CN106511293B - 含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明揭露一种每日服用一次的缓释口服制剂，所述的缓释口服制剂的核芯包括有达方吡啶及其他医药可接受的辅料，如渗透压剂，本发明除每日只需服用一次外，更有波动系数良好的优点，故可降低药物的副作用，此外，本发明更可避免酒精诱导的剂量突释，以及能有效维持血药浓度，故而对特定疾病具有较好的疗效。

Description

含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途
技术领域
本发明为一种缓释口服制剂，具体言之，本发明为每日口服一次的含有达方吡啶的医药片剂。
背景技术
达方吡啶(Dalfampridine)，也可称之为4-氨基吡啶(4-Aminopyridine，简称4-AP)或氨吡啶(Fampridine)，其为一种化学式为C5H4N–NH2的有机化合物。达方吡啶常用以进行钾离子通道的研究，它也被制备成药物，用以改善多发性硬化症(Multiple sclerosis，简称MS)所引起的症状，此外，也用以改善具有相关疾病的成年人的行走能力。
达方吡啶的安全性与有效性是受关注的议题。在已知的达方吡啶缓释片剂针对多发性硬化症的受试者的临床试验中，发现癫痫(Seizure)副作用的发生率似乎是与剂量相关的，从癫痫发作的受试者身上，可测得血药浓度范围为104微毫克/毫升至475微毫克/毫升，这也再次说明癫痫的发生率与剂量相关。虽然要正确定义促使受试者癫痫发作的达方吡啶血药浓度是相当困难的事，但有关研究显示，在不存在其他风险因素之下，当血药浓度接近100微毫克/毫升时，会增加癫痫发作的机会(Clin Ther.2012；34:1056–1069)。另有研究也指出，当血药浓度低于约13微毫克/毫升时，对于改善多发性硬化症病患的行走速度的效果相当有限，其中，13微毫克/毫升的血药浓度相当于每日服用两次含有10毫克达方吡啶缓释片剂的稳态的最低血中浓度(Current Medical Research&Opinion Vol.29,No.12,2013,1627–1636)。
美国已有经过食品与药物管理局(FDA)许可上市的药物，商品名称为
Figure BDA0001109134710000011
其为延缓释放的片剂且为每日需口服两次，每一个片剂包含有10毫克的达方吡啶及用以控制释放速率的聚合基质，所述的聚合基质为水凝胶基质(Hydrogel matrix)，例如羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)，水凝胶基质为亲水性聚合物，湿润时会发生溶胀以形成凝胶，该片剂主要藉由溶胀片剂质量的扩散以及随时间的片剂表面的侵蚀来进行达方吡啶的释放，其中，释放速率可通过每片片剂中的聚合基质的使用量，以及聚合基质的固有粘度来进行控制。
然而，上市产品
Figure BDA0001109134710000021
的给药间隔需要被严格规范(每日服用两次，间隔约12小时)，藉以避免不必要的副作用，例如癫痫。除此之外，这种水凝胶基质系统的药物释放表现，相当容易受到药物与食物之间的交互作用影响，因而常出现剂量突释的情况，即药物于短时间内大量释放造成血药浓度急遽上升，进而产生有害的副作用。相较之下，每日服用一次的给药方式具有相当便利性，因而可改善病患的依从性并加强疗效。因此，有必要研发一种可提供稳定的药物释放表现，且为每日服用一次的达方吡啶药物制剂。
发明内容
有鉴于上述的问题，本发明人基于多年来从事相关行业的工作，针对现有制剂进行研究及分析，创造性地研发出较佳的缓释制剂；缘此，本发明的主要目的在于提供一种以渗透压方式控制达方吡啶释放的药物传递系统，其为每日口服一次且能提供良好的波动系数的含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途。
为达上述的目的，本发明是揭露一种包括有一核芯及一半透膜的缓释口服制剂，又，缓释口服制剂的半透膜上具有至少一个孔，其是供以使药物释放出制剂之外，所述的核芯包括有达方吡啶或其药学上可接受的盐、渗透压剂以及可膨胀材料。
且，核芯可选择性地形成为单一隔室或多个隔室。
以多个隔室而言，其是为包括有达方吡啶的至少一个药物隔室以及至少一个推动隔室。
以单一隔室而言，前述材料将被混合于隔室之中。
除此之外，核芯更可选择性地于药物隔室与推动隔室之间再具有一聚合物隔室，聚合物隔室包括有至少一种聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素(Ethylcellulose)或丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯(Acrylic and methacrylicacid esters)的共聚物。
又，聚合物隔室亦可选择性地包括有达方吡啶。
本发明的缓释口服制剂包括有5毫克至30毫克的达方吡啶，其可提供药物释放时间达至少18小时以上。且，于口服之后可选择性地具有2小时或少于2小时的初始迟滞期间。
又，根据药代动力学的模拟结果，本发明的缓释口服制剂可提供血药浓度维持于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至21小时。又，本发明的缓释口服制剂可提供不高于约100微毫克/毫升的药物峰浓度。又，本发明的缓释口服制剂可于口服之后的第8小时或8小时以上达到药物峰浓度。
再者，本发明的缓释口服制剂提供约150微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升的时间零至无限大的血药浓度-时间曲线下总面积(AUC0-inf)。
另外，本发明的缓释口服制剂提供良好的波动系数，具体而言，波动系数约为1.5，较好为少于1.5。
本发明的缓释口服制剂具有用于制备治疗神经系统疾病的药物(例如，缓释的医药片剂)的用途，其是以每日口服一次的方式投予至所需个体，其中，所述的神经系统疾病包括但不限于脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或脑卒中后的缺陷。
具体实施方式
为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施态样与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。以下所揭露的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其他的实施例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充分理解以下的实施例，然而，可在无此等特定细节的情况下实践本发明的实施例。
本说明书中「约」一词或其同义词，当使用于数值的变项时，是指实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域的技术人员的考量而定。
本说明书中「药物」一词是指一种药理活性物质，或称为主要活性成分，其于人体内可产生所需要的作用，且这种作用通常是有益于人体的。本发明所述的药物是特别指达方吡啶或其衍生物，包括但不限于医药可接受的盐类、酯类、复合物、螯合物、晶笼化合物(Clathrate)、外消旋体或镜像异构体等。虽然本发明的实施例仅提供有限数量的药物形式，但其不应用以限制本发明。
本说明书中「口服制剂」一词是指一种通过口腔投予的药剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膜剂、舌下含片、口内膏、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂或糖浆剂，本发明的较佳的口服制剂为片剂，或称锭剂。
本说明书中「辅料」一词是指一制剂中不具药效的医药可接受的物质，包括但不限于粘合剂、崩解剂、填充剂、成膜剂、香料、色料、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂、释放速率控制剂或甜味剂。
本说明书中「释放速率」一词是指一药物制剂每单位时间的药物释放量，如毫克/小时。药物的释放速率可由习知的体外溶出试验而得，本发明所述的溶出试验是将缓释口服制剂置于装有500毫升的纯水的USP装置II(桨法)，并以水浴方式使其维持温度于37℃±0.5℃，又，于一定间隔时间下分别取等量的样本溶液，并将其注入于层析仪器藉以对药物释放量进行定量分析。
本说明书中「常释」一词是指特定剂量的药物于2小时、1小时、30分钟或更短的时间内即完全释放。本发明是将特定剂量的达方吡啶溶于合适的医药可接受的载体，藉以形成涂布溶液，并将其涂布于缓释口服制剂的表面形成一常释层。于口服之后，常释层将可迅速溶解，以提供特定剂量的达方吡啶，又，本发明可如同习知技术，使常释层与缓释口服制剂具有相同或不同的主要活性成分。
本说明书中「缓释」一词是指特定剂量的药物可持续于一定时间内进行释放，如18小时以上、20小时以上或24小时以上。
本说明书中「半透膜」一词是指一种可供以使液体从药物传输系统的外部流至内部，但不可使主要活性成分从核芯内通过的膜。
本说明书中「孔」一词是指一种可供以让药物或其他辅料从制剂内释放而出的状态或方法，所述的孔是成型于半透膜上，成型方法包括但不限于手动、激光或机械钻孔、或藉由易蚀物质的侵蚀，如明胶栓塞(Gelatin plug)等方式。有关孔的叙述及大小限制，可参阅美国发明专利公告案第US3,845,770号与第US3,916,899号，通常来说，孔的直径大小于较佳情况下为介于0.02毫米至2毫米之间。
本说明书中「渗透压剂」一词是指于采用渗透压系统的口服制剂中能提供渗透压的功能的一种材料，当液体穿透半透膜并进入口服制剂内后，渗透压剂将被液体溶解，以产生渗透压梯度并驱使液体持续进入口服制剂内，渗透压剂通常为离子化合物，包括但不限于水溶性盐类、亲水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸的群组中的一种或组合。
如上所述，本发明的缓释口服制剂包括有一核芯及一半透膜(Semipermeablemembrane)，核芯包括有主要活性成分或其医药可接受的盐类以及辅料。核芯可形成为单一隔室或多个隔室。若为多个隔室，则包括至少一药物隔室及至少一推进隔室。其中，主要活性成分为达方吡啶(Dalfampridine)或其衍生物，包括但不限于医药可接受的盐类、酯类、复合物、螯合物、晶笼化合物(Clathrate)、外消旋体或镜像异构体等。核芯更可选择性地于药物隔室与推动隔室之间再具有一聚合物隔室。聚合物隔室包括有至少一种聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物。聚合物隔室亦可选择性地包括有达方吡啶。又，本发明的缓释口服制剂是包括有5毫克至30毫克，优选地为10毫克至25毫克，更优选地为15毫克至30毫克的达方吡啶。再者，达方吡啶是个已知化合物，可通过习知的制备方法制备而得，如参阅美国发明专利公告案第US8,877,935号，Fabio Garavaglia等人所揭露的达方吡啶制备方法是以4-氰基吡啶(4-pyridinecarbonitrile)为起始物，并添加有氧化剂及在碱性条件下进行反应，以获得达方吡啶，且制备过程不需分离任何中间物，然不以此方法为限。
本发明的缓释口服制剂的辅料包括有渗透压剂(Osmotic agents)及可膨胀材料(Expandable materials)。
渗透压剂通常为离子化合物，包括但不限于水溶性盐类、亲水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸的群组中的一种或组合。渗透压剂是选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠(Sodium ascorbate)、羧甲基纤维素钠(Sodium carboxymethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(Hydroxyethyl methylcellulose)、甲基纤维素(Methylcellulose)、聚环氧乙烷(Polyethylene oxide)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、蔗糖、山梨醇(Sorbitol)、甘露醇(Mannitol)、葡萄糖、乳糖、果糖、甘氨酸(Glycine)、亮氨酸(Leucine)、丙氨酸(Alanine)、甲硫氨酸(methionine)或尿素(Urea)的群组中的一种或其组合。
可膨胀材料具有膨胀的功能，可于隔室内逐渐地占有特定面积，包括但不限于为渗透聚合物(Osmopolymer)，渗透聚合物是当暴露于水或其他水相溶液时可溶胀或膨胀到平衡态的聚合物，可膨胀材料亦可选自甲基丙烯酸甲酯(Poly(methyl methacrylate))、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)、甲基纤维素(Methylcellulose),羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚氧丙烯(Polyoxypropylene)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(Carbomer)、羧甲基淀粉钠(Sodiumcarboxymethyl starch)、羧甲基纤维素其钠盐(Carboxymethyl cellulose and sodiumsalt thereof)或交联羧甲基纤维素钠(Cross-linked carboxymethyl cellulosesodium)的群组中的一种或其组合。
再者，本发明的缓释口服制剂可再包括有多种医药可接受的辅料，如崩散剂，如淀粉、纤维素衍生物、糖胶、交联聚合物等；粘合剂，如淀粉、明胶、糖类、纤维素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、二氧化硅胶体(Colloidal silicon dioxide)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)或纤维素衍生物等；防腐剂(Preservatives)，如抗坏血酸、柠檬酸、二丁基羟基甲苯(Butylatedhydroxytoluene)、丁基羟基甲氧苯(Butylhydroxyanisole)或没食子酸丙酯(Propylgallate)等；释放速率控制剂，如亲水性的纤维素衍生物、卡波姆或聚乙烯吡咯烷酮等。
本发明的缓释口服制剂的核芯可再包括有着色剂(Colorant)，以利对不同的隔室进行区分。然而，隔室的颜色并非重要的因素，换言之，颜色的选择并不会影响缓释口服制剂的表现。又，着色剂是选自如氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛的群组中的一种或其组合，且不以此为限，特先陈明。再者，着色剂约占药物隔室的总重的0％至2％，优选地为0.1％至1.5％，亦或是着色剂约占推进隔室的总重的0％至2％，优选地为0.1％至1.5％。
本发明的核芯的表面涂布包括有至少一种涂布材料的半透膜。涂布材料是溶解于或悬浮于适当的一溶剂或一混合溶剂，接着喷涂于核芯表面以将其包覆。又，涂布材料是选自醋酸纤维素(Cellulose acetate)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸纤维素(Cellulose acrylate)、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素的群组中的一种或其组合。再者，半透膜的涂佈层约占核芯的重量的1％至25％，优选地为2％至20％，更优选地为3％至10％。
本发明的半透膜可选择性地包括有至少一增塑剂(Plasticizer)，藉以改善其柔韧性与耐久性。增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(Triethyl citrate)、丙二醇(Propylene glycol)或其混合比例为25:75至75:25的混合物、吐温80、聚乙二醇、聚环氧乙烷、脱水山梨醇酯(Sorbitan esters)、三醋酸甘油酯(Triacetin)、邻苯二甲酸二乙酯(Diethyl phthalate)、矿物油、三丁基癸二酸(Tributyl sebacate)或甘油。
此外，半透膜可再选择性地包括有一渗透增强剂，如成孔剂，其可使半透膜形成多微孔状，藉以有效调节液体渗透能力与药物释放速率。成孔剂是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠的群组中的一种或其组合。
本发明的缓释口服制剂还包括有至少一个孔(Passageway)，其是成形于半透膜上，供以通过渗透压的药物传输方式将药物从制剂内释放而出。通常来说，孔的大小为直径约50微米至1000微米之间。根据本发明的部分实施例，孔的直径大小优选地为100微米至800微米之间。其中，孔可通过手动、激光、机械或其他合适的造孔方式来形成，如可于锭剂制备过程藉由工具进行造孔，或可于锭剂与液体接触之后方才形成。又，孔可成形为任何形状，如圆形、三角形、正方形、椭圆形、十字形、长方形、星形或菱形等。
本发明的缓释口服制剂可选择性地包括有一装饰膜(Cosmetic film)，其是涂布于半透膜的表面；又，亦可选择性地包括有一封层(Seal coat)，其是涂布于核芯的表面。
本发明的含有达方吡啶的缓释口服制剂于口服之后，可提供血药浓度维持于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至18小时，优选地为提供血药浓度维持于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至21小时。根据本发明的部份实施例，缓释口服制剂于口服之后，可提供血药浓度维持于约10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达约15小时至21小时。
本发明的含有达方吡啶的缓释口服制剂具有用于制备治疗神经系统疾病的药物的用途，其中，神经系统疾病包括但不限于脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或脑卒中后的缺陷。通过药代动力学的模拟之下，前述的病患于口服含有达方吡啶的缓释口服制剂后，能维持血药浓度的范围于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至18小时，优选地为维持血药浓度的范围于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至21小时，更优选地为维持血药浓度的范围于约10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达约15小时至21小时；而于口服后的24小时之后，血药浓度将降至不超过50微毫克/毫升、40微毫克/毫升、30微毫克/毫升、20微毫克/毫升或10微毫克/毫升。根据本发明的部份实施例，在药代动力学的模拟之下，前述的病患于口服含有达方吡啶的缓释口服制剂后，能具有平坦的血药浓度曲线，且能维持血药浓度的范围于约10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达约15小时至21小时。
本发明的缓释口服制剂以每日口服一次的方式，可降低现有商品
Figure BDA0001109134710000081
的每日口服两次所衍生的可能发生癫痫或其他潜在副作用的风险。
本发明的缓释口服制剂于释放药物时，可选择性地具有少于2小时的初始迟滞期间(Initial lag phase)，又，缓释口服制剂亦可选择性地包括有一常释层，用以缩短初始迟滞期间，藉以于该期间提供特定剂量的药物。
本发明的缓释口服制剂可提供药物释放时间达至少18小时以上，优选地为至少20小时以上，根据本发明的部分实施例，本发明的缓释口服制剂可提供药物释放时间达至少24小时以上。
根据本发明的部分实施例，含有10毫克至30毫克的达方吡啶的缓释口服制剂提供不超过100微毫克/毫升、75微毫克/毫升、50微毫克/毫升、35微毫克/毫升、30微毫克/毫升或25微毫克/毫升的药物峰浓度。又，根据本发明的部分实施例，含有10毫克至20毫克的达方吡啶的缓释口服制剂提供不超过100微毫克/毫升、75微毫克/毫升、50微毫克/毫升、35微毫克/毫升、30微毫克/毫升或25微毫克/毫升的药物峰浓度。再者，于口服一定剂量的缓释口服制剂后，达到药物峰浓度的时间为口服后第8小时或8小时以上。
根据本发明的部分实施例，本发明的缓释口服制剂提供一波动系数(Fluctuationindex)约为1.5或低于1.5，优选地为0至1.0的范围内。其中，波动系数是由公式“(Cmax,ss–Cmin,ss)/Cav,ss”计算而得，Cmax,ss意指稳态的药物峰浓度，Cmin,ss意指稳态的最低血中浓度，Cav,ss意指在一个给药间隔期(τ)内的稳态的平均血中浓度，其是由公式“AUCτ,ss/τ”计算而得。根据本发明的部份实施例，本发明的缓释口服制剂提供一个“(Cmax,ss–Cmin,ss)/剂量”的比值为不超过3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0或0.5。
根据本发明的部分实施例，含有10毫克至30毫克的达方吡啶的缓释口服制剂提供AUC0-inf的范围为150微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升，特别是在范围为300微毫克·小时/毫升至650微毫克·小时/毫升，更特别是在范围为300微毫克·小时/毫升至500微毫克·小时/毫升。又，根据本发明的部分实施例，含有10毫克至20毫克的达方吡啶的缓释口服制剂提供AUC0-inf的范围为150微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升，特别是在范围为300微毫克·小时/毫升至650微毫克·小时/毫升，更特别是在范围为300微毫克·小时/毫升至500微毫克·小时/毫升。
本发明的每日口服一次的缓释口服制剂与每日口服两次的
Figure BDA0001109134710000091
具有接近的药物峰浓度(Cmax)与/或时间0至24小时的血药浓度-时间曲线下总面积(AUC0-24)，更具体地说，本发明的缓释口服制剂与
Figure BDA0001109134710000092
之Cmax与/或AUC0-24的比值的90％置信区间落在0.8至1.25。
本发明的缓释口服制剂与食物同服时，药物的吸收并不会受影响或仅有些微的影响。具体而言，若以单次给药的人体药代动力学试验进行评估，则空腹下与餐后的Cmax与/或AUC0-24的比值的90％置信区间落在0.8至1.25。
根据本发明的部分实施例，本发明的缓释口服制剂并未有或仅有少量的酒精诱导的剂量突释现象，具体而言，在以USP装置II(桨法)并搭配含有酒精的适当的溶媒进行溶出测试结果下，并未出现短时间内药物骤升释放量的情况，其中，所述的溶媒为盐酸、水、磷酸盐缓冲液或其他USP建议的溶媒，而酒精添加的比例为5％至40％(v/v)。
实施例一
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，其中，缓释口服制剂的部分制备方法是与现有技艺的制备方法相同或相似，将不再予以赘述，特先陈明，请参阅表一，所述的具有两个隔室的核芯分别为药物隔室与推进隔室，药物隔室包括有达方吡啶、聚环氧乙烷200K、聚乙烯吡咯烷酮K30与硬脂酸镁，其是通过湿法造粒的方式制备成药物颗粒，推进隔室包括有聚环氧乙烷7500K、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、氯化铁、硬脂酸镁与二丁基羟基甲苯，其是同样藉由湿法造粒的方式制备成推进颗粒，接续的造粒步骤，是将两种颗粒以纵向(或称垂直)的方向作推叠并进行打锭，藉以形成具有双层结构的核芯，而半透膜的制备是将醋酸纤维素及聚乙二醇溶于以重量比90:10所形成的含有丙酮与水的双溶剂系统中，藉以形成4％(w/w)的固态溶液，并将其喷涂至具有双层结构的核芯表面，其中，本实施例的半透膜的涂佈层约占核芯的重量的10.8％，最后，以激光造孔方式于核芯的药物隔室的方向，形成有直径约500微米的孔。
表一
Figure BDA0001109134710000101
实施例二
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，请参阅表二，核芯具有药物隔室与推进隔室，药物隔室包括有达方吡啶、聚环氧乙烷、山梨醇、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁与二丁基羟基甲苯，推进隔室则包括有聚环氧乙烷、氯化钠、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、硬脂酸镁与二丁基羟基甲苯，其是依据如同实施例一所述的制备步骤，形成具有双层结构的核芯，而半透膜的制备是将醋酸纤维素(本实施例是使用醋酸纤维素398与醋酸纤维素392)及聚乙二醇溶于以重量比90:10所形成的含有丙酮与水的双溶剂系统中，藉以形成4％(w/w)的固态溶液，接续将其喷涂至具有双层结构的核芯的表面，其中，本实施例的半透膜的涂佈层约占核芯的重量的17.4％，最后，以激光造孔方式于核芯的药物隔室的方向，形成有直径约760微米的孔。
表二
Figure BDA0001109134710000111
实施例三
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，且其相关制备步骤是如上的各实施例所述，请参阅表三，其是揭露了本实施例的相关组合物及比例，其中，半透膜的重量为19.0毫克，而孔的直径约为350微米。
表三
Figure BDA0001109134710000121
实施例四
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，且其相关制备步骤是如上的各实施例所述，请参阅表四，其是揭露了本实施例的相关组合物及比例，其中，半透膜的重量为35.6毫克，而孔的直径约为630微米。
表四
Figure BDA0001109134710000131
实施例五与六
实施例五与实施例六分别提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，且其相关制备步骤是如上的各实施例所述，请参阅表五，其揭露了本实施例的相关组合物及比例，其中，实施例五与实施例六的半透膜的涂佈层分别约占各自的核芯重量的20.0％与14.7％，而两个实施例的孔的直径皆约为500微米。
表五
Figure BDA0001109134710000141
实施例七
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，请参阅表六，核芯具有药物隔室与推进隔室，药物隔室包括有达方吡啶、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、氯化钠与硬脂酸镁，推进隔室则包括有聚环氧乙烷、氯化钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁与氧化铁，其是依据如同实施例一所述的制备步骤，形成具有双层结构的核芯，其中，半透膜的涂佈层约占核芯的重量的15.0％，而孔的直径约为450微米。
表六
Figure BDA0001109134710000151
实施例八
本实施例提供一种具有两个隔室的核芯的缓释口服制剂，请参阅表七，核芯具有药物隔室与推进隔室，药物隔室包括有达方吡啶、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁，推进隔室则包括有聚环氧乙烷、氯化钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁与氧化铁，其是依据如同实施例一所述的制备步骤，形成具有双层结构的核芯，其中，半透膜的重量约为25.5毫克，而孔的直径约为500微米。
表七
Figure BDA0001109134710000161
实施例九
本实施例提供一种为单一隔室的核芯的缓释口服制剂，其中，缓释口服制剂的部分制备方法是与现有技艺的制备方法相同或相似，将不再予以赘述，特先陈明，请参阅表八，单一隔室的核芯包括有达方吡啶、三仙胶(Xanthangum)、共聚维酮(Copovidone)、氯化钠、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、二氧化硅气凝胶(Aerosil)与硬脂酸镁，其中，部分组合物是混合均匀后与含有达方吡啶与共聚维酮的水溶液进行湿法造粒，又，造粒所形成的颗粒再与二氧化硅气凝胶与硬脂酸镁进行混合，并将该混合物进行打锭形成核芯，并再于核芯表面喷涂有含有半透膜组合物的有机涂布层后，将其干燥，又，锭剂的上下两侧分别以手钻方式形成具有直径约为600微米的两个孔。
表八
Figure BDA0001109134710000171
实施例十
本实施例提供一种为单一隔室的核芯的缓释口服制剂，其中，缓释口服制剂的部分制备方法是与现有技艺的制备方法相同或相似，将不再予以赘述，特先陈明，请参阅表九，所述的单一隔室的核芯包括有达方吡啶、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁，其中，部分组合物是混合后与含有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液进行湿法造粒，又，造粒所形成的颗粒再与硬脂酸镁进行混合，并将该混合物进行打锭形成核芯，并再于核芯表面喷涂含有半透膜组合物的涂布层后，将其干燥。其中，半透膜的制备是将醋酸纤维素及聚乙二醇溶于以重量比90:10所形成的含有丙酮与水的双溶剂系统中，藉以形成4％(w/w)的固态溶液，接续将其喷涂至核芯表面，而半透膜的涂佈层约占核芯的重量的14.7％，最后，以激光造孔方式于核芯的药物隔室的方向，形成有直径约520微米的孔。
表九
Figure BDA0001109134710000181
实施例十一与十二
实施例十一与十二分别提供一种具有三个隔室的核芯的缓释口服制剂，其中，缓释口服制剂的部分制备方法是与现有技艺的制备方法相同或相似，将不再予以赘述，特先陈明，请参阅表十，所述的核芯具有药物隔室、推进隔室与聚合物隔室，药物隔室包括有达方吡啶、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮与硬脂酸镁，推进隔室包括有聚环氧乙烷、氯化钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮与氧化铁，聚合物隔室包括有醋酸纤维素与聚乙二醇，其是分别以湿法造粒方式制备成三种颗粒，接续的造粒步骤，是将三种颗粒以纵向(或称垂直)的方向作推叠并进行打锭，藉以形成具有三层结构的核芯，其中，聚合物隔室是位于药物隔室与推进隔室之间，而半透膜的制备是将醋酸纤维素及聚乙二醇溶于以重量比90:10所形成的含有丙酮与水的双溶剂系统中，藉以形成4％(w/w)的固态溶液，接续将其喷涂至具有双层结构的核芯的表面，其中，本实施例的半透膜的涂佈层约占核芯的重量的12.5％，最后，以激光造孔方式于核芯的药物隔室的方向，形成有直径约500微米的孔。
表十
Figure BDA0001109134710000191
溶出试验
本发明是针对实施例五至八、十与十二进行溶出试验，以得知达方吡啶的释放速率，其中，相关溶出试验的执行方法如上述所提及，各实施例所得的缓释口服制剂被置于装有500毫升的纯水的USP装置II(桨法)，并维持温度于约37℃±0.5℃，又，于一定间隔时间下分别取等量的样本溶液，并将其注入于层析仪器藉以对药物释放量进行定量分析。溶出试验的结果请参阅表十一。
表十一
Figure BDA0001109134710000201
药代动力学模拟
本发明是针对特定的实施例的溶出试验数据进行药代动力学的模拟，藉以描述所需个体(如人体受试者)于口服本发明的缓释口服制剂后的药代动力学表现，首先，通过折积定理(Convolution，或称回旋积分)将药物释放表现(输入)转换为血中浓度表现(输出)，而用以描述相关数据的药代动力学模型为单室药代动力学模型搭配一级吸收曲线，其中，于模型的中的各参数包括缓释口服制剂的绝对生物利用度(F)、吸收速率常数(ka)、分布容积(V，统一为体重75公斤)以及消除速率常数(ke)，除ka值乃根据上述药代动力学模型模拟而得之外，其他参数值是取自文献，又，藉由与文献所示的相关数据进行验证，以确认所用的模型的可预测性，发现此模型可有效模拟及描述所需个体于口服达方吡啶后的药代动力学表现，此外，稳态的药代动力学表现亦藉由模拟数据得出，请参阅表十二，本发明进行了人体受试者以单次给药与/或多次给药的方式，口服含有约17.5毫克至30.0毫克达方吡啶的药代动力学模拟，根据模拟结果，人体受试者口服本发明的缓释口服制剂后，可持续维持血药浓度于约10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达约17.5小时至21小时(即持续时间)，又，人体受试者可具有药物峰浓度(Cmax)为23.4微毫克/毫升至28.2微毫克/毫升，意即有着不高于约30.0微毫克/毫升的药物峰浓度，且达到药物峰浓度的时间(Tmax)为口服后第8小时或8小时以上，再者，时间零至无限大的血药浓度-时间曲线下总面积(AUC0-inf)为约300微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升的范围之内，另外，波动系数经计算过后为不超过1.5，于部分实施例中，血药浓度的波动系数更为不超过1.0。
表十二
Figure BDA0001109134710000211
酒精诱导的剂量突释测试
根据美国食品与药物管理局的建议(Presentations at thePharmaceuticalSciences Advisory Committee Meeting Oct.26,2005)，藉由体内药代动力学的试验来检测药物制剂与酒精是否发生交互作用并非优选的方法，原因是这样的试验对受试者具有潜在的风险，是以，为了观察本发明的缓释口服制剂是否会因酒精的影响而产生药物突释现象，遂于体外进行了一个酒精诱导的剂量突释测试，主要方法为以美国药典的相关条件，将本发明的缓释口服制剂置于含有及不含有40％(v/v)乙醇的0.1N氯化钠溶媒之下进行溶出试验，其中，美国食品与药物管理局将受检测的药物制剂分为三类：坚固型(Rugged)、受影响型(Vulnerable)与不确定型(Uncertain)，其中，在美国食品与药物管理局所公布的受影响型的案例中，在含有40％(v/v)乙醇相较于不含有乙醇的情况下，其药物于短时间内出现释放量骤升的情形，如于一小时药物释放量超过60％(w/w)，或于两小时药物释放量超过80％(w/w)。请参阅表十三，所述的酒精诱导的剂量突释测试，是于每15分钟进行取样，共取样至两个小时，从下表可看出本发明的缓释口服制剂在含有40％(v/v)乙醇的0.1N氯化钠溶媒下所进行的溶出结果，并未有短时间内药物释放量骤升的情况，意即达方吡啶的释放量于一小时为不超过25％(w/w)，于两小时为不超过40％(w/w)，故本发明的缓释口服制剂并未有酒精诱导的剂量突释现象。
表十三
Figure BDA0001109134710000221
虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。

Claims (15)

1.一种缓释口服制剂，其特征在于，所述缓释口服制剂包括有：
具有至少一个隔室的核芯，该核芯包括：
药物隔室，包含达方吡啶或其药学上可接受的盐、以及一种以上的辅料，其中所述达方吡啶为5至30毫克；
推进隔室，所述推进隔室包含至少一个渗透压剂，所述渗透压剂选自水溶性盐类、亲水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸的群组中的一种或组合
半透膜，该核芯被该半透膜所包覆，该半透膜的涂布量占该核芯的重量的2至20百分比，该半透膜包含至少一种涂布材料和至少一增塑剂，所述涂布材料为醋酸纤维素398，所述增塑剂为聚乙二醇3350；以及
至少一个孔，从该半透膜穿透至该核芯，该达方吡啶通过该孔释出。
2.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该药物隔室还包括聚乙烯吡咯烷酮K30，该聚乙烯吡咯烷酮K30于该药物隔室的含量为该药物隔室的2.62重量百分比。
3.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该推进隔室还包括聚乙烯吡咯烷酮K30，该聚乙烯吡咯烷酮K30于该推进隔室的含量为该推进隔室的3.17重量百分比。
4.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供血药浓度维持于5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达3小时至21小时。
5.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供血药浓度维持于10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达15小时至21小时。
6.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供不高于100微毫克/毫升的药物峰浓度。
7.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供不高于30微毫克/毫升的药物峰浓度。
8.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂达到药物峰浓度的时间为口服后第8小时或8小时以上。
9.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供300微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升的AUC0-inf。
10.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供300微毫克·小时/毫升至500微毫克·小时/毫升的AUC0-inf。
11.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂的波动系数不高于1.5。
12.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂的波动系数不高于1.0。
13.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂在含有乙醇的溶媒下，该达方吡啶的释放量于一小时不超过25重量百分比。
14.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂在含有乙醇的溶媒下，该达方吡啶的释放量于二小时不超过40重量百分比。
15.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂用于制备治疗神经系统疾病的药物的用途，该缓释口服制剂以每日口服一次的方式投予至所需个体，其中，所述神经系统疾病为脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或脑卒中后的缺陷。
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