지)을 위하거나 또는 환자가 고통받은 상황에서 질환 또는 질병을 치유하기 위한 약의 투여 또는 환자에 대한 의학적 절차의 작업을 말하거나, 또는 감소된 유병 기간 또는 질병의 중증도, 또는 환자의 삶의 질에 있어 주관적인 개선 또는 환자의 연장된 생존을 포함하여 환자의 임상적 상태를 완화시키는 것을 말한다. "치료하다", "치료된", "치료", "치료하는", "치료제" 또는 "치료 효과적"의 하나 이상의 태양은 함께 일어날 수 있음을 이해해야 한다.

또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에 있어 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.

일반적으로 말해서, 용어 "조직"은 특정 기능을 수행하는데 있어 통합되는 유사하게 분화된 세포들의 임의의 집합체를 말한다.

다른 용어 및/또는 약어를 하기에 나타낸다:

한 태양에서, 다음의 부형제들이 일반적으로 각 정제에 포함된다: 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, USP; 미세결정성 셀룰로스, USP; 콜로이드성 이산화실리콘, NF; 마그네슘 스테아레이트, USP; 및 오파드리 화이트(Opadry White). 특정 태양에서, 10 mg의 4-아미노피리딘이 정제와 같은 약학 조성물에 존재할 수 있다.

약동학적으로, 4-아미노피리딘의 K+ 채널 차단 성질 및 탈수초화 신경 섬유 제제에서 활동 전위 전도에 대한 그의 효과가 광범위하게 특성화되었다. 임상 체험에 적절한 저농도에서, 0.2 내지 2 μM(18 내지 180 ng/mL)의 범위에서, 4-아미노피리딘은 뉴런에서 특정 전압-의존성 K+ 채널을 차단할 수 있다. 탈수초화 신경 섬유에서 활동 전위의 전도를 복구하는 약물의 능력을 설명하는 것으로 여겨지는 것이 상기 특성이다. 보다 고농도(밀리몰)에서, 4-아미노피리딘은 신경 및 비-신경 조직 모두에서 다른 유형의 K+ 채널에 영향을 미친다. K+ 전류 재분극의 차단은 시냅스전 활동 전위의 지속기간을 증가시킴으로써 신경계 전체에 걸쳐 시냅스 전달을 증가시킬 수 있다. 시냅스전 신경 말단의 증가된 흥분성과 일치되는 다양한 신경학적 효과가 임상적으로 적절한 용량의 4-아미노피리딘에 의해 일어난다.

축삭 전도 차단에 대한 영향. 저농도의 4-아미노피리딘에 의해 차단된 K+ 채널은 뉴런 활동 전위의 재분극에 부분적으로 원인이 된다. 상기 채널은 성인 포유동물의 유수 신경 섬유에서 수초 아래에서 발견되는 것들을 포함하는 것으로 생각된다. 이들 채널은 주로 수초가 전기 차폐물로 작용하기 때문에 활동 전위의 이동에 의해 별로 활성화되지 않는 축삭의 곁마디 및 절간 막에 위치한다. 그러므로, 정상적인 성인 유수 축삭의 활동 전위는 100 μM(9.4 ㎍/mL) 이하의 농도에서 4-아미노피리딘에 대한 민감성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 1 mM(94.1 ㎍/mL) 이상의 농도는 아마도 누출 채널과 상호작용함으로써 축삭 정지 전위의 점진적인 탈분극을 야기하는 경향이 있다.

축삭이 탈수초화되는 경우, 절간 막 및 그의 이온 채널은 활동 전위동안 더 큰 전기적 과도상태에 노출된다. 상기 조건하에서 K+ 채널을 통한 이온 전류의 누출은 활동 전위 전도 차단 현상에 원인이 될 수 있다. 4-아미노피리딘은 상기 노출된 채널을 차단하고 재분극을 억제함으로써 신경 활동 전위를 연장시킬 수 있다. 이것은 만성적으로 손상되고 부분적으로 재수초화된 포유동물 척수중의 축삭을 포함하여 일부의 임계적으로 탈수초화된 축삭에서 전도 차단을 극복하고 전도에 대한 안전 계수를 증가시키는 약물의 능력과 일치한다. 추가의 연구에서 기니 피그의 만성적으로 손상된 척수에서 4-아미노피리딘의 상기 효과가, 비록 상기 조직에서 4-아미노피리딘은 약 10 μM(941 ng/mL)에서 가장 효과적이긴 하지만, 0.2 내지 1 μM(19.1 내지 94.1 ng/mL)의 임계 농도에서 일어나는 것으로 나타났다.

자발적이든 또는 단일 자극에 반응한 것이든, 반복 자극 활성이 시험관내에서 보다 높은 수준[0.1 내지 1 mM(9.4 내지 94.1 ㎍/mL)]의 4-아미노피리딘에 노출된 일부 탈수초화 축삭에서 일어난다. 민감성 뉴런 또는 신경 말단 상에서 보다 저농도에서의 유사한 효과는 인간 대상자에서 4-아미노피리딘에 임상적 노출의 부작용으로 보고된 정맥내 주사 부위에서의 감각이상 및 통증을 설명할 수 있다. 그러나, 반복 자발성 활성이 0.25 내지 1 μM(23.5 내지 94.1 ng/mL) 범위의 보다 낮은 임상적으로 적절한 농도하에 상기 신경 섬유에서 일어나는 것을 지적하는 공개된 데이터는 없다.

K+ 전류의 차단은 뇌 및 척수 전체에 걸쳐 시냅스 전달을 증대시키는 것으로 생각된다. 발작의 개시에 이르기까지 및 그를 포함하여, 중추 신경계(CNS)에서 4-아미노피리딘의 농도를 증가시킴에 따라 많은 신경학적 효과가 일어난다. 다양한 시험관내 뇌 슬라이스 실험은, 조직이 5 내지 500 μM(0.47 내지 47 ㎍/mL)의 4-아미노피리딘을 함유하는 용액으로 과융해된 경우 래트의 편도 및 해마에서 간질양 전기방전을 나타내었다. 동물에서 발작 활성은 대용량의 4-아미노피리딘 투여후에 나타났으며, 발작 활성은 약물의 독력학적 프로필의 일부이다. 대뇌제거 고양이의 척수에서 동시 파열 활성은, 수백 ng/mL의 영역에서의 혈장 수준을 제공할 것으로 예상되는 매우 대용량의 4-아미노피리딘(5 내지 20 mg/kg)의 투여후에 기록되었다. 본원에서 처음으로, 상기 신경학적 효과가 신경-인지 손상(및 관련 신경 정신병적 문제)의 치료에 있어서의 한 측면인 것으로 개시되며, 본 발명에 따른 방법에 의해 극복된다.

흡수. 4-아미노피리딘은 경구 투여후에 신속히 흡수된다. 동일반응계내 연구에서, 4-아미노피리딘은 위에서보다 소장에서 더 신속히 흡수되었다. 흡수 반감기는 위 및 소장에 대해 각각 108.8 분 및 40.2 분이었다. 혈관 관류된 래트의 소화관 단편을 사용한 시험관내 연구에서, 4-아미노피리딘의 국소적 겉보기 투과 계수(p_app x 10^-6 cm/초)는 상부 소장에서 높았고(22.7 cm/초), 불완전 투과성 표지(아테놀올; 상부 소장에서 1.9 cm/초 및 대장에서 0 cm/초)에 비해 대장(2.9 cm/초)을 향해 먼쪽으로 감소하였다.

동물에서 (비-서방성) 4-아미노피리딘의 경구 투여후, 피크 혈장 농도는 투여후 1 시간 이내에 달성된다. 4-아미노피리딘(2 mg/kg)의 정맥내 및 경구 투여후 혈장 농도-대-시간 곡선하 면적(AUC_(0-∞))의 비교를 근거로, 4-아미노피리딘의 생체이용률은 수컷 래트에서 약 66.5% 및 암컷 래트에서 55% 인것으로 보고되었다(M 2001-03). 경구 투여후에, 피크 혈장 농도는 수컷에서보다 암컷에서 38% 더 낮았지만, (AUC_(0-∞)) 및 체중은 둘 다 유사하였고; AUC 값은 정맥내 투여후에 수컷과 암컷 간에 상이하지 않았다.

연구는 용액중 단일 경구 위관영양 용량으로 주어진 ¹⁴C-표지된 4-아미노피리딘(1 mg/kg)을 사용하여 래트 및 개에서 수행하였다. 두 종 모두에서, 14C 4-아미노피리딘은 신속히 흡수되었다. 피크 혈장 수준은 두 종 모두에서 0.5 내지 1 시간 이내에 달성되었다. 피크 혈장 수준(Cmax) 및 AUC로 반영되는 바와 같은 흡수 정도는 둘 다 mg/kg 기준으로 동일 용량 투여후에 래트에서보다 개에서 대략 4배 더 높았다. 이들 연구에서, 어느 종에서도 분명한 성별 차이는 없었다. 이들 결과는 표 1에 요약하였다.

¹⁴C-4-아미노피리딘 1 mg/kg의 단일 경구 투여후 래트 및 개에서의 흡수 데이터 요약

파라미터	래트		개
파라미터	수컷(N=3¹)	암컷(N=3¹)	수컷(N=3)	암컷(N=3)
C_max(㎍g)	0.189±0.0202	0.168±0.0157	0.574±0.1230	0.635±0.1028
T_max(hr)	1.0	0.5	1.0±0	0.8±0.3
AUC(㎍·hr/mL)	0.498±0.0176	0.506±0.0633	2.03±0.406	1.92±0.150
t_1/2(hr)	1.1±0.04	1.4±0.17	2.1±0.14	1.8±0.04

1. 시점당

경구 투여시, 4-아미노피리딘은 위장관으로부터 완전히 흡수된다. IR 정제의 두 제형의 절대 생체이용률은 95%인 것으로 보고되었다.

4-아미노피리딘-SR 정제의 상대 생체이용률(경구용 수용액과 비교하여)은 95%이다. 흡수는 변형 매트릭스중에서 투여되지 않는 한 신속하다. 단일 4-아미노피리딘-SR 정제 10 mg 용량을 금식 상태인 동안의 건강한 지원자에게 투여한 경우, 상이한 연구들에서 17.3 내지 21.6 ng/mL 범위의 평균 피크 농도가 투여후 3 내지 4 시간에 달성되었다(T_max). 비교하면, 동일한 10 mg 용량의 4-아미노피리딘 경구 용액을 사용하여 달성된 C_max는 42.7 ng/mL로, 이것은 용량 투여후 약 1.1 시간에 달성되었다. 노출은 용량과 비례하여 증가하며, 정상 상태 최대 농도는 단일 용량의 경우보다 약 29 내지 37% 더 높다.

표 2는 10 mg 및 25 mg 단일 용량의 용량 비례 및 고체 경구 투여형 및 경구용 용액의 상대 생물학적동등성을 예시한다.

건강한 성인 지원자에서 수행된 상대 생체이용률/생물학적동등성 요약 연구 결과(N = 데이터하에 26)

파라미터	용량			10 mg 대 용액		10 mg 대 25 mg(용량-조정)
	팜프리딘 SR 정제 용량		완충용액 (0.83mg/ml)	기하 평균의 비^*	90% CI	기하 평균의 비^*	90% CI
	10 mg	25 mg	10 mg		90% CI	기하 평균의 비^*	90% CI
ln-C_max	2.91	3.77	3.73	43.6	41.07-46.35	104.3	98.07-110.88
ln-AUC_(0-t)	5.21	6.09	5.35	86.7	80.69-93.26	102.1	94.96-109.99
ln-AUC_(0-inf)	5.37	6.17	5.42	94.7	88.23-101.55	110.9	103.20-119.25

단일 용량의 4-아미노피리딘-SR 투여후 노출의 용량 비례는 표 3에 예시되어 있다. 다중 용량의 4-아미노피리딘-SR 투여후 약동학적 성질은 표 4에 예시되어 있다.

다발성 경화증을 갖는 환자에게 4-아미노피리딘-SR 정제의 단일 경구 투여후 용량-표준화된 약동학적 파라미터 값(평균 ± SEM)

파라미터	용량(mg)
파라미터	5 (n=24)	10 (n=24)	15 (n=24)	20 (n=23)
C_max-norm*(ng/mL)	13.1 ± 0.6	12.6 ± 0.7	12.3 ± 0.7	12.3 ± 0.8
T_max(시간)	3.9 ± 0.2	3.9 ± 0.3	3.6 ± 0.3	3.6 ± 0.3
AUC-norm*(ng·hr/mL)	122.1 ± 9.4	122.1 ± 9.4	131.5 ± 7.4	127.8 ± 6.9
t_1/2(시간)	5.8 ± 0.5	5.6 ± 0.4	5.5 ± 0.4	5.1 ± 0.3
Cl/F(mL/분)	619.8 ± 36.2	641.4 ± 39.1	632.4 ± 39.0	653.9 ± 37.1

* 5 mg 용량으로 표준화됨.

다발성 경화증을 갖는 20 명의 환자에서 다중 경구용 용량의 4-아미노피리딘-SR 정제(40 mg/일, 20 mg 하루 2회) 투여후 약동학적 파라미터 값(평균 및 95% CI)

날짜	파라미터
날짜	C_max (ng/mL)	T_max (시간)	AUC_(0-12) (ng·hr/mL)	t_1/2 (시간)	Cl/F (mL/분)
제 1 일	48.6(42.0,55.3)	3.8(3.2,4.3)	NE	NE	NE
제 7/8 일	66.7(57.5,76.0)	3.3(2.8,3.9)	531(452,610)	NE	700(557,844)
제 14/15 일	62.6(55.7,69.4)	3.3(2.6,3.9)	449(446,552)	5.8(5.0,6.6)	703(621,786)

NE = 평가할 수 없음

분포: 래트에서 정상 상태에서의 분포 용적(V_dss)은 근사치의 총 신체 용적(생체이용률에 대해 조정되지 않음)으로 보고되었다. 단일 p.o.(경구) 용량의 4-아미노피리딘(2 mg/kg)을 수컷 및 암컷 래트에게 투여한 후, V_dss는 수컷에서보다 암컷에서 13% 더 낮았다(수컷에서 1094.4 mL 대 암컷에서 947.5 mL); 그러나, 차이는 통계적으로 의미있지 않다. 또한, 체중 차이에 대해 조정한 경우, 수컷 및 암컷 사이에 차이가 없다(2%).

단일-용량 연구에서, 래트에게 ¹⁴C-표지된 4-아미노피리딘(1 mg/kg)을 경구 투여하였다. 시점 당 3 마리의 동물을 투여후 1, 3, 8 및 24 시간에 죽였다. 혈액을 수거하고 방사능 측정을 위해 조직을 절제하였다. 투여후 1 시간에, 피크 혈장 농도와 대략적으로 상응하는 시간에, 수거한 모든 조직에서 방사능이 검출되었다. 그 양은 투여량의 적은 비율을 나타내었지만; 투여량의 58.3% 만이 전체중에 차지되었다. 최고 농도는 간(2.6%), 신장(1.6%) 및 혈액(0.7%)에서였으며; 방사능의 51%는 몸통(주로 위장관 및 근골격계)에 존재하였다. 조직으로부터의 제거 반감기는 1.1 내지 2.0 시간이었다. 투여후 3 시간까지, 모든 조직에서 검출된 방사능의 양은 무시할 만하였다(몸통은 예외로, 15.4%의 방사능 용량을 함유하였다).

래트 및 개의 혈장에서 혈장 단백질 결합을 평가하기 위해 시험관내 연구를 수행하였다. 5, 50 또는 500 ng/mL의 4-아미노피리딘 농도를 사용하였다. 4-아미노피리딘은 대부분 결합되지 않았으며, 시험한 3가지 농도 모두에서 높은 유리 약물 분획을 나타내었다. 4 시간의 투석 기간 후에, 유리 약물의 평균 퍼센트는 래트 혈장에서 73 내지 94% 및 개의 혈장에서 88 내지 97%의 범위였다.

혈액:뇌 장벽에 걸쳐, 태반에 걸쳐 또는 유즙내에 4-아미노피리딘의 분포를 설명하는 특정 연구는 확인되지 않았다. 그러나, 래트에서, ¹⁴C-표지된 4-아미노피리딘은 각각 3.07 및 1.48의 조직-대-혈액 비로 대뇌 및 소뇌에서 검출되어, 4-아미노피리딘이 경구 투여후 혈뇌 장벽을 가로지름을 보여준다. 4-아미노피리딘은 혈액에서와 유사한 속도로 뇌에서 제거된다. 명확하게, 뇌 조직(소뇌 및 대뇌) 및 혈액으로부터 4-아미노피리딘의 제거 반감기는 유사하다(각각 1.24, 1.63 및 1.21 시간). 4-아미노피리딘은 대부분 혈장 단백질에 결합되지 않는다(97 내지 99%). 단일 20 mg 정맥내 용량의 투여시, 평균 Vd는 2.6 L/kg으로, 4-아미노피리딘-SR 정제를 투여받은 건강한 지원자 및 SCI가 있는 환자에서 계산된 값과 유사하게, 전체 체수분을 크게 초과한다. 혈장 농도-시간 프로필은 신속한 초기 분포 단계를 갖는 2 또는 3개 구획 중 하나이다. 타액에는 측정가능한 수준이 존재한다.

독력학. 단일- 및 반복-용량 독성 연구에서, 투약법은 연구한 모든 종들(마우스는 제외 가능)에서 사망률 및 임상 징후의 발생률에 크게 영향을 미쳤다. 일반적으로, 동일한 총 용량을 2, 3 또는 4 개의 동등하게 나뉜 소-용량으로 제공했을 때에 비해 4-아미노피리딘을 단일 대량 용량으로 투여하였을 때에 보다 높은 사망률 및 불리한 임상 징후의 보다 큰 발생률이 주목되었다. 경구 투여된 4-아미노피리딘에 대한 독성 반응은 개시때에 신속하며, 투여후 처음 2 시간 이내에 가장 흔히 일어난다.

대량의 단일 용량 또는 반복되는 보다 소 용량 투여후에 뚜렷한 임상 징후는 연구한 모든 종들에서 유사하였으며, 진전, 경련, 운동실조, 호흡곤란, 동공 확장, 쇠약, 발성 이상, 호흡 증가, 과잉 타액분비, 걸음걸이 이상, 및 과잉- 및 과소-흥분성을 포함하였다. 이들 임상 징후는 예상치 못한 것이었으며 4-아미노피리딘의 과장된 약물학을 나타낸다.

4-아미노피리딘의 사용을 포함하는 제어된 임상 연구에서, 신체 시스템에 의한 가장 흔한 부작용은 신경계, "신체 전체적으로" 및 소화기계에서 일어났다. 현기증, 불면증, 감각이상, 동통, 두통 및 무력증이 가장 통상적인 신경계 부작용이며, 오심이 소화기계 범주에서 가장 흔히 보고되는 부작용이다.

임상 효능에 대한 개요

4-아미노피리딘-SR 제형은 보행을 개선하기 위한 다발성 경화증을 갖는 환자를 위한 치료제이다. 보행 손상은 다발성 경화증의 두드러진 징후이다; 85% 이하의 환자가 그들의 주요 불만으로 보행 손상을 확인하며, 보행 장애는 환자의 삶의 질에 가장 큰 부정적 영향을 갖는 것으로서 다발성 경화증 환자 및 신경학자 모두에 의해 평가되었다. 4-아미노피리딘-SR은, 화합물이 다발성 경화증 병태생리학을 증명하는 탈수초화에 부차적인 신경 전도 차단을 역전시키는 점에서, 증상 또는 면역 조절 요법과는 다른, 다발성 경화증에 대한 새로운 부류의 치료제를 대표한다. 현재 이용가능한 다발성 경화증용 약제는 연장된 기간에 걸친 장애의 진행을 지연시키는 것에 대해 언급되지만, 현재의 기준치에 비해 탈수초화 신경계의 기능, 또는 보행 능력과 같은 부수적 능력을 개선하는 것으로 지적된 현재 이용가능한 약물은 없다.

본 발명을 뒷받침하는 데이터는 1일 2회 40 mg 이하 용량의 4-아미노피리딘(예를 들면, 4-아미노피리딘-SR)을 사용하여 수행된 다발성 경화증의 광범위한 임상 개발 프로그램을 포함한다. 따라서, 다발성 경화증을 갖는 환자에사 사용될 때 4-아미노피리딘의 유용성, 효능 및 안전성에 관한 광대한 임상 데이터가 존재한다.

다발성 경화증은 갑작스럽거나 더 연장된 악화 및 일시적 개선의 가변적이고 예측불가능한 기간을 갖는, 중추 신경계(CNS)에 영향을 미치는 복합적이고 다면적인 질환이며, 시간 경과에 따라 매우 다양한 징후 및 증상으로 나타날 수 있다. 다발성 경화증에서 기능 손상의 근인은 탈수초화 병변에 2차적인 축삭 전도 차단으로, 이것은 불특정 병인의 자가면역 과정에 의해 매개된다. 질환이 진행됨에 따라, 축삭 자체는 점차적으로 파괴되어 CNS에서 2차적인 뉴런 소실을 야기한다. 증가하는 손상 및 불완전한 회복과 함께, 다발성 경화증 환자는 전형적으로, 보행이외에, 인지, 미세한 손 협응력, 체력, 에너지, 시력, 자율 기능 및 감정을 포함한 많은 영역에서의 장애로 고생하며, 이러한 장애는 그들의 일상 생활 활동 및 삶의 질에 심각하게 영향을 미친다. 이들 중에서, 보행 능력의 제한이 결정적으로 중요한 것으로 간주된다.

보행은 많은 신경학적 기능의 통합 및 그 관련 CNS계의 능력을 요하는 매우 복잡한 활동이다. 상기 기능은 특히 운동 근력, 협응력, 균형, 체성 감각, 고유수용성감각 및 시력을 포함하며, 이들 중 어느 하나 또는 전부는 개개 다발성 경화증 환자에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 보행 능력 시험은 MS의 임상 평가에서, 혼자 힘으로 및 질환의 중증도 및 진행을 종합적으로 평가하는 것 둘 다에 있어 핵심 역할을 한다.

6 분 보행과 같은 지구력을 주로 측정하는 보행 시험은 울혈성 심부전 및 폐질환과 같은 질병에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 보행 속도를 측정하는 것이 MS에서의 질환 상태를 규명하기 위한 보다 신뢰할 수 있는 접근방법이라는 많은 증거가 존재한다. 다발성 경화증 환자가 걸을 수 있는 전체 거리는 하루하루 상당히 달라질 수 있는 반면, 평균 보행 속도는 더 일관성인 것으로 생각된다. 또한, 보다 긴 거리에 걸쳐서는, 보다 짧은 거리에 걸쳐 작용하는 보상 메카니즘이 파괴되어, 가변성에 부가될 수 있다.

시간당 25-피트 보행 시험(Timed 25-Foot Walk test, T25FW)에서, 환자는 상기 비교적 짧은 거리를 가능한 한 빨리 걷도록 요구된다. 상기 시험은 민감하고 재현가능하여, 비교적 훈련의 수고가 거의 필요없고 연습 효과를 거의 보이지 않는 것으로 나타났다. 20% 이상의 변화는 임상적으로 적절한 것으로 간주된다. T25FW는, 또한 9-홀 페그 시험(9-Hole Peg Test)(상체 기능에 대해) 및 규제 청각 연속 부가 시험(Paced Auditory serial Addition Test)(PASAT)을 또한 포함하는, 다발성 경화증 기능 복합양식(Multiple Sclerosis Functional Composite)(MSFC)에서 3 가지 기여 검사 중 하나로 사용된다.

1.1 임상 프로그램의 설계

4-아미노피리딘 및 다발성 경화증에 대한 1차 임상 개발 프로그램은 두가지의 효능 시험(MS-F203 및 MS-F204), 하나의 위약-대조군 용량-범위 연구(MS-F202), 하나의 초기 단계 위약-대조군 용량 범위 연구(MS-F201) 및 세가지의 장기 개방-표지 연장 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT)를 포함하였다. 개별적으로 또는 총괄적으로 검토된 이들 연구는 4-아미노피리딘-SR의 유용성 및 효능을 입증한다.

두 가지의 3 단계(Phase 3) 연구(MS-F203 및 MS-F204)는 위약과 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR을 비교하는 병행 군의 무작위배정된 이중 맹검 연구였다. 1차 효능 변수는 4번의 치료중(on-treatment) 효능 방문 중 3번 이상이 5번의 비-치료(off-treatment) 방문(즉, 4번의 치료전 방문 및 약물 중단후 2 주의 치료후 방문) 중에서 달성된 가장 빠른 보행 속도보다 더 빠른 보행 속도를 나타낸 T25FW(T25FW 반응자 분석)를 기준으로 보행 속도에 일관된 개선으로 정의된 시간당-보행 반응이었다. 12-항목 다발성 경화증 보행 척도 및 대상자 전반적 인상척도 및 임상의 전반적 인상척도를 이용하여 시간당-보행 반응 기준의 임상 유의미성을 확인하였다. 2차 효능 변수는 보행 속도, 하지 도수 근력 검사(Lower Extremity Maunal Muscle Test, LEMMT) 스코어 및 애시워스 경직 스코어를 포함하였는데, 후자의 두가지는 각각 8명 및 6명의 하지 근육 군에 걸쳐 평균을 내었다. 효능의 기준이 된 이중 맹검 치료 기간은 1차 연구에서 14 주 및 2차 연구에서 8 주였다. 2주 단일 맹검 위약 실행 기간이 이중 맹검 기간에 선행하였다.

2 단계(Phase 2) 용량 범위 연구(MS-F202)는 하루 2회 10 mg, 15 mg 또는 20 mg의 4-아미노피리딘-SR의 용량 수준을 사용한 이중 맹검, 무작위배정된 위약-대조군 병행 군이었다. 환자들은 2 주에 걸쳐 그의 무작위 용량으로 적정되었으며; 고정-용량 치료 단계는 기간이 12 주였다. 예상적으로 규정된 1차 효능 변수는 지정된 안정한 용량에서 최종 3번의 방문에 걸쳐 T25FW상의 평균 보행 속도에서 기준치로부터의 변화%였다. 다른 2차 효능 변수는 다른 MSFC 평가(9-홀 페그 시험 및 PASAT 3"), MSFC 연합 스코어, LEMMT, 12-항목 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12), 다발성 경화증 삶의 질 평가(MSQLI), 애시워스 경직 스코어, 임상의 전반적 인상척도(CGI) 및 대상자 전반적 인상척도(SGI)이었다.

단계 2, 용량-범위 연구(MS-F201)은 하루 2회 10 mg으로부터 하루 2회 40 mg까지 하루 2회 5 mg씩 매주 증가하는 용량의 4-아미노피리딘-SR 및 위약의 이중 맹검 무작위배정된 위약-대조군 연구였다. 여러 시험적 효능 종료점이 존재하였다: 간이 피로 평가(BFI), 다발성 경화증 기능 복합양식(MSFC, T25FW, 9-홀 페그 시험 및 규제 청각 연속 부가 시험 또는 PASAT 3" 포함), 다발성 경화증 삶의 질 평가(MSQLI, 변형된 피로 척도 포함), 하지 도수 근력 검사(LEMMT), 애시워스 스코어, 변화의 임상의 전반적 인상척도(CGI) 및 대상자 전반적 인상척도(SGI).

3 가지의 장기 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT, MS-F204EXT)는 2개의 단계 3 연구 또는 초기 단계 2 연구에 참여한 임상적으로 명백한 다발성 경화증을 갖는 환자에서 4-아미노피리딘-SR을 사용한 연속 치료의 진행되는 다핵성 개방-표지 연장 실험이다. 효능 평가는 각 방문시에 시간당 25 피트 보행, CGI 및 SGI, 및 2년마다 평가된 EDSS이다.

1.2 효능 변수의 정의

1차 변수:

3개의 단계 2 시험에 대한 1차 종료점은 다음과 같이 요약된다:

MS-F203 연구에서, 1차 효능 변수는 시간당 25 피트 보행상의 보행 속도에서 일관된 개선을 근거로 한 반응자 상태였다. 시간당 보행 반응자는 4번의 치료중 보행 속도 중에서 3번 이상이 5 번의 비-치료 방문(즉, 4번의 치료전 방문 및 치료후 2주때 방문) 중에서 달성된 가장 빠른 보행 속도보다 더 빠른 환자로 정의되었다. 상기 변수를 근거로 3 단계, 단계적 분석을 이용하여 1차 종료점에서의 긍정적 결과를 입증하고 전체 보행 능력과 관련하여 그의 임상 유의미성을 입증한다. 1 단계는 위약 군과 비교하여 4-아미노피리딘-SR 군에서 훨씬 더 많은 비율의 시간당 보행 반응자를 보이는 것이었다. 2 단계는 시간당 보행 비-반응자와 비교할 때 시간당 보행 반응자의 경우 MSWS-12 스코어에서 상당한 개선을 기록하는 것이었다. 3 단계는 T25FW에서 4-아미노피리딘-SR에 반응한 환자들이 최종 관찰된 이중 맹검 방문에서 위약-처리 환자에 비해 보행 속도에서 상당한 개선(즉, 이중맹검 종료점에서 보행 속도에 있어 기준치로부터의 변화)을 여전히 기록하는지를 시험함으로써 효과의 지속을 확인하는 것이었다. 도 47은 MS-F203 연구에서 발견된 보행 속도 개선을 나타낸다: 도 47에서, 2개의 그래프는 3개월의 이중맹검 치료동안 4번의 방문 각각에서 기준치로부터 보행 속도의 평균 변화를 나타낸다. 왼쪽의 그래프는 위약과 비교한 4-아미노피리딘-치료 환자의 경우에서 속도의 변화를 나타낸 것으로, 치료 기간 마지막에 팜프리딘 군에서 보행 속도에 상당한 개선을 입증한다. 오른쪽의 그래프는 금색으로 나타낸 팜프리딘-치료된 시간당 보행 반응자 및 청색으로 나타낸 4-아미노피리딘 치료된 시간당 보행 비-반응자에서 보행 속도의 증가율%를 나타낸다. 시간당 보행 반응자 군은 전체 치료 기간에 걸쳐 약 25%의 개선을 나타내었고; 시간당 보행 비-반응자는 위약-처리군과 유사한, 약 7%의 개선을 나타내었다. 이 연구에서는, 예를 들어, 12 주, 13 주, 14 주, 3 개월의 치료동안 효능의 손실에 대한 지적은 없었다. MS-F203 연구는 치료된 시간당 보행 반응자에서 보인 보행 속도의 개선이, 예를 들면, 12 주, 13 주, 14 주, 3 개월의 치료동안 유지됨을 입증하였다. 여기에서 연장 데이터는 상기 연구 기간보다 긴 기간이 효과적이므로 지속적이고 장기적인 요법일 수 있음을 입증하였다.

MS-F204 연구에서, 1차 효능 변수는 또한 T25FW에서 보행 속도의 일관된 개선을 근거로 한 반응자 상태였다. 시간당 보행 반응자는 치료전 방문 및 치료후 방문 어느 것에서든 최대 보행 속도와 비교하여 처음 4번의 이중맹검 방문 중 적어도 3번 이상에서 더 빠른 보행 속도를 나타내는 환자로 정의하였다.

연구 MS-F202에서, 1차 효능 변수는 T25FW를 사용하여 측정된 평균 보행 속도에서 기준치로부터의 변화%였다. 하기의 구획은 다양한 평가에 대한 상세한 설명을 제공한다.

시간당 25 피트 보행: T25FW는, 또한 체력, 협응력, 균형 및 시력을 포함하여 보다 광범위한 신경 기능을 반영하는, 보행 기능과 관련하여 다발성 경화증의 중증도를 평가하기 위해 사용되는 표준 신경학적 검사이다. 상기 검사는 민감하고 재현가능하여 비교적 훈련의 수고가 거의 필요없고 연습 효과를 거의 보이지 않는 것으로 나타났다. T25FW에서 보다 광범위한 임상적 유의성 변화는 많은 연구에서 시험하였다. 최근의 2가지 보고서는 상기 시험에서의 변화와, 인간의 신경 장애 척도(Guy's Neurological Disability Scale, GNDS)에 의해 평가된 MS에서 신경 장애가 보고된 환자 사이에 명확한 상관관계를 보여주었다.

작업 중에, 환자는 명백히 두드러진 방해받지 않은 25-피트 진로의 한쪽 끝에서 다른쪽 끝가지 안전하게 할 수 있는 한 빨리 보행하도록 요청된다. 모든 시행은 매 방문시에 시간당 25-피트 보행을 위해 동일한 검사실 및 동일한 지정 지역 및 주위 온도를 이용하여 이루어진다. 필요한 경우, 환자는 미리선택된 보조 장치, 예를 들면, 지팡이 또는 보행기를 사용할 수 있지만, 보자 장치 및 신발류는 상기 시험을 위한 모든 방문에 걸쳐 일관되어야 한다. 외부 방해요인에 대한 가능성은 가능한 한 최소한으로 유지되어야 한다. 환자는 출발선(바닥위에 테이핑된 표시로 확인)에 그 신발의 발가락 부분과 맞추고 환자의 발의 어떤 부분이라도 테이프를 건널 때 시간을 재기 시작한다. 시간은 초로 기록되며 연구를 위해 제공된 디지털 스톱워치를 사용하여 1초의 소수점 첫째 자리에서 반올림한다. 과제는, 환자를 동일 거리를 되돌아 보행하게 함으로써 즉시 다시 시행되어야 한다(시험 사이에 최대 5 분의 휴식 기간이 허용된다). 본원에서 다루어진 모든 실험에서, 검사는 별도의 임상의에 의해 수집된, 치료 이점의 주관적 평가를 포함하여 연구에서 환자의 임상적 진전의 일반적인 측면에 대해서는 알지 못하는 평가자에 의해 시행되고 기록되었다. 각각의 방문시에, 평가자는 2 번의 과제 수행의 평균을 계산하였다. 각각의 환자는 방문 사이에 수행 스코어를 개선하기 위해 예행연습 또는 연습 조치없이 그의 정상적 활동을 유지하도록 지시된다.

2차 변수

MSWS-12

12-항목 다발성 경화증 보행 척도는 MS에서 장애의 보행 측면에 초점을 맞춘 환자의 자기-보고 수단으로 현행 심리측정법을 이용하도록 특별히 설계된 다중항목 평가 척도이다. 상기 척도는 이전의 2 주동안 다발성 경화증에 의해 영향받을 때 환자의 자기-평가 보행 상태를 기록한다.

MSWS·12 설문지는 하기의 질문을 포함한다. 지난 2 주동안, 당신의 MS는 얼마나 심했습니까:

- 당신의 보행 능력이 제한되었습니까?

_ 당신의 주행 능력이 제한되었습니까?

- 당신의 등산 및 하산 능력이 제한되었습니까?

- 더 어려운 일을 할 때 버텨졌습니까?

- 기립 또는 보행시에 당신의 균형이 제한되었습니까?

- 당신이 보행할 수 있는데 어디까지 제한되었습니까?

- 당신이 보행하기 위해 필요한 노력이 증가되었습니까?

- 필요한 경우, 실내에서 보행시 지지물을 이용했습니까?

- 필요한 경우, 실외에서 보행시 지지물을 이용했습니까?

- 당신의 보행이 느려졌습니까?

- 당시이 얼마나 유연하게 보행하는데 영향을 받았습니까?

- 당신이 보행하는데 집중되었습니까?

각각의 질문에 가능한 응답은 1 = 전혀없음, 2 = 약간, 3 = 중간정도, 4 = 꽤많음, 5 = 극히 많음. 가능한 총 스코어는 12 내지 60의 범위이며, 데이터 분석동안 0(없음/장애 없음) 내지 100(최대 장애)의 척도로 전환시켰다.

12-항목 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12)는 T25FW에서 객관적 기능 변화의 임상적 유의미성의 1차 검증을 위해, 특히 중추 연구에 사용된 시간당 보행 반응 기준을 검증하기 위해 선택되었다. MSWS-12는 전적으로 보행의 기능 영역에 초점을 맞추지만, 기립, 균형, 계단 오르기, 가정 및 사회생활내 이동성 및 보조 필요성을 포함하여 일상 생활 활동에서 보행의 전체적인 측면을 포괄하는 탁월한 평가 특성을 나타낸다. 상기 척도는 다발성 경화증 및 기타 집단에서 검증되었으며, 또한 환자 보고 성과 척도에서 명백히 표면적-타당하다.

하지 도수 근력 검사(Lower Extremity Manual Muscle Test, LEMMT)

4개의 근육 군: 고관절 굴곡근, 무릎 굴곡근, 무릎 신전근 및 발목 배굴곡근에서 근력을 양방향으로 평가하기 위해 변형된 영국 의학 연구 위원회(British Medical Research Council, BMRC) 도수 근력 검사를 이용한다. 이 검사는 평가자에 의해 수행된다. 검사는 편안한 누운 자세로 환자가 누으면서 시작된다. 각 근육 군의 근력은 다음과 같이 평가하였다:

5.0 = 정상 근력.

4.5 = 검사관에 의해 적용된 강한 저항에 대한 수의 운동, 정상은 아님.

4.0 = 검사관에 의해 적용된 중간정도의 저항에 대한 수의 운동.

3.5 = 검사관에 의해 적용된 약한 저항에 대한 수의 운동.

3.0 = 저항이 아닌 중력에 대한 수의 운동.

2.0 = 존재하긴 하지만 중력은 극복할 수 없는 수의 운동.

1.0 = 가시적 또는 뚜렷한 근육 수축은 있으나 사지 운동은 없음.

0.0 = 어떤 수의적 수축도 없음.

임상의 전반적 인상척도(Clinician Global Impression, CGI)

지도 임상의는 치료전과 비교하여(그 전주와의 비교가 아님) 치료후 환자의 신경 질환에서의 변화를 평가하기 위해 7-점 척도를 이용하였다. 평가는 환자의 신경 상태 및 그의 연구 참여에 관한 일반적인 건강 상태(특히 MS와 관련된 징후 및 증상)에 대한 임상의의 전체적인 인상척도를 기준으로 한다. 가능한 반응은 1 = 매우 많이 개선됨, 2 = 많이 개선됨, 3 = 다소 개선됨, 4 = 변화 없음, 5 = 다소 악화됨, 6 = 많이 악화됨 및 7 = 매우 많이 악화됨이다. CGI를 수행하는 임상의는 시간당 25 피트 보행, LEMMT 또는 애시워스 검사를 수행하지 않아야 한다. 그러나, 임상의는 상기 검사들의 결과 및 기준치로부터의 환자의 진행을 평가할 때 모든 다른 임상 고찰을 이용할 수 있다.

대상자 전반적 인상척도(Subject's Global Impression, SGI)

7-점의 견디기 힘듦-기쁨 척도를 기준으로 하는 SGI는 환자가 그 전주동안 그의 신체적 안녕함에 대한 연구 약제의 효과에 대한 인상척도를 평가하도록 요구된다. 가능한 반응은 1 = 견디기 힘듦, 2 = 행복하지 않음, 3 = 대체로 불만스러움, 4 = 중간/복합적, 5 = 대체로 만족함, 6 = 만족스러움 및 7 = 매우 기쁨이다. 상기 시험은 객관적 기능 검사를 수행할 책임이 있는 환자의 평가자에 의해 수행되지 않도록 주의해야 한다.

애시워스 스코어(Ashworth Score)

경직은 애시워스 스코어를 이용하여 평가자에 의해 평가된다. 애시워스 스코어는 LEMMT 이전에 수득되었으며, 6 가지 하지 근육 군을 포함한다: 신체 오른쪽 및 왼쪽 양쪽의 무릎 굴곡근, 무릎 신전근 및 고관절 내전근. 애시워스 스코어는 0 내지 4의 척도로 지정되는데, 이때 0은 긴장도에 증가 없음이고, 4는 사지가 굴곡 또는 신장에 있어 강직됨이다.

모든 애시워스 평가자는 애시워스 검사를 수행하는데 훈련을 받으며, 검사가 수행될 때마다 동일한 절차를 이용한다. 가능한 정도로, 전체 연구 기간 전체에 걸쳐 환자에게 모든 애시워스 검사를 동일한 평가자가 수행한다. 환자의 평소 평가자가 어느 방문시에 부재하는 경우에는, 대리 평가자가 동일한 방식으로 검사를 수행하도록 훈련되며, 연구에 앞서 평가자간 신뢰도를 검사한다.

다른 2차 변수

추가의 평가는 다음과 같았다: MSQLI(10개의 별개 척도로 이루어지는 삶의 질 평가의 복합양식); T25FW, 9-홀 페그 시험(상지 기능 및 협응력의 정량적 평가) 및 규제 청각 연속 부가 시험(청각 정보 처리 및 계산을 평가하는 인지 기능의 평가)을 포함하는 MSFC; 및 변형된 피로 충격 척도(피로의 평가).

하기 표 15는 두 연구 MS-F201 및 MS-F202, 및 연구 MS-F203 및 MS-F204에서의 1차 및 2차 효능 변수의 개요를 나타낸 것이다.

위약-대조군 효능 연구에 사용된 효능 및 건강 성과 평가

	연구
평가	MS-F203	MS-F204	MS-F201	MS-F202
1차 변수
시간당 보행 반응 (가장 빠른 비-치료 속도보다 빠른 3번 이상의 치료중 방문 T25FW 속도)	X	X		X (후향성)
2차 변수
각 방문시 T25FW 속도	X	X	X	X
하지 근력 검사(LEMMT)	X	X	X	X
경직 평가(애시워스 스코어)	X	X		X
12-항목 MS 보행 척도(MSWS-12)	X	X		X
변화에 대한 임상의 전반적 인상(CGI)	X	X	X	X
대상자 전반적 인상(SGI)	X	X	X	X
보행 속도에서 평균 20% 초과 반응				X
MS 기능 복합약식 스코어			X	X
간이 피로 평가(BFI)			X
변형된 피로 충격 척도(MFIS)			X
MS 삶의 질 평가(MSQLI)				X

1.3 통계적 방법

MS-F203 및 MS-F204에서, 1차 효능 변수는 T25FW에서 보행 속도에서의 일관된 개선을 기준으로 한 시간당 보행 반응자 상태였다. 또한, MS-F203은 보행 속도에서의 일관된 개선이 치료 기간 전체에 걸쳐 유지되고 보행 속도에서의 일관된 개선이 임상 유의미성의 척도로서 검증될 것을 필요로 하였다. MS-F203에서 상기 추가의 2가지 필요조건을 달성하여(임상적 유의미성 및 효과의 유지 입증), MS-F204에서는 필요조건이 없었다.

하기의 단락에서는 MS-F203 및 MS-F204 연구의 핵심 요소를 요약한다.

1.3.1. 1차 효능 변수

시간당 보행 반응자는 4번의 치료전 방문 및 치료 중단후 치료후 2주때 방문 중에서 달성된 최대 보행 속도와 비교하여, 이중 맹검 치료 기간동안 4 번의 (효능) 방문 중 3 번 이상에서 T25FW에서 더 빠른 보행 속도를 나타내는 환자로 정의되었다. 1차 효능 변수는 보행 속도에서 일관된 개선을 나타낸 환자(시간당 보행 반응자)의 비율에 관하여 현재 FDA-승인된 임상 용량인 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR을 위약과 비교함으로써 분석하였다.

중심에 대해 조절하는 코크란-맨틀-헨첼(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정을 이용하여 원래의 임상 연구 보고서에서 시간당 보행 반응자 평가에서 4-아미노피리딘을 위약과 비교하였다.

1.3.2. 2차 효능 변수

2차 효능 변수의 분석 목적은 다음과 같았다:

- 시간당 보행 반응자 분석 군들(위약, 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자 및 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자) 사이에 치료에 의한 보행 속도에서의 변화를 비교함으로써 시간당 보행 반응자의 규모를 특성화하기 위해.

- 치료와 관계없이, 시간당 보행 비-반응자 내지 시간당 보행 반응자 사이에 이점의 주관적 평가(MSWS-12, SGI, CGI)를 비교함으로써, 시간당 보행 반응자 기준의 임상적 유의미성을 검증하기 위해.

- 시간당 보행 반응자 분석 군들(위약, 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자 및 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자) 사이에서 2가지 다른 신경학적 평가, LEMMT 및 애시워스 스코어에서의 변화를 비교함으로써, 시간당 보행 반응자 간의 가능한 관계 및 상기 변화를 검사하기 위해.

전통적인 치료 비교 접근방법에 비해, 2차 변수 분석에 대한 시간당 보행 반응자 접근방법에 대한 한 이유는 이점을 달성한 것으로 보이는 환자가, 특히 관찰된 변화의 임상적 유의미성과 관련하여, 보다 정확하고 충분히 특성화될 수 있다는 것이다. 또한, 상기 접근방법은 시간당 보행 반응자 간의 관계 및 두가지 다른 신경학적 평가, LEMMT 및 애시워스 스코어에서의 변화에 대한 평가를 가능케 하였다.

1차 효능 변수(시간당 보행 반응자)는 모든 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 치료된 환자와 위약-처리된 환자와의 완전 ITT 비교를 기준으로 분석되었음을 주지하는 것이 중요하다. 2차 변수의 분석 목적은 치료에 대한 반응을 보다 상세하게 특성화하는 것 뿐 아니라, 보행 능력에서 보여지는 개선에 다리 근력 및 경직에서의 변화가 기여하는 가능성을 검사하는 것이었다. 각각의 통계학적 계획에서, 연구 MS-F203 및 MS-F204의 경우, 단계적으로 검사하는 접근방법을 이용하여, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군에서 시간당 보행 반응자의 비율이 위약 군에서보다 훨씬 더 많지 않은 한 2차 변수의 결과가 의미있는 것으로 간주되지 않음이 명백히 언급되었다. 시험된 임의의 선행 2차 변수도 또한 검사를 계속하기 위해 의미있어야 했다. 따라서, 분석의 전체 범위는 상기 단계적 검사 접근방법을 이용하여, 0.05 이하의 전체 알파-수준을 유지하였다.

하기의 객관적 및 주관적 변수를 검사하였다:

객관적 변수:

최종 관찰된 이중 맹검 (효능) 방문(즉, 이중 맹검 종료점)에서 보행 속도에서의 기준치로부터의 변화.

각각의 이중 맹검 (효능) 방문에서 이중 맹검 (효능) 기간동안 평균화된, 보행 속도에서 기준치로부터의 변화%.

각각의 이중 맹검 (효능) 방문에서 이중 맹검 (효능) 기간동안 평균화된, LEMMT에서 기준치로부터의 변화.

각각의 이중 맹검 (효능) 방문에서 전체 이중 맹검 (효능) 기간동안 평균화된, 평균 애시워스 스코어에서 기준치로부터의 변화.

주관적 변수:

이중 맹검 (효능) 기간동안 MSWS-12 스코어에서 기준치로부터의 평균 변화.

이중 맹검 (효능) 기간동안 평균 SGI 스코어.

이중 맹검 (효능) 기간의 마지막에 기록된 CGI 스코어.

원래의 임상 연구 보고서에서, 군 비교는 군 및 중추에 대한 주 효과에 의한 변화의 분석에 의해 분석하였다. 통합 분석의 경우, 연구는 주 효과로서 부가되었다.

1.3.3. 사후 효능 변수

임계 변화를 기준으로 하는 전통적 정의의 반응을 이용하는 일련의 사후 분석은 시간당 보행 반응자 기준을 이용하는 1차 분석의 확고함에 대한 또 다른 증거를 제공하기 위해 수행하였다. 이들 분석에 있어서, 환자는 반응의 다양한 임계점에서(치료 기간동안 기준치로부터 적어도 10%, 20% 등, 60% 이하의 보행 속도에서의 평균 증가에서) "반응자%"로서 정의되었다. 피셔의 정확도 검증(Fisher's Exact test)을 이용하여 각 연구 및 통합 분석에서 4-아미노피리딘 대 위약을 비교하였다.

1.4 효능 및 투여에 대한 종합적 결과

4-아미노피리딘-SR을 사용하여 수행된 모든 개별적 임상 효능 연구로부터, 및 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 대한 통합 데이터로부터 일관되고 예외없이 수득된 데이터는, 예를 들면, 보행의 개선을 위한 다발성 경화증 환자의 치료제로서 4-아미노피리딘의 효능을 수득하기 위한 유용성 및 능력을 뒷받침하였다.

위약과 비교하여 활성 치료에 대한 더 많은 비율의 환자에서 두 단계 2 연구(MS-F203, MS-F204) 모두에서 임상적으로 의미있는 개선이 관찰되었으며, 상기 차이는 통계학적으로 매우 중요하다. 이들 결과는 단계 2 연구에서의 초기 관찰에 의해 뒷받침된다. 기능적 보행 능력과 관련한 삶의 질에 대한 자기-평가 활동에서의 개선 뿐 아니라 대상자 및 임상의 전반적 인상척도 둘 다에서의 개선에 의해 확인되듯이, 상기 결과는 중요하고 임상적으로 의미있는 이점이다. 4-아미노피리딘 혈장 수준과 시간당 보행 반응자의 가능성 사이의 관계를 입증하는 집단 약동학/약력학적 "PK/PD" 연구에 의해 추가로 뒷받침된다.

명백하게, 효능은 질환 유형, 손상의 중증도 또는 임의의 다른 시험된 변수와 무관한 것으로 밝혀졌다. 개선은 시간당 보행 검사로 한정되지 않을 뿐 아니라, 심지어 1차 종료점상에 시간당 보행 반응자로서 한정되지 않는 환자에서도 다리 근력 및 경직을 평가하는 다른 척도에서도 또한 관찰되었다.

약동학/약력학 데이터 및 임상 연구 데이터는 현재 바람직한 용량으로서 하루 2회 10 mg 및 4-아미노피리딘-SR을 이용한 투여 회수에 대한 뒷받침을 제공한다.

본원에서 처음 언급된 바와 같이, 효능은 일시적 개선이 아니라 이중 맹검 위약-대조군 연구에서 치료 기간에 걸쳐 유지되었음이 입증되었다. 이전에는, 4-아미노피리딘 투여의 특정 태양에서, 약물 사용에 적정을 이용하였다. 적정 동안에 특정한 부작용이 시간 경과에 따라 감소하는 것으로 밝혀졌다. 당해 분야의 전문가에게 인지되는 바와 같이, 부작용은 단지 특별히 바람직하지 않은 것으로 임의로 정의된 약물의 한 효과일 뿐이다. 적정에 의해 특정한 부작용이 감소된다. 따라서, 본 발명 이전에는, 4-아미노피리딘 치료의 목적하는 효과(들)의 장기 지속성에 관한 문제가 존재하였다. 상기 문제는 본 발명의 데이터에 의해 결정적으로 답을 찾았으며, 그 답은 4-아미노피리딘은 지속적인 치료 효과를 끌어내는 것으로 밝혀졌다는 것이다.

그 중에 330 명 이상의 환자가 2 년 이상동안 치료받은(예를 들면, 이들은 2008년 7월 31일 현재로 4.4 년까지; 2009년 2월 현재로 5 년 이상, 및 2010년 2월 현재로 6 년 이상 치료받고 있다) 756 명의 다발성 경화증 환자를 포함하는 장기 개방-표지 연장 연구로부터 얻은 데이터는 지속적인 이점에 대한 추가의 뒷받침을 제공한다. 따라서, 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 5 년, 또는 이보다 긴 기간동안 본 발명에 따른 방법에 유용성 및 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 이중 맹검 연구에서 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR로 치료하는 동안 관찰된 기능적 개선은 치료 중단후 사라졌으며, 이것은 금단증상 또는 반발성을 나타내지 않고 이루어졌다.

2. 개별적 연구 결과의 요약

본 구획에서는 4-아미노피리딘-SR을 사용하여 다발성 환자에서 수행된 모든 효능 연구에서의 결과에 대한 상세한 개관을 제공한다. 하기 표 16은 연구에 대한 구조화된 개관 및 각 연구 결과에 대한 간단한 설명을 제공한다. 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204의 통합 효능 데이터에 대한 평가가 여기에 제공된다. 연장 연구 데이터의 분석의 순수하게 기술적인 특징을 고려하여, 이들은 이 구획의 마지막에 모든 3가지 연장 연구에 대해 통합되었다.

2.1. MS-F201

36 명의 환자가 무작위배정되었고, 31 명의 환자(86%; 20/25 4-아미노피리딘-SR, 11/11 위약)가 연구를 완료하였다. LEMMT 스코어에서 기준치로부터의 변화는 반복 평가 아노바(ANOVA)(p = 0.01)에 의해 평가된 바와 같이, 연구 주수에 걸쳐 치료 군들 사이에서 의미있었다. T25FW에 필요한 시간에서 기준치로부터의 변화는 설계된 분석에 따라, 연구 주수에 걸쳐 또는 종료점에서 치료군들 사이에 크게 상이하지 않았다. 보행 시간에 대한 중심을 벗어난 값의 영향에 대한 후향성 분석을 기준으로, 보행 시간의 역수(보행 속도)가 데이터의 정규성을 개선시키기에 적합한 변환으로 확인되었다. 그 결과 보행 속도에서 기준치로부터의 변화에 대한 사후 분석은 반복 평가 아노바에 의해 평가되듯이, 연구 주수에 걸쳐 4-아미노피리딘-치료 군에 유리한 유의성(p = 0.03)을 나타내었다. 상기 연구에서 보여지는 보행 속도에서의 개선은 20 mg 하루 2회 용량 수준에서 최대인 것으로 나타났고 지속되었지만 추가의 용량 확대에 증가되지는 않았다.

2.2. MS-F202

총 206 명의 다발성 경화증 환자를 무작위배정하였고 195 명이 치료를 종료하였다(4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 치료군 52명중 50명; 15 mg 하루 2회 50 명중 49 명; 20 mg 하루 2회 57 명 중 51 명, 및 위약군 47 명중 45명). 예상적으로 규정된 1차 효능 변수는 지정된 용량을 받는 최종 3번의 방문(방문 7 - 9, 적정후, 안정한 투여 기간)에 걸쳐 T25FW에서 평균 보행 속도에 있어 기준치로부터의 변화%였다. 2차 효능 변수는 12-주 안정한 용량 이중맹검 치료 기간동안(즉, 방문 7 - 9에서의 평가들) 보행 속도에서 20% 이상의 개선으로 정의된 반응이었다. 다른 2차 효능 변수는 다른 MSFC 평가(9-홀 페그 검사 및 PASAT 3"), MSFC 통합 스코어, LEMMT, MSWS-12, MSQLI, 애시워스 경직 스코어, CGI 및 SGI였다.

4-아미노피리딘-SR 군 각각에 대한 보행 속도에서의 개선% 중앙값은 위약 군에서 관찰된 것보다 수치상 더 높았다: 1.2%(위약), 7.5%(10 mg b.i.d.), 9.7%(15 mg, b.i.d.) 및 6.9%(20 mg 하루 2회) 군 각각. 또한, 사전 규정된 반응 기준(20% 이상의 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화)을 충족시킨 환자의 퍼센트도 또한 위약군에서보다 4-아미노피리딘-SR 군에서 더 높았다: 12.8%(위약), 23.5%(10 mg 하루 2회), 26.0%(15 mg 하루 2회) 및 15.8%(20 mg 하루 2회). 하지 도수 근력 검사 또는 LEMMT에 의해 평가되듯이 하지 근력의 2차 성과 평가에 통계학적 유의성이 수득되었다. 세 4-아미노피리딘-SR 용량 군은 모두 위약 군에 비해 하지 근력에서 기준치로부터 더 큰 평균 증가를 나타내었으며, 차이는 위약군 대비 10 mg 및 15 mg 4-아미노피리딘-SR 군에서 통계적으로 의미있었다(p< 0.05). 상기 연구에서 예상적으로 규정된 다른 2차 효능 변수 중 어느 것에 대해서도 의미있는 군 차이는 없었다.

새로운 반응 기준이 이 이후에 규정되었으며, 약물을 투여받지 않을 때보다 약물을 투여받을 때 일관되게 더 빠른 보행 속도를 기준으로 하였다. 상기 기준은 위약군 환자의 8.5%에 비하여 통합된 4-아미노피리딘-SR 군에서 36.7%의 환자에 의해 충족되었다. 이중 맹검 기간동안 4-아미노피리딘-SR 반응자에 대한 보행 속도에서의 평균 개선은 위약 군의 2.6%에 비해 27.1%였다(p<0.001). 상기 반응자 평가 및 보행 속도에서의 평균 개선은 또한 각각의 투여 군이 위약 군과 개별적으로 비교할 때 통계적으로 의미있었다.

2.3. MS-F203

이 연구에서는, 301 명의 다발성 경화증 환자가 무작위배정되고, 283 명이 치료를 종료하였다(4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 투여받은 환자 229명중 212명; 위약군 72 명중 71명). 1차 효능 변수는 T25FW를 기준으로 한 보행 속도에서 일관된 개선으로 정의된 시간당 보행 반응이었으며(T25FW 반응자 분석), 여기서는 4 번의 치료중 방문중 3번 이상이 5 번의 비-치료 방문(즉, 4 번의 치료전 방문 및 치료후 2주의 방문) 중에서 달성된 가장 빠른 보행 속도보다 빠른 보행 속도를 나타내었다. 2차 효능 변수는 보행 속도, LEMMT 스코어 및 애시워스 경직 스코어를 포함하였으며, 후자의 2가지는 각각 8 및 6개 하지 근육 군에 걸친 평균이었다. 상기 2차 평가의 분석은 비교의 통계적 검증력을 보장하기 위해 순차적 방식으로 예상적으로 규정되었다. MSWS-12(1차), 및 SGI 및 CGI(2차)는 1차 종료점 반응 기준의 임상의 유의미성의 검증에 사용된 평가였다.

4-아미노피리딘-SR을 취한 환자들의 훨씬 더 많은 비율이 시간당 25-피트 보행(p<0.001)에 의해 평가되듯이 위약을 취한 환자에 비해 연구의 1차적 성과인 보행 속도에 일관된 개선을 나타내었다(34.8% 대 8.3%). 또한, 상기 효과는 14주의 치료 기간 전체에 걸쳐 유지되었으며(P<0.001), 보행 "반응자" 대 "비-반응자"에 대한 12-항목 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12)에서 통계적으로 의미있는 개선이 있었다(p<0.001). 보행 "반응자" 대 "비-반응자"에 대한 SGI 및 CGI에서도 또한 통계적으로 의미있는 개선이 있었다(각각의 경우 p<0.001). 따라서, 미리 지정된 1차 종료점의 3가지 구성요소 모두 달성되었다. 기준치와 비교한 치료 기간동안 보행 속도의 평균 증가는 4-아미노피리딘-SR 반응자의 경우 25.2% 및 위약군의 경우 4.7%였다(p<0.001). 또한, LEMMT에서 통계적으로 의미있는 증가가 위약군과 비교하여 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자(p<0.001) 및 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자(p = 0.046) 모두에서 나타났다. 애시워스 스코어의 경우, 위약군과 비교하여 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자 및 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자에서 경직의 감소가 또한 나타났다.

2.4. MS-F204

총 239 명의 다발성 경화증 환자가 무작위배정되었고 227 명이 이 연구를 완료하였다(4-아미노필딘-SR 10 mg 하루 2회 투여 120 명중 113 명, 및 위약 투여 119 명 중 114명). 1차 효능 변수는 T25FW를 기준으로 한 보행 속도에서 개선의 일관성이었으며(T25FW 반응자 분석), 여기서는 처음 4 번의 치료중 방문중 3번 이상이 5 번의 비-치료 방문 중에서 달성된 가장 빠른 보행 속도보다 빠른 보행 속도를 나타내었다. 2차 효능 변수는 4-아미노피리딘-치료된 시간당 반응자 및 비-반응자를 따로따로 위약-처리군에 대해 비교하는, 이중맹검 기간동안 LEMMT에서 기준치로부터의 평균 변화였다. 다른 평가, MSWS-12, SGI, CGI 및 애시워스 스코어는 다른 두가지 실험의 결과와의 통합 분석 및 비교 목적으로만 포함되었다.

상기 연구에 대한 1차 효능 종료점은 다음을 충족시켰다: 시간당 보행 반응자 기준을 충족시켠 환자의 퍼센트가 위약-처리군에서의 9.3%와 비교하여 4-아미노피리딘-SR 치료 군에서 42.9%였다(p<0.001). 이중 맹검 기간동안 4-아미노피리딘-SR 반응자에서 보행 속도의 평균 개선은 4-아미노피리딘-SR 비-반응자의 6% 및 위약군의 8%에 비해 25%였다(4-아미노피리딘-SR 반응자와 위약군 사이에 사후 통계적 비교는 의미있었다, p<0.001). 위약-처리 환자와 비교한 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자에서 보다 높은 다리 근력 개선을 갖는 2차 효능 종료점도 또한 충족되었다(p=0.028). 그러나, 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자에서 다리 근력의 변화는 위약-처리 환자 또는 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자와 통계적으로 유의성있게 차이나지 않았다. 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자는 경직의 평가인 애시워스 스코어에서 기준치로부터의 평균 변화에 있어 위약 군보다 수치적으로 더 높은 평균 개선을 나타내었다. 시간당 보행 반응자(치료와 무관)는 또한 이 연구에서의 3가지 요약한 주관적 성과: MSWS-12, 이중 맹검 기간동안의 평균 SCI 스코어, 및 이중 맹검 기간 종료시 CGI에 있어서 기준치로부터의 평균 변화에 있어, 시간당 보행 비-반응자(치료와 무관)보다 큰 개선을 나타내었다. 모든 상기 변수들에 대한 사후 통계적 비교에서, 4-아미노피리딘-SR 반응자에서 평균 개선은 위약 군에서보다 훨씬 더 컸다.

2.5. MS-F202EXT

출원일 현재, MS-F202EXT는 4-아미노피리딘에 대한 연구에 이전에 참여했던 임상적으로 분명한 다발성 경화증을 갖는 환자에 대해 4-아미노피리딘-SR에 의한 계속되는 치료의 진행중인 장기, 다기관 개방 표지 연장 연구이다. 2008년 7월 31일 현재, 198 명의 환자가 선별되었고 177 명이 등록되었고 약 98 명이 임상 모니터 보고를 근거로 활동적으로 유지되었다. 2008년 7월 31일 현재로, 연구에서 약 160 명의 환자가 6 개월 이상 , 145 명이 1년 이상, 90 명이 4년 이상 완료하였다. 통합된 보고, MS-F-EXT는, 연장된 개방-표지 치료하에 4-아미노피리딘-SR의 효능을 조사하기 위해 2008년 7월 31일의 임상 컷오프 날짜를 갖는 모든 진행중인 연장 연구로부터 얻은 데이터를 이용하였다. 결과는 본원에 요약하였다.

2.6. MS-F203EXT

출원일 현재, MS-F203EXT는 연구 MS-F203에 참여했던 임상적으로 분명한 다발성 경화증을 갖는 환자에 대해 4-아미노피리딘-SR에 의한 계속되는 치료의 진행중인 장기, 다기관, 개방 표지 연장 연구이다. 2008년 7월 31일 현재, 272 명의 환자가 선별되었고 269 명이 등록되었고 약 196 명이 임상 모니터 보고를 근거로 활동적으로 유지되었다. 2008년 7월 31일 현재로, 연구에서 약 247 명의 환자가 6 개월 이상 , 227 명이 1년 이상, 203 명이 2년 이상 완료하였다. 통합된 보고, MS-F-EXT는, 연장된 개방-표지 치료하에 4-아미노피리딘-SR의 효능을 조사하기 위해 2008년 7월 31일의 임상 컷오프 날짜를 갖는 모든 진행중인 연장 연구로부터 얻은 데이터를 이용하였다. 결과는 본원에 요약하였다.

2.7. MS-F204EXT

출원일 현재, MS-F204EXT는 연구 MS-F204에 참여했던 임상적으로 분명한 다발성 경화증을 갖는 환자에 대해 4-아미노피리딘-SR에 의한 계속되는 치료의 진행중인 장기, 다기관, 개방 표지 연장 연구이다. 2008년 7월 31일 현재, 219 명의 환자가 선별되었고 214 명이 등록되었고 약 190 명이 임상 모니터 보고를 근거로 활동적으로 유지되었다. 2008년 7월 31일 현재로, 연구에서 총 139 명이 6 개월을 종료하였다. 통합된 보고, MS-F-EXT는, 연장된 개방-표지 치료하에 4-아미노피리딘-SR의 효능을 조사하기 위해 2008년 7월 31일의 임상 컷오프 날짜를 갖는 모든 진행중인 연장 연구로부터 얻은 데이터를 이용하였다. 결과는 본원에 요약하였다.

3. 연구 결과의 비교 및 분석

이 구획에서는, 4-아미노피리딘-SR을 사용하여 연구된 환자 집단의 특성에 대한 개관이 처음 제공된다. 이 다음으로, 1차 성과 평가, 2차 성과 평가 및 가능한 혼란 변수의 영향에 대한 상세한 논의가 제공된다.

3.1. 연구 집단

연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204는 다음과 같이 분배된, 모든 주요 질환 과정에 걸쳐 다발성 경화증 환자를 포함하였다: 51.5%의 환자가 2차 진행형의 진단 유형을 나타내었고, 그 다음으로, 재발 완화형(29.6%), 1차 진행형(16.0%) 및 진행성-재발형(3.0%)의 진단 유형을 나타내었다. 평균 유병 기간은 13.33 년(범위: 0.1 내지 45.6 년)인 한편, 선별시 평균 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale, EDSS) 스코어는 5.75(범위: 1.5 내지 7.0)였다.

상기 집단에는 총 639 명의 환자(위약 238 명 및 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 410 명)가 포함되었으며, 이중 67,4%는 여성이고 32.6%는 남성이었다. 대부분의 환자는 백인(92.5%)이었고, 다음으로 흑인(4.5%), 히스패닉계(1.6%), "기타"로 분류된 환자(0.8%) 및 아시아/태평양 섬주민(0.6%)이었다. 환자들의 평균 연령, 체중 및 신장은 각각 51.5 세(범위: 24 내지 73 세), 75.85 kg(범위: 37.3 내지 153.8 kg), 및 168.67 cm(범위: 129.5 내지 200.7 cm)이었다.

하기의 요인들과의 공변수 분석은 이들이 전체 결과에 영향을 미치지 않음을 보여주었다: 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군에 비해 위약 군에 남성이 더 많았다(각각 39.5% 대 28.4%). 더 많은 남성 비율로 인해, 위약 군은 평균적으로 더 큰 환자(169.97 cm 대 167.90 cm) 및 더 무거운 환자(77.65 kg 대 74.78 kg)를 포함하였다. 또한 위약 군에 더 많은 비율의 1차 진행형 환자(19.7% 대 13.7%) 및 상응하게 더 적은 비율의 2차 진행형 환자(47.5% 대 53.9%)에 의해 거의 유도된 진단 유형에 약간의 불균형이 존재하였다. 치료 군은 남은 기준치 인구통계학 및 질환 특성 변수에 대해 필적하였다.

전체 중단 수 및 이유를 표 17에서 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 대해 요약하고 이들 연구를 교차하여 통합하였다. 총 34 명(5.3%)의 환자가 3개 연구에서 중단되었다[위약 군에서 8 명(3.4%) 및 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군에서 26 명(6.5%)]. 3개 연구를 교차하여 통합된 평균 기간은 85.49 일(범위: 14 내지 120 일)이었고; 치료 군도 필적하였다. 연구 MS-F202 및 MS-F203은 기간이 MS-F204보다 길었음을 주지해야 한다. 환자는 MS-F204(범위: 15 내지 72 일)에 비해 상기 두 연구에서 더 오랜 시간(범위: 14 내지 120 일) 노출되었다.

상기 연구에서 도중하차의 전체 퍼센트는 낮았으며(전체 5.3%) 어떤 유의적인 방식으로 치료 결과에 영향을 미치지 않았다. 여기서 상기 연구들 중 임의 연구에서 적어도 세번째 치료중 방문 완료 이전에 도중하차한 환자는, 치료동안 적어도 3번의 방문에 대해 T25FW의 평가없이 시간당 보행 반응자 기준을 만족시키는 것이 불가능하였기 때문에, 자동적으로 "비-반응자"로 계수되었다.

연구 MS-F202, MS-F203, MS-F204 및 통합연구에서 환자 배치의 요약(모두 무작위배정 집단; 퍼센트는 무작위배정된 환자의 수를 기준으로 계산하였다)

상태	위약 (N=238)	4-아미노피리딘-SR 10 mg b.i.d. (N=401)	총합 (N=639)
MS-F202
무작위배정된 환자	47	52	99
ITT 집단	47(100.0%)	51(98.1%)	98(99.0%)
종료된 연구	45(95.7%)	50(96.2%)	95(96.0%)
중단된 연구:	2(4.3%)	2(3.8%)	4(4.0%)
부작용	1(2.1%)	0(0%)	1(1.0%)
프로토콜 불이행	0(0%)	0(0%)	0(0%)
하차 동의 대상자	0(0%)	1(1.9%)	1(1.0%)
후속조치에서 빠진 대상자	1(2.1%)	1(1.9%)	2(2.0%)

3.2. 모든 연구의 효능 결과의 비교

본원에 기술된 1차 및 2차 변수 중에서, 핵심 결과를 하기에 요약한다.

1차 효능 결과:

효능은 연구 MS-F203 및 MS-F204에서 결정적으로 입증되었으며, 이전의 MS-F202 연구에 대한 동등하나 후향적인 분석에 의해 더욱 뒷받침된다. 세가지 연구 모두에서, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회를 취한 환자중 훨씬 더 많은 비율의 환자가 위약을 취한 환자에 비해 보행 속도에서 일관된 개선을 나타내었다(MS-F204: 42.9% 대 9.3%, MS-F203: 34.8% 대 8.3%, MS-F202: 35.3% 대 8.5%(MS-F203 및 MS-F204 둘 다에 대한 p < 0.001, 및 MS-F202에 대한 p = 0.001)). 모든 연구를 통합하여, 시간당 보행 반응 평가는 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군에서 37.3%이고 위약 군에서 8.9%였다(p < 0.001). 결과는 표 17에 요약되어 있다.

MS-F202 및 MS-F203으로부터 얻은 검증 결과는 ITT 집단에서 시간당 보행 반응자를 시간당 보행 비-반응자와 비교하였으며, 상기 ITT 집단은 다음 4개 치료 군으로 이루어졌다: 위약, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회, 4-아미노피리딘-SR 15 mg 하루 2회, 및 4-아미노피리딘-SR 20 mg 하루 2회. 결과는 다음과 같이 요약된다:

시간당 반응 보행자는, MSWS-12 스코어(MS-F203: p<0.001; MS-F202: p=0.020)의 변화에 의해 보여지듯이, 시간당 보행 비-반응자에 비해 자기-평가 장애에 있어 통계적으로 유의적인 감소를 표시하였다. 이것은, 보행 속도에서의 객관적으로 평가된 개선이 기능적 보행 능력에 대한 다발성 경화증의 영향에 관하여 환자에게 중요한 주관적 임상 반응으로 변형되었음을 입증하였다. MSWS-12 상의 개별적인 질문들에 대한 반응의 보다 상세한 분석은 시간당 보행 비-반응자 군에 비해 시간당 보행 반응자 군의 환자들 중에서 12 문항 모두에 대해 평균적인 긍정적 반응(감소된 장애 스코어)을 보여주었다. 이것은 각각의 연구에 대해 개별적으로 뿐 아니라 통합 분석에 대해서도 사실이었다. 이러한 결과들은 기능적 기동성에 의존하는 일상 생활 활동 범위 전반에 걸쳐 개선을 나타내었다. 또한, 2가지 2차 주관적 변수인 대상자 전반적 인상(SGI) 및 임상의 전반적 인상(CGI) 척도는 시간당 보행 반응자 기준의 검증에 대한 추가의 뒷받침으로서 포함되었다. 두 연구 모두에서, SGI로부터의 결과는 비-반응자 중에서보다 시간당 보행 반응자 중에서 훨씬 더 큰(즉, 개선된) 평균 스코어를 나타내어(MS-F203: P < 0.001; MS-F202: P = 0.004), 보행 속도 개선에 일관성이 다발성 경화증 환자에게 임상적으로 의미있다는 결론을 뒷받침하였다. 또한, 시간당 보행 반응자는 MS-F203(P < 0.001) 반응자에서 임상 연구자에 의해 임상의 전반적 인상척도(CGI)에 있어 비-반응자보다 훨씬 더 우수하게 평가되었으며, MS-F202에서 반응자는 비-반응자보다 더 큰 개선을 나타내는 경향을 보였다(p = 0.056)

여기에서 연구에 대한 검증 변수들에 대해 추가의 분석을 수행하였다. 3가지 연구 모두에 걸쳐 통합된 핵심 결과는 위약 또는 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군에 무작위배정된 ITT 환자에 대해 하기에 요약하였다. 이들 결과는 처음 두 연구와 일관되게 유지되었으며, 메타-분석 보고(상기에서 요약한 MS-F202_203META)의 결론을 추가로 뒷받침한다:

* 1차:

a) 3가지 연구 모두에서, 시간당 보행 반응자는, MSWS-12 스코어에서의 변화로 보여지듯이 비-반응자에 비해 자기-평가 장애에 통계적으로 유의적인 감소를 입증하였다(통합 p-값 < 0.001; 도 18 참조 및 개선%에 대해서는 도 19 참조). 통합 분석에서, 4-아미노피리딘-SR 치료된 시간 보행 비-반응자 및 위약 처리된 환자 모두 MSWS-12에 대한 기준치로부터 변화를 보이지 않았다.

b) 시간 보행 반응자는 3가지 연구 모두에서 12 문항 모두에 대해 시간당 보행 비-반응자에 비해 감소된 장애 스코어를 보였으며, 표 15에서와 같이 통합 분석에서 12 문항 중 11개에 대해 상당히 그러하였다. 상기 군들 사이에서 유의적으로 상이하지 않은 하나의 문항은 주행 능력에 관한 2번 문항이었다.

* 2차

a) 세 연구 모두에서, 시간당 보행 반응자 대 시간당 보행 비-반응자는 훨씬 더 우수한 평균 SGI 스코어(MS-F202에 대한 p = 0.013, MS-F203 및 MS-F204에 대한 p < 0.001)를 나타내었으며 세 연구 모두 통합되었다.

b) SPA 하의 두 연구 모두에서, 시간당 보행 반응자는 CGI에 대해 시간당 보행 비-반응자보다 훨씬 더 우수하게 평가되었으며(p < 0.001), MS-F202에서 시간당 보행 반응자는 비-반응자보다 CGI에 대해 더 많은 개선(p = 0.001)을 나타내는 경향을 보였다(통합 p-값 < 0.001).

반응자에 대한 전통적인 정의를 이용한 사후 분석을 수행하여 1차 시간당 보행 반응자 기준의 결과에서 이미 기술하였듯이, 분석의 확고함에 대한 추가의 증거를 제공하였다. 환자는 반응의 다양한 임계점에서(적어도 10%, 20% 등, 60% 이하의 보행 속도에서의 평균 증가에서) 전통적인 시간당 보행 반응자로서 정의되었다. 결과는 도 20에서 10 mg 하루 2회 또는 위약 군에 무작위배정된 ITT 환자에 대해 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204 전반에 걸쳐 용약 통합되어 있다.

보행 속도의 증가에 대해 도 20에 나타낸 데이터에서, 기준치 보행 속도로부터 감소를 나타내는 두 치료 군 중 환자의 비율도 또한 계산하였다. 결과는 기준치로부터 보행 속도에 임의의 감소를 갖는 4-아미노피리딘-SR 치료된 환자가 훨씬 적었으며, 치료에 대해 불리한 반응을 나타내지 않았음을 보여주었다, 즉, 위약-처리 환자에 비해 보행 능력에서 감소를 나타내는 4-아미노피리딘-치료된 환자의 부분집합에 대한 지적은 없었다.

4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군은 적어도 10%, 20%, 30% 및 40%(각각에 대해 P < 0.001)의 보행 속도의 평균 증가에 대해 위약보다 훨씬 더 우수하였다. 어떤 시점에서도 위약이 4-아미노피리딘-SR보다 효과적이지 않았다. 20% 이상의 보행 속도의 평균 증가에 대한 결과가 시간당 보행 반응자 기준의 결과와 가장 밀접하게 유사하다. 전통적인 접근방법을 이용하여, 124 명(31.5%)의 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 환자가 31 명(13.1%)의 위약 군(즉, 18.4%의 위약-보정 결과: 31.5 - 13.1%)에 대해 20% 이상의 보행 속도의 평균 증가를 경험하였다.

세 연구 모두에서, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자는 위약 군보다 LEMMT 스코어에서 훨씬 더 큰 평균 증가를 나타내었다. 통합 결과는, 이중 맹검 기간동안 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자에 대한 LEMMT에서의 평균 개선이 위약 군(p < 0.001)에 대한 0.03에 비해 0.16 단위였음을 보여준다. 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자 군은 또한 위약 군(p = 0.005, 도면에는 p-값 나타내지 않음)에 비해 훨씬 개선된 다리 근력을 나타내어, 4-아미노피리딘-SR에서 보여진 보행 속도 및 다리 근력에서의 개선이 다소 독립적이며 일부 환자에서 보행 속도에서의 개선에 기여할 수 있음을 보여준다.

2차 효능 결과:

하기의 데이터는 보행 속도에서의 평균 변화%에 대해 수득되었다. 세 연구 모두에서, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자는 각각의 연구에서 위약 군보다 보행 속도에 훨씬 더 큰 평균 증가를 나타내었다. 모든 연구의 결과는 서로 밀접하게 일치하며; 높은 수준의 통계학적 유의성이 달성되었다. 통합 결과는, 이중 맹검 치료 기간동안 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자에 대한 보행 속도에서 평균 개선이 위약 군에 대한 5.76%(p < 0.001) 및 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자에 대한 6.29%(p < 0.001)에 비해 25.30%였음을 보여준다. 위약 군에 비해 시간당 보행 반응자 중에서 보행 속도의 상기 변화가 별개적으로 또한 통합적으로 세 연구 모두에서 통계적으로 매우 유의적이었으며, 시간당 보행 비-반응자는 위약 군과 차이를 보이지 않아 두 시간당 보행 반응 군들로의 유효한 분리를 나타냄을 주목해야 한다.

하기의 데이터는 LEMMT 스코어에서의 평균 변화에 대해 수득되었다. 세 연구 모두에서, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자가 위약 군보다 LEMMT 스코어에서 훨씬 더 큰 평균 증가를 나타내었다. 통합 결과는, 이중 맹검 기간동안 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자에 대해 LEMMT에서의 훨씬 더 큰 평균 증가가 0 내지 5점 척도상에서 4.00의 기준치 평균 스코어로부터(즉, 1.0의 가능한 최대 평균 개선을 제공), 위약 군(p<0.001)에 대한 0.03 단위에 비해 0.16 단위였음을 보여준다. 스코어는 8개 근육 군에 걸쳐 평균낸 것이므로, 평균 스코어에서의 주어진 변화는 개개 근육 군들에서의 변화들의 많은 상이한 조합에 의해 이루어질 수 있다(예를 들면, 군에서 환자의 50%에 대해 하나의 근육에 두 수준의 등급의 변화, 또는 군에서 환자의 50%에 대해 두개의 근육에 한 등급의 변화 모두 그 군에 대한 전체적인 평균 스코어에 0.125의 변화를 야기한다). 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자에 대한 LEMMT에서의 평균 개선은(p = 0.009) 또한 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 비-반응자보다 훨씬 더 컸다(0.09 단위의 평균 개선). 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자 군은 또한 위약 군에 비해 훨씬 개선된 다리 근력을 나타내어(p = 0.006, 도면에는 p-값 나타내지 않음), 4-아미노피리딘-SR에서 보여진 보행 속도 및 다리 근력에서의 개선이 다소 독립적이며 일부 환자에서 보행 속도에서의 개선에 기여할 수 있음을 보여준다. 다리 근력에서의 개선 및 보행 속도의 증가의 상기 독립성은, 개개인이 보행 또는 다른 근력에 별개로 개선을 나타낼 수 있거나 또는 두 평가 모두에서 개선을 나타낼 수 있는 연구에서 개개 환자 데이터를 검사함으로써 뒷받침된다(데이터 나타내지 않음).

하기의 데이터는 애시워스 스코어에서의 평균 변화에 대해 수득되었다. MS-F204에서, 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자 군을 위약 군과 비교할 때 퉁계적 유의성이 달성되었다(p = 0.018). MS-F202 및 MS-F203에서는, 위약 군과 비교했을 때 통계적 유의성은 달성되지 않았지만, 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자 군에 유리한 수치적 경향을 나타내었다. 3가지 연구 중 두가지에서, 치료된 시간당 보행 비-반응자 중에서의 개선이 시간당 보행 반응자 중에서의 개선보다 수치적으로 더 커서, 경직에 대한 효과는 시간당 보행 반응자 중에서 관찰된 보행 속도의 개선과 독립적이며 상기 개선에 별로 기여하지 않을 것임을 지적한다. 통합 결과는 이중 맹검 기간동안 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자에 대해 애시워스 스코어에서의 평균 감소가 0 내지 4점 척도상에서 0.91의 기준치 스코어로부터(즉, 0.91의 가능한 최대 평균 개선을 제공), 위약 군(p = 0.003)에 대한 0.07 단위에 비해 0.15 단위였음을 보여준다. 스코어는 6개 근육 군에 걸쳐 평균낸 것이므로, 평균 스코어에서의 주어진 변화는 개개 근육 군들에서의 변화들의 많은 상이한 조합에 의해 이루어질 수 있다(예를 들면, 군에서 환자의 50%에 대해 하나의 근육에 두 수준의 등급의 변화, 또는 군에서 환자의 50%에 대해 두개의 근육에 한 등급의 변화 모두 그 군에 대한 전체적인 평균 스코어에 0.167의 변화를 야기한다). 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자 군(0.16 단위의 평균 감소)은 또한 위약 군(p = 0.009)에 비해 훨씬 감소된 경직을 나타내어, 4-아미노피리딘-SR을 사용하여 보여진 보행 속도 및 경직에서의 개선이 다소 독립적임을 보여준다. 이것은 또한 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 군이 치료에 의한 보행 속도의 일관된 개선을 경험하지 못한 환자에게 유리할 수 있음을 보여주었다.

다발성 경화증 병증의 다른 영역에서의 개선에 대한 증거는, 다발성 경화증 병변이 장애의 별개 측면과 관련된 중추 신경계의 다양한 부분에서 일어날 수 있다는 점에서, 제안된 작용 메카니즘과 일치한다. 그러므로, 경직, 근력 및 보행 능력에 대한 독립적인 효과는 예상되지 않으며, 모두 유리한 환자의 인상척도에 기여할 수 있다. 연구는 보행 능력에서의 변화 및 상기 영역에서 기준치 결함에 대해 특별히 보충된 환자를 다루기 위해 설계되었다.

3.3. 부분모집단의 결과 비교

선택된 부분모집단 내에서 시간당 보행 반응 평가의 일관성을 평가하기 위해, 많은 하위군 분석을 수행하였다. 이들은 다음과 같았다: 성별, 인종, 연령, BMI, 다발성 경화증 진단 유형, 유병 기간, EDSS 스코어, 기준치 보행 속도, 기준치 LEMMT 스코어, 기준치 애시워스 스코어, 기준치 MSWS-12 스코어, 기준치 SGI 스코어, 신장 손상 수준, 면역조절제의 사용. 시험된 임의의 요인이 치료에 대한 반응에 영향을 미쳤다는 지적은 없었다. 특히, 기준치 보행 속도에 대한 반응 의존성에 대한 지적이 없음을 주지하는 것이 중요하다.

면역조절제의 동시 사용: 면역조절제 약물의 동시 사용에 관하여, 0.10 이하의 p-값하에 면역조절제의 사용에 의한 치료가 관찰되어, 위약 대 4-아미노피리딘 10 mg 하루 2회 시간당 보행 반응자 평가가 면역조절제 사용자와 비-사용자 사이에서 차이가 있음을 보여준다. 위약-처리된 환자에 대한 시간당 보행 반응자 평가는 면역조절제 사용자 및 비-사용자에 대해 각각 6.1% 및 14.9%였다. 4-아미노피리딘-SR 10 mg 하루 2회 반응자에 대한 시간당 보행 반응자 평가는 면역조절제 사용자 및 비-사용자에 대해 각각 36.0% 및 39.8%였다. 그러므로, 상기 하위군 사이의 차이에 대한 주요 원인은 면역조절제를 사용하지 않는 위약-처리 환자가 면역조절제를 사용한 위약-처리 환자보다 보행 속도의 일관된 개선을 나타낸 가능성이 약 2배 더 높다(즉, 14.9% 대 6.1%)는 점인 것으로 생각된다. 상기 관찰결과는 재발 완화형 및 진행형 질환 경과 유형 사이에 위약 반응 평가에서 관찰된 차이와 관련될 것 같다. 면역조절제는 주로 재발-완화형 집단에서 사용하도록 승인되고 상기 부분모집단에서 더 높은 비율로(약 90% 대 비 재발-완화형 군에 대한 58%) 사용되었기 때문에, 재발-완화형 환자에서 위약 반응의 보다 낮은 비율은 면역조절제 사용과의 분명한 관련에 주 원인이 되는 것으로 생각된다. 상기 연구에서, 비 재발-완화형 다발성 경화증을 갖는 환자의 경우, 위약 시간당 보행 반응자 평가는 면역조절제로 처리되거나 미처리된 환자 각각에 대해 13.4% 대 10.4%였다.

4. 투여 양태에 관한 임상 정보 분석

용량 수준과 효능 사이의 관계: 연구 MS-F201 및 MS-F202에서, 상이한 용량 수준의 4-아미노피리딘-SR을 시험하였다. 연구 MS-F201은 하루 2회 20 mg의 용량에서 보행 속도에 추가의 개선을 나타내지 않았다. 연구 MS-F202에서는, 하루 2회 10 mg, 15 mg 및 20 mg의 용량을 시험하였다. 보행 속도에서의 중간 개선 퍼센트(하루 2회 10 mg의 경우 7.5%, 하루 2회 15 mg의 경우 9.7% 및 하루 2회 20 mg의 경우 6.9%)에서, 및 20% 이상의 보행 속도에서 기준치로부터의 평균 변화의 미리정의된 반응 기준을 충족시키는 환자의 퍼센트(하루 2회 10 mg의 경우 23.5%, 하루 2회 15 mg의 경우 26.0% 및 하루 2회 20 mg의 경우 15.8%)에서 각각의 4-아미노피리딘-SR 용량 수준 사이에 작은 차이를 보였는데, 놀랍게도, 특히 관련된 부작용의 수 및 중증도에 뚜렷한 용량-관련 증가가 있었기 때문에, 상기 차이는 보다 높은 용량 수준의 선택을 뒷받침하기에 충분히 중요한 것으로 간주되지 않았다. 따라서, 하루 2회 10 mg을 MS-F203 및 MS-204 연구를 위한 용량으로 선택하였다.

최종 투여 이후 효능과 시간의 관계: 보행 속도에서 기준치로부터의 이중 맹검 평균 변화%를 최종 용량으로부터 시간에 관해 분석하였으며, 이중 맹검 평균 변화%(평균 개선 24%, 투여 간격 9 내지 10 시간 25%, 투여 간격 10 내지 11 시간 24% 및 투여 간격 11 내지 12 시간 20%)를 기준으로 한 정규 효능 평가에서 보여진 증가와 비교하여, 12 시간의 투여간 간격의 최종 시간동안 시간당 보행 반응자 중에서 보행 속도의 평균 증가에 단지 약간의 감소가 있었다. 이용가능한 약력학 데이터와 함께, 이것은 본 발명의 서방성 4-아미노피리딘 제형(예를 들면, 암피라(AMPYRA, 등록상표), 아코다 테라퓨틱스, 뉴욕 호손)을 사용한 하루 2회 투여법을 뒷받침한다.

효능과 4-아미노피리딘의 혈장 농도와의 관계: 4-아미노피리딘-SR에 의한 치료는 시간당 보행 반응자의 가능성에 상당한 증가를 제공하였다. 병행 군으로 위약과 비교하여 하루 2회 10, 15 및 20 mg 용량의 4-아미노피리딘-SR 화합물을 포함한 연구 MS-F202는 세 용량 모두 각각 35.3%, 36.0% 및 36.8%의 시간당 보행 반응자 평가를 제공하였음을 나타내었다. 집단 PK/PD 분석을 기준으로 이론적 모델링은 시간당 보행 반응자인 환자의 가능성이 로지스틱 회귀 모델에 의해 기술될 수 있음을 보여주었다. 상기 모델은, 또한 상기 용량들(10, 15, 20 mg, 하루 2회)에 의해 생성된 전형적인 혈장 농도가 위약보다 25.5%, 35.3% 및 42.6% 이상 더 많은 시간당 보행 반응자를 배출할 것으로 예상할 수 있음을 제시하였다. 놀랍게도, 상기 이론적 모델의 계획은 연구 MS-F202로부터의 임상 효능에 의해 뒷받침되지 않았다; 이것은 현재 하루 2회 10 mg보다 높은 용량에서 더 낮은 내성 및 추가 효능 결여의 조합을 통해 일어났음을 주지해야 한다.

그러나, 집단 PK/PD 모델, 및 임상 연구로부터 이용가능한 데이터는 모두 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR이 지속되는 이점을 위해 최적의 용량 요법을 나타냈음을 보여주었다. 연구 MS-F204는 특히 12-시간 투여 주기의 말기에 효과의 지속을 평가하기 위해 최종 치료 방문(방문 7)을 포함하였다. 상기 연구로부터 및 연구 전체에 걸친 PK/PD 데이터의 통합 분석으로부터 얻은 데이터는 효능이 상당히 떨어지기 시작하는 혈장 농도가 15 내지 20 ng/mL의 범위이며, 이것은 하루 2회 10 mg을 사용한 12 시간 투여 주기의 말기에 평균 농도 범위임을 보여주었다. 방문 7의 시간당 보행 데이터는 전체 치료 기간동안 약 25%로부터 투여후 12 시간째에 약 20%로의 보행 속도에서 기준치로부터의 개선의 감소를 나타내었다.

5. 효능의 유지 및 내성 효과의 결여

5.1. 제어된 임상 연구에서 효과의 유지

MS-F203 프로토콜은 특히 연장된 치료 기간에 걸쳐 효과의 유지 문제를 다루었다. 효과의 유지는 4-아미노피리딘에 반응한 대상자가 최종 관찰된 이중 맹검 방문에서 위약 대상자에 비해 보행 속도에 상당한 개선을 여전히 나타내는지를 검사함으로써 평가하였다(즉, 이중 맹검 종료점에서 보행 속도의 기준치로부터의 변화). 결과는 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 대해 도 21에 시간당 보행 반응자 군에 의해 나타냈으며, 위약 및 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR 군에서 ITT 환자에 대한 효과의 지속을 요약한다.

이들 데이터는 하루 2회 10 mg의 4-아미노피리딘-SR의 효과가 치료 기간 전체에 걸쳐 유지되었음을 입증하였다. 치료된 시간당 보행 반응자는 시간당 보행 비-반응자 및 위약 환자에 비해 약 4 내지 5배 더 큰 개선을 유지하였다. 이러한 변화는 매우 유의적이다(MS-F203 및 MS-F204 연구 둘 다에서의 위약에 대한 p < 0.001 및 MS-F202에서의 위약에 대한 p = 0.001).

치료된 시간당 보행 비-반응자와 위약 군 사이에 차이가 없었다. 치료 중단 후 치료 효과는 급속히 사라져, 4-아미노피리딘의 효능 및 효과에 대한 내성의 결여에 대한 또 다른 지표이다.

5.2. 치료 중지에 대한 반응

세 연구(MS-F202, MS-F203, MS-F204) 중에서, MS-F203은, 치료 중단후 2주 및 4주때 후속 방문을 가져 이중 맹검 치료 단계의 종료후 최장 후속조치 기간을 가졌다. 다른 연구들은 이중 맹검 치료 단계 종료후 2주때에 1번의 후속 방문을 포함하였다. 최종 이중 맹검 방문에서 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자의 보행 속도에서의 평균 개선은 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-반응자 및 위약 군 둘 다에 대해 약 5%의 훨씬 낮은 개선에 비해 약 25%였다. 2번의 후속 방문에서 상기 군의 평균은 기준치 값으로 다시 돌아갔다(도 22 참조). 어떤 후속 방문에서도 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 반응자와 위약 군 사이에 별 차이가 없었으며; 이연(carry-over) 또는 반발성의 금단 효과를 나타내지 않았다. 2주때(p = 0.017) 첫번째 후속 방문에서 위약-처리군에 비해 4-아미노피리딘-SR 시간당 보행 비-방문자에서 보행 속도에 작지만 의미있는 감소가 있었으나, 4주때(p = 0.475) 2번째 방문에서는 위약군으로부터의 차이가 없었다.

5.3. 장기간 개방-표지 연장 연구에서 지속되는 효능의 증거

총 756 명의 환자가 3가지의 개방 표지 장기 연장 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT)에 참여했으며, 이들 중 546 명의 환자는 2008년 7월 31일 현재, 임상 모니터링 보고를 기준으로, 6 개월에 종료되었고, 372 명은 1년 이상에 종료되었다. 최장 개방 연구인 MS-F202EXT에서, 177 명의 보충된 환자중 약 98 명(55%)이 연구에서 활동적으로 남아있었으며, 나머지는 4년 이상의 개방-표지 치료를 완료하였다.

통합 보고서인 "MS-F-EXT"는 2008년 7월 31일의 중간 임상 컷오프 날짜하에 4-아미노피리딘-SR의 장기간 효능을 조사하기 위해 상기 진행중인 연장 연구(MS-F202 EXT, MS-F203 EXT 및 MS-F204 EXT)로부터 얻은 중간 데이터를 이용하였다. 목적, 방법 및 핵심 결과가 하기에 요약되어 있다.

MS-F-EXT의 목적: MS-F-EXT의 목적은 2008년 7월 31일의 중간 임상 컷오프 날짜하에, 다발성 경화증을 갖는 것으로 진단된 환자에서 4-아미노피리딘-SR의 진행중인 개방 표지 안전성 연장 연구로부터 유용한 효능 데이터를 분석하기 위한 것이었다.

MS-F-EXT의 방법: 상기 보고서의 주 초점은 연구의 진행중인 개방 표지 연장 단계동안 치료에 대한 지속적 반응의 증거를 위한 보행 속도 및 대상자 및 임상의 전반적 인상척도에 대한 유용한 데이터를 검사하는 것이었다.

효능의 분석은 연구 MS-F202EXT, MS-F203EXT 또는 MS-F204EXT에서 하나 이상의 효능 평가를 수행하고 또한 이중 맹검 모 연구에 참여했던 모든 대상자들을 기초로 하였다. 상기 목적을 위해, 동등한 시간당 보행 반응자 기준을 연장 연구 데이터에 사용하였는데, 상기 연장 연구에서는 연장 시간당 보행 반응자를 개방-표지 치료 전에 기록된 가장 빠른 비-치료 보행 속도보다 빨랐던 대부분의 치료중 연장 연구 방문에서의 보행 속도(즉, 연장 연구를 위한 선별 방문을 통한 이중 맹검 모 연구에서의 선별 방문으로부터 모든 비-치료 반응에서 평가된 속도)를 나타내는 환자로 정의하였다. 데이터는 연구 쌍(모 연구 및 연장 연구)으로 나타내었다.

MS를 갖는 환자를 치료하는데 4-아미노피리딘-SR의 효능을 규명하기 위해, 하기의 분석을 수행하였다:

1. 각각의 연장 연구에서 연장 시간당 보행 반응자의 빈도.

2. 이중 맹검 기준치에 관하여 보행 속도에서의 평균 변화%를 모 연구 및 연장 연구 방문에 대해 반응자 분석 군에 의한 그래프 형태로 나타내었다.

3. 연장 시간당 보행 반응자 기준의 임상적 유의미성을 검증하기 위해, 각각의 연장 연구 동안 대상자 전반적 인상척도(SGI) 스코어의 평균 및 임상의 전반적 인상척도(CGI)의 평균을 연장 시간당 보행 반응자와 비-반응자 사이에서 비교하였다.

4. 또한, 연속되는 치료 햇수 내의 연장 시간당 보행 반응자 평가를 빈도분포표로 요약하였다.

5. 확장 장애 상태 척도(EDSS) 스코어에서의 변화를, 이용가능한 경우(2년 마다 평가) 연장 시간당 보행 반응자 군들 사이에서 비교하였다.

6. 분석에 0.05의 알파 수준을 사용하였다. 다중 검정에 대한 보정은 이용하지 않았다.

4-아미노피리딘의 만성/장기/연장 투여후의 관찰 및 결과:

연구 MS-F202EXT에서, 총 21 명(15.7%)의 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 분류되었다. 모 연구(MS-F202)로부터 총 11 명(25.6%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자가 연장 시간 보행 반응자로 이어졌으며; 또한, 모 연구로부터 6 명(9.5%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자가 연장 시간당 보행 반응자가 되었고, 모 연구로부터 4 명(14.3%)의 위약-처리 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 간주되었다. 연장 연구의 햇수 1, 2 및 3 년안에 연장 시간당 보행 반응자로 계속 이어진 반응자는 각각 25.6%, 23.1% 및 22.2%이었다. 이중 맹검 시간당 비-보행자의 경우, 상기 숫자는 각각 11.1%, 5.2% 및 6.1%였으며, 위약 처리 환자의 경우는 각각 17.9%, 4.6% 및 5.3%였다.

연구 MS-F203EXT에서, 총 66 명(24.9%)의 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 분류되었다. 이들 중에서, 모 연구(MS-F203)로부터 29 명(41.4%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자가 연장 시간 보행 반응자로 이어졌으며; 또한, 모 연구로부터 25 명(19.7%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자가 연장 시간당 보행 반응자가 되었고, 모 연구로부터 12 명(17.7%)의 위약-처리 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 간주되었다. 제 1 년 및 제 2 년 반응 평가는 4-아미노피리딘 이중 맹검 반응자의 경우 각각 42.9% 및 36.1%; 4-아미노피리딘 이중 맹검 비-반응자의 경우 각각 19.7% 및 17.5%; 및 위약 치료된 환자의 경우 각각 16.2% 및 20.8%였다.

연장 시간당 보행 반응자 및 연장 시간당 보행 비-반응자에 대한 기준치 보행 속도로부터 평균 변화%는 모 연구 및 연장 연구의 처음 2 년 모두의 기간에 대해, 하기 도 23에 MS-F203EXT의 모든 환자에 대해 나타난다. 각각의 연장 연구 방문에서 연장 시간당 보행 반응자 군에 대한 평균 보행 속도는 연장 연구의 처음 2 년동안, 이중 맹검 연구로부터의 기준치 보행 속도보다 30% 약간 더 빨랐다. 연장 시간당 보행 비-반응자는 약물 투여시 처음 2주후(방문 1)에 약간의 증가 및 1 년때에(방문 4) 평균에 약간의 감소를 제외하고, 그 해동안 평균 보행 속도에 있어 기준치로부터의 변화를 거의 나타내지 않았다. 평균 보행 속도 개선에서 약간의 감소가 연장 연구의 2년째에 시간당 보행 연구자에게 나타나, 원래 기준치 이상의 개선은 방문 6에서 단지 20%보다 약간 더 많았다. 또한 2 년째의 끝에는, 시간당 보행 비-반응자는, 근본적인 질환의 진행 특성과 일치하게 또는 그를 기초로 하여, 보행 속도에서 원래의 이중 맹검 연구 기준치로부터 약 8% 감소하였다.

연구 MS-F204EXT에서, 총 105 명(49.3%)의 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 분류되었다. 이들 중에서, 모 연구(MS-F204)로부터 35 명(71.4%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 반응자가 연장 시간 보행 반응자로 이어졌으며; 또한, 모 연구로부터 18 명(30.0%)의 4-아미노피리딘-치료된 시간당 보행 비-반응자가 연장 시간당 보행 반응자가 되었고, 모 연구로부터 52 명(50.0%)의 위약-처리 환자가 연장 시간당 보행 반응자로 간주되었다. 연구에서 평가된 환자들중에서 개선은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 긴 치료 기간에 걸쳐 일어난다.

중간 데이터 컷오프(2008년 7월 31일) 때에, MS-F204EXT 연구에서 대부분의 환자에 대한 데이터는 처음 6 개월동안 처음 3번의 치료중 방문으로 한정되었다.

연장 연구 전체에 걸쳐 하기의 관찰이 이루어졌다:

1. 이중 맹검 연구에서 관찰된 시간당 보행 반응자의 부분집합에서 치료에 대한 반응이 연장 연구에서도, 4-아미노피리딘으로 이미 치료된 환자들의 경우와 및 이중 맹검 연구에서 위약으로 치료되어 연장 연구에서 4-아미노피리딘에 처음 노출된 환자들의 경우에서도 반복되었다.

2. 원래의 이중 맹검 연구 기준치에 비해 상기 연장 시간당 보행 반응자들에 대한 보행 속도에서의 평균 개선은 30%의 범위였다.

3. 연장 시간당 보행 반응자로 규명된 환자들은 시간당 보행 비-반응자보다 이중 맹검 연구에서 시간당 보행 반응자였을 가능성이 약 두배였다.

4. 연장 시간당 보행 반응자는 또한 연장 시간당 보행 비-반응자보다 훨씬 더 우수한 평균 대상자 전반적 인상척도 및 임상의 전반적 인상척도 스코어를 나타내었다.

그러므로, 보행 속도의 일관된 개선이 1차 종료점, 시간당 보행 반응(이것은 이중 맹검, 제어된 모 연구, MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 이용되었다)을 이용한 장기간 연장 연구, MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT에서 상당한 비율의 환자에서 나타났다. 연장 시간당 보행 반응자 중에서의 상기 개선은 적어도 치료의 처음 2년 동안 안정하였다. 상기 연구에서 다루어진 환자들 중에서의 개선(들)은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 긴 기간에 걸쳐 일어난다.

하나의 군으로, 연장 시간당 보행 반응자로 확인된 환자들은 개방 표지 치료의 적어도 전체 첫 해보다 약 30%의, 초기 이중맹검 연구 기준치를 초과하는 보행 속도에서 지속되는 평균 개선을 나타내었다. 연장 시간당 보행 반응자는 또한 연장 시간당 보행 비-반응자보다 훨씬 더 우수한 평균 대상자 전반적 인상척도 및 임상의 전반적 인상척도 스코어를 나타내었다.

전체적으로, 상기 연구에서 다루어진 환자들 중에서의 개선(들)은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보가 긴 기간에 걸쳐 일어난다. 이러한 결과는 이중맹검 및 연장 연구에서 보여진 개선의 임상적 유의미성 뿐 아니라 치료에 대한 상기 보행 반응을 확인하기 위해 사용된 기준의 유효함을 더욱 뒷받침한다.

제형 및 투여. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구용 조성물을 투여 단위형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 바와 같은 투여 단위형은 치료될 대상자에게 단위 투여로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 미리결정된 양의 치료 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위형에 대한 상술은 (a) 치료 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 질병의 치료를 위한 상기 치료 화합물을 배합하는 당해 분야에서 내재하는 한계에 의해 규정되고 이에 직접적으로 의존한다. 단위 투여형은 정제 또는 블리스터 팩일 수 있다. 특정 투여 프로토콜에서, 환자는 한번에 단일 단위 용량보다 많이 이용할 수 있다, 예를 들면, 블리스터 팩의 별도 블리스터에 함유된 2개의 정제를 취할 수 있다.

활성 화합물은 환자에서의 질병과 관련된 질병을 치료하기에 충분한 치료 효과 투여량으로 투여된다. 특정 태양에서, "치료 효과량"은 환자에서 질병의 증상의 정도를 미치료 대상자에 비해 약 10% 이상, 보다 바람직하게는 20%, 보다 바람직하게는 약 40% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 60% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 80% 이상 감소시킨다. 예를 들면, 화합물의 효능은, 인간에서 질환을 치료하는데 효능을 예상할 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들면, 본원에 기술된 모델 시스템에서 평가될 수 있다.

대상자에게 투여되는 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 물리적 및 생리적 요인, 예를 들면, 연령, 성별, 체중, 질병의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전의 또는 현재수반되는 치료적 개입, 대상자의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이들 요인은 숙련된 전문가에 의해 용이하게 결정된다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물중 활성 성분(들)의 농도 및 개개 대상자에게 적절한 용량(들)을 결정한다. 투여량은 합병증 또는 환자 상태의 변화가 있는 경우에는 개개 의사에 의해 조정될 수 있다.

병용 치료. 본 발명의 조성물 및 방법은 많은 치료 또는 예방 용도의 맥락에서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물, 예를 들면, 아미노피리딘의 치료 효과성을 증가시키기 위해, 또는 또 다른 치료법(2차적 치료법)의 보호를 증대시키기 위해, 상기 조성물 및 방법은 질환 및 병리학적 상태, 예를 들어, 인지기능 장애 또는 손상, 보행 장애 등의 치료, 개선 또는 예방에 효과적인 다른 약제 및 방법과 병용하는 것이 바람직할 수 있다.

다양한 혼합물을 사용할 수 있다; 예를 들면, 아미노피리딘 또는 그의 유도체 또는 유사체가 "A"이고, 2차적 치료법(예를 들면, 도네파질, 리바스티그민 및 갈란타민과 같은 콜린에스터라제 억제제, 및 인터페론과 같은 면역조절제 등)이 "B"일때, 비제한 병용 주기는 다음을 포함한다:

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B/ B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A/

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/B

대상자에게 본 발명 조성물의 투여는 본원에 기술된 투여를 위한 일반적 프로토콜을 따르며, 특정 2차적 치료법의 투여를 위한 일반적 프로토콜도 또한, 존재하는 경우 치료의 독성을 고려하여 따를 수 있다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다. 다양한 표준 치료법이 기술된 치료법과 함께 적용될 수 있음도 또한 고려된다.

키트. 키트는 본 발명의 예시적 태양을 포함한다. 키트는 하나 이상의 내부 용기/그릇, 기구 및/또는 지시를 수용하도록 구성된 외부 용기 또는 그릇을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 기구는 약물을 투여하기 위한 품목(들), 예를 들면, 패치, 흡입 장치, 유체 그릇 컵, 주사기 또는 바늘을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 용기내에 포함될 수 있다. 본 발명의 용기는 다중 용량에 유용하기에 충분한 양의 본 발명의 조성물을 함유할 수 있거나, 또는 단위 또는 단일 용량 형태일 수 있다. 본 발명의 키트는 일반적으로 본 발명에 따른 투여용 지시를 포함할 수 있다. 본원에 나타내거나 지지된 임의의 투여 방식은 지시의 일부분을 구성할 수 있다. 한 태양에서, 상기 지시는 본 발명의 조성물이 하루 2회 복용될 것임을 나타낸다. 한 태양에서, 상기 지시는 본 발명의 조성물이 하루 1회 복용될 것임을 나타낸다. 상기 지시는 본 발명의 그릇/용기에 부착될 수 있다. 한 태양에서, 상기 지시는 본 발명의 조성물이 본 발명에 따른 치료 범위를 달성하기 위해 복용될 것임을 나타낸다. 상기 지시는 본 발명의 임의의 그릇/용기에 부착될 수 있거나 또는 본 발명의 그릇 또는 용기내에 별도의 시트일 수 있다. 또는, 상기 지시는 본 발명의 용기 위에 인쇄되거나 엠보싱되거나 또는 용기의 한 성분으로 성형될 수 있다. 또는, 상기 지시는 본 발명 키트의 용기 또는 그릇 내에 동봉되는 물질상에 인쇄될 수 있다. 한 태양에서, 키트는 외부 용기, 에를 들면, 그 안에 병과 같은 그릇이 있는 상자이며; 지시는 외부 용기 및/또는 병 위에 및/또는 내부에 제공된다. 키트는 또한 키트 성분을 사용하기 위한 지시를 포함할 수 있으며, 또한 임의의 다른 시약의 사용은 키트에 포함되지 않는다. 상기 시약은 본 발명 키트의 태양인 것으로 고려된다. 그러나, 상기 키트는 상기에서 확인된 특별한 품목으로 제한되지 않으며, 추구하는 치료에 직접 또는 간접적으로 사용되는 임의의 시약을 포함할 수 있다.

대안적 태양. 본 발명의 태양은 장기적이거나 연장되거나 지연되거나 계속되거나 지속되는 시간 기간에 걸쳐 환자에서 다발성 경화증을 효과적으로 치료하는 방법을 포함한다; 이것은 또한 "지속적" 치료 또는 치료의 "지속적" 방법으로 지칭되며; 이것은 또한 "지속되는" 치료 또는 치료의 "지속되는" 방법으로 지칭된다. 본 발명의 또 다른 태양은 4-아미노피리딘의 계속되거나 지속되거나 또는 이전의 투여 동안 환자에세 다발성 경화증의 증상의 개선을 이미 달성한 후에, 상기 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상의 개선을 유지하는 방법에 관한 것이다. 임의의 상기 방법은 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 상기 환자에게 연장되거나 지연되거나 계속되거나 지속되거나 장기적인 시간 기간동안(본원에서 사용된 바와 같이, 연장, 지연, 계속, 지속, 장기적은 문맥에서 분명히 달리 나타내지 않는 한 동의어이다) 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 연장, 지연, 계속 또는 장기적 또는 지속 기간은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 길다. 특정 태양에서, 연장, 지연, 계속, 장기적 또는 지속 기간은 환자의 수명에 대한 것이다. 상기 방법들은 또한 4-아미노피리딘을 본 발명에 따른 치료 수준(예를 들면, C_minss 또는 평균 C_minss) 또는 범위(예를 들면, C_minss 범위 또는 평균 C_minss 값의 기준 범위)에서 또는 상기 수준 또는 범위로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 아미노피리딘, 바람직하게는 4-아미노피리딘의 치료 용량을 결정하는 방법을 포함하는데, 이때 결정된 양은 환자에서 20 ng/ml 범위의 C_minss 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss를 달성하는 양이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 아미노피리딘, 바람직하게는 4-아미노피리딘의 치료 용량을 결정하는 방법을 포함하는데, 이때 결정된 양은 기준 집단에서 20 ng/ml 범위의 C_minss 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss를 달성하는 양이다. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성한다. 특정 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 약 20 ng/ml의 평균 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 평균 하한치 값 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 평균 상한치 값을 포함한다. 또 다른 태양에서, 4-아미노피리딘의 결정된 양이 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 달성하는 방법이 제공된다. 상기 결정량은 단일 환자 또는 환자 집단에 대한 것일 수 있다. 또 다른 태양에서, 본 발명에 따라 아미노피리딘의 치료 용량을 결정하는 방법에서 수득된 양을 환자에게 투여하는 방법이 제공된다.

한 태양에서, 상당량의 약물이 개개 환자에게 제공되는데(예를 들면, 투여량), 여기서 투여량은 표준 또는 기준 집단에 투여될 때 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 수득하는 용량에 상응한다.

특정 태양에서, 다발성 경화증의 효과적인 치료는 보행 능력을 증가시키거나 개선시키는 것이다. 특정 태양에서, 다발성 경화증의 효과적인 치료는 보행 속도를 증가시키거나 개선시키는 것이다. 특정 태양에서, 다발성 경화증의 효과적인 치료는 환자의 전반적 인상척도, 임상의의 전반적 인상척도, 하지 근육 긴장, 하지 근력, 애시워스 스코어 및 경직 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 다발성 경화증 증상을 증가 또는 개선시키는 것이다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루에 2회 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 1회 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 2회 투여되는 서방성 조성물중 10 mg이다. 상기 방법은 또한 4-아미노피리딘을 본 발명에 따른 치료 수준(예를 들면, C_minss) 또는 범위(예를 들면, C_minss 범위)에서 또는 상기 수준 또는 범위로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양은 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 개선된 보행 또는 보행 능력을 지속하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 연장, 지연, 계속, 지속 또는 장기적 기간은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 길다. 특정 태양에서, 연장, 지연, 계속, 장기적 또는 지속 기간은 환자의 수명에 대한 것이다. 특정 태양에서, 개선된 보행 능력은 증가 또는 개선된 보행 속도이다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 2회 투여되는 서방성 조성물 중 10 mg이다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 2회 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 1회 투여될 수 있다. 상기 방법들은 또한 4-아미노피리딘을 본 발명에 따른 치료 수준(예를 들면, C_minss) 또는 범위(예를 들면, C_minss 범위)에서 또는 상기 수준 또는 범위로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 태양은 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 지속하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 보행 속도에 지속적인 또는 비교적 지속적인(예를 들면, 대조 또는 표준 양 또는 값에 대해; 다발성 경화증과 같은 환자에서 종종 진행성 감소가 존재하므로, 증가 또는 상대적 증가는 다발성 경화증 병리의 고유한 경과에 수반되는 기능의 감소에 관하여 적절히 고려될 수 있는 것으로 이해된다) 개선을 달성하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 지속적인 개선은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 긴 연장된 기간동안 일어난다. 특정 태양에서, 연장된 기간은 환자의 수명에 대한 것이다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 서방성 조성물 중 10 mg이다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 2회 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 1회 투여될 수 있다. 상기 방법들은 또한 4-아미노피리딘을 본 발명에 따른 치료 수준(예를 들면, C_minss) 또는 범위(예를 들면, C_minss 범위)에서 또는 상기 수준 또는 범위로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은, 균일한 패턴(예를 들면, 하루 중 특정 시간에 밀리그램의 양 또는 특정한 밀리그램의 양, 예를 들면, 아침에는 보다 고용량이고 저녁에는 보다 저용량일 수 있거나 또는 그 반대도 가능할 수 있다) 및 균일한 일정(예를 들면, 하루 2회)으로 투여되는 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 포함하는 안정하거나, 일정하거나, 일관되거나, 불변하거나, 확고하거나, 변동없는 투여 요법으로, 여기서 투여량 또는 일정의 변화는 안정하거나 일정하거나 일관되거나 불변하거나 확고한 투여 요법동안 일어나지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한" 또는 "일정한" 또는 "일관된" 또는 "불변의" 또는 "확고한" 또는 "변동없는"은 문맥에서 명백히 달리 나타내지 않는 한 동의어이다. 예를 들면, 다른 안정하거나 일정하거나 일관되거나 불변하거나 확고하거나 변동없는 치료 과정으로부터의 가끔있는 환자의 불이행 또는 일탈은 상기 치료의 정의내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 특정 태양에서, 4-아미노피리딘의 용량(예를 들면, 밀리그램 양)의 적정(증가하든 감소하든)은 전체 안정한 투여 요법동안 일어나지 않는다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 서방성 조성물 중 10 mg이다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 2회 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 1회 투여될 수 있다. 상기 방법들은 또한 4-아미노피리딘을 본 발명에 따른 치료 수준(예를 들면, C_minss) 또는 범위(예를 들면, C_minss 범위)에서 또는 상기 수준 또는 범위로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 최소 농도(C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 평균 최소 농도(평균 C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_nimss를 달성한다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 약 20 ng/ml 범위의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 C_minss가 수득된다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 평균 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 약 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 평균 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 평균 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 평균 C_minss가 수득된다.

본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 최소 농도(C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루에 2회 10 mg이 아니다. 본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 평균 최소 농도(평균 C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 10 mg이 아니다. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_nimss를 달성한다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 C_minss가 수득된다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 평균 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 평균 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 평균 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 평균 C_minss가 수득된다. 상기 설명 각각에서, 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 10 mg이 아니다.

본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 최소 농도(C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루에 2회 17.5 mg이 아니다. 본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 평균 최소 농도(평균 C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 17.5 mg이 아니다. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_nimss를 달성한다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 C_minss가 수득된다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 평균 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 평균 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 평균 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 평균 C_minss가 수득된다. 상기 설명 각각에서, 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 17.5 mg이 아니다.

본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 최소 농도(C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 10 mg, 하루 2회 10.5 mg, 하루 2회 11 mg, 하루 2회 11.5 mg, 하루 2회 12 mg, 하루 2회 12.5 mg, 하루 2회 13 mg, 하루 2회 13,5 mg, 하루 2회 14 mg, 하루 2회 14.5 mg, 하루 2회 15 mg, 하루 2회 15.5 mg, 하루 2회 16 mg, 하루 2회 16.5 mg, 하루 2회 17 mg 또는 하루 2회 17.5 mg이 아니다. 본 발명의 태양은 또한 적어도 12 내지 20 ng/ml 범위의 정상 상태에서의 평균 최소 농도(평균 C_minss)가 수득되거나 또는 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득되도록 하는 양 또는 범위의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 10 mg, 하루 2회 10.5 mg, 하루 2회 11 mg, 하루 2회 11.5 mg, 하루 2회 12 mg, 하루 2회 12.5 mg, 하루 2회 13 mg, 하루 2회 13,5 mg, 하루 2회 14 mg, 하루 2회 14.5 mg, 하루 2회 15 mg, 하루 2회 15.5 mg, 하루 2회 16 mg, 하루 2회 16.5 mg, 하루 2회 17 mg 또는 하루 2회 17.5 mg이 아니다. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_nimss를 달성한다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 C_minss가 수득된다. 다른 태양에서, 약 20 ng/ml의 평균 C_minss가 수득되며; 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 평균 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 평균 하한치 값, 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 평균 상한치 값을 포함한다. 특정 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 15 내지 25 ng/ml 범위의 평균 C_minss가 수득된다. 특정 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/ml 이상의 평균 C_minss가 수득된다. 상기 설명 각각에서, 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 양 또는 범위는 하루 2회 10 mg, 하루 2회 10.5 mg, 하루 2회 11 mg, 하루 2회 11.5 mg, 하루 2회 12 mg, 하루 2회 12.5 mg, 하루 2회 13 mg, 하루 2회 13,5 mg, 하루 2회 14 mg, 하루 2회 14.5 mg, 하루 2회 15 mg, 하루 2회 15.5 mg, 하루 2회 16 mg, 하루 2회 16.5 mg, 하루 2회 17 mg 또는 하루 2회 17.5 mg이 아니다.

특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 1회 투여된다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 2회 투여된다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 3회 투여된다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 서방성 조성물 또는 방출 지연 조성물 중 10 mg이다.

특정 태양에서, 치료는 보행 능력을 증가 또는 개선시키는 것과 같이, 다발성 경화증의 증상의 개선이다. 특정 태양에서, 치료는 보행 속도를 증가 또는 개선시키는 것과 같이, 다발성 경화증의 증상의 개선이다. 특정 태양에서, 치료는 환자의 전반적 인상척도, 임상의의 전반적 인상척도, 하지 근육 긴장, 하지 근력, 애시워스 스코어 또는 경직으로부터 선택된 다발성 경화증 증상 파라미터를 개선시키는 것과 같이, 다발성 경화증의 증상의 개선이다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년 이상 또는 5 년보다 긴 연장된 기간동안 C_minss 또는 평균 C_minss(또는 그의 각각의 범위)를 수득하도록 투여된다. 특정 태양에서, 연장된 기간은 환자의 수명에 대한 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 약 13 내지 약 15 ng/ml의 평균 혈장 농도가 수득되고 평균 최대 혈장 농도가 약 15 ng/ml 이하가 되도록 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 또는 그의 증상을 치료하는 방법이다. 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 4-아미노피리딘의 치료 효과량은 하루 2회 10 mg이 아니다. 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 2회 17.5 mg이 아니다. 특정 태양에서, 상기 환자에게 투여되는 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 하루 2회 10 mg, 하루 2회 10.5 mg, 하루 2회 11 mg, 하루 2회 11.5 mg, 하루 2회 12 mg, 하루 2회 12.5 mg, 하루 2회 13 mg, 하루 2회 13,5 mg, 하루 2회 14 mg, 하루 2회 14.5 mg, 하루 2회 15 mg, 하루 2회 15.5 mg, 하루 2회 16 mg, 하루 2회 16.5 mg, 하루 2회 17 mg 또는 하루 2회 17.5 mg이 아니다.

특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20%(이상)일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30%(이상)일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 20%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40%(이상)일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 40%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 45%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50%(이상)일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 50%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 55%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 60%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 65%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 70%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 75%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 80%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 85%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 90%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 95%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 적어도 약 100%일 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 약 100%보다 클 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 약 150%보다 클 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 약 200%보다 클 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 약 250%보다 클 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 약 300%보다 클 수 있다. 특정 태양에서, 보행 속도의 개선은 4-10%, 4-20%, 5-20%, 6-20%, 7-20%, 8-20%, 9-20%, 10-20%, 10-30%, 10-60%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-100%, 30-100%, 50-100%, 30-150%, 50-150%, 100-150%, 100-200%, 50-250%, 100-250%, 100-250% 또는 100-300%일 수 있다.

본 발명의 태양은 또한 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 보행 속도를 점증적으로 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 연장된 기간은 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년, 또는 5 년보다 길다. 특정 태양에서, 연장된 기간은 환자의 수명에 대한 것이다. 특정 태양에서, 치료 효과량의 4-아미노피리딘은 서방성 조성물중 10 mg이다. 특정 태양에서, 서방성 조성물은 하루 2회 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 보행 속도에서의 점증적 증가는 기준치(즉, 4-아미노피리딘으로 치료하기 전)로부터 보행 속도의 감소없이 일관된 증가이다.

도 45는 본 발명의 방법에 따라 수득된 MSWS-12의 결과를 나타낸 것이다. 상기 도면에서, "오프 팜프리딘"은 치료전 값을 나타내고; "온 팜프리딘"은 본 발명의 결과를 나타낸다.

도 46은 보행 속도와 보행 부류의 상관관계를 나타낸 것이다. 예를 들면, 뇌졸중후 환자에서의 연구는 이들을 중요한 이동 속도를 기준으로 넓은 세 부류의 보행으로 나누는 것이 가능함을 보여주었는데, 예를 들면, 1.31 ft/s(0,4 m/s) 이하의 보행속도를 갖는 환자는 일반적으로 가정 환경에서 단지 보행을 행할 수만 있다. 1.31 내지 2.62 ft/s의 보행 속도를 갖는 환자들은 집 밖에서 보행할 수 있지만, 이들이 보행할 수 있는 최대 거리에서의 한계 및 도움에 대한 필요를 기준으로, 사회활동에 접근에는 한계가 있다. 2.62 ft/s보다 빠르게 보행하는 환자들은 대부분의 보다 광범위한 일상 생활 활동에 접근할 수 있는 완전한 사회활동 보행자로 분류된다. 이러한 분류는 여기서 초당 피트로 나타낸 적절한 속도에서 수평선으로 표시된다. 맨 위의 선은 병에 걸리지 않은 건강한 집단에 대한 보행 속도 범위의 최저 말단을 나타낸다. 본 발명에 따르면, 다발성 경화증과 같은 질병을 갖는 대상자는 더 빠르게 보행할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라서, 도 46을 참조하여, 도면에서 더 높게 보이는 보행의 범주로 옮길 수 있다. 예를 들면, 이전에 가정내 보행을 갖는 사람은 본 발명의 방법에 의해 제한된 사회활동 보행을 달성할 수 있다.

도 48은 3가지 연장 연구(MS-F203EXT, MS-F204EXT, MS-F205EXT)에서 잠정적 환자-햇수 경험을 나타낸 것이다. 상기 다이어그램은 2008년 11월의 컷오프 하에 연장 연구의 결론 및 하루 2회 10 mg 용량에 대한 환자-햇수의 수를 나타낸다. 하루 2회 10 mg 용량에서 상기 연구 전체에 걸쳐 총 노출은 2008년 11월 현재 1200 환자-햇수 이상이었다. 상기 데이터는 본 발명에 따라 확증된 전형적인 결과를 제공한다; 본 발명의 방법은 유용하고 효과적이며, 상기 도면에 타나낸 시간 기간 및 환자-년수 파라미터에 대해 수행될 수 있다.

도 49는 80 mL/분 보다 높은 CrCl에 의해 정의된 바와 같은 정상적인 신장 기능을 갖는 표본 환자에 대해 계산된 정상 상태 혈장 농도를 나타낸 것이며; 상기 표본 환자는 남성이며, 전형적인 다발성 경화증 환자보다 다소 큰 것으로 이해된다. 따라서, 상기 도면에 따르면, 본 발명의 방법은 유용하고 효과적이며, 11 mg/ml 보다 큰 C_minss 값을 포함하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 도면에 따르면, 본 발명의 방법은 유용하고 효과적이며, 7, 7.23, 11.14, 14, 14.91 ng/ml(또는 이상)의 C_minss 값을 포함하여 수행될 수 있다.

상기 연구에서 환자들에 대한 평균 기준치 스코어는 약 70이었다. 따라서, 본 발명의 방법은 유용하고 효과적이며 대상 환자에 대한 MSWS-12 스코어에서 개선을 달성하도록 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 유용하고 효과적이며 대상 환자 집단에 대한 MSWS-12 스코어에서 개선을 달성하도록 수행될 수 있다. 한 태양에서, 집단은 초기 MSWS-12 스코어(예를 들면, 70)에서 개선된 스코어(예를 들면, 69)로 옮겨진다.

MSWS-12 이외에, 삶의 질 또는 일상 생활 활동으로 알려진 다양한 파라미터가 당해 분야에 공지되어 있다. 이들로는, 예를 들면, 일상 생활에 대한 보행 손상의 영향이 포함된다:

- 대상자의 가정에서 방마다 걸어서 가기

- 욕실로 가기

- 샤워하기

- 자녀 돌보기

- 거리를 안전하게 횡단하기

- 취업 유지하기

- 식료 잡화류 장보기

- 식사 준비하기

- 계단 오르기

- 운동하기

- 사회 활동 참여하기.

본 발명에 따른 방법은 대상자로 하여금 임의의 상기 활동을 달성하게 하는데, 전에는 상기 활동(들)을 달성할 수 없었다. 본 발명에 따른 방법은 대상자로 하여금, 전에는 상기 활동(들)을 달성하는 그들의 능력에 제한되었던 임의의 상기 활동을 더 잘 달성하게 한다.

본 발명에 따른 방법은 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 (다발성 경화증의 증상, 파라미터, 특성, 값, 결과 또는 징후의 개선을 이전에 달성한 후에) 환자에게 투여함으로써, 상기 환자에서, 4-아미노피리딘에 의해 이전에 효과적으로 처리된 다발성 경화증의 증상, 파라미터, 특성, 값, 결과 또는 징후의 개선을 지속하는 것을 가능하게 한다. 한 태양에서, 지속되는 파라미터는 보행 능력이다. 이전의 효능 기간은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 개월; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 년, 또는 10년 이상일 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 개선된 보행 능력을 유지하는 것을 포함한다. 상기 유지는, 기준 또는 표준 집단에 비해 필수적으로 균일한 개선%가 제공된다는 점에서 비교적 일관될 수 있거나, 또는 상기 지속은 기준 또는 표준 집단에 비해 변동이 있는 개선%가 제공된다는 점에서 비교적 변할 수 있다; 상기 지속이 비교적 변화되는 경우, 대상 환자가 기준 또는 표준 집단에 비해 악화될 수 있는 기간을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 계속 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 보행 속도에 지속적인 개선을 달성하는 것을 포함한다. 상기 지속된 개선은, 기준 또는 표준 집단에 비해 개선%에 진행하는 증가가 존재한다는 점에서 비교적 증가할 수 있거나, 또는 상기 개선은 기준 군보다 좋아질 경향이 있도록 기준 또는 표준 집단에 비해 변동이 있는 개선%가 존재한다는 점에서 비교적 변화될 수 있다; 상기 개선이 비교적 변화되는 경우, 대상 환자가 기준 또는 표준 집단에 비해 악화될 수 있는 기간을 포함할 수 있다.

경고, 배제 한정, 배제:

또한, 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 10 mg을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 17.5 mg을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 하루 2회 기준으로, 약 10 내지 17.5 mg 범위(명확하기 위해, 상기 양은 하루에 총 10 내지 35 mg의 4-아미노피리딘의 용량을 제공한다)의 4-아미노피리딘의 서방성 제형 하루 2회 투여량을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 약 20 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 약 35 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 태양들은 특별히 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 20 mg 내지 약 35 mg의 범위중 임의의 양으로 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것을 포함하는 태양을 배제할 수 있다.

따라서, 하기 단락(다음 표제까지)에서의 태양들 각각에서, 또 다른 태양들은 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 10 mg을 투여하는 것을 포함하는 태양; 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 17.5 mg을 투여하는 것을 포함하는 태양; 하루 2회 기준으로, 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 10 내지 17.5 mg 범위의 임의의 양을 투여하는 것을 포함하거나; 또는 약 20 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아니거나; 또는 약 35 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아니거나; 또는 4-아미노피리딘의 서방성 제형 약 20 mg 내지 약 35 mg의 범위중 임의의 양으로 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아닌 태양을 배제한다는 배제 한정 또는 경고 또는 단서를 포함할 수 있다: 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 환자에게 상당량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는 태양으로, 이때 상기 양은 a) 환자 또는 b) 표준 집단에서 20 ng/ml 범위의 C_minss를 제공하는 양이다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 12 내지 20 ng/ml 범위의 C_minss를 달성하는 방법. 특정 태양에서, 20 ng/ml 범위의 C_minss는 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성한다. 또 다른 태양에서, 상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성하는 방법으로; 특정 태양에서, 약 20 ng/ml의 C_minss는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값 및 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 포함한다. 또 다른 태양에서, 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 ng/ml 이상의 C_minss가 수득되도록 환자에게 상당량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양에서, 적어도 12 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양에서, 적어도 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss가 수득되도록 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법. 또 다른 태양에서, 상기 양의 4-아미노피리딘이 하루 1회, 하루 2회 또는 하루 3회 투여되는 방법. 또 다른 태양에서, 상기 양의 4-아미노피리딘이 적어도 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 달성하는 방법. 한 태양에서, 상당량의 약물(예를 들면, 투여량)이 개개 환자에게 제공되는데, 이때 상기 투여량은 표준 또는 기준 집단에 투여될 때 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 수득하는 용량에 상응하며; 기준 집단에서의 혈장 수준(예를 들면, C_minss, C_maxss, C_avss)이 표준 값으로 지칭될 수 있다.

따라서, 본 발명의 태양은 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 ng/ml 이상의 C_minss가 수득되도록 환자에게 상당량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 포함하나; 단, 투여되는 4-아미노피리딘의 양은 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 17.5 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로, 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 내지 17.5 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 약 20 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아니거나; 또는 약 35 mg의 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아니거나; 또는 약 20 내지 35 mg의 범위중 임의의 양으로 서방성 아미노피리딘의 하루 2회 투여 제형의 총 하루 투여량을 투여하는 것이 아니다.

특정 태양에서, 배제될 수 있는 서방성 제형은 다음이다: 4-아미노피리딘-SR 또는 암피라(등록상표)(아코다 테라퓨틱스, 뉴욕 호손), 또는 미국 특허 제 5,370,879 호, 미국 특허 제 5,540,938 호; USSN 11/101,828 호; 또는 USSN 11/102,559 호에 나타내거나 특허청구된 바와 같은 4-아미노피리딘의 서방성 조성물.

따라서, 본 발명의 한 태양은, 환자에서 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 ng/ml 이상의 C_minss(또는 평균 C_minss)를 제공하는 양이 되도록 하는 양의 4-아미노피리딘을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 포함하나; 단, 투여되는 4-아미노피리딘의 양은 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 17.5 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로, 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 내지 17.5 mg을 투여하는 것이 아니다.

따라서, 본 발명의 한 태양은, 표준 집단에서 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28 ng/ml 이상의 C_minss(또는 평균 C_minss)를 제공하는 양이 되도록 하는 양의 4-아미노피리딘을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 포함하나; 단, 투여되는 4-아미노피리딘의 양은 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 17.5 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로, 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 내지 17.5 mg을 투여하는 것이 아니다.

따라서, 본 발명의 한 태양은, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml의 하한치 값을 가지고 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27 ng/ml의 상한치 값을 갖는 범위의 C_minss(또는 평균 C_minss)를 제공하는 양이 되도록 하는 양의 4-아미노피리딘을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 포함하나; 단, 투여되는 4-아미노피리딘의 양은 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로 4-아미노피리딘의 서방성 제형 17.5 mg을 투여하는 것이 아니거나; 또는 하루 2회 기준으로, 4-아미노피리딘의 서방성 제형 10 내지 17.5 mg을 투여하는 것이 아니다.

[실시예]

실시예 1

본 실시예는 본 발명의 서방성 4-아미노피리딘 제형으로 환자를 치료하는 방법 및 응답자 분석의 실시태양을 제공한다. 이는 다발성 경화증으로 진단된 206명 환자에서의 2기, 이중 맹검, 위약-대조된, 병행 그룹, 20 주 치료 연구였다. 본 연구는 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 있는 환자에게서 3 개 용량 수준, 즉 10 ㎎ b.i.d., 15 ㎎ b.i.d. 및 20 ㎎ b.i.d.의 4-아미노피리딘-SR의 안전성 및 효능을 조사하도록 디자인되었다. 1차 효능 종점은 타임드 25 풋 워크(Timed 25 Foot Walk) 상에서, 기준선에 대한 걷기 속도의 증가였다. 2차 효능 측정은 4 개의 하지 근육 그룹(고관절 굴곡근, 슬관절 굴곡근, 슬관절 신전근, 및 족관절 배측 굴곡근)에서의 하지 수동 근육 시험; 9-홀 쐐기 시험 및 연속 속셈 테스트(PASAT 3"); 경직에 대한 애시워쓰 점수; 경련 빈도/중증도 점수; 뿐만 아니라 임상의(CGI) 및 환자(SGI)의 전반적인 인상, 환자의 전반적인 인상(SGI), 다발성 경화증 삶의 질 목록(MSQLI) 및 12-항목 다발성 경화증 걷기 척도(MSWS-12)를 포함하였다.

처음 방문(방문 0)에서, 환자들은 기능의 기준선 수준을 확립하기 위해서 2-주 단일-맹검 위약 치료 전(run-in) 단계에 돌입하였다. 방문 2(두 번째 방문)에서 환자들은 4 개의 치료 그룹(위약 또는 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎) 중 하나로 임의 추출되었으며 상기 활성 약물 치료 그룹(B, C 및 D)에서 2 주의 이중 맹검 용량-점증을 시작하였다. 그룹 A는 상기 연구 전체를 통해 위약을 제공받았다. 상기 연구의 10 ㎎(그룹 B) 가지의 환자들은 상기 2 주 모두의 점증 단계 동안 대략 매 12 시간마다 10 ㎎의 용량을 복용하였다. 상기 15 ㎎(그룹 C) 및 20 ㎎(그룹 D) 용량 환자들은 상기 점증 단계의 첫 번째 주 동안 대략 매 12 시간마다 10 ㎎의 용량을 복용하고 두 번째 주에 15 ㎎ b.i.d.까지 적정하였다. 환자들은 "매 12 시간" 투여 스케줄을 고수할 것을 지시받았다. 각각의 환자들에게 상기 연구 기간 전체를 통해 매일 대략 동일한 시간에 투약할 것이 권고되었으나; 환자마다 상이한 투약 스케줄(예를 들어 7AM 및 7PM; 또는 9AM 및 9PM)을 행하였다. 2 주 후에, 상기 환자들은 안정한 용량 치료기간의 시작을 위해 방문 3에서 병원으로 복귀하였다. 최종 표적 용량에서 상기 이중 맹검 치료 단계의 첫 번째 용량(그룹 A의 경우 위약 b.i.d., 그룹 B의 경우 10 ㎎ b.i.d., 그룹 C의 경우 15 ㎎ b.i.d. 및 그룹 D의 경우 20 ㎎ b.i.d.)을 4 번째 연구 방문 다음날 저녁에 복용하였다. 환자들을 상기 12-주 치료기간 동안 5 회 평가하였다. 상기 12-주 치료 단계에 이어서, 방문 9에서 1-주일 하향 적정을 시작했다. 상기 하향-적정 기간 동안, 그룹 B는 10 ㎎ b.i.d.에서 안정한 채로 있었고 그룹 C는 10 ㎎ b.i.d.로 적정된 반면 그룹 D는 상기 주 동안 용량 수준의 변화를 가져야 했다(처음 3일 동안 15 ㎎ b.i.d. 및 최종 4일 동안 10 ㎎ b.i.d.). 방문 10에서 상기 하향 적정 기간의 끝에서, 환자들은 어떠한 연구 약물 투여도 받지 않는 2-주 휴약기에 들어갔다. 최종 방문(방문 11)은 상기 최종 투여일(상기 하향 적정의 끝) 후 2 주째로 예정되었다. 혈장 샘플을 연구 방문 0 이외의 각 연구 방문 장소에서 채집하였다.

효능의 1차 측정은 상기 다발성 경화증 기능 복합 점수(MSFC)로부터 타임드 25 풋워크를 사용한, 기준선 기간(위약 전 처리)에 대한 평균 걷기 속도의 개선이었다. 이는 하지 기능의 정량적인 측정이다. 환자들에게 그들이 통상적으로 사용하는 보행 보조기라면 무엇이든 사용하여 명확히 표시된 25-걸음 코스의 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝까지 그들이 할 수 있는 한 빨리 걸을 것이 지시되었다. 다른 효능 측정은 4 개 근육 그룹, 즉 고관절 굴곡근, 슬관절 굴곡근, 슬관절 신전근, 및 족관절 배측 굴곡근에서 양측 근육 강도를 평가하는 LEMMT를 포함하였다. 상기 시험을 선별 방문 및 연구 방문 1, 2, 4, 7, 8, 9 및 11에서 수행하였다. 각 근육 그룹의 강도를 변형된 BMRC 등급으로 평가하였다: 5 = 정상 근육 강도; 4.5 = 검사자에 의해 적용된 큰 저항에 대한 자발적인 움직임이나 정상은 아님; 4 = 검사자에 의해 적용된 보통 저항에 대한 자발적인 움직임; 3.5 = 검사자에 의해 적용된 순한 저항에 대한 자발적인 움직임; 3 = 중력에 대한 자발적인 움직임이나 저항은 아님; 2 = 자발적인 움직임은 존재하나 중력을 극복할 수 없음; 1 = 가시적이거나 감지할 수 있는 근육 수축, 그러나 사지의 움직임은 없음; 및 0 = 어떠한 자발적인 수축도 없음. 각 환자의 경직을 애시워쓰 경직 점수를 사용하여 평가하였다. 상기 애시워쓰 경직 검사를 선별 방문 및 연구 방문 1, 2, 4, 7, 8, 9 및 11에서 수행하고 기록하였다.

프로토콜 지정된 응답자 분석

상기 1차 분석을 보충하기 위해서, 명확한 "응답자" 분석을 또한 수행하였다. 성공적인 응답은 각 환자들에 대한 20% 이상의 걷기 속도의 개선(기준선으로부터의 변화 퍼센트)으로서 정의되었다. 상기 안정한 용량 기간에 앞서 탈락된 환자들은 비-응답자로서 간주하였다. 프로토콜-지정된 응답자의 비율을, 센터에 대조하면서, 코크란-맨텔-헨젤 시험을 사용하여 치료 그룹들 간에 비교하였다.

본 연구의 사후 분석은 있음 직한 치료 응답자에 대한 비교적 매우 선택성인 기준이 일련의 5 회 비-치료 방문(치료 전 4 회 및 치료 중단 후 1 회) 중 최대 값에 비해 상기 이중 맹검 치료기간 동안 3 회 이상의 방문에 대해 보다 빠른 걷기 속도를 갖는 환자일 것임을 암시하였다. 이중-맹검 치료 개시 전 4 회의 방문은 상기 4 회의 이중-맹검 치료 방문 동안 응답의 일관성을 측정하는 것에 대한 초기 기준선을 제공하였다. 상기 비교의 추가의 요소로서 추적 검사 방문의 포함은 주로, 거짓 양성일 수 있는, 즉 상기 약물을 그친 후 예상되는 개선의 상실을 나타내지 않은 환자들을 제외하는데 유용하였다. 이들 사후 응답자의 비율에서 치료 차이를, 센터에 대조하면서, 코크란-맨텔-헨젤 시험을 사용하여 치료 그룹들 간에 비교하였다.

상기 사후 응답자 변수의 임상적 중요성을 확인하기 위해서, (사후) 응답자들을 주관적인 변수들, 즉 (i) 상기 이중-맹검 동안 MSWS-12의 기준선으로부터의 변화; (ii) 상기 이중-맹검 동안 SGI; 및 (iii) 상기 이중-맹검 동안 CGI의 기준선으로부터의 변화에 대해, 상기 (사후) 비-응답자들과 비교하여; 상기 이중-맹검 동안 일관되게 개선된 걷기 속도를 갖는 환자들이 일관되게 개선된 걷기 속도를 갖지 않는 환자들에 비해 개선이 감지될 수 있는지의 여부를 측정하였다. 상기 주관적인 변수들에 대해서, 응답자 상태 분류(응답자 또는 비-응답자) 간의 차이를 응답자 상태 및 센터의 영향에 따른 ANOVA 모델을 사용하여 비교하였다.

결과

총 206 명의 환자를 상기 연구에 임의 추출하였다: 47명은 위약으로, 52명은 10 ㎎ bid 4-아미노피리딘-SR(10 ㎎ bid)로, 50명은 15 ㎎ bid 4-아미노피리딘-SR(15 ㎎ bid)로, 57명은 20 ㎎ bid 4-아미노피리딘-SR(20 ㎎ bid)로 할당하였다. 상기 환자들의 배치를 하기 표 5에 나타낸다.

모두 206명의 임의 추출된 환자들은 1 회 용량 이상의 연구 약물을 복용하였으며 안전성 집단에 포함되었다. 한 명의 환자(10 ㎎ bid)를 상기 ITT 집단(8일의 위약 치료 전 기간 후에 추적검사되지 못했다)으로부터 제외시켰다. 총 11명의 환자가 상기 연구로부터 중단되었다.

상기 집단은 63.6%의 여성과 36.4%의 남성으로 이루어졌다. 상기 환자들의 대다수는 백인(92.2%)이었고, 그 다음이 흑인(4.9%), 히스패닉(1.5%), '기타'로서 분류된 사람들(1.0%), 및 아시아인/태평양 섬 지역인(0.5%)이었다. 상기 환자들의 평균 연령, 체중, 및 신장은 각각 49.8 세(범위: 28 내지 69 세), 74.44 킬로그램(범위: 41.4 내지 145.5 킬로그램), 및 168.84 센티미터(범위: 137.2 내지 200.7 센티미터)이었다. 상기 환자들 대부분(52.4%)은 2차 진행형의 진단 유형을 가지며 대략 동등한 정도로 재발 완화형(22.8%) 및 1차 진행형(24.8%) 환자가 있었다. 질병의 평균 지속기간은 12.00년(범위: 0.1 내지 37.5년)인 반면 선별 시 평균 확장 장애 상태 척도(EDSS)는 5.77 단위(범위: 2.5 내지 6.5 단위)이었다. 상기 치료 그룹들은 모든 기준선 인구통계학 및 질병 특징 변수들에 대해 필적할만하였다.

상기 ITT 집단에 대한 기준선에서의 핵심 효능 변수들에 대한 결과를 하기 표 6에 추가로 요약한다.

상기 ITT 집단의 205명 환자들에 대해, 기준선 걷기 속도, LEEMT, SGI, 및 MSWS-12에 대한 평균값들은 각각 대략 2 피트/초, 4 단위, 4.5 단위, 및 76 단위이었다. 상기 치료 그룹들은 이들 변수뿐만 아니라 모든 다른 기준선 효능 변수들에 대해 필적할만하였다.

상기 타임드 25-풋워크에 근거한 연구일까지의 평균 걷기 속도(ft/초)에 대한 기술 통계학을 표 7 및 도 2에 나타낸다. 상기 타임드 25 풋워크는, 상기 치료 기간 동안 평균적인 개선은 하락하였지만, 상기 안정 용량 기간 동안에는 3 개 용량 그룹들 모두에 대해 속도가 증가하는 경향을 보였다.

이중-맹검 치료 중에, 상기 4-아미노피리딘-SR 그룹들은 모두 초당 2.00 내지 2.26 ft/초의 평균 걷기 속도를 나타낸 반면, 위약 그룹의 평균값은 일관되게 약 1.90 ft/초였다. 상기 세 번째 안정-용량 방문에서, 상기 10 ㎎ bid 및 20 ㎎ bid 그룹 모두의 평균은 치료 이점이 시간에 따라 일관된다는 가정 하에서 예상될 수 있는 것으로부터 탈락하였다. 이는 우연일 수도 우연이 아닐 수도 있으며; 추가의 연구들은 어느 경우든 추가적인 증거를 제공해야 한다. 이중-맹검 투약을 중단한 후에, 상기 치료 그룹들은 모두 추적 검사 시 대략 동일한 평균값으로 수렴하였다.

상기 1차적인 효능 변수(상기 25-풋워크에 근거한 기준선에 대한 상기 12-주 안정 용량 기간 동안 평균 걷기 속도의 변화 퍼센트)에 대한 결과를 도 3에 요약한다. 상기 타임드 25 풋워크는 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 치료기간 동안 평균적인 개선은 하락하였지만, 상기 안정 용량 기간 동안에는 3 개 용량 그룹들 모두에 대해 속도가 증가하는 경향을 보였다. 상기 12-주 안정 용량 기간 동안 평균 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트(상기 로그 변환된 걷기 속도의 대조된 기하 평균 변화에 근거한)는 위약, 10 ㎎ bid, 15 ㎎ bid 및 20 ㎎ bid 그룹에 대해 각각 2.5%, 5.5%, 8.4% 및 5.8%이었다. 임의의 4-아미노피리딘-SR 그룹들과 위약 그룹간에 통계학적 차이는 없었다.

상기 프로토콜 지정된 응답자 분석에 대한 결과(상기 12 주의 안정한 이중-맹검 치료기간 동안 20% 이상의 평균 걷기 속도 변화를 갖는 환자)를 도 14에 요약한다. 상기 12 주의 안정 용량 기간 동안 20% 이상의 평균 걷기 속도 변화를 갖는 환자(사전 정의된 응답자)는 위약, 10 ㎎ bid, 15 ㎎ bid 및 20 ㎎ bid 그룹에 대해 각각 12.8%, 23.5%, 26.5% 및 16.1%이었다. 임의의 4-아미노피리딘-SR 그룹들과 위약 그룹간에 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다.

연구일까지의 평균 전체 하지 수동 근육 시험(LEMMT)에 대한 기술 통계학을 표 8 및 도 5에 나타낸다.

이중-맹검 치료 중에, 상기 4-아미노피리딘-SR 그룹들은 모두 위약보다 더 큰 평균 LEMMT 점수의 수치 패턴을 나타내었다(두 번째 안정 용량 방문 시 20 ㎎ bid 그룹 제외). 이중-맹검 투약을 중단한 후에, 상기 15 ㎎ bid 그룹을 제외하고, 상기 그룹 평균은 모두 기준선에서보다 낮았다.

상기 12-주 안정 용량 기간 동안 기준선에 대한 LEMMT에서의 평균 변화에 대한 결과를 도 6에 요약한다. 상기 12-주 안정 용량 기간 동안 전체 LEMMT에서의 평균 변화는 위약, 10 ㎎ bid, 15 ㎎ bid 및 20 ㎎ bid 그룹에 대해 각각 0.05 단위, 0.10 단위, 0.13 단위, 및 0.05 단위이었다. LEMMT에서의 개선은 상기 위약 그룹에 비해 상기 10 ㎎ bid 및 15 ㎎ bid 그룹에서 현저하게 더 컸으며; 상기 20 ㎎ bid 그룹과 위약 그룹간에 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다.

표 9에 나타낸 바와 같이, 다른 2차 효능 변수들 중 어느 하나를 근거로 치료 그룹들 간에 통계학적으로 의미 있는 차이는 검출되지 않았다.

상기 1 차 효능 종점의 예비-계획된 분석은 상기 4-아미노피리딘-SR 용량들 중 어느 하나에 대한 치료 이점의 불충분한 증거를 제공하였지만, 후속의 분석은 임상적으로 중요하게 상기 약물에 반응한 환자들의 부분집합의 존재를 밝혀냈다. 이들 환자는 약물 복용하는 동안, 상기 환자들이 활성 약물을 복용하지 않았을 때 측정된 가장 빠른 걷기 속도보다 더 일관되게 양호한 걷기 속도를 나타내었다.

상기 개선된 걷기 속도의 일관성에 근거한 상기 사후 응답자 비율은 도 7에 나타낸 바와 같이 위약(9%; 각 용량 그룹에 대해 p<0.006, 수회의 비교에 대해 조정됨)에 비해 3 개의 활성 용량 그룹들(35, 36 및 39%) 모두에서 현저하게 더 높았다.

상기 3 개 용량 각각에서의 응답성 검사와 함께, 위약-처리된 그룹에 대한 4-아미노피리딘-SR 치료된 그룹들의 풀을 비교하는 보다 상세한 분석을 수행하였다. 도 8은 상기 위약 및 4-아미노피리딘-SR 그룹 풀에 대한 사후 응답자의 퍼센트를 요약한다. 상기 4-아미노피리딘-SR 치료된 그룹 풀에서 사후 응답자 기준을 만족하는 환자들의 수는 위약-처리된 그룹에서의 4명(8.5%)에 비해 58명(36.7%)이었으며, 이러한 차이는 통계학적으로 유의수준이었다(p<0.001).

상기 사후 응답자 변수의 임상적 중요성을 확인하기 위해서, 상기 62명의 응답자(4-아미노피리딘 58명 및 위약 4명)를 상기 주관적인 변수들에 대해 상기 143 명의 비-응답자(4-아미노피리딘 100명 및 위약 43명)와 비교하여, 상기 이중-맹검 동안 일관되게 개선된 걷기 속도를 갖는 환자들이 일관되게 개선된 걷기 속도를 갖지 않는 환자들에 비해 이점을 인식할 수 있는지의 여부를 결정하였다. 상기 결과를 도 9에 요약하며 이는 상기 응답자가 (상기 이중-맹검 기간에 걸쳐) MSWS-12에서 기준선으로부터 현저하게 더 양호한 변화 및 현저하게 더 양호한 주관적인 전반적 점수를 갖기 때문에 본 연구에서 걷기 속도의 일관성이 상기 환자들에 대해 임상적 중요성을 가짐을 가리킨다. 또한, 상기 응답자들은 상기 이중-맹검 중 임상의들에 의해 상기 비-응답자들보다 약간 더 양호한 것으로 평가되었다. 따라서, 응답자들은 그들의 다발성 경화증 증상의 임상적으로 중요한 개선을 경험하였으며, 4-아미노피리딘에 의한 치료는 상기와 같은 반응의 기회를 현저하게 증가시켰다.

상기 응답자 분석 그룹들 가운데 기준선 비교가능성을 확립하기 위해서, 기준선 인구통계학 변수, 핵심 신경학적 특징, 및 기준선에서의 관련된 효능 변수들에 대한 분석을 수행하였다. 일반적으로, 상기 응답자 분석 그룹은 인구통계학 및 기준선 특징 변수 모두에 대해 필적할만하였다.

응답에 대한 기준으로서 상기 이중-맹검 중 일관되게 개선된 걷기 속도의 임상적 중요성을 입증하였으면, 상기 이점의 크기 문제가 중요해진다. 상기 4-아미노피리딘 비-응답자는, 관련된 효능 정보는 제공하지 않지만, 4-아미노피리딘으로 치료된 환자들에 관하여 안전성 정보를 제공하나 명백한 임상적 이점은 나타내지 않는다. 이들 그룹의 응답자 분석을 수행하였다.

이점의 크기에 대하여, 도 10 및 하기 표 10은 응답자 분석 그룹핑에 의한 각 이중-맹검 방문 시 걷기 속도 변화 퍼센트를 요약한다. 14 주의 치료에 걸친 상기 이중-맹검 동안 상기 4-아미노피리딘 응답자의 평균 개선 범위는 위약 그룹의 1.7% 내지 3.7%에 비해 24.6% 내지 29.0%이었고; 이는 모든 방문 시 매우 현저하였다(p<0.001). 상기 개선은 14 주의 치료기간에 걸쳐 안정성(±3%)이었으며 2 개의 전반적인 측정(환자 전반적 인상 및 다발성 경화증 걷기 척도-12)의 개선과 관련되었다. 상기 4명의 위약 응답자들은 걷기 속도에서 19%의 개선을 보였으나 의미 있는 통계 비교를 위해서는 이 그룹에 너무 적은 환자들이 존재하였다. MS의 유형 또는 중증도를 포함한 응답 상태는 기준선 인구통계학에 중요하게 관련되지는 않았다. 부작용 및 안전성 크기는 상기 약물에 대한 선행의 경험과 일치하였다.

도 11 및 표 11은 응답자 분석 그룹핑에 의한 각각의 이중-맹검 방문 시의 LEMMT에서의 변화를 요약한다. 상기 이중-맹검 중 4-아미노피리딘 응답자들에 대한 평균 개선 범위는 상기 위약 그룹의 경우 각 방문 시 -0.04에 비해 0.09 내지 0.18 단위이며; 이는 두 번째 안정 용량 방문(p=0.106)을 제외한 모든 방문 시에 현저하였다. 이는 임상적으로 의미 있는 응답을 4-아미노피리딘-SR로 치료한 환자의 약 37%와 결부시킬 수 있지만, 추가의 환자들은 걷기 속도 이외의 변수들에 대해 기능 개선을 가질 수도 있음을 암시한다.

도 12 및 하기 표 12는 응답자 분석 그룹핑에 의한 각 이중-맹검 방문시의 전체 애시워쓰 점수의 변화를 요약한다. 상기 이중-맹검 동안 상기 4-아미노피리딘 응답자들에 대한 기준선으로부터의 평균 감소(개선을 가리킴) 범위는 상기 위약 그룹에 대한 -0.11 내지 -0.06에 비해 -0.18 내지 -0.11 단위이었다. 상기 4-아미노피리딘 응답자들은 위약에 비해 수치상 우수하였지만, 현저한 차이를 검출하기에는 증거가 불충분하였다. 적합한 효능 정보는 거의 제공되지 않은 것으로 보이지만, 상기 4-아미노피리딘 비-응답자들에 대한 결과를 또한 예시한다.

치료에 앞서 가장 통상적으로 보고된 부작용은 12명(5.8%)의 환자에 의해 보고된 우발적인 손상, 9명(4.4%)의 환자에 의해 보고된 오심, 및 각각 8명(3.9%)의 환자들에 의해 보고된 무력증, 설사, 및 감각이상이었다. 6명(2.9%)의 환자들이 또한 두통, 불안증, 어지러움, 설사, 및 말초 부종을 보고하였다. 이러한 부작용은 MS가 있는 사람들이 걸리는 의학적 상태를 가리킨다.

본 실시예로부터의 데이터는 약 10 ㎎ b.i.d.보다 크고 심지어 약 15 ㎎ b.i.d.보다 큰 전-임상 약리학으로부터의 다수의 일화 보고 및 예상을 지지하지 않으며, 보다 큰 효능과 관련이 있어야 한다. 하기 표 13에 제공된 데이터는 새로운 응답자 분석 방법을 근거로, 이를 지지한다.

개선의 일관성에 근거한 응답자 분석은 상기 타임드 25 풋워크에 대한 효과를 측정하기 위한 민감하고, 의미 있는 접근법을 제공하며 차후 시험에 대한 1차적인 종점으로서 사용될 수 있다. 상기 데이터는 응답 환자(대략 37%)의 경우, 10 내지 20 ㎎ bid 용량의 4-아미노피리딘에 의한 치료가 걷기에 있어서 실질적이고 지속적인 개선을 생성함을 암시한다.

효능

10 ㎎ bid 및 15 ㎎ bid 용량은 모두 약물에 대한 반응을 이끌어냈다. 더욱이, 가장 큰 차이는 상기 10 ㎎ bid 그룹에 유리하다(예를 들어 MSWS-12 결과를 참조하시오).

안전성

안전성에 관하여, 3 가지 고려사항이 존재한다: 상기 10 ㎎ bid 및 20 ㎎ bid 그룹에서(15 ㎎ bid 그룹은 아님) 상기 4-아미노피리딘 비-응답자들의 약물에 대한 최종 방문시의 걷기 속도가 명백히 기준선 아래로 하락하였다. 이는 중요한 것일 수도 아닐 수도 있으나, 명백히 용량 관련된 것은 아니다. 2 주 추적 검사 방문 시 4-아미노피리딘 치료된 환자들 가운데, 걷기 속도가 기준선 아래로 떨어짐과 함께 명백한 반발 효과가 있었으며; 이는 15 및 20 ㎎에서 발생하였으나 10 ㎎ bid 그룹에서는 발생하지 않았다. 심한 AE가 10 ㎎ bid에서 0% 비율 및 위약 그룹에서 4%에 대해 15 ㎎ 및 20 ㎎ 그룹에서 10% 및 12% 비율로 보다 빈번하였다. 모든 입수할 수 있는 데이터로부터, 현재 이해되는 작용 기전을 근거로, 부작용, 특히 발작의 위험이 용량-관련되는 것으로 보인다. 상기 데이터를 근거로, 10 ㎎ bid 용량이 상기 15 및 20 ㎎ 용량에 비해 유리한 위험 대 이점 비로 인해 바람직한 것으로 생각될 수 있다.

실시예 2

다발성 경화증에서 서방성 경구 4- 아미노피리딘의 3 기 시험

현재 이용할 수 있는 다발성 경화증(MS)의 치료법은 면역조절인 것으로 간주된다. 팜프리딘(4-아미노피리딘)은 면역계보다는 신경계를 직접 표적화하여, 상기 질병에 의해 수초가 제거된 축삭 돌기의 기능을 변경시키는 새로운 부류의 치료법이다. 선행의 3 기 시험(MS-203)은 10 ㎎ 용량의 4-아미노피리딘의 서방성 제형으로 하루에 2 회 치료하여 다발성 경화증(MS)이 있는 사람의 걷기 능력이 개선되었으며 이는 임상적으로 의미 있는 치료 이점을 제공하였음을 가리켰다.

일련의 임상 연구는 4-아미노피리딘에 의한 치료가 MS에 의해 침범된 다양한 신경 기능들의 개선과 관련됨을 입증하였으나, 이들 초기 연구의 대부분은 안전성과 효능을 편파적으로 평가하였다. 보다 최근에, 2 개의 3 기 연구(이중 본 연구가 2 번째임)를 포함한, 일련의 4 개의 임상 시험은 1차 종점으로서, 타임드 25 풋워크(T25FW)에 의해 측정된 걷기 능력에 특히 초점을 두었다. 이들 연구는 2 회의 매일 투여로 치료학적 혈장 농도를 유지하도록 디자인된, 서방성 경구 정제 제형인, 4-아미노피리딘-SR을 사용하였다.

선행의 3 기 연구(MS-203)는 하루에 2 회 10 ㎎의 경구, 서방성 4-아미노피리딘으로 치료된 다발성 경화증 환자에게서 현저한 걷기 능력의 개선을 입증하였다. 현행 연구는 효능을 입증하였으며 안전성과 약역학을 더욱 한정하였다.

본 실시예의 본 연구는 임의의 과정 유형의 명확한 다발성 경화증이 있는 환자에서의 39 센터, 이중-맹검 시험이었다. 참여자들을 4-아미노피리딘에 의한 9 주 치료(매일 2 회 10 ㎎; n=120) 또는 위약(n=119)으로 임의 추출하였다. 응답을 1차적인 성과로서 각 치료 그룹에서의 시한(timed) 걷기 응답자(TWR)의 퍼센트와 함께, 상기 타임드 25-풋워크에 대한 일관된 개선으로서 한정하였다. 최종 치료 중 방문은 효과의 지속성을 검사하기 위해서 8 내지 12 시간 투여-후로부터의 데이터를 제공하였다. 각 그룹으로부터 한 명의 환자를 치료 의도 집단으로부터 제외시켰다.

상기 TWR의 비율은 위약 그룹(11/118 또는 9.3%, p<0.0001)에 비해 4-아미노피리딘 그룹(51/119 또는 42.9%)에서 더 높았다.

상기 8-주 효능 평가 기간 동안 4-아미노피리딘-치료된 TWR 가운데 걷기 속도의 평균 개선은 기준선으로부터 24.7%(95% CI = 21.0 - 28.4%)이었으며; 최종 치료 중 방문 시 평균 개선은 25.7%이었고, 투여-간 기간에 걸쳐 효과의 지속성을 보였다.

다른 효능 데이터는 주로 선행 연구와 일치하였다. 새로운 안전성 발견은 없었다.

본 연구는 4-아미노피리딘-SR이 MS가 있는 사람들의 걷기 능력의 임상적으로 의미 있는 개선을 생성시키고, 상기 효과가 용량 간, 및 유지된 치료기간 전체를 통해 유지됨을 보였다.

방법

환자

유자격 환자는 연령이 18 내지 70세이고, 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 있었으며, 선별 시 8 내지 45초의 평균 시간으로 상기 타임드 25-풋워크(T25FW)의 2 회 시험을 완료할 수 있었다. 환자들이 4-아미노피리딘에 대한 선행 노출, 선별 60일 이내에 다발성 경화증 악화의 개시, 발작력 또는 선별 뇌파검사 시 발작 행동의 증거, 또는 상기 연구 수행 또는 해석을 방해할 수 있는 임의의 병이 있는 경우 이들 환자를 제외시켰다.

연구 디자인

이는 도 14에 도시된 바와 같은, 임의 추출된, 이중-맹검, 위약-대조된 시험이었다. 환자들은 임의의 연구 약물 투여 없이 선별을 겪었으며 유자격 환자들은 1 주일 후에 복귀하였다(방문 0, 도 14 참조). 이어서 환자들은 2주, 단일-맹검, 위약 치료 전 기간을 시작하였고; 방문 1은 상기 위약 치료 전의 첫 주의 끝에 존재하였고 방문 2는 상기 2주의 끝에 존재하였다. 환자들에게는 상기 치료 단계 동안 매 12시간마다 하나의 맹검 정제(각 임상 방문 시 적합한 양으로 공급됨)를 복용할 것이 지시되었다.

방문 2에서, 환자들을 소정의 컴퓨터-생성시킨 임의 추출 스케줄을 사용하여 2 개의 치료 그룹 중 하나, 즉 서방성 4-아미노피리딘(4-아미노피리딘-SR, 10 ㎎ 매일 2회) 또는 위약으로 균등하게 임의 추출하고, 치료-장소 및 미리 번호를 매긴 치료 키트에 의해 차단하고 계층 분류하였다. 독립적인 통계, 패키징 및 배급 계약자들을 사용하여 모든 다른 인원들에 대한 맹검을 유지시켰다.

임의 추출에 이어서, 환자들은 방문 3 내지 6에서 평가를 위해 매 2주마다 복귀하였다. 이어서 상기 환자들에게 방문 7을 위해 1 주일 안에 복귀하고 상기 병원 방문이 최종 용량 복용 후 10 내지 12 시간째에 평가가 이루어지게 하도록 이들의 연구 약물 투여의 최종 용량 타이밍을 조정할 것이 지시되었다. 방문 7에 이어서, 환자들은 2 주의 무 치료기간을 시작하였으며, 방문 8에서 추적 검사 평가를 위해 복귀하였다.

미국 및 캐나다의 39 개 센터가 본 연구를 위해 환자들을 모집하였다. 상기 시험을 헬싱키 선언 및 그의 후속 개정안, 임상 시험 실시기준 및 관련규정에 따라 수행하였다. 상기 연구 프로토콜은 관련된 기관감사위원회 또는 윤리 위원회에 의해 승인되었으며 모든 참여자들은 서면 동의서를 제출하였다.

성과 측정

효능의 첫 번째 측정인 치료에 대한 응답은 상기 다발성 경화증 기능 복합에 대한 설명서에 따라 수행된, T25FW에 의해 측정된 바와 같은 걷기 속도(ft/초)의 변화에 근거하였다. 환자들에게는 방문 전체를 통해 일관되게 사용하는 한 오래 보조 장치를 사용할 것이 허용되었다. 상기 임무를 각 방문 시 2 회 수행하였으며, 이때 상기 시험들 사이에 최대 5 분의 휴식이 허용되었고, 평균값을 분석에 사용하였다(상기 시험을 방문 7일에서 3 개의 측정 세트에 대해 1 시간 간격으로 반복하였다).

유일하게 예견되는 명확한 2차 성과 측정은 각 방문 시 수행된 하지 수동 근육 시험(LEMMT)이며 이를, 다리 강도 및 걷기 속도에 대한 변화의 상호의존성을 평가하기 위해서, 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자, 시한 걷기 비-응답자 및 위약-치료된 그룹들 간에서 비교하였다. 상기 LEMMT는 변형된 영국 의학 연구 협의회 척도를 사용하여 강도를 4 개의 근육 그룹에서 양측으로(고관절 굴곡근, 슬관절 굴곡근, 슬관절 신전근, 및 족관절 배측 굴곡근) 측정하였다.

추가적인 측정들을 수집하였다. 이들은 경직에 대한 애시워쓰 점수, 12-항목 다발성 경화증 걷기 척도(MSWS-12), 보행 장애에 대한 환자의 전조를 포착하는 평가 척도, 환자(SGI)의 전반적인 인상, 및 임상의의 전반적인 인상(SGI)을 포함하였다.

상기 애시워쓰 점수는 모든 방문 시에 양측의 3 개의 근육 그룹, 즉 고관절 굴곡근, 슬관절 굴곡근 및 슬관절 신전근 전체에 걸쳐 평균하여 평가되었다. 상기 MSWS-12를 방문 1을 제외한 모든 방문 시에 평가하였다. 방문 1 내지 6에서 평가된 SGI는 환자들에게 7-점 등급(1 = 끔찍함에서부터 7 = 기쁨까지)을 사용하여 그들의 신체 행복에 대한 선행 주일 동안의 상기 연구 약물 투여 효과의 인상을 평가할 것을 요청하였다. 방문 6에서 1회 평가된 CGI는 상기 선별 방문에 비해 7-점 등급(1 = 매우 많이 개선됨에서부터 7 = 매우 많이 악화됨까지)으로 환자의 신경 상태에 대한 관리 임상의의 인상을 다루었다. 환자 및 임상의 요약 질문표를 최종 추적검사 방문 시 완성하여 환자가 활성 약물 투여를 받았는지에 관한 상기 환자와 임상의의 인상 및 이들의 인상에 대한 근거를 측정하였다.

각 센터에서 별도의 평가자가 상기 환자의 전체 임상 및 안전성 평가 및 CGI 및 SGI 점수에 대해 알지 못하고 모든 작용 성과 측정을 수행했으며, 평가를 가능하면 언제든지, 각 방문 시 동일한 개인이 수행하였다.

4-아미노피리딘의 혈장 농도를 중앙 실험실에서 비준된 액체 크로마토그래피-질량 분광측정-질량 분광측정 방법을 사용하여, 각 병원 방문 시 획득한 개인 샘플들에 대해 측정하였다.

안전성을 부작용 모니터링, 활력 징후, 임상 실험실 시험, 및 ECG 측정에 의해 평가하였다.

통계학적 분석

통계 분석 소프트웨어(예: SAS(등록상표))를 데이터 분석에 사용하였으며, 이때 ≤0.05의 p-값은 통계학적 유의수준을 가리킨다. 모든 시험을 양쪽 검증하였다. 1차 효능 분석은 이중 맹검 치료 기간 동안 상기 T25FW의 하나 이상의 효능 평가를 받은 모든 임의 추출된 환자들(예상 한정된 치료 의도(ITT) 집단)을 기본으로 하였다.

상기 1차 효능 변수는 걷기 속도 개선의 일관성에 근거한 응답자 상태였다. 시한 걷기 응답자를 5 회의 약물 중단 방문(이중 맹검 치료 전 4 회 및 치료 중단 후 2 주째 1회, 즉 선별, 및 방문 0, 1, 2 및 8) 중 어느 한 방문의 최대 속도와 비교된, 이중-맹검 치료기간 동안 처음 4 회 방문 중 3 회 이상에 대해 보다 빠른 걷기 속도를 갖는 환자로서 정의하였다. 4-아미노피리딘과 위약 그룹간의 시한 걷기 응답자 비율의 차이를, 센터에 대조하면서, 코크란-맨텔-헨젤 시험을 사용하여 분석하였다. 5번째 이중 맹검 방문(방문 7) 시 수행된 평가는 상기 12 시간 투여-간 간격의 끝을 향해 약물 혈장 농도의 잠재적인 변화 및 효능을 평가하도록 디자인되었다.

2차 효능 변수(기준선 LEMMT 점수로부터의 평균 변화)에 관하여, 0.05 이하의 전체 알파 수준을 유지하기 위해서, 상기 1차 효능 변수에 대해 유의수준이 존재하는 경우, 예상 한정된, 단계식 과정을 실행할 것이 계획되었다. 먼저, 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자에 대해 8-주 이중-맹검 효능 평가 기간동안 LEMMT에서 기준선으로부터의 변화를 위약 그룹의 경우와 비교해야 했다. 이들 두 그룹간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하는 경우, 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 비-응답자에 대한 LEMMT 점수의 변화가 위약 그룹들에 대한 비교에 적당할 것이다. 이들 비교를 응답자 분석 그룹 및 센터의 영향에 따른 ANOVA 모델을 사용하여 수행하였다. 각 환자들에 대한 기준선 점수는 모든 예비 임의 추출 점수의 평균이었다(선별에서부터 방문 2까지).

추가적인 사후 분석을 수행하여 다수의 추가적인 예상 분석을 포함한 선행의 3기 시험에서의 관찰들과 본 연구의 관찰들을 비교하였다. 하기의 시험들을 포함하였다. 이중-맹검 치료기간 동안 MSWS-12 점수의 기준선으로부터의 평균 변화를 응답자 상태(시한 걷기 응답자 대 비-응답자)에 대해 분석하였다. 유사한 분석을 SGI 및 CGI에 대해 수행하였다. 상기 이중-맹검 치료기간 동안 걷기 속도의 기준선으로부터의 변화를 3 개의 응답자 분석 그룹(위약, 4-아미노피리딘 시한 걷기 비-응답자, 및 4-아미노피리딘 시한 걷기 응답자)에 대해, 응답자 분석 그룹 및 센터의 영향에 따른 ANOVA 모델을 통해 평균 제곱 오차를 사용하여 최소 제곱 평균의 t-시험으로 분석하였다.

선행 연구들로부터의 결과를 근거로, 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid로 치료한 92명 환자 및 위약으로 치료한 92명 환자의 샘플 크기는 0.05의 전체 유의수준으로, 30%의 약물 응답자 비율과 10%의 위약 응답자 비율 간의 차이를 검출하는 대략 90%의 검증력을 제공할 것이다. 184명 이상의 환자가 상기 연구를 확실히 완료하도록, 대략 100명의 환자를 각 그룹에 임의 추출되게 계획하였다.

결과

본 실시예의 연구는 걷기 능력의 개선이 12 시간의 투여-간 간격 전체를 통해 유지됨을 결정하였다. 총 240명의 환자가 상기 시험에 등록되었다. 도 15는 환자 배치 및 중단 이유를 나타낸다. 한 명의 환자가 임의 추출 전에 중단하였다. 1 회 이상의 연구 약물 용량을 복용한 모두 239명의 임의 추출된 환자들이 안전성 집단에 포함되었다. 2명의 환자가 어떠한 효능 평가도 완료하지 못했으며 이들은 치료 의도 집단(237명의 환자(위약 118명, 4-아미노피리딘 119명)를 포함하였다)에서 제외되었다. 227명(위약 114명/4-아미노피리딘 113명)의 환자가 상기 연구의 전 과정을 완료하였다. 치료 그룹들은 기준선 인구통계학, 질병 특징 및 효능 변수들에 대해 필적할만하였다(표 14). 각 치료 그룹에서 오직 한 명의 환자만이 연구 약물 투여에 순응하지 못한 것으로 간주되었다.

상기 응답자 기준, 즉 시한 걷기 응답자의 수를 충족시킨 환자의 수는 4-아미노피리딘-치료 그룹에서 119명 중 51명(42.9%)이었고, 위약-치료된 그룹에서는 118명 중 11명(9.3%)이었다(p<0.0001; 맨텔-헨젤 오즈비[OR] 8.14; 95% CI = 3.73, 17.74).

상기 효능 분석기간 동안(방문 3 내지 6) 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자에 대한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화는 7.7%(95% CI = 4.4%, 11.0%) 또는 0.17 ft/s(95% CI = 0.10, 0.23)의 위약 그룹의 변화에 비해, 24.7%(95% CI = 21.0%, 28.4%) 또는 0.51 ft/s(95% CI = 0.43, 0.59)였다. 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 비-응답자는 상기 위약 치료된 그룹으로부터의 평균 응답에서 차이를 보이지 않았으며, 치료기간 중 평균 변화는 6.0%(95% CI = 2.2%, 9.7%) 또는 0.12 ft/s(95% CI = 0.05, 0.19)이었다. 4-아미노피리딘-치료된 응답자 가운데 걷기 속도의 증가는 이중-맹검 치료기간 전체를 통해 유지되었으며 치료의 중단으로 역전되었다(도 16).

방문 7에서 첫 번째 평가 시 4-아미노피리딘 치료된 시한 걷기 응답자 가운데 기준선 걷기 속도로부터의 개선(4-아미노피리딘 농도 측정을 위한 혈장 샘플링 시 획득됨)은 25.7%(95% CI = 19.8%, 31.7%)이었다. 4-아미노피리딘 치료된 시한 걷기 응답자 가운데 걷기 속도의 평균 개선을 9-10 h, 10-11 h, 및 11-12 h의 투여 후 평가 시간 창에 대해 검사했으며 이는 각각 25.5%, 25.3% 및 10.1%인 것으로 밝혀졌다.

이중-맹검 치료기간 동안 MSWS-12 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 시간 할당과 무관하게, 시한 걷기 비-응답자의 0.85(CI -0.72, 2.43)에 비해, 시한 걷기 응답자의 경우 -0.64(95% CI = -9.57, -2.52)이었고, 이는 시한 걷기 응답자 가운데 자기-평가된 보행-관련된 장애의 감소를 가리킨다. 상기 시험에서 12 개의 항목 모두 시한 걷기 응답자 그룹의 경우 상기 비-응답자 그룹에 비해 평균적으로 감소된 장애 점수를 보였으며, 이는 걷기와 관련하여 광범위한 매일의 생활 활동에 걸친 개선을 가리킨다. 시한 걷기 응답자로서 나타낸 환자들은 또한 비-응답자에 대해 보다 많은 양의 SGI 점수를 가졌으며(평균 점수 4.76 대 4.21, 중간 점수 4.63 대 4.00) CGI 점수에 대해 비-응답자보다 더 개선된 것으로 평가되었다(평균 점수 3.38 대 3.75, 중간 점수 3.5 대 4.0).

이중-맹검 기간 동안 팜프리딘-SR 시한 걷기 응답자들에 대한 LEMMT 점수의 평균 개선은 위약 그룹의 0.042 단위에 비해 0.145 단위였고; 이는 통계학적 유의수준 차이(p = 0.028)였다. 상기 팜프리딘-SR 시한 걷기 비-응답자 그룹에 대한 LEMMT(0.048 단위의 평균 개선)는 상기 팜프리딘-SR 시한 걷기 응답자나 위약 그룹과 현저하게 다르지 않았다.

추가적인 효능 분석

상기 계획된 응답자 비율 분석 이외에, 상기 4-아미노피리딘-치료된 그룹을 전체로서 위약-처리된 그룹과 비교하였다.

이러한 치료 그룹들의 직접적인 비교를 근거로, 상기 4-아미노피리딘 치료된 그룹(전체로서)은 하기에 관하여 위약보다 통계학적으로 현저하게 더 우수하였다: 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트(p = 0.007), 애시워쓰 점수의 기준선으로부터의 평균 변화(p = 0.015), MSWS-12 점수의 기준선으로부터의 평균 변화(p = 0.021), 및 이중 맹검 기간의 끝에서 CGI(p = 0.002). SGI 점수의 평균 변화는 4-아미노피리딘-치료된 그룹에 유리하였다.

맹검 연구

상기 환자 요약 질문서에서, 4-아미노피리딘-치료된 환자의 45% 및 위약-치료된 환자의 45%가 그들의 치료 지시를 정확하게 평가하였다. 임상 요약 질문서 응답은 임상의들이 상기 연구의 끝에서 4-아미노피리딘-치료된 환자의 38% 및 위약-치료된 환자의 35%에 대한 약물 지시를 정확하게 확인하였음을 보였고, 이는 환자들의 현저한 비-눈가림(unblinding) 또는 부작용으로 인한 임상의 심사가 없었음을 암시한다.

4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자의 기준선 특징

상기 응답자 분석 그룹들(4-아미노피리딘-치료된 응답자, 4-아미노피리딘-치료된 비-응답자, 및 위약-치료된 환자)은 모든 효능 및 인구통계학 변수, 기준선 다발성 경화증 증상(온도 민감성 및 소뇌 연관성 포함), 및 다른 임상적 특징들, 예를 들어 EDSS 점수, 질병 과정, 및 기준선 투약에 대해, 기준선에서 필적할만한 것으로 나타났다(표 14). 대다수의 환자들은 안정한 면역조절 요법 중이었으며 이는 치료 그룹들 또는 응답자 그룹들 간에 다르지 않았다. 4-아미노피리딘과 위약 그룹 간에 성별 분포에 있어서 약간의 차이가 있었으나, 성별과 1차 종점에 대한 반응 간에는 관련이 없었으며 이러한 불균형은 효능 결과에 영향을 미치지 않았다.

혈장 4- 아미노피리딘 농도

상기 4-아미노피리딘-치료된 그룹에서 4-아미노피리딘의 평균 혈장 농도는 상기 처음 4 회의 각각의 이중-맹검 방문 시에 28.5 내지 30.2 ng/㎖이었으며, 이때 표준 편차는 11.2 내지 13.3 ng/㎖이고 전체 범위는 0 내지 87.3 ng/㎖이었다. 혈장 샘플링 시기는, 연구 투약의 선행 투여 시간에 비해, 상기 4 회의 방문에 대해서 병원 방문 스케줄에 따라 자유롭게 변하였다. 방문 7에서, 상기 3 회의 효능 평가 중 첫 번째 시기에 획득한 샘플들로부터의 평균 혈장 농도는 0 내지 56.4 ng/㎖의 범위로 21.2±9.7이었다. 상기 방문 시 혈장 샘플링 시기는, 투여-간 기간의 끝으로부터 다음 2 시간에 걸쳐 효능 데이터를 수집하기 위해서, 투여 후 8 내지 10 시간 이내에 시작하는 스케줄이었다.

도 24는 공식적인 약동학 연구에서 일련의 개별적인 다발성 경화증 환자로부터의 데이터를 도시한다. 도 24에 도시된 연구는 효능으로 제한되지 않고 오히려 약동학으로 제한되었다. 볼 수 있는 바와 같이, 4-아미노피리딘 혈장 농도는 환자들이 12 시간 시점에 접근함에 따라 떨어진다(bid 투여 제형에 의해 예상할 수 있는 바와 같다).

별도로 우리는 발명의 C_minss를 확인하였으며 상기 C_minss는 도 24에서 데이터 위에 층상화된다. 이러한 정보는 10 ㎎의 4-아미노피리딘-SR을 수반하는 본 발명의 바람직한 실시태양이 치료 한계 위에 있는 최소 농도 수준을 이끌어냄을 가리킨다.

상기 MS-F204 연구에서, 환자들을 상기 투여 주기의 최종 3 시간 동안 타임드 25-풋워크에 대해 시험하였으며; 따라서 환자들을 3 회 시험하고, 상기 투여-간 기간의 끝 전체를 통해 걷기 데이터를 수집하기 위해서 평가 사이에 1 시간을 두었다. 상기 연구로부터의 데이터를 도 25에 나타낸다. 도 25는 4 시간의 기간 동안 걷기 속도에 있어서 전 처리 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 나타낸다. 상기 도면의 좌측으로부터, 첫 번째 데이터 점들은 4 회의 선행 효능 방문(방문 3 내지 6)에 대한 평균(평균±95% 신뢰도 구간)을 나타낸다. 도 25에서 우측으로의 3 시간의 간격들은 상기 12-시간 투여 기간의 최종 3 시간 동안 기준선으로부터의 변화를 나타내고, 상기 시간 틀 내에서 측정된 속도 변화를 플롯팅한다. 우리는 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자(도면에서 FR)에 대한 기준선으로부터의 걷기 속도 증가 퍼센트를 적색으로, 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 비-응답자(도면에서 FNR)의 경우는 청색으로, 위약 환자의 경우는 흑색으로 나타낸다.

방문 3 내지 6 동안 나타난 시한 걷기 응답자들 가운데 걷기 속도의 25% 개선이 상기 투여 간 기간의 최종 시간까지 유지되었으며, 이 시점에서 기준선으로부터 20%까지 평균 변화의 감소가 있었고, 따라서 bid 투여 섭생에 대해서 예상되는 바와 같이, 상기 11 내지 12 시간 기간 동안 적어도 상기 응답자들의 부분집합에 대해서 효능 감소의 표시가 존재하였다. 도 30에서 MS-F203 및 MS-F204 연구로부터 통합된 데이터에 대한 유사한 플롯들을 나타낸다. bid 기준으로 투여 시, C_minss는 대략적으로 환자가 다음 용량을 복용한 시간이다.

도 26에 나타낸 바와 같이, 혈장 샘플을 상기 MS-F204 연구에서 모든 방문 시의 4-아미노피리딘 농도의 평가를 위해 수집하였다. 그 후에 우리는 혈장 농도와 투여 후 시간 간의 관계를 조사하였으며, 이는 투여 섭생 중 4-아미노피리딘의 약동학을 반영한다.

치료 효능의 한계를 측정하기 위해서, 상기 4-아미노피리딘 농도(도 26에 도시된 바와 같이)를 각 혈장 농도 샘플을 획득한 때와 동일한 방문 시 측정된 걷기 속도의 변화에 대해 플롯팅하였으며; 상기 분석으로부터의 데이터를 도 27에 나타낸다. 도 27에서, 혈장 농도 측정치는 2 ng/㎖ 혈장 농도 증분에 의해 체계화된 수평 축 상에 있으며, 걷기 속도의 기준선으로부터의 변화%는 수칙 축 상에 플롯팅된다. 이들 데이터를 또한 5 ng/㎖ 증분에 의해 체계화된, 도 28에 플롯팅한다.

도 27에서 가장 명백히 볼 수 있는 바와 같이, 농도가 15 ng/㎖ 이하로 떨어짐에 따라, 걷기 속도 개선이 감소되며, 특히 농도가 13 ng/㎖ 이하로 떨어짐에 따라, 걷기 속도 개선이 현저하게 감소된다. 환언하면 13 ng/㎖ 이상에서 걷기가 개선되고 걷기의 개선은 약 15 ng/㎖ 이상에서 비교적 평탄역을 성취한다.

이러한 발견은 또한 bid 섭생의 환자가 그의 C_minss에 접근함에 따라, 상기 투여 간격의 최종 시간 동안의 온화한 효능 감소와 상관이 있다(도 25). 따라서, 현재의 바람직한 서방성 제형의 경우, 대부분의 환자에서 bid 투여 섭생에 대해 효능을 유지하기 위해서는 10 ㎎이 이상적이다. 이러한 정보로부터, 더 높은 혈장 농도에서 걷기 속도에 대한 이점의 명백한 증거는 존재하지 않는 것으로 보인다. 다른 제형 및 투여 섭생이 본 발명의 범위 내에 있음은 물론이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 신규의 목적하는 치료 수준 또는 신규의 목적하는 치료 범위의 성취를 포함한다.

따라서, 본 발명에 따른 바람직한 방법(예를 들어 다발성 경화증의 치료 방법 또는 다발성 경화증 환자의 걷기 개선 방법, 또는 다발성 경화증 환자에 있어서 치료학적으로 유효한 수준의 4-아미노피리딘을 획득하는 방법)은 4-아미노피리딘을 12 ng/㎖ 내지 20 ng/㎖ 범위의 C_minss가 획득되도록 상기 환자에게 투여함을 포함한다.

한편으로 본 발명에 따른 방법(예를 들어 다발성 경화증의 치료 방법 또는 다발성 경화증 환자의 걷기 개선 방법, 또는 다발성 경화증 환자에 있어서 치료학적으로 유효한 수준의 4-아미노피리딘을 획득하는 방법)은 4-아미노피리딘을 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 ng/㎖ 이상의 C_minss가 획득되도록 상기 환자에게 투여함을 포함하며; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 범위는 20 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 범위는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 ng/㎖ 내지 20 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 범위는 15 내지 25 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 범위는 17 내지 23 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 범위는 18 내지 22 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 범위는 19 내지 21 ng/㎖이고; 하나의 실시태양에서 상기 C_minss 는 하한값이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ng/㎖의 그룹 중에서 선택되고 상한값은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 및 27 ng/㎖의 그룹 중에서 선택되는 범위 중에 있고; 이는 임의의 특정한 조합, 예를 들어 제한 없이 16 내지 23 ng/㎖, 12 내지 24 ng/㎖, 13 내지 27 ng/㎖ 등의 범위가 고려됨을 가리키는 것으로 이해된다.

하나의 실시태양에서 본 발명에 따른 방법(예를 들어 다발성 경화증의 치료 방법 또는 다발성 경화증 환자의 걷기 개선 방법, 또는 다발성 경화증 환자에 있어서 치료학적으로 유효한 수준의 4-아미노피리딘을 획득하는 방법)은 치료 유효량의 4-아미노피리딘을 12 이상 15 ng/㎖ 범위의 C_minss가 획득되도록; 하나의 태양에서 13 이상 15 ng/㎖ 범위의 C_minss가 획득되도록 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 본 발명에 나타낸 값들 중 임의의 값의 "약"의 값이 본 발명의 범위 내에 있음은 본 발명의 범위 내에 있고; 제한 없이 특정 ng/㎖의 "약"의 값이 + 또는 - 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 ng/㎖을 포함함은 물론이다.

논의

보행 장애는 다발성 경화증에 의해 야기되는 장애의 중추적인 특징이며 상기 질병의 진행을 측정하는데 주요한 인자이다. 본 연구의 1차적인 목적은 다발성 경화증의 보행 기능장애의 치료에서 서방성 4-아미노피리딘의 효능 및 안전성을 평가하고 선행 연구의 결과들을 입증하는 것이었다.

1차적인 효능 성과는 치료기간 동안 개선의 일관성을 평가한 응답률 분석을 사용하여, T25FW로 측정한, 걷기 속도에 근거하였다. 선행의 연구는 걷기 속도의 일관적인 개선이 평균적인 속도 변화의 크기에 대한 임의적인 한계보다 더 민감한 기준을 제공함을 보였다. 종합적으로, 다발성 경화증에서 4-아미노피리딘의 임상 시험으로부터의 결과는 환자들의 부분집합이 임의의 특정한 기능 척도, 예를 들어 다리 강도 또는 경직에 대해 명백한 임상 이점을 갖고 응답할 수 있는 반면, 이들이 걷기 반응을 경험한 사람들과 반드시 중복되지는 않음을 암시한다.

응답성의 선택성은 현재 제안된 작용 기전, 즉 전압-의존성 칼륨 채널의 봉쇄를 통한 수초 제거된 경로에서 전도의 개선에 관련될 수 있다. 환자의 단지 일부만이 특정 기능과 관련된 축삭돌기, 즉 임의의 주어진 시간에서 약물 효과에 대해 민감할 수 있는 축삭 돌기를 가질 것으로 예상될 수 있다.

치료 중단 기간 동안의 가장 빠른 속도에 비해 연구 투약 중 대부분의 방문에 대해 더 빠른 걷기 속도를 경험한 환자를 시한 걷기 응답자로서 정의하였다. 상기 기준을 충족한 ITT 집단의 환자 퍼센트는 위약 치료된 그룹의 9.3%에 비해 4-아미노피리딘-치료된 그룹에서 42.9%였고, 이러한 차이는 매우 현저하기도 하고 2 개의 선행 시험의 결과와 유사하기도 하였다.

이중 맹검 효능 기간(방문 3 내지 6) 동안 평균 걷기 속도 변화에 의해 측정된, 개선의 크기는 위약 그룹의 7.7%에 비해 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자의 경우 24.7%였다. 모든 이중 맹검 방문(방문 3 내지 7) 시 걷기 속도의 평균 개선은 위약 그룹에 비해 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자에서 더 컸으며 이는 8 주의 치료 및 효능 평가에 걸쳐 효과의 안정한 유지를 나타내었다. 상기 변화의 크기 및 유지는 또한 보다 긴 치료기간 동안 상기 2 개의 선행 연구들에서 관찰된 경우들과 유사하였다.

MSWS-12, SGI 및 CGI 측정을 연구 전체를 통해 통합된 분석의 목적을 위해 포함시켰으며, 이들 측정에서 관찰된 변화는 선행의 2 개 시험에 나타난 경우와 방향 및 크기가 유사하였다. 구체적으로, 시한 걷기 비-응답자에 비해 시한 걷기 응답자에서 3 개의 측정 모두 명백한 개선이 존재하였으며, 이는 앞서 수행된 시한 걷기 응답 기준의 임상적 의미의 확인과 일치한다.

기준선 인구통계학, 다발성 경화증 징후학 또는 상기 연구 내에서 수집된 임의의 다른 측정에 관하여 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자와 비-응답자 간의 임의의 차이에 대한 암시는 본 연구 또는 선행 연구에서 존재하지 않았다.

이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 제안된 작용 기전을 근거로, 상기 치료 효과에 대한 개별적인 환자의 감수성은 상기 환자의 중추 신경계 내 병변의 특정 분포 및 수초형성 특징과 관련될 것이다.

그러나, 상기 "응답자 또는 비-응답자" 응답 기준은 약물 반응에 대한 생물학적 분석이라기보다는 통계학적 도구이며, 이러한 통계학적 기준이 응답의 전부 아니면 전무 분류를 생성시킨다는 사실은 상기가 전부 아니면 전무의 생물학적 현상을 반영함을 의미하는 것은 아니다.

예를 들어, 질병 중증도의 근원적인 음의 궤도를 갖는 환자의 경우, 통계학적 연산은 기능 감퇴 정도의 감소로 치료에 반응하는 환자를 확인할 수 없을 것이다. 동등하게, 근원적인 질병 상태에서 양의 방향을 갖는 환자들이 있을 수 있으며, 이는 상기 환자들을 위약-치료된 그룹에서조차 상기 응답 기준을 충족하도록 유도할 수 있다.

상기 연구의 또 다른 목표는 효능이 상기 12 시간 투여-간 기간 전체에 걸쳐 유지되는 지의 여부를 결정하는 것이었다. 이는 최종 이중 맹검 방문(방문 7) 시 최종 용량의 연구 약물 투약 후 8 내지 12 시간 사이에 3 회의 걷기 속도 평가(각각 1 시간 떨어짐)를 요구함으로써 다루어졌다. 이는 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자들 가운데 걷기 속도의 개선이 상기 연구의 통상적인 과정 동안 수행된 평가에 비해, 상기 투여-간 기간의 끝을 향해 현저하게 감소하지는 않음을 보였다.

4-아미노피리딘의 평균 혈장 농도가 방문 7에서 첫 번째 평가 시 대략 25%까지 감소하였지만, 기준선으로부터의 걷기 속도의 평균 증가는 감소하지 않았다(방문 3 내지 6의 평균에 대한 24.7%에 비해 25.7%). 4-아미노피리딘의 중추 신경계 농도의 감소는 혈장 수준의 감퇴에 비해 지연될 수도 있으며, 상기 지연은 혈장에 비해 뇌척수액 피크 농도에서 앞서 나타났다.

기준선에 대한 걷기 속도의 개선은 투여 후 11 내지 12 시간의 시간 창에서의 측정에 대해 감퇴를 보였으나(평균 20.1%까지); 이러한 변화는 또한 상기 방문 시의 반복된 평가 및 특히 상기 세 번째 평가에 의한 피로 요소의 결과일 수도 있다.

4-아미노피리딘-치료된 환자의 현저하게 더 높은 비율은 일관되게 개선된 걷기 속도의 양의 반응을 입증하였으며 이는 12 시간의 투여-간 기간에 걸쳐 유지되었다. 본 연구는 선행 시험의 결과들을 입증하였으며, 이는 4-아미노피리딘에 의한 치료가 MS 환자의 소집단에서 걷기 능력의 임상적으로 중요한 개선을 생성시킴을 보인다. 이들 2 개의 연구는 4-아미노피리딘이 MS에 대한 유용하고 새로운 치료 부류임을 입증하였다. 상기 제시된 4-아미노피리딘에 대한 작용 기전은 상기 화합물이 향상된 전도를 통한 신경 기능의 조절제이며, 유리하게는 상기 작용성은 면역조절 요법에 상보적이라는 것이다.

실시예 3

광범위한 기준선 결함 전체에 걸친 서방성 4- 아미노피리딘 개선된 걷기 속도: 다발성 경화증 환자에게서 3 개의 위약-대조된 연구로부터 통합된 데이터

본 실시예는 3 개의 연구에 걸쳐, 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid 또는 위약으로 치료된 다발성 경화증(MS) 환자에 있어서 기준선에 대한 타임드 25 풋워크(T25FW) 속도의 개선 크기를 검사하였다.

디자인/방법

MS-F202, MS-F203 및 MS-F204로부터의 모든 환자를 통합 분석에 포함시켰다. 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 있는 환자를 14 주까지 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid 또는 위약에 대해 임의 추출하였다. 1차 효능 변수를 5 회의 치료 중단 방문 중 임의의 방문 시의 최대 걷기 속도에 비해 4 회 이중-맹검 효능 방문 중 3 회 이상에 대한 상기 타임드 25-풋워크(T25FW)에서의 더 빠른 걷기 속도로서 한정하였고, 이를 MS-F203 및 MS-F204의 경우 예견적으로 및 MS-F202에서는 회고적으로 측정하였다. 4 회의 기준선 및 4 회의 치료 방문에 걸친 평균 걷기 속도("WS")를 치료 및 TWR 상태에 의해 비교하였다.

결과

통합 집단은 631명의 다발성 경화증 환자(237명의 위약 및 394명의 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid)를 포함하였다. 위약에서 응답자 비율은 4-아미노피리딘-SR의 37.3%(n=147)에 비해 8.9%(n=21)이었다. 기준선 WS 범위는 0.3 내지 4.8 ft/s이었다. 상기 4-아미노피리딘-SR 집단에서 TWR에 대한 응답자 비율 및 WS의 변화 퍼센트는 상기 범위에 걸쳐 유사하였다. 4-아미노피리딘-SR TWR 가운데 WS의 평균 개선은 25.3%(범위 3.9% 내지 110.4%)이었다.

발견된 상기 개선은 2 개의 성과를 포함하였다. 하나는, 상기 개선이 위약 환자보다, 가정 보행과 관련된 WS(<1.3 ft/s)에서부터 제한된 지역사회 보행으로 이동하는 더 높은 비율의 TWR을 가능하게 하였다. 더욱이, 이러한 개선은 위약 환자보다, 제한된 지역사회 보행(1.3 내지 2.6 ft/s)에서부터 충분한 지역사회 보행(>2.6 ft/s)으로 이동하는 더 높은 비율의 TWR을 가능하게 하였다.

TWR과 비-응답자 간에 안전성 징후의 현저한 차이는 없었다.

4-아미노피리딘-SR로 치료된, 다발성 경화증 환자의 WS 개선은 기준선 WS와 무관하며; 이러한 개선은 임상적으로 의미가 있다.

실시예 4

다발성 경화증 환자에 있어서 서방성 4- 아미노피리딘 치료에 대한 반응은 기준선 환자 특징 및 동반되는 면역조절 요법과 무관하다:

본 실시예는 3 회의 임의 추출된, 대조된 시험들의 통합 분석에서, 질병 특징 및 동반되는 요법에 관하여 다발성 경화증(MS) 환자에 있어서 팜프리딘-SR (4-아미노피리딘-SR)의 효능을 검사하였다.

디자인/방법

4-아미노피리딘-SR의 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204 시험(10 ㎎ bid 대 위약)으로부터의 631명의 다발성 경화증 환자 풀에서 시한 걷기 응답자(TWR)에 대한 4-아미노피리딘-SR의 효과의 일관성을 평가하기 위해서 소집단 분석을 수행하였다.

MS-F202, MS-F203 및 MS-F204로부터의 모든 환자를 통합 분석에 포함시켰다. 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 있는 환자를 14 주까지 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid 또는 위약으로 임의 추출하였다. 1차 효능 변수를 5 회의 치료 중단 방문 중 임의의 방문 시의 최대 걷기 속도에 비해 4 회 이중-맹검 효능 방문 중 3 회 이상에 대한 상기 타임드 25-풋워크(T25FW)에서의 더 빠른 걷기 속도로서 한정하였고, 이를 MS-F203 및 MS-F204의 경우 예견적으로 및 MS-F202에서는 회고적으로 측정하였다.

결과

상기 기준선 연구 집단은 631명의 다발성 경화증 환자, 67.5% 여성, 32.5% 남성을 포함하였고, 평균 연령은 51.5 세(범위 24 내지 73 세)였다. 4-아미노피리딘-SR과 위약-치료된 소집단 간의 TWR 비율의 차이는 인구통계학(성별, 연령, 체질량 지수(BMI)), 질병 과정 유형(재발 완화, 2차 진행, 1차 진행, 진행성 재발), 기준선 EDSS 점수(범위 1.5 내지 7.0), 또는 질병 지속기간(범위 0.1 내지 45.6 세)과 무관하였다.

4-아미노피리딘-SR TWR의 비율은 또한 면역조절제 비사용자의 39.8%에 비해, 인터페론(36.8%), 글라티라머 아세테이트(37.1%) 또는 나탈리주맵(27.3%)을 포함한 통상적인 면역조절제 약물의 치료와 관련이 없었다. 면역조절제 소집단 간의 안전성 징후에 있어서, 동반되는 면역조절 치료의 유무와 비교하여, 현저한 차이는 없었다. 따라서, 4-아미노피리딘-SR과 면역조절제의 동반 투여로 인한 안전성 문제는 존재하지 않았다.

4-아미노피리딘-SR 치료는 TWR 상태에 의해 입증된 바와 같이 효능이 있었으며, 효능은 다발성 경화증 질병 특징, 성별, 연령, BMI, 또는 면역조절제와의 동반 치료에 따라 변하지 않았다.

실시예 5

다발성 경화증 환자에서 서방성 4- 아미노피리딘 10 ㎎ bid 의 3 개의 위약-대조된 연구에서 관찰된 걷기 속도 개선의 특징

본 실시예는 3 회의 이중-맹검의, 팜프리딘-SR(4-아미노피리딘-SR) 10 ㎎ bid의 위약-대조된 연구 전체에 걸쳐 다발성 경화증(MS) 환자의 시한 걷기 응답자(TWR) 상태의 1차 종점을 추가로 특성화하였다.

디자인/방법

결과

연구 집단은 631명의 다발성 경화증 환자를 포함하였다. 3 개의 연구에 걸친 TWR 비율은 위약의 8.9%에 비해 4-아미노피리딘-SR 그룹에서 37.3%이었다(통합 및 MS-F203/204의 경우 개별적으로 p<0.001; MS-F202의 경우 p<0.01). 상기 4-아미노피리딘-SR TWR은 25.3%(범위 3.9% - 110.4%)의 평균 개선을 나타내었다. 4-아미노피리딘-SR-치료된 TW 비-응답자 그룹은 위약과 유사한 기준선으로부터의 변화를 경험하였으며(각각 6.29% 대 5.76%), 이는 상기 TWR 기준이 치료 효과를 관련없는 변화와 유효하게 분리시켰음을 가리킨다.

또 다른 응답자 분석을 개선 퍼센트의 지정된 한계를 사용하여 수행하였다. 이들 분석은 하기와 같았으며, 이는 또한 위약에 비해, TWR보다 치료 효과에 덜 특이적인 간단한 한계 기준을 통해, 적어도 10%, 20%, 30% 또는 40%(P-값 < 0.05)의 기준선으로부터의 걷기 속도의 평균 증가와 함께 현저하게 더 많은 수의 4-아미노피리딘-SR 환자를 입증하였다.

TWR은 응답자를 비-응답자와 분리시키기에 유효한 것으로 입증되었다. 더욱이, TWR은 질병 관련된 변화로부터 치료 효과를 분리시키기에 유효한 것으로 입증되었다.

더욱 또한, 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ bid에 의한 치료에 관하여, 상기 치료는 기준선으로부터 걷기 속도의 25%의 평균 증가를 이끌어냈다.

실시예 6

다발성 경화증 환자에 있어서 서방성 4- 아미노피리딘의 연장된 공개 연구의 중간 분석

본 실시예는 진행중인 연장된 공개(open label) 연구에 참여하는 다발성 경화증(MS) 환자에 있어서 서방성 4-아미노피리딘(팜프리딘-SR, F-SR)의 효능 및 안전성의 중간 평가를 제공한다.

다발성 경화증 환자에 있어서 4-아미노피리딘-SR의 2 개의 3기, 이중-맹검 연구(MS-F203/MS-F204)는 타임드 25-풋워크를 사용하여 걷기 속도(WS)의 개선을 입증하였다. 이러한 개선은 연장된 공개 연구(MS-F203EXT/MS-F204EXT)에서 추적되었다.

디자인/방법

MS-F203EXT/MS-F204EXT에서, 환자들을 10 ㎎ bid로 만성적으로 치료하고 공개 요법의 개시로부터 2, 14, 26 주째, 및 그 후로 매 6개월마다 평가하였다. 상기 이중-맹검 연구에서 4-아미노피리딘-SR로 치료한 환자들을, 이들이 이중-맹검 시한 걷기 응답자(DBTWR)인지 아닌지를 기준으로 분류하였으며; DBTWR은 5 회의 치료 중단 방문 중 임의의 방문 시의 최대 WS에 비해 4 회 이중-맹검 효능 방문 중 3 회 이상에 대해 더 빠른 WS를 갖는 환자로서 정의되었다.

결과

MS-F203에서 4-아미노피리딘-SR로 치료된 212명의 환자 중에서, 197명이 상기 연장 연구에 들어가 1 회 이상의 WS 측정을 수행하였으며; 이중 113명의 환자는 MS-F204에서 4-아미노피리딘-SR로 치료되고, 109명의 환자는 MS-F204EXT에 들어가 1 회 이상의 WS 측정을 수행하였다.

MS-F203EXT의 경우, 상기 이중-맹검 연구에서 관찰된 WS의 개선은 4-아미노피리딘-SR 중단 후 상실되었으나, 첫 번째 연장 연구 효능 방문 시에 회복되었다. MS-F203 등록으로부터 2.5년째에, DBTWR에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 원래 기준선의 위에 남아있는 반면, 비-DBTWR은 상기 원래 기준선 아래로 감퇴하였다.

MS-F204/MS-F204EXT에 대해 수행된 유사한 분석은 MS-F204 등록으로부터 1.2년째 데이터 컷오프에서 유사한 결과를 제공하였다.

DBTWR과 비-DBTWR 간에, 상기 둘 중 어느 연장 연구에서도 허용성의 현저한 차이는 발견되지 않았으며, 새로운 안전성 징후도 확인되지 않았다.

4-아미노피리딘-SR로 치료된 다발성 경화증 환자의 부분집합은 공개 치료 중 2.5년까지 기준선 위에서 지속되는 걷기 속도의 개선을 보였다. 새로운 안전성 징후는 나타나지 않았다.

실시예 7

4- 아미노피리딘은 3 개의 임상 시험으로부터 통합된 데이터에 의해 입증된 바와 같이 다발성 경화증 환자에서 걷기를 개선시켰다

본 실시예는 3 개의 임의 추출된, 위약-대조된, 멀티센터 시험(MS-F202, MS-F203, 및 MS-F204)의 통합 분석으로부터의 데이터를 사용하여(이에 의해 통계 검증력이 증가하였다), 걷기 속도(WS)에 의해 측정되는 바와 같은 다발성 경화증(MS) 환자의 걷기 개선에 대해서 팜프리딘-SR (4-아미노피리딘 연장 방출 제형, D-ER, AMPYRA^TM) 을 평가하였다.

방법

3 개의 임의 추출된 대조된 시험(MS-F202, MS-F203, 및 MS-F204)에서 치료 용량의 4-아미노피리딘-SR, 10 ㎎ bid를 제공받은 환자들에 대한 데이터를 모으고(n=394) 위약(n=237)과 비교하였다. 비교 분석은 상기 타임드 25-풋워크를 사용하여 WS의 기준선으로부터의 변화 퍼센트에 근거하였다. 이러한 계산을 위해서, 상기 "기준선" 값은 4 회의 치료 전 방문의 평균으로서 정의되었으며, "치료" 값은 상기 이중-맹검 방문에 걸친 평균으로서 정의되었다. 각각의 이중-맹검 방문에 대해 통합된 집단에 대한 WS의 변화 퍼센트를 연구 스케줄에서의 차이를 책임지기 위해 시간 간격(이중-맹검 단계의 1-21, 22-49, 50-77, 및 78일-끝)에 의해 평가하였다. 상기 변화 퍼센트를 치료 그룹, 연구, 및 연구 내 장소의 영향에 따른 분산 분석으로 분석하였다.

결과

인구통계학 및 임상 특징은 위약 및 치료 그룹들에 대해 유사하였다. WS의 전체 변화 퍼센트는 기준선 값[이는 4-아미노피리딘-SR 및 위약에서 유사하였다(4-아미노피리딘-SR 평균(SD) 2.05(0.76) ft/s; 위약 2.09(0.74) ft/s)]에 대해, 위약(5.8%(95% CI 3.6%-8.0%)(p<0.001)에 비해 4-아미노피리딘-SR 그룹에서 13.4%(95% CI 11.6%-15.1%)까지 현저하게 개선되었다. 상기 결과는 개별적인 연구들과 일치하였다.

상기 4-아미노피리딘-SR 그룹에서 현저하게 더 큰 비율의 환자들이 10%(54.1% 4-아미노피리딘-SR; 32.5% 위약, p<0.001), 20%(31.5% 4-아미노피리딘-SR; 13.1% 위약, p<0.001), 30%(15.5% 4-아미노피리딘-SR; 3.8% 위약, p<0.001), 및 40%(6.6% 4-아미노피리딘-SR; 2.5% 위약, p<0.027)보다 더 큰 개별적인 기준선으로부터의 WS의 개선을 가졌다.

각각의 이중-맹검 시간 간격에 대해서, WS의 개선 퍼센트는 위약에 비해 4-아미노피리딘-SR에서 현저하게 더 컸으며, 이는 일관적인 치료 효과를 암시한다.

결론

상기 통합된 결과는 MS 환자의 기준선으로부터의 WS의 개선을 입증한다. 상기 통합된 결과는 또한 MS 환자의 기준선으로부터의 WS의 개선에 대한 4-아미노피리딘-SR의 효능을 입증함에 있어서 개별적인 시험 데이터를 지지한다.

실시예 8

보행 장애가 있는 다발성 경화증 환자에 있어서 4- 아미노피리딘 - SR 의 연장된 공개 연구로부터의 효능 측정의 중간 분석

1. 실시예 8에 대한 배경

3 개월까지의 치료기간에 걸쳐 다발성 경화증(MS) 환자에 있어서 4-아미노피리딘-SR의 안전성 및 효능을 평가하는 3 개의 완성된, 임의 추출된, 위약 대조된 임상 시험(MS-F202, MS-F203 및 MS-F204)이 존재하였다.

4-아미노피리딘-SR의 장기간 안전성 및 허용성을 평가하기 위해서, 본 발명에서 다룬 본 발명의 연장된 공개 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT)가 존재하며; 이들 연구는 상기 3 개의 이중-맹검 "모" 연구로부터의 유자격 환자들에 대한 것이다. 상기 데이터는 2008년 11월 30일의 임상 데이터 컷오프 시에 상기 연장된 공개 연구로부터 입수할 수 있는 제한된 효능 데이터의 중간 분석을 제공한다. 상기 데이터는 상응하는 모 연구들인 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에서 동일한 환자로부터의 관련 데이터와 함께 상기 연구들로부터의 데이터를 통합한다.

상기 데이터는 MS-F203EXT 및 MS-F204EXT 연구에 집중하고; 상기 MS-F202EXT 데이터는 지지가 되는 것으로 간주되며; 상기 3 개의 연장 연구를 모두 요약한다.

방법

본 보고에 대한 데이터의 초점은 예를 들어, 타임드 25-풋워크, 환자의 전반적인 인상(SGI), 및 임상의의 전반적인 인상(CGI)에 대한 데이터를 상기 진행중인, 연장된 3 개의 공개 연구 단계 동안 4-아미노피리딘-SR 치료에 대해 유지된 응답의 증거를 위해 검사하는 것이었다.

환자의 수(계획 및 분석된 것): MS-F202EXT에서, 188명의 환자를 선별하고 177명의 환자를 등록시켰으며; 134명의 환자를 상기 중간 보고에서 분석하였다. MS-F203EXT에서, 272명의 환자를 선별하고 269명의 환자를 등록시켰으며; 265명의 환자를 상기 중간 보고에서 분석하였다. MS-F204EXT에서, 219명의 환자를 선별하고 214명의 환자를 등록시켰으며; 213명의 환자를 상기 중간 보고에서 분석하였다.

진단 및 주요 포함 기준

상기 연구 집단은 연구 MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT에 등록된 환자들(이들은 앞서 각각의 이중-맹검 모 연구, MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 등록되었다)로 이루어졌다. 상기 3 개의 연장 연구 중 하나에서 하나 이상의 기준선-후 효능 걷기 속도 측정한 환자들을 상기 효능 분석에 포함시켰다.

시험 생성물, 투여 용량 및 방식, 배치 수

4-아미노피리딘-SR은 타원형의 백색 서방성 기질 정제로 공급되었다. 불활성 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 USP, 미정질 셀룰로스 USP, 콜로이드성 이산화 규소 NF, 마그네슘 스테아레이트 USP 및 오파드리 화이트(정제 필름 코팅)였다.

치료 지속기간

MS-F202 연구에서 4 개의 용량 그룹, 즉 위약, 10, 15 및 20 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR이 존재하였다. 2 주의 단일-맹검 위약 치료 전에 이어서, 환자들은 상기 4 개의 치료 그룹들 중 하나로 임의 추출되었고 2-주 용량-점증 단계에 이어서, 상기 임의의 추출된 용량의 12 주 이중-맹검 치료, 1 주의 하향 적정 기간, 및 2 주의 치료 중지 추적검사를 겪었다.

상기 모 연구의 완료 후 수 개월째의 환자들을 모집하기 시작한 MS-F202 EXT 연구에서, 환자들은 공개 4-아미노피리딘-SR의 배급 전에 선별 방문할 것이 요구되었다. 상기 연구는 매주 간격의 적정 방문과 함께, 상기 용량을 최대 20 ㎎ b.i.d.까지 하향 적정할 가능성으로 시작하였다. 다수의 프로토콜 변경은 상기 최대 용량을 15 및 이어서 10 ㎎ b.i.d.으로 감소시켰고 상기 계획된 방문 간격을 변화시켰으나, 현재 변경된 프로토콜에서는, 용량(10 ㎎ b.i.d.)과 방문들 간의 간격(26 주) 모두 MS-F203EXT와 일치하게 수행되었다.

상기 MS-F203에 대한 연구 디자인은 2주 단일-맹검 위약 처리 전 단계에 이어서, 10 ㎎ b.i.d.의 고정된 용량의 4-아미노피리딘-SR 또는 위약의 14 주 이중-맹검 치료 단계, 및 4 주의 치료 중지 추적검사로 이루어졌다.

환자들이 상기 모 연구 MS-F203으로부터 직접 등록하도록 한 상기 MS-F203EXT 연구에서, 공개 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ b.i.d.를 방문 0(별도의 선별 방문은 상기 선별 방문이 MS-F203에 대한 최종 방문과 병행할 수 없는 경우에만 요구되었다)에서 배급하였으며; 방문 1은 방문 0 후 2 주째에, 방문 2는 방문 1 후 12 주째에, 방문 3은 방문 2 후 12 주째에 일어나도록 예정되었다. 상기 후속 방문들간의 계획된 간격은 26 주였다. 따라서, 방문 4에서, 환자는 대략 1년간 4-아미노피리딘-SR 치료중임에 틀림없다.

연구 MS-F204는 2주 단일-맹검 위약 처리 전 단계에 이어서, 10 ㎎ b.i.d.의 고정된 용량의 4-아미노피리딘-SR의 9 주 이중-맹검 치료, 및 2 주의 치료 중지 추적검사로 이루어졌다.

환자들이 상기 모 연구 MS-F204로부터 직접 등록하도록 한 상기 MS-F204EXT 연구에서, 공개 4-아미노피리딘-SR 10 ㎎ b.i.d.를 방문 0(별도의 선별 방문은 상기 선별 방문이 MS-F204에 대한 최종 방문과 병행할 수 없는 경우에만 요구되었다)에 배급하였으며; 방문 1은 선별 방문(또는 방문 0) 후 2 주째에, 방문 2는 방문 1 후 12 주째에, 방문 3은 방문 2 후 12 주째에 일어나도록 예정되었다. 상기 후속 방문들간의 계획된 간격은 26 주였다. 따라서, 방문 4에서, 환자는 대략 1년간 4-아미노피리딘-SR 치료중임에 틀림없다.

참조 요법. 투여 용량 및 방식, 배치 수

연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에서, 위약을 외관상 연구 중 활성 약물과 동일한 정제로서 제공하였다.

평가/효능에 대한 기준

본 실시예는 상기 3 개의 진행중인 연장된 공개 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT)로부터 수집한 효능 데이터를 고려한다. 1차적인 초점은 평가가 모 이중-맹검 연구에서와 동일한 방식으로 평가된 타임드 25-풋워크였다. 이는 상기 모 연구에 사용된 시한 걷기 응답 기준과 동일한 기준을 사용하는 치료에 대한 응답 측정을 포함하였다. 연장된 시한 걷기 응답자는 상기 모 연구 또는 연장 연구에서 임의의 약물 중단 방문 중에 환자에 대해 앞서 측정된 최대 걷기 속도보다 더 빠른, 활성 연장 연구 치료의 처음 1년 동안 약물 치료 중 방문의 대부분에 대한 걷기 속도를 성취한 환자로서 정의되었다. 상기 기준의 임상적 중요성을 상기 연장 연구 중에 기록된 환자 및 임상의의 전반적인 인상 점수에 의해 평가하였다.

통계학적 방법

효능 평가는 연장 연구 MS-F202EXT, MS-F203EXT 또는 MS-F204EXT에서 기록된 하나 이상의 효능 타임드 25 풋워크 측정을 수행하였고 또한 모 이중-맹검 연구 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 참여한 모든 환자를 포함하였다. 데이터 및 결과를 연구 쌍(모 및 연장 연구)에 의해 제공하였다.

효능 평가는 하기로 이루어졌다:

(1) 상기 연장 연구에서 연장 시한 걷기 응답자의 도수 및 상기 모 연구에서 시한 걷기 응답자에 대한 관계를 상기 연장 연구들 각각에 대해 요약하였다.

(2) 상기 방문 기간에 대한 타임드 25-풋워크에서의 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트를 모 및 연장 연구 모두에서 응답자 그룹 및 응답 상태에 의해 그래프 형태로 나타내었다.

(3) 상기 방문 기간에 대한 타임드 25-풋워크에서의 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트를 모 연구에서 위약-치료로 임의의 추출된 환자들에 대한 상기 연장 연구에서의 응답 상태에 의해 나타내었다.

(4) 상기 관찰된 연장 시한 걷기 응답 비율의 임상적 타당성을 평가하는 하나의 방법으로서, 상기 환자의 전반적인 인상 및 임상의의 전반적인 인상 척도에 대한 평균 점수를 각각의 연장 연구에 대해서 연장 시한 걷기 응답자 및 비-응답자 간에 비교하였다.

(5) 상기 확장 장애 상태 척도 점수의 기준선으로부터의 변화를, 입수할 수 있는 경우, 연장 시한 걷기 응답자와 비-응답자 간에 비교하였다(EDSS를 상기 MS-F203EXT 및 MS-F204EXT 연구에서 매 2년마다 평가하였다).

(6) 0.05의 양측 유의수준을 공식적인 통계학적 시험을 수행한 평가에 사용하였다. 수회의 시험에 대한 보정이나 조정은 없었다.

예를 들어, 도 31은 MS-F203 및 MS-F203EXT 시험에 등록한 환자로부터의 타임드 25 풋워크 데이터를 나타낸다. 이는 오직 이중-맹검 연구 MS-F203을 완료하고 공개 연장 연구 MS-F203EXT에 돌입한 환자로부터의 데이터만을 포함한다. 기준선 걷기 속도로부터의 평균 변화를 상기 이중 맹검 연구에 대한 기준선 측정에 대해, 수직 축 상에 나타낸다. 상기 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 응답자(FR)를 상기 이중 맹검 연구로부터의 4-아미노피리딘-치료된 시한 걷기 비-응답자와 비교하여 나타낸다. 이는 상기 시한 걷기 응답자에 대한 이중 맹검-연구 중의 걷기 속도의 현저한 증가 및 상기 두 연구 간의 치료 중단 기간 동안의 상기 증가의 상실을 나타낸다. 상기 개선은 주로 치료를 공개 연구(MS-F203EXT)에서 다시 시작할 때 회복된다. 응답자와 비-응답자는 모두 상기 질병의 진행성 성질로부터 예상되는 바와 같이 다음 2년의 과정에 걸쳐 걷기 속도의 점진적인 감퇴를 보이나, 상기 감퇴는 상기 두 그룹간에 유사하다. 2년 후에, 상기 시한 걷기 응답자는 여전히 원래의 기준선에서보다 더 빠른 평균 걷기 중에 있다.

도 32는 예를 들어 도 31에 나타낸 선행 연구로부터의 데이터(그러나 보다 짧은 기간을 포함한다)와 동등한, 상기 이중 맹검 연구에 대한 원래의 기준선 측정으로부터 68 주까지 연장되는 상기 MS-F204 및 MS-F204EXT 연구로부터의 데이터를 나타낸다. 상기 연구로부터의 결론은 같다, 즉 상기 시한 걷기 응답자는 상기 연구의 지속기간 동안(데이터 컷오프 시기에) 걷기 속도에 대한 이점을 계속해서 나타낸다.

2. 연구 목적

상기 중간 분석의 목적은 다발성 경화증으로 진단된 환자의 치료에서 4-아미노피리딘-SR의 3 개의 공개 연장 연구(MS-F202, MS-F203, 및 MS-F204)로부터의 효능 크기를 분석하여 상기 데이터가 선행의 이중-맹검 연구들로부터 유도된 결론과 일치하는지의 여부를 측정하는 것이다.

상기 연구는 4-아미노피리딘-SR에 의한 치료가 위약에 비해 상당한 비율의 환자("시한 걷기 응답자")에 있어서 걷기 능력의 증가를 유도함을 보였으며; 현재 입증된 발견들은 시간이 지남에 따라 유지되었고 임상적으로 의미가 있었다.

3. 연구 계획

3.1. 연구 정보 및 디자인

MS-F202는 미국 및 캐나다의 24 개 센터로부터의 2기의, 이중-맹검, 위약-대조된, 병행 그룹, 20-주 연구였다. 상기 연구를 위약에 대해 10, 15 및 20 ㎎ b.i.d.의 용량들을 비교하고 선행의 2기 연구(MS-F201)에서 관찰된 걷기 속도 및 다리 강도에 대한 효과를 입증하도록 디자인하였다. 선별 후 처음 1 주일 및 이어서 2 주의 단일-맹검 위약 치료 전 단계 후에, 환자들은 2-주 용량-점증 기간에 돌입한 다음, 12 주의 고정된 용량의 위약, 10 ㎎, 15 ㎎ 또는 20 ㎎ 4-아미노피리딘-SR b.i.d., 이어서 1 주의 하향 적정 및 2-주의 비 치료기간이 이어졌다. 총 206명의 환자를 상기 4 개의 치료 그룹들 중 하나로 임의 추출하였다(47명은 위약을, 52명은 10 ㎎ b.i.d.를, 50명은 15 ㎎ b.i.d.를, 57명은 20 ㎎ b.i.d.를 제공받았다). 총 195명의 환자(94.7%)가 상기 연구를 완료하였다.

MS-F202EXT는 MS 환자에 대한 4-아미노피리딘-SR의 연속되는 치료의 장기적인 멀티센터 공개 연장 연구이다. 상기 연구는 앞서 MS-F202, MS-F203 및 MS-F204에 참여했던 다발성 경화증 환자의 4-아미노피리딘-SR의 장기 안전성, 허용성 및 활성을 평가한다. 2008년 11월 30일 현재, 모니터링 보고서를 근거로, 총 93명의 환자(52.5%)가 활성인 채로 있었다. 상기 보고서는 MS-F202에도 또한 참여했던 MS-F202EXT에 참여하는 환자를 포함한다.

MS-F203은 10 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR의 안전성 및 효능을 조사하도록 디자인된 3 기의, 이중-맹검, 위약-대조된, 병행 그룹, 21-주 연구였다. 상기 치료 기간은 선별 후 1 주일 및 2 주의 단일-맹검 위약 치료 전, 이어서 10 ㎎ 4-아미노피리딘-SR의 고정된 용량의 14-주 이중-맹검 치료, 및 4-주의 비 치료 추적 검사 기간으로 이루어졌다. 미국 및 캐나다의 33 개 센터로부터의 총 301 명의 환자를 2 개의 치료 그룹(229명은 10 ㎎ b.i.d.를, 72명은 위약을 제공받았다) 중 하나로 3:1의 비로 임의 추출하였다. 상기 301명의 임의 추출된 환자들 중에서, 한 명의 환자는 약물을 제공받지 못했으며 4명의 환자는 기준선-후 평가가 없었으므로 상기 ITT 집단으로부터 제외시켰다. 총 283명의 상기 임의 추출된 환자(94%)가 상기 연구를 완료하였다.

MS-F203EXT는 MS 환자에 대한 10 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR에 의한 연속되는 치료의 장기적인 멀티센터 공개 연장 연구이다. 상기 연구는 앞서 MS-F203에 참여했던 다발성 경화증 환자의 4-아미노피리딘-SR의 장기 안전성, 허용성 및 활성을 평가한다. 총 272명의 환자를 선별하였고 269명의 환자를 등록시켰다. 2008년 11월 30일 현재, 모니터링 보고서를 근거로, 총 187명의 환자(69.7%)가 활성인 채로 있었다.

MS-F204는 10 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR의 안전성 및 효능을 조사하도록 디자인된 3 기의, 이중-맹검, 위약-대조된, 병행 그룹, 14-주 연구였다. 상기 치료 기간은 선별 후 1 주일 및 2 주의 단일-맹검 위약 치료 전, 이어서 10 ㎎ 4-아미노피리딘-SR의 고정된 용량의 9-주 이중-맹검 치료, 및 2-주의 비 처리 추적 검사 기간으로 이루어졌다. 미국 및 캐나다의 39 개 센터로부터의 총 239 명의 환자를 2 개의 치료 그룹(10 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR(n=120) 또는 위약(n=119)) 중 하나로 1:1의 비로 임의 추출하였다. 효능에 대한 상기 치료 그룹 비교는 이중-맹검 치료의 처음 8주를 기본으로 하였으며; 투여 간격 활성의 끝을 이중-맹검 치료의 최종 1 주일째에 평가하였다. 총 227명의 환자(95%)가 상기 연구를 완료하였다.

MS-F204EXT는 임상적으로 명확한 다발성 경화증 환자에 대한 4-아미노피리딘-SR에 의한 연속되는 치료의 장기적인 멀티센터 공개 연장 연구이다. 상기 연구는 상기 MS-F204 연구를 완료한 환자들이 10 ㎎ b.i.d. 용량의 4-아미노피리딘-SR 치료를 계속할 수 있게 디자인되었다. 환자들은, 그들이 상기 MS-F204 연구에 참여하는 동안 활성 약물 또는 위약을 제공받았는지의 여부에 관계없이, 참여를 완료한 한은 자격이 있다. 총 219명의 환자를 선별하였고 214명의 환자를 등록시켰다. 2008년 11월 30일 현재, 진행중인 모니터링을 근거로, 총 184명의 환자(86.0%)가 활성인 채로 있었다.

3.2. 효능 평가

상기 타임드 25-풋워크(T25FW) 시험은 다발성 경화증 환자의 신체적 장애에 대한 상기 질병의 전반적인 영향 및 그의 진행을 평가하기 위해 상기 질병 전문가에 의해 널리 사용되는 보행 기능의 정량적인 측정이다. 상기 T25FW를 측정한 각각의 방문에서, 2 회의 평가를 수행해야 했으며, 각각의 평가를 완료한 시간을 상기 연구를 위해 제공된 스톱워치를 사용하여 초로 기록하고 가장 가까운 1/10초까지 반올림하였다. 개별 평가를 위해서, 걷기 속도(ft/s)를 25 걸음 또는 두 발로 실제 걸은 거리를 상기 걷기를 완료하는데 필요한 시간(초)으로 나누어 유도하였다. 각각의 환자에 대해서, 특정 연구 방문에 대한 걷기 속도를 2 회 평가에 대한 걷기 속도의 평균으로서 계산하였다. 어느 한 평가가 누락된 경우, 누락되지 않은 평가에 대한 걷기 속도를 평균 추정치로서 사용하였다. 어느 쪽 평가도 수행되지 않았거나 또는 달리 걷기 시간 데이터가 누락된 경우, 상기 걷기 속도는 상기 방문에 대해 누락된 것으로 간주하였다.

기준선 걷기 속도를 상기 이중-맹검 모 연구에서 이중-맹검 투약을 수행하기 전의 모든 입수 가능한 걷기 속도 측정들 간의 평균으로서 정의하였다. 상기 모 연구에서 임의의 예정된 방문 시의 기준선으로부터의 변화는 상기 기준선 걷기 속도를 상기 기준선-후 걷기 속도로부터 감하여 유도하였다. 상기 기준선으로부터의 변화 퍼센트는 상기 기준선으로부터의 변화를 기준선 걷기 속도로 나누고 100을 곱하여 계산하였다. 따라서 양의 값은 보행 기능의 개선을 가리킨다.

상기 임의 추출된, 이중-맹검 연구 MS-F203 및 MS-F204에서, 시한 걷기 응답자를, 상기 4 회의 치료 전 방문 및 첫 번째 치료-후 방문(즉 5 회의 약물 중단 측정) 중 어느 하나에 대한 최대 걷기 속도에 비해, 상기 T25FW 상에서 상기 이중-맹검 치료기간 동안 4 회의 방문 중 3 회 이상에 대해 더 빠른 걷기 속도를 갖는 환자로서 예견적으로 정의하였으며; 모든 다른 환자들은 시한 걷기 비-응답자로서 분류되었다. 상기 연구의 1차 종점은 상기 치료 그룹들(4-아미노피리딘-SR 및 위약) 내의 시한 걷기 응답자의 비율이었다. 상기 시한 걷기 응답 분석은 상기 MS-F202 연구로부터의 데이터의 회고 분석 과정에서 제안되었다.

상기 연장 연구에서, "시한 걷기 연장 응답자"는 상기 모 연구 또는 연장 연구에서 임의의 약물 중단 방문 중에 환자에 대해 앞서 측정된 최대 걷기 속도보다, 상기 T25FW 상에서, 상기 연구의 처음 1년 동안 약물 치료 중 방문(MS-F203EXT 및 MS-F204EXT의 경우 방문 1 내지 4)의 대부분에 대해 더 빠른 걷기 속도를 성취한 환자로서 정의되었다.

3.3. 연구 스케줄

상기 타임드 25-풋워크를 측정한 연구 MS-F202/MS-F203/MS-F204 및 MS-F202EXT/MS-F203EXT/MS-F204EXT에서의 방문 스케줄을 각각 표 18 및 표 19에 나타낸다.

이중-맹검 연구, MS-F202, MS-F203 및 MS-F204의 예정된 방문
이중-맹검일	MS-F202	MS-F203	MS-F204
-21	선별 방문	선별 방문	선별 방문
-14	연구 방문 0	연구 방문 0	연구 방문 0
-7	연구 방문 1	연구 방문 1	연구 방문 1
0	연구 방문 2	연구 방문 2	연구 방문 2
14	연구 방문 4^a	연구 방문 3	연구 방문 3
28			연구 방문 4
42	연구 방문 7^b	연구 방문 4	연구 방문 5
56			연구 방문 6
63			연구 방문 7
70	연구 방문 8	연구 방문 5
98	연구 방문 9	연구 방문 6
추적검사(+14)	연구 방문 11	연구 방문 7	연구 방문 8
추적검사(+28)		연구 방문 8
주: 이중-맹검일은 첫 번째 이중-맹검 치료일에 대한 것이었다. 이중-맹검 방문은 회색으로 어둡게 나타낸다. ^aMS-F202에서 방문 3 및 10은 단지 안전성 방문이었다. ^bMS-F202에서 방문 5 및 6은 전화-기반 안전성 인터뷰였다.

연장 연구에서 T25FW 측정의 예정된 방문
임상 방문	공개 연구에서 실제 시간
임상 방문	MS-F202EXT	MS-F203EXT	MS-F204EXT
선별	선별	선별	선별
1		2 주	2 주
2		14 주	14 주
3		26 주	26 주
4	14 주	52 주	52 주
5		78 주	78 주
6	26 주	104 주	104 주
7	동시 발생하지 않는 환자 스케줄들	130 주 및 그 후 매 26 주마다 방문	130 주 및 그 후 매 26 주마다 방문
주: MS-F202EXT 연구에서, 걷기 속도 데이터를 수집하지 않는 동안 최대 20 ㎎ b.i.d.까지 상향 용량 적정의 초기 단계(방문 1 내지 3)가 존재하였다. 후속의 프로토콜 변경에 의해, 상기 최대 용량은 먼저 15 ㎎ b.i.d., 이어서 10 ㎎ b.i.d.로 제한되었으며 연속적인 방문 스케줄은 방문 6 이후로부터 매 12주의 초기 계획으로부터 매 26 주의 스케줄로 바뀌었다. 이는 개별적인 환자 방문이 초기 모집에 기반하여 동시에 발생하지 않았음을 의미하고, MS-F202EXT 연구로부터의 데이터를 MS-F203EXT 및 MS-F204EXT 연구(여기에서는 용량(10 ㎎ b.i.d.) 및 방문 스케줄이 전체를 통해 일관된다)로부터의 데이터와 비교하는 것은 다소 어렵다; 환언하면 4-아미노피리딘의 선형 약동학이 비교를 용이하게 한다.

3.4. 통계 및 분석 계획

상기 효능 분석은 상기 3 개의 이중-맹검 연구 중 하나에 참여했고 상응하는 연장 연구에서 하나 이상의 기준선 후 걷기 속도 측정을 수행한 모든 환자들에 기반하였다. 결과를 연구 쌍(즉 모 연구 및 연장 연구)에 의해 나타낸다.

하기의 분석들을 수행하였다:

1. 연장 연구에서 연장 시한 걷기 응답의 도수 및 모 연구에서 시한 걷기 응답에 대한 관계를 상기 각각의 연장 연구에서 요약하였다.

2. 상기 방문 기간에 대한 타임드 25-풋워크 상에서의 평균 걷기 속도 변화 퍼센트를 모 연구 및 연장 연구 모두에 대한 응답자 분석 그룹들에 의해 그래프 형태로 나타내었다.

3. 상기 방문 기간에 대한 타임드 25-풋워크 상에서의 평균 걷기 속도 변화 퍼센트를 모 연구 및 연장 연구 모두에서 다양한 응답 상태에 의해(즉 이중-맹검 비-응답자 대 연장 비-응답자, 이중-맹검 비-응답자 대 연장 응답자, 이중-맹검 응답자 대 연장 비-응답자, 및 이중-맹검 응답자 대 연장 응답자), 및 모 연구에서의 위약-치료된 응답자와 연장 연구에서의 연장 응답자의 관계에 의해(즉 위약 대 연장 비-응답자 및 위약 대 연장 응답) 추가로 나타내었다.

4. 상기 연장 시한 걷기 응답 기준의 임상적 중요성을 각 연장 연구의 연장 시한 걷기 응답자와 연장 시한 걷기 비-응답자 간의 환자의 전반적인 인상(SGI) 및 임상의의 전반적인 인상(CGI)에 대한 평균 점수들을 비교하여 평가하였다.

5. 상기 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수에서 기준선으로부터의 변화를, 입수할 수 있는 경우 연장 시한 걷기 응답자와 비-응답자 간에 비교하였다. 상기 EDSS 점수를 상기 연장 연구에서 매 2년마다 측정하였으며 따라서 가장 최근의 연구, MS-F204EXT에 대해서는 상기 점수를 아직 입수하지 못했다.

4. 연구 환자

4.1. 환자의 배치

상기 3 개의 연구 세트에 걸친 환자들의 배치를 하기 표 20에 요약한다. 상기 중간 데이터 시기의 연구 집단은 a) 앞서 이중-맹검 모 연구에 등록한 연장 연구에 등록한 환자, 및 (b) 상기 3 개의 연장 연구들 중 하나에서 하나 이상의 기준선 후 효능 걷기 속도 측정을 또한 수행한 환자로 이루어졌다.

4.2. 환자 유지

하기의 카플란-마이어 플롯은 연장 시한 걷기 응답자 대 연장 시한 걷기 비-응답자에 의한 3 개의 연장 연구에서 시간에 따른 환자들의 유지를 나타낸다.

연구 MS-F202EXT에서, 도 33에 나타낸 바와 같이, 6개월과 1년 사이의 기간 동안 연장 시한 걷기 응답자들 가운데 더 높은 탈락률이 존재하였다. 다수의 이들 탈락은 상기 연구의 최대 용량을 감소시켰을 때, 처음에는 20 ㎎ b.i.d.에서 15 ㎎ b.i.d.로, 이어서 10 ㎎ b.i.d.로 감소시켰을 때 발생하였다. 가장 흔히는, 상기 환자들은 상기 감소된 용량에서 계속하기보다는 오히려 상기 연구를 철회하였으며, 상기 더 적은 용량이 감소된 치료 이점을 생성시킬 것이라 느꼈다. 그러나, 10 ㎎ b.i.d.에서 고정된 채로 남아있는 용량을 따른 경우, 연장 시한 걷기 응답자 그룹의 환자 유지는 일정하게 남아있는 반면(대략 70%), 연장 시한 걷기 비-응답자 가운데 탈락률은 꾸준히 증가하였다. 대략 36 개월 후에, 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 탈락률은 연장 시한 걷기 응답자의 경우 나타난 탈락률을 초과하였다. 상기 생존 곡선 프로파일의 평탄성의 차이는 상기 두 응답 그룹들의 분모의 차이에 기인함에 유의한다.

연구 MS-F203EXT에서, 작은 전체 중단율이 대략 3 개월째에 연장 시한 걷기 응답자에서 관찰되었으며(도 34), 이는 이어서 상기 연구 지속기간 동안 거의 일정하게 남아있었다. 대조적으로, 비-응답자에 대한 꾸준히 증가하는 중단율은 상기 연구의 착수시부터 나타났다. 상기 노출 간격의 끝에서, 연장 시한 걷기 비-응답자에 대한 중단율은 응답자 경우의 거의 2배였다.

연구 MS-F204EXT에서, 도 35에 나타낸 바와 같이, 유지는, 특히 노출의 처음 6 개월 동안 선행 연구들에 가깝게 따라가는 것으로 보인다.

5. 효능 평가

5.1. 환자 수

MS-F202/MS-F202EXT에서 효능 분석은 모 연구 및 연장 연구 모두에 참여하고 MS-F202EXT에서 하나 이상의 기준선 후 효능 걷기 속도 측정을 수행한 134명의 환자를 기본으로 하였다.

MS-F203/MS-F203EXT에서, 상기 효능 분석은 모 연구 및 연장 연구 모두에 참여하고 MS-F203EXT에서 하나 이상의 기준선 후 효능 걷기 속도 측정을 수행한 265명의 환자를 기본으로 하였다.

MS-F204/MS-F204EXT에서, 상기 효능 분석은 모 연구 및 연장 연구 모두에 참여하고 MS-F204EXT에서 하나 이상의 기준선 후 효능 걷기 속도 측정을 수행한 213명의 환자를 기본으로 하였다.

5.2. 인구 통계학 및 다른 기준선 특징

본 실시예에 포함된 연구 MS-F202EXT에서의 134명의 환자에 대해서, 86명(64.2%)은 여성이고 48명(35.8%)은 남성이었다. 상기 환자들 대부분은 백인 129명(96.3%), 다음으로 흑인 2명(1.5%), 히스패닉 2명(1.5%), 및 기타 한 명으로 분류된 사람들(0.7%)이었다. 상기 환자들의 평균 연령, 평균 체중, 및 평균 키는 각각 50.0세(범위: 28 내지 67세), 75.29 킬로그램(범위: 41.4 내지 145.5 킬로그램), 및 168.96 센티미터(범위: 144.8 내지 200.7 센티미터)였다. 상기 환자들의 절반보다 약간 적은 63명(47.0%)이 2차 진행형 다발성 경화증의 질병 과정 유형을 가졌으며 나머지 환자들은 재발 완화 37명(27.6%) 및 1차 진행형 34명(25.4%) MS의 질병 과정 유형들 사이로 거의 동등하게 분할되었다. 상기 질병의 평균 지속기간은 11.38년(범위: 0.1 내지 34.5년)인 반면, 상기 평균 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수는 선별 시 5.72년(범위: 3.0 내지 6.5)이었다. 평균 기준선 걷기 속도는 2.010 ft/s(범위: 0.35 내지 6.25)이었다. 상기 모 연구로부터의 치료 및 위약 그룹들은 모든 기준선 인구통계학 및 질병 특징 변수들에 대해 필적할만하였다.

MS-F203EXT에 대해 고려된 265명의 환자들 중에서, 180명(67.9%)은 여성이고 85명(32.1%)은 남성이었다. 상기 환자들 대부분은 백인 248명(93.5%), 다음으로 흑인 11명(4.2%), 아시아인/태평양 섬 지역인 4명(1.5%), 및 히스패닉 2명(0.8%)이었다. 상기 환자들의 평균 연령, 평균 체중, 및 평균 키는 각각 52.1세(범위: 26 내지 71세), 75.38 킬로그램(범위: 39.1 내지 145.8 킬로그램), 및 168.58 센티미터(범위: 137.2 내지 198.1 센티미터)였다. 상기 환자들의 절반보다 약간 많은 139명(52.5%)이 2차 진행형 다발성 경화증의 질병 과정 유형을 가졌으며 나머지 환자들은 재발 완화 76명(28.7%), 1차 진행형 39명(14.7%) 및 진행형 재발 11명(4.2%)으로서 분류되었다. 상기 질병의 평균 지속기간은 13.58년(범위: 0.4 내지 41.7년)인 반면, 상기 평균 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수는 선별 시 5.76년(범위: 2.5 내지 7.0)이었다. 평균 기준선 걷기 속도는 2.129 ft/s(범위: 0.49 내지 3.55)이었다. 상기 모 이중 맹검 연구로부터의 치료 및 위약 그룹들은 모든 기준선 인구통계학 및 질병 특징 변수들에 대해 필적할만하였다.

MS-F204EXT의 경우, 본 보고서에 포함된 213명의 환자들은 143명(67.1%)의 여성 및 70명(32.9%)의 남성으로 이루어졌다. 상기 환자들 대부분은 백인 199명(93.4%), 다음으로 흑인 7명(3.3%), 히스패닉 6명(2.8%), 및 기타 인종 그룹 1명(0.5%)이었다. 상기 환자들의 평균 연령, 평균 체중, 및 평균 키는 각각 51.8세(범위: 24 내지 70세), 77.35 킬로그램(범위: 41.1 내지 151.3 킬로그램), 및 168.43 센티미터(범위: 139.7 내지 198.1 센티미터)였다. 상기 환자의 대략 절반인 108명(50.7%)이 2차 진행형 다발성 경화증의 질병 과정 유형을 가졌으며 나머지 환자들은 재발 완화 73명(34.3%), 1차 진행형 25명(11.7%) 또는 진행형 재발 7명(3.3%) MS를 갖는 것으로서 정의되었다. 상기 질병의 평균 지속기간은 14.25년(범위: 0.1 내지 45.6년)인 반면, 상기 평균 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수는 선별 시 5.69년(범위: 1.5 내지 7.0)이었다. 평균 기준선 걷기 속도는 2.179 ft/s(범위: 0.51 내지 3.41)이었다. 상기 모 이중-맹검 연구에서 치료 및 위약 그룹들은 모든 기준선 인구통계학 및 질병 특징 변수들에 대해 필적할만하였다.

5.3. 효능 결과

5.4. 응답자 분석 - MS-F202EXT

5.4.1.1. 응답률

MS-F202EXT에서, 총 23명(17.2%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었으며; 상기 모 연구(MS-F202)로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자는 계속해서 연장 시한 걷기 응답자인 것으로 이어졌고, 상기 모 연구로부터의 7명(11.1%)의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자, 및 5 명(17.9%)의 위약-치료된 환자가 또한 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다(표 21).

5.4.1.2. 걷기 속도에서 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트

모 연구의 기간 및 연장 연구의 처음 2년의 기간 동안, 연구 MS-F202/MS-F202EXT에서 연장 시한 걷기 응답자 그룹에 의한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 36에 나타낸다. 도 36의 데이터는 연장 시한 걷기 응답자들이 그룹으로서 전체 투여 간격에 걸쳐 시간에 따라 걷기 속도의 보다 큰 개선의 경향을 제공하였음을 보인다. 대조적으로, 연장 시한 걷기 비-응답자는 그룹으로서 상기 연장 단계 동안 걷기 속도의 감소에 대한 작은 경향을 보였다.

연장 시한 걷기 응답자의 경우, 걷기 속도는 평균적으로 상기 이중 맹검 연구로부터의 기준선 걷기 속도보다 처음 3 회의 방문(방문 2, 4 및 6) 시 40% 넘게 더 빨랐고, 방문 10 및 12에서 대략 32 내지 35%로 약간 감소하였으며, 방문 14에서 38%로 증가하였다.

대조적으로, 연장 시한 걷기 비-응답자에 대한 평균 속도 변화 퍼센트는 처음 3 회의 방문에 대해 기준선으로부터 대략 10% 감소, 및 다음 3 회의 방문 시 20% 감소를 보였다. 상기 모 연구에서 2 개월에서부터 4 개월까지 비-응답자들 가운데 걷기 속도의 겉보기 증가는 쉽게 해석될 수 없지만, 단조롭게 증가하는 걷기 속도를 보이는 응답자들에 비해, 비-응답자들의 걷기 속도는 4 개월 후에 단조로운 감소를 보인다.

모 연구와 연장 연구 간의 4-아미노피리딘-SR-치료된 반응 상태에 따른 걷기 속도의 변화를 추가로 예시하기 위해서, 상기 두 연구에 걸친 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 37에 나타낸 바와 같이, 응답자 상태에 의해 나타내었다. 모 및 연장 연구에 걸친 치료에 대한 4 가지의 상이한 응답 유형이 존재한다: 1) 이중-맹검 비-응답자 대 연장 응답자; 2) 이중-맹검 응답자 대 연장 비-응답자; 3) 이중-맹검 비-응답자 대 연장 비-응답자, 및 4) 이중-맹검 응답자 대 연장 응답자.

연장 시한 걷기 응답자로서 또한 자격이 주어진 상기 이중-맹검 연구에서의 시한 걷기 비-응답자들은 그룹으로서 상기 이중 맹검-연구의 과정에 걸쳐 걷기 속도에 있어서 온화한 증가 경향을 보였다. 이러한 경향은 상기 연장 연구에서 계속되었으며, 이는 상기 연장 치료 기간 동안 걷기 속도의 평균 30% 초과의 개선을 도출시켰다.

환언하면, 연장 시한 걷기 응답자로서 자격을 갖지 못한, 상기 이중-맹검 연구에서의 시한 걷기 응답자들은 그룹으로서 상기 이중 맹검-연구 동안 대략 20%의 걷기 속도 증가를 보였으나, 상기 연장 치료기간 동안에는 기준선으로부터 약 10% 감소를 나타내었다.

상기 모 연구에서 위약으로 치료되고 이어서 상기 연장 연구에서 4-아미노피리딘-SR로 치료된 환자들에 대한 장기 효과를 관찰하기 위해서, 모 연구에서 위약-치료된 응답자와 연장 연구에서 연장 시한 걷기 응답자의 관계에 의한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 38에 예시한다.

상기 이중-맹검 연구에서 위약으로 치료된 연장 시한 걷기 응답자들은 그룹으로서 상기 이중 맹검 연구의 과정에 걸쳐 걷기 속도의 강한 증가 경향을 보였다. 이러한 경향은 상기 연장 연구에서 계속되었으며, 이는 원래 기준선 걷기 속도에 대해 30% 초과의 평균 걷기 속도 개선을 도출시켰지만, 상기 이중-맹검 및 연장 연구의 과정에 걸친 걷기 속도의 상당한 변동이 소수의 환자들에서 존재하였다. 상기 이중-맹검 연구에서 위약으로 치료된, 연장 연구에서의 연장 시한 걷기 비-응답자들은 그룹으로서 상기 이중-맹검 연구 중에 기준선으로부터 작은 감소를 보였고, 이는 상기 연장 연구 동안 계속되었으며, 이는 일반적으로 상기 이중 맹검 연구에서 4-아미노피리딘으로 임의 추출된 환자들로부터의 보다 큰 그림과 일치하였다.

5.4.1.3. SGI 및 CGI 분석

상기 연장 시한 걷기 응답 기준의 임상적 중요성을 추가로 평가하기 위해서, 상기 환자의 전반적인 인상(SGI) 평균(표 24) 및 임상의의 전반적인 인상(CGI) 평균 점수(표 27)를 연장 시한 걷기 응답자와 연장 시한 걷기 비-응답자 간에 비교하였다. 양측 p-값을 주요 영향으로서 연장 시한 걷기 응답자 그룹 및 센터에 따른 분산(ANOVA) 모델의 분석으로부터 획득하였다.

상기 MS-F202EXT에서, 연장 기간 동안의 평균 SGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 4.66 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 4.86 단위였으며, 이때 보다 큰 값은 양의 환자 평가를 가리킨다. 상기 연장 기간 동안의 평균 CGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 3.69 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 3.44 단위였으며, 이때 보다 작은 값은 양의 임상 평가를 가리킨다. 상기 결과는 상기 2 개의 응답자 그룹들 간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하며(각각에 대해 p<0.001), 이는 SGI 및 CGI 모두의 경우 상기 연장 시한 걷기 응답자에 유리함을 보였다. 또한, 상기 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트에 대한 데이터는 상기 연장 시한 걷기 응답자들이 그룹으로서 상기 연장 시한 걷기 비-응답자와의 비교에 의해 걷기 속도의 30% 초과의 개선을 보였음을 가리킨다. 이러한 관찰은 상기 타임드 25-풋워크에서의 20% 변화가 임상적으로 중요하고 상기와 같이 관찰된 변화는 상기 치료의 임상 이점과 관련된 환자- 및 임상의-보고된 성과에 필적할만함을 가리키는 선행의 공개된 연구들과 일치한다.

5.4.1.4. 화장 장애 상태 척도(EDSS) 점수에서 기준선으로부터의 변화:

상기 MS-F202EXT에서, 공개 치료 기간 동안 EDSS 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 0.45에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 -0.23이었으며(표 30), 이때 음의 값은 장애 상태의 개선을 가리킨다. 상기 결과는 상기 2 개의 응답자 그룹들 간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하며(p<0.018), 이는 상기 연장 걷기 응답자에 유리함을 보였다. 또한, 상기 연장 시한 걷기 응답자들에 대한 EDSS 점수의 음의 변화는 또한 상기 원래의 이중-맹검 연구에서 기준선 평가로부터의 개선을 가리켰다.

5.4.2. 응답자 분석 - MS-F203EXT

5.4.2.1. 응답률

MS-F203EXT에서, 총 66명(24.9%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었으며; 상기 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자 중 30명(42.9%)은 계속해서 연장 시한 걷기 응답자인 것으로 이어졌고, 상기 모 연구로부터의 25명(19.7%)의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자, 및 11 명(16.2%)의 위약-치료된 환자가 또한 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다(표 22).

5.4.2.2. 걷기 속도에서 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트

모 연구의 기간 및 연장 연구의 처음 2년의 기간 동안, 연구 MS-F203/MS-F203EXT에서 연장 시한 걷기 응답자 그룹에 의한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 39에 나타낸다.

상기 관찰은 연장 시한 걷기 응답자들의 경우 각 연장 연구 방문 시 평균 걷기 속도가 상기 연장 연구의 처음 1년 동안 이중-맹검 연구로부터의 기준선 걷기 속도보다 30%를 약간 초과하게 더 빨랐으며, 다음 2 회의 방문(방문 5 및 6) 시에 대략 23%까지 약간 감소했음을 보인다. 대조적으로, 연장 시한 걷기 비-응답자는 상기 처음 및 두 번째 해의 끝에서 기준선 걷기 속도로부터 약간의 감소가 있었으나, 상기 첫 번째 2 주 치료 후, 방문 1에서 작은 증가를 보였다. 또한, 도 39의 데이터는 상기 연장 시한 걷기 응답자들이 그룹으로서 상기 이중-맹검 연구의 치료되지 않은 부분에서 시간에 따른 걷기 속도 개선의 경향을 경험하였으며, 이는 상기 이중-맹검 기간 중 보다 큰 치료-관련된 걷기 속도의 증가가 덧붙여졌음을 또한 예시한다.

상기 두 연구 모두에 걸친 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 40에서 응답자 상태에 의해 나타낸다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 치료에 대해 4 가지 상이한 유형의 응답이 존재한다.

연장 시한 걷기 응답자로서 또한 자격이 주어진 이중-맹검 연구에서의 시한 걷기 비-응답자들은 그룹으로서 상기 이중 맹검-연구의 과정에 걸쳐 걷기 속도 증가의 경향을 보였다. 이러한 경향은 상기 연장 연구에서 증가되었고, 이는 원래 기준선에 대해 걷기 속도의 평균 30% 초과의 개선을 도출하여 방문 3에서 대략 40%에 도달했다.

대조적으로, 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어지지 않은 상기 이중-맹검 연구에서의 시한 걷기 응답자들은 그룹으로서 상기 이중 맹검-연구 동안 걷기 속도의 대략 20% 증가를 보였으나, 상기 연장 치료기간의 2년에 걸쳐 걷기 속도가 감소하는 경향을 보였다.

모 연구에서 위약으로 치료된 환자들에 대한 상기 연장 연구 중 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 41에 나타내며; 상기 도면은 상기 위약-치료된 환자들 가운데 연장 시한 걷기 응답자들이 상기 연장 시한 걷기 비-응답자들에 비해, 이중-맹검 연구 중 추적검사 방문 시 유사한 개선의 경향을 나타내었음을 보인다. 상기 도면은 또한 연장 시한 걷기 응답자들이 상기 연장 시한 걷기 비-응답자들에 비해, 치료기간 중 개선의 경향을 나타내었으나, 이러한 개선은 상기 그룹에서 나중의 공개 치료에 대한 응답보다 훨씬 더 작은 크기였음을 보인다. 상기 연장 연구에서의 전체적인 개선은 도 39에서 상기 연장 시한 걷기 응답자들에 대해 나타난 경우와 유사하였다. 원래 위약으로 치료된 환자들 가운데 상기 연장 시한 걷기 비-응답자들은 처음 2주 치료 후(방문 1)의 작은 증가를 제외하고, 걷기 속도의 기준선으로부터 거의 변화가 없음을 예시하였다.

5.4.2.3. SGI 및 CGI 분석

환자의 전반적인 인상(SGI) 평균(표 25) 및 임상의의 전반적인 인상(CGI) 평균 점수(표 28)를 연장 시한 걷기 응답자와 비-응답자 간에 비교하였다. 8.4.1.3.에 개시된 바와 같이, p-값을 주요 영향으로서 연장 시한 걷기 응답자 그룹 및 센터에 따른 분산(ANOVA) 모델의 분석으로부터 획득하였다.

상기 MS-F203EXT에서, 연장 기간 동안의 평균 SGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 4.74 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 5.28 단위였으며, 상기 연장 기간 동안의 평균 CGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 3.68 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 3.24 단위였다. 상기 결과는 상기 2 개의 응답자 그룹들 간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하며(각각에 대해 p<0.001), 이는 SGI 및 CGI 모두의 경우 상기 연장 걷기 응답자에 유리함을 입증하였다. 이러한 관찰은 상기 MS-F202EXT 연구에서 나타난 경우와 유사하였고 상기 연장 응답 기준의 임상적 중요성을 지지한다.

5.4.2.4. 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수에서 기준선으로부터의 변화

상기 MS-F203EXT에서, 공개 치료기간 동안 EDSS 점수의 기준선으로부터의 평균 변화는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 0.35에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 -0.06이었다(표 31). 상기 결과는 상기 2 개의 응답자 그룹들 간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하며(p<0.001), 이는 상기 연장 걷기 응답자에 유리함을 보였다.

5.4.3. 응답자 분석 - MS-F204EXT

5.4.3.1. 응답률

MS-F204EXT에서, 총 99명(46.5%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었다. 이들 중에서, 34명(69.4%)의 상기 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자가 계속해서 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌고, 상기 모 연구로부터의 15명(25.0%)의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자, 및 50 명(48.1%)의 위약-치료된 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다(표 23).

상기 중간 데이터 컷-오프 시에(2008년 11월 30일), 노출 1년 이상에서 몇몇 데이터 점들을 입수할 수 있었다. 상기 MS-F203EXT에 대해 제공된 1년 노출 결과와 대조적으로, 표 26은 상기 모 MS-F204 연구로부터의 위약 응답자들 가운데 보다 큰 응답 증가를 보인다. 4-아미노피리딘-SR 모 연구 응답자와 비-응답자 모두 MS-F203EXT의 첫 해에서 나타난 경우보다 더 큰 MS-F204EXT에서의 응답률을 보였다.

5.4.3.2. 걷기 속도에서 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트

상기 모 및 연장 연구들에 대한 연장 응답 그룹에 의한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 42에 나타낸다. MS-F203EXT의 결과와 유사하게, 상기 연장 시한 걷기 응답자 그룹에 대한 걷기 속도의 평균 증가는 상기 이중-맹검 연구로부터의 기준선 걷기 속도에 대해 30%를 약간 더 초과하였다. 상기 연장 시한 걷기 비-응답자는 상기 처음 2 주 치료 후(방문 1)의 작은 증가를 제외하고, 기준선 걷기 속도로부터 거의 변화를 나타내지 않았다.

연구 MS-F202/MS-202EXT 및 MS-F203/MS-F203EXT에서 나타난 바와 같이, 연장 시한 걷기 응답자들은 그룹으로서 연장 시한 걷기 비-응답자들에 비해 상기 이중-맹검 연구 중에 걷기 속도의 더욱 큰 개선을 보였다. 또한 연장 시한 걷기 응답자들은 그룹으로서 걷기 속도의 보다 큰 치료 관련된 증가(즉 일부 개선이 상기 2주 치료 후 추적검사 방문 시에 유지되었다)에 덧붙여진 상기 이중-맹검 연구의 비 치료 부분에서의 시간에 따른 개선을 나타내는 경향이 있었다. 연장 시한 걷기 비-응답자들은 그룹으로서 추적검사 방문 시 기준선으로부터의 평균 걷기 속도의 약간의 감소를 나타내었다.

상기 두 연구에 걸친 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 42에서 모 및 연장 연구 응답자 상태에 의해 나타낸다. 연구 MS-F202/MS-F202EXT 및 MS-F203/MS-F203EXT에 개시된 바와 같이, 걷기 속도의 변화는 상기 연장 시한 걷기 응답자 그룹이 상기 방식으로 분류되었을 때 더욱 잘 식별될 수 있다.

모 연구에서 위약으로 치료된 환자들 가운데 연장 연구 반응 상태에 의한 걷기 속도의 기준선으로부터의 평균 변화 퍼센트를 도 43에 예시한다. 상기 이중-맹검 연구에서 위약-치료된 환자들 가운데 연장 시한 걷기 응답자들이 연장 시한 걷기 비-응답자에 비해 걷기 속도에 있어서 유사한 경향의 개선을 나타냄을 보인다. 상기 연장 연구에서 전체적인 개선은 MS-F203/MS-F203EXT에서의 경우와 유사한 응답 패턴에 따랐다.

5.4.3.3. SGI 및 CGI 분석

환자의 전반적인 인상(SGI) 평균(표 26) 및 임상의의 전반적인 인상(CGI) 평균 점수(표 29)를 연장 시한 걷기 응답자와 비-응답자 간에 비교하였다. p-값을 주요 영향으로서 연장 시한 걷기 응답자 그룹 및 센터에 따른 분산(ANOVA) 모델의 분석으로부터 획득하였다.

상기 MS-F204EXT에서, 연장 기간 동안의 평균 SGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 4.56 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 4.98 단위였으며, 상기 연장 기간 동안의 평균 CGI는 상기 연장 시한 걷기 비-응답자의 3.60 단위에 비해 상기 연장 시한 걷기 응답자의 경우 3.14 단위였다. 상기 결과는 상기 2 개의 응답자 그룹들 간에 통계학적 유의수준 차이가 존재하며(각각에 대해 p<0.001), 이는 SGI 및 CGI 모두의 경우 상기 연장 걷기 응답자에 유리함을 보였다. 이러한 관찰은 상기 MS-F202EXT 및 MS-F203EXT에서 나타난 경우와 유사하였다.

5.4.3.4. 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수에서 기준선으로부터의 변화

연구 MS-F204EXT에 대한 기준선 후 EDSS 측정을 2년간 공개 연구로 수행한다.

6. 논의 및 종합적인 결론

본 실시예에서 다룬 중간 데이터에 대해서, 다수의 효능 평가를 3 개의 진행중인 공개 연구(MS-F202EXT, MS-F203EXT 및 MS-F204EXT) 및 상응하는 이중-맹검 연구(MS-F202, MS-F203, 및 MS-F204)로부터의 데이터에 대해 수행하였다. 상기 분석은 10 ㎎ b.i.d. 4-아미노피리딘-SR의 고정된 용량으로부터 획득한 결과들에 초점을 둔다.

발견

하기의 발견들이 이루어졌다:

1) 상기 이중-맹검 연구에서 관찰된 걷기 시한 응답자의 상당 비율이 상기 연장 연구에서 응답자로 이어졌다.

2) 연장 시한 걷기 응답자의 평균 걷기 속도가 상기 이중-맹검 연구에서 원래 관찰된 기준선에 대해 30%를 초과하여 더 컸다(개선을 나타냄).

3) 상기 연장 연구에서 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 있는 환자가 상기 이중 맹검 연구에서 시한 걷기 비-응답자에 비해 대략 2 배 정도로 상기 이중 맹검 연구의 시한 걷기 응답자로 된 듯하였다.

4) 상기 연장 연구에서 4-아미노피리딘-SR에 의한 장기 치료 결과, 상기 이중-맹검 연구에서 시한 걷기 응답자로서 분류되지 못했으나 연장 시한 걷기 응답자로 된 다수의 환자들이 발생하였다.

5) 연장 시한 걷기 응답자 그룹들 간의 통계학적 유의수준 차이가 존재하였으며(각각에 대해 p<0.001), 이는 SGI 및 CGI 모두의 경우 상기 연장 시한 걷기 응답자들에 유리하였다.

걷기 속도의 일관적인 개선이, 상기 이중-맹검, 위약-대조된 모 연구인 MS-F202, MS-F203, 및 MS-F204에 사용된, 1차적인 종점인 시한 걷기 응답에 유사한 접근법을 사용하는, 상기 3 개의 장기 연장 연구, MS-F202EXT, MS-F203EXT, 및 MS-F204EXT에서 상당 비율의 환자에게서 나타났다.

연장 시한 걷기 응답자로서 확인된 환자들은 공개 치료의 적어도 전체 1년에 걸쳐 대략 30%의 초기 이중-맹검 연구 기준선 이상의 걷기 속도의 평균 개선을 보였으며, 이는 4-아미노피리딘-SR에 의한 연속되는 장기 치료가 증가된 보행 기능에 대해 훨씬 더 현저한 효능을 생성시킴을 나타낸다. 연장 시한 걷기 응답자는 또한 연장 시한 걷기 비-응답자보다 현저하게 더 양호한 환자의 전반적인 인상 평균, 임상의의 전반적인 인상 평균, 및 EDSSS 점수의 기준선으로부터의 평균 변화를 보였다.

효능 결과

연구 MS-F202EXT에서, 총 23명(17.2%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었다. 총 11명(25.6%)의 모 연구(MS-F202)로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자가 계속해서 연장 시한 걷기 응답자로 되었으며; 7명(11.1%)의 상기 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자가 연장 시한 걷기 응답자로 되었으며 5명(17.9%)의 상기 모 연구로부터의 위약-치료된 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다.

MS-F203EXT에서, 총 66명(24.9%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었다. 이들 중에서, 30명(42.9%)의 모 연구(MS-F203EXT)로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자가 계속해서 연장 시한 걷기 응답자로 되었으며; 25명(19.7%)의 상기 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자 및 11명(16.2%)의 위약-치료된 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다.

MS-F204EXT에서, 총 99명(46.5%)의 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 분류되었다. 이들 중에서, 34명(69.4%)의 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 응답자가 계속해서 연장 시한 걷기 응답자로 되었으며; 15명(25.0%)의 상기 모 연구로부터의 4-아미노피리딘-SR-치료된 시한 걷기 비-응답자 및 50명(48.1%)의 위약-치료된 환자가 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어졌다.

연장 시한 걷기 응답자 그룹에 의한 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트를 연구 방문에 걸쳐 MS-F202/202EXT, MS-F203/203EXT, 및 MS-F204/204EXT 연구 쌍에 대해 그래프로 나타내었다. 상기 걷기 속도의 평균 변화 퍼센트를 각각 이중-맹검 시한 걷기 응답자 그룹 및 연장 시한 걷기 응답자 그룹의 소집단 응답 상태에 의해(즉 이중-맹검 비-응답자 대 연장 비-응답자, 이중-맹검 비-응답자 대 연장 응답자, 이중-맹검 응답자 대 연장 비-응답자, 및 이중-맹검 응답자 대 연장 응답자), 및 모 연구에서의 위약-치료된 응답자와 연장 연구에서 연장 시한 걷기 응답자의 관계에 의해 추가로 나타내었다.

걷기 속도의 일관적인 개선이, 상기 이중-맹검, 위약-대조된 모 연구, MS-F202, MS-F203 및 MS-F204로부터의 1차적인 종점인 시한 걷기 응답에 대한 유사한 접근법을 사용하는, 상기 3 개의 장기 연장 연구, MS-F202EXT, MS-F203EXT, 및 MS-F204EXT에서 상당 비율의 환자에게서 나타났다.

환자는 상기 환자가 모 연구 또는 연장 연구에서 임의의 약물 중단(비-이중-맹검 치료) 방문 중에 상기 환자에 대해 앞서 측정된 최대 걷기 속도에 비해 더 빠른 공개 연장 연구의 첫 해 동안 대부분의 약물 치료 중 방문들에 대한 T25FW 상에서의 걷기 속도를 성취한 경우 연장 시한 걷기 응답자로서 정의되었다. 연장 시한 걷기 응답자로서 자격이 주어진, 상기 연장 연구에 등록되고 치료된 환자의 비율은 MS-F202EXT, MS-F203EXT, 및 MS-F204EXT에서 각각 17.2%, 24.9% 및 46.5%이었다. MS-F203EXT, 및 MS-F204EXT에서 연장 시한 걷기 응답자의 비율은 상기 2 개의 모 연구의 4-아미노피리딘-SR 치료된 그룹에서 나타난 시한 걷기 응답자의 비율(각각 34.8% 및 42.9%)과 단지 약간 상이하다.

이러한 반응들은 응답자들 가운데 기준선에 대한 걷기 속도의 개선이, 수년의 관찰기간 동안 비-응답자들 중의 보행 장애의 진행을 초래한 상기 질병의 진행성 성질에도 불구하고, 전체 수년의 공개 연구 기간 동안 나타난 것은 주목할만하다.

연장 시한 걷기 응답자로서 확인된 개별적인 환자들은 시한 걷기 비-응답자보다 상기 이중-맹검 연구에서 대략 2 배 정도 더 시한 걷기 응답자로 된 듯하였다.

이들 연장 연구로부터의 데이터는 임의의 주어진 시간에 개별적인 환자들에 대해 기능 감퇴, 안정성 또는 개선의 특정한 궤적들이 존재하고, 이러한 궤적은 근원적인 염증 질병 과정을 반영할 수도 있음을 가리킨다.

그룹으로서, 연장 시한 걷기 응답자로서 나타낸 환자들은 공개 치료의 첫 해 전체 동안 대략 30%의 초기 이중-맹검 연구 기준선 위의 걷기 속도의 평균 개선을 유지하고 심지어 다음해에도 20% 아래로 개선이 떨어지지 않음을 보였다. 더욱이, 상기 연장 시한 걷기 응답자는 또한 연장 시한 걷기 비-응답자보다 현저하게 더 양호한 환자의 전반적인 인상 및 임상의의 전반적인 인상 점수 평균을 나타내었다. 이는 상기 개선의 임상적인 중요성이 이중-맹검 및 연장 연구에서뿐만 아니라 치료에 대한 상기 보행 반응을 확인하는데 사용된 기준의 타당성을 추가로 입증한다.

2009년 8월 31일자 데이터 컷-오프를 근거로 경신된 중간 데이터에 따르면, 하기의 정보가 노출일수만큼 많이 발견되었다

따라서, 1924일만큼 많은(즉 5년 3 개월 이상) 이들 노출 일수와 관련하여, 환자들은 걷기 속도의 개선을 보인다. 따라서, 다발성 경화증의 치료 성과(예를 들어 걷기 속도 개선)는 각각의 하기 시점들, 및 각각의 하기 시점들보다 많은 시점에서 보인다: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24 주; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 42, 48, 54, 60 및 63 개월; 5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6 및 6.5 년.

또한 본 원 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의"는 내용상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 언급을 포함함은 물론이다. 따라서, 예를 들어 "뉴런"에 대한 언급은 하나 이상의 "뉴런들" 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 등가물 등에 대한 언급이다.

본 발명을 그의 몇몇 바람직한 실시태양들에 관하여 상당히 상세히 개시하였지만, 다른 변형들도 가능하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 진의 및 범위를 본 명세서 내에 함유된 설명 및 바람직한 변형들로 제한해서는 안 된다.

Claims

치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증을 지속적으로 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서,
연장된 기간이 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년이거나, 또는 5 년보다 긴 방법.
치료 효과량의 4-아미노피리딘을 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 장기간에 걸쳐 상기 환자에서 다발성 경화증을 효과적으로 치료하는 방법.
제 3 항에 있어서,
연장된 기간이 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 주; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개월; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 년이거나, 또는 5 년보다 긴 방법.
제 1 항에 있어서,
4-아미노피리딘의 투여동안 환자에서 다발성 경화증의 증상의 개선을 미리 달성한 후에, 상기 환자에게 치료 효과량의 4-아미노피리딘을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 경화증의 증상의 개선을 유지하기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 다발성 경화증을 갖는 환자에서 개선된 보행 능력을 유지하기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
치료 효과량의 4-아미노피리딘을 다발성 경화증을 갖는 환자에게 연장된 기간동안 투여하는 것을 지속하는 것을 포함하는, 상기 다발성 경화증을 갖는 환자에서 보행 속도에 지속적인 개선을 달성하기 위한 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
4-아미노피리딘의 상기 치료 효과량이 하루 2회 투여되는 서방성 조성물중 10 mg인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 C_minss를 달성하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 13 내지 15 ng/ml 범위의 C_minss를 달성하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 20 ng/ml 범위의 C_minss를 달성하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 20 ng/ml의 C_minss를 달성하는 방법.
본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 조성물.
본원에 실질적으로 기술된 바와 같은 방법.
본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 보행 능력을 증가시키는 방법.
본원에 실질적으로 기술된 바와 같은, 다발성 경화증의 증상을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 ng/ml 이상의 평균 C_minss를 달성하는 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 효과량의 4-아미노피리딘이 약 13 내지 15 ng/ml 범위의 평균 C_minss를 달성하는 방법.