MX2014009811A

MX2014009811A - Metodos para tratar deficiencia en la marcha y/o equilibrio en pacientes con esclerosis multiple que utilizan una aminopiridina.

Info

Publication number: MX2014009811A
Application number: MX2014009811A
Authority: MX
Inventors: Gabriel Pardo; Gustavo Adolfo Suarez Zambrano; Cecilie Fjeldstad
Original assignee: Acorda Therapeutics Inc
Priority date: 2012-02-13
Filing date: 2013-02-13
Publication date: 2014-09-08
Also published as: US20130210866A1; US20160303097A1; IL234057B; BR112014020102A8; WO2013123083A1; JP6155284B2; ZA201405887B; CO7151515A2; US20190381021A1; IL234057A0; AU2013221604B2; BR112014020102A2; EA201491522A1; US20200230121A1; EP3381455A1; EP2814492A1; US20180028513A1; CA2864340A1; AU2013221604A1; US20170165244A1

Abstract

Descrito en la presente está el uso de una o más aminopiridinas en métodos y composiciones para el tratamiento de deficiencias en la marcha o equilibrio en pacientes con esclerosis múltiple.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR DEFICIENCIA EN LA MARCHA Y/O EQUILIBRIO EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE QUE UTILIZAN UNA AMINOPIRIDINA BENEFICIO DE PRIORIDAD

[0001] Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional Estadounidense No. 61/598,332, presentada el 13 de febrero de 2012, y la solicitud provisional Estadounidense No. 61/677,466 presentada el 30 de julio de 2012, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La invención se refiere a la mejora en la marcha o equilibrio en pacientes con esclerosis múltiple que utilizan uno o más aminopiridinas . 2. ANTECEDENTES 2.1 Esclerosis Múltiple

[0003] La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inmunomediada crónica del sistema nervioso central (SNC) con ambos componentes inflamatorios y degenerativos. Es la enfermedad incapacitante, neurológica más común, en adultos jóvenes (Frohman, 2003, The Medical Clinics of North America, 87(4): 867-897, viii-ix) . La disfunción neurológica permanente puede ser el resultado de la recuperación incompleta de las recaídas agudas o como una consecuencia de la lenta progresión de la discapacidad.

[0004] MS puede afectar a diferentes sistemas neurológicos tales como visual, sensorial, cerebelar y/o motriz. Los déficits secundarios a la implicación de cualquiera de estas áreas pueden dar lugar a la alteración en la marcha, a menudo vista a través del desequilibrio postural. La deficiencia al Caminar y la inactividad son las principales preocupaciones para las personas con MS . Esto se verificó por la encuesta interactiva a Harris que reportó que el 64% de las personas con MS experimentan problemas para caminar, y el 54% reportó pérdida de equilibrio por lo menos dos veces por semana. Aproximadamente el 94% encontró que los problemas para caminar y el equilibrio son algo perjudicial para su vida diaria en general.

[0005] El efecto de la disfunción ambulatoria sobre las actividades regulares está presente en individuos con MS con diversos grados de discapacidad. La implicación funcional varía al limitar la duración de trotar para alguien con déficits mínimos, para incapacitar la capacidad de transferirse a la taza del baño por otros con más discapacidad significante. El desequilibrio postural y la alteración en la marcha resultante son problemas significantes para muchos pacientes con MS, lo que limita sus actividades regulares y aumenta el riesgo de lesiones por deficiencia. En la práctica clínica, la disfunción de equilibrio es a menudo reportada por los pacientes antes de que sea clínicamente evidente en un examen físico convencional .

[0006] La rápida identificación, caracterización y tratamiento de la alteración en el equilibrio puede ser benéfico . 2.2 Aminopiridinas

[0007] Una propiedad ejemplar de ciertas aminopiridinas es que son bloqueadores de canal de potasio.

[0008] La 4-aminopiridina (4-AP) es un ejemplo de una aminopiridina con tales propiedades de bloqueo del canal de potasio. En concentraciones de plasma 4-AP obtenidas en los estudios clínicos, que son típicamente <1 microM (94 ng/mL-1) , la actividad de bloqueo de canal de potasio de 4-AP parece ser selectiva para ciertos tipos de estos canales. Curiosamente, a alta concentración (por ejemplo, a concentraciones milimolares) 4-AP es un bloqueador de amplio espectro de canales de potasio. Los efectos neurológicos clínicos de 4 AP son consistentes con el mecanismo molecular de bloqueo del canal de potasio. En el nivel celular, esta acción puede aumentar la excitabilidad neuronal, aliviar el bloqueo de la conducción en los axones desmielinizados, y potenciar la sináptica y la transmisión neuromuscular.

[0009] Los estudios de 4-aminopiridina se han realizado utilizando formulaciones de administración intravenosa (iv) y administración oral con liberación inmediata (IR), liberación controlada (CR) o de liberación sostenida (SR) . La administración de las cápsulas de IR dio lugar a picos rápidos y duraderos de corto 4-aminopiridina en el plasma. Estudios temprano farmacocinéticos se llevaron a cabo utilizando una formulación de liberación inmediata (IR) para la administración oral, que consistía en 4-aminopiridina en polvo de una cápsula a base de gelatina o solución oral. La administración resultó en cambiar rápidamente niveles de plasma de 4-aminopiridina que no fueron bien tolerados. Se desarrolló entonces una tableta de matriz de liberación sostenida. La tableta matriz de 4-aminopiridina-SR mostró una estabilidad mejorada y un perfil farmacocinético adecuado para la dosificación de dos veces al día.

[0010] Las composiciones de liberación sostenida de 4-aminopiridina y uso relacionado de tales composiciones se establecen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense 5,370,879, la patente Estadounidense 5,540,938; Patente Estadounidense 8,007,826; y la Publicación de patente Estadounidense US2005-0228030. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas, los métodos de fabricación, las características farmacocinéticas de las composiciones y métodos de tratamiento de diversos trastornos neurológicos de aminopiridina de liberación sostenida se describen adicionalmente en la Patente Estadounidense número 8,007,826 titulada "composición de Aminopiridina de Liberación Sostenida", emitida el 30 de agosto de 2011; y la Publicación de Patente No. 2005-0228030 titulada "Métodos para utilizar Composiciones de Aminopiridina de Liberación Sostenida", publicada el 13 de octubre de 2005; los contenidos de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

[0011] La dalfampridina es el nombre adoptado de los Estados Unidos (USAN) para la 4-aminopiridina (4-AP) química. Es FDA aprobada como una tableta de liberación prolongada (ER) , 10 mg (véase inserto de paquete Ampyra®) indicada para mejorar la marcha en sujetos con esclerosis múltiple (EM) , como se demuestra por un incremento en la velocidad al caminar. La dosis terapéutica aprobada de dalfampridina es un comprimido de 10 mg de liberación prolongada que se toma dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas, con o sin alimentos.

[0012] La eficacia de dalfampridina en mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple, se evaluó en ensayos de fase 3 dos doble-ciego, controlado con placebo, con un total de 540 pacientes (Goodman et al., 2009, Lancet 373: 732-738; Goodman et al., 2010, Ann Neurol 68:494-50, la medida principal de eficacia en ambos ensayos se caminó a velocidad (en por segundo) , como se midió al caminar 25 pies cronometrados (T25FW) , utilizando un análisis de respuesta. Un receptor fue definido como un paciente que mostró mayor velocidad al caminar durante al menos tres visitas de cada cuatro posibles durante el periodo doble ciego que el valor máximo alcanzado en las cinco visitas sin tratamiento. Una proporción estadística y significativamente mayor de pacientes que toman dalfampridina-ER 10 mg dos veces al día fueron Receptores, en comparación con los pacientes que tomaban placebo. Durante el periodo de tratamiento doble ciego, una proporción estadística y significativamente mayor de pacientes que toman dalfampridina tuvo incrementos en la velocidad de la marcha de al menos 10%, 20% o 30% del valor basal, en comparación con el placebo. En ambos ensayos, las mejoras consistentes en la velocidad al caminar, se mostró para asociarse con mejoras en una auto-evaluación de la discapacidad ambulatoria del paciente, la Escala de la Marcha de Esclerosis Múltiple de 12 elementos (MSWS-12) .

[0013] La fuerza de las piernas, se evaluó utilizando la Prueba de Músculo Manual de Extremidad Inferior (LEMMT) también se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple. Se encontró fuerza en las piernas para ser estadística y significativamente mejorada con dalfampridina relativa con el placebo (p <0.05) (Goodman et al, 2008, Neurology 71: 1134-1141; Goodman et al., 2009, Lancet 373: 732-738; Goodman et al., 2010, Ann Neurol 373: 494-502).

[0014] Existe una necesidad insatisfecha de hace mucho tiempo en la técnica de tratar eficazmente deficiencias en el equilibrio y/o en la marcha en pacientes con esclerosis múltiple .

[0015] La cita de una referencia en la presente no debe interpretarse como una admisión de que tal es la técnica anterior en la presente invención. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

[0016] Proporcionados en la presente se encuentran los métodos para tratar una deficiencia de equilibrio o una deficiencia en la marcha en un paciente con esclerosis múltiple mediante la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el paciente. En particular, descrito en la presente está el tratamiento que causa una mejora en la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple mediante la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el paciente.

[0017] En las modalidades especificas, los métodos descritos en la presente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, los métodos descritos incluyen una etapa de evaluar el equilibrio o la marcha en un paciente antes de la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y/o una etapa de evaluar el equilibrio o la marcha después de la administración de la aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En las modalidades especificas, una composición administrada a un paciente no comprende una sal farmacéuticamente aceptable de una aminopiridina. En una modalidad, la aminopiridina es la 4-aminopiridina . En otra modalidad, la aminopiridina es 3-aminopiridina . En aún otra modalidad, la aminopiridina es 3 , -diaminopiridina .

[0018] En ciertas modalidades, el paciente tratado de conformidad con los métodos descritos en la presente es un mamífero. En una modalidad preferida, el paciente tratado de conformidad con los métodos descritos en la presente es un humano .

[0019] En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente en una composición de liberación sostenida. En otras modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente en una composición de liberación inmediata. En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente una vez al dia. En otras modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente dos veces al dia. En las modalidades especificas de todos los regímenes de dosificación descritos en la presente, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía oral (por ejemplo, como un comprimido, una pildora o una cápsula) . En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formula en una forma de un comprimido para la administración a un paciente. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formula en una forma de una cápsula para la administración a un paciente.

[0020] En las modalidades específicas, una aminopiridina por sí misma, y no una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza en cualquiera de los métodos descritos en la presente.

[0021] En una modalidad específica, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía oral, en una composición de liberación sostenida b.i.d. (es decir, dos veces al día) . En ciertas modalidades, la administración dos veces al día comprende la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cada 12 horas. En una modalidad especifica, una aminopiridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en una composición de liberación sostenida que proporciona un Tmax de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas en un humano. En otra modalidad especifica, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía oral, en una composición de liberación sostenida una vez al día.

[0022] En las modalidades particulares, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente en una cantidad en el intervalo de 5 a 20 mg, de 5 a 15 mg, de 5 a 10 mg, o 7.5 a 10 mg una vez o dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. Por ejemplo, 5, 6, 7, 7.5, 8.9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19, 20, 25, 30, 35, ó 40 mg de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar a un paciente una vez al dia, preferiblemente en una composición de liberación sostenida, o 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 18, 19, ó 20 mg de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse a un paciente dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 10 mg una vez al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En otra modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 10 mg dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 15 mg una vez al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En otra modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 7.5 mg dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida .

[0023] En las modalidades específicas, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de 5 a 20 mg( de 5 a 15 mg, de 5 a 10 mg, ó 1.5 a 10 mg una vez o dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable puede ser 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5 , 18, 19, 20, 25, 30, 35, o 40 mg una vez al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida, o 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 15 , 16, 17, 17.5, 18, 19, o 20 mg dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida.

[0024] En ciertas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención continúa durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 años desde el inicio del tratamiento.

[0025] En las modalidades especificas, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia o disfunción del equilibrio, o un marcha anormal en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, proporcionados en la presente existen métodos para tratar una deficiencia del equilibrio durante el movimiento, es decir, la deficiencia observada cuando el paciente está en movimiento (por ejemplo, caminar, trotar o correr) . En otra modalidad, proporcionados en la presente existen métodos para tratar una deficiencia del equilibrio observada cuando el paciente no está en movimiento, tal como una deficiencia del equilibrio en una posición estacionaria (es decir, el equilibrio estacionario) . El equilibrio estacionario puede ser, por ejemplo, el equilibrio cuando se permanece sentado, parado, o en otra posición fija, o al girar alrededor de un eje fijo. Como se utiliza en la presente, el equilibrio estacionario significa equilibrio en una posición estacionaria que no es la locomoción de un punto a otro, pero el equilibrio estacionario puede ser el equilibrio durante el movimiento de rotación. En las modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en equilibrio estacionario en un paciente cuando el paciente está sentado, de pie, extendido, manteniendo la postura de una sola pierna o girando. En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son para el tratamiento de un desequilibrio postural (por ejemplo, un desequilibrio postural en una posición estacionaria) en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio postural en un paciente cuando el paciente está sentado, de pie, extendido (por ejemplo, extendido en una posición estacionaria) , el mantenimiento de la postura de una sola pierna o giro (por ejemplo, girando mientras en una posición estacionaria) .

[0026] En las modalidades especificas, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en equilibrio estacionario en un paciente con esclerosis múltiple, que comprende el método de administrar al paciente una aminopiridina (por ejemplo, 4-aminopiridina) en una composición de liberación sostenida. En una modalidad especifica, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en equilibrio estacionario en un paciente con esclerosis múltiple, que comprende el método de administrar al paciente 10 mg de 4-aminopiridina en una composición de liberación sostenida dos veces al día. En una modalidad especifica, la deficiencia del equilibrio es un impedimento que puede someterse a ensayo por la Escala de Equilibrio de Berg.

[0027] En las modalidades especificas, el paciente tratado de conformidad con los métodos proporcionados en la presente tiene remisión recurrente, progresiva, progresión primaria, progresiva o tipo de recaída de la esclerosis múltiple secundaria. En una modalidad específica, el paciente tiene un tipo de remisión recurrente de la esclerosis múltiple .

[0028] En ciertas modalidades, proporcionadas en la presente existen métodos para tratar una deficiencia en uno, dos, tres o más de tres parámetros en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, proporcionados en la presente se encuentran métodos para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple, en donde la deficiencia se diagnostica o la eficacia del tratamiento se evalúa utilizando uno, dos, tres o más ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. En algunas de estas modalidades, la deficiencia en la marcha se determina al medir al menos un parámetro de la marcha que no está caminando a velocidad.

[0029] En las modalidades particulares, proporcionados en la presente están los métodos para tratar una deficiencia en uno, dos, tres o más de tres parámetros en la marcha, en donde los parámetros en la marcha se seleccionan del grupo que consiste de la longitud del paso, ancho del paso, velocidad de paso y balanceo de giro, y al menos uno de los parámetros de la marcha no es la etapa de velocidad. En una modalidad, proporcionados en la presente están los métodos para tratar una deficiencia en la longitud del paso (tal como una disminución de la longitud de paso) , una deficiencia en el ancho del paso (tal como un incremento de la ancho del paso) , una deficiencia en la velocidad del paso (tales como una disminución de la velocidad del paso) , y/o una deficiencia a su vez de oscilaciones (tal como un incremento de la balanceo de giro) . En otras palabras, en una modalidad específica, proporcionados en la presente existen métodos para aumentar la longitud del paso en un paciente con esclerosis múltiple. En otra modalidad específica, proporcionados en la presente están los métodos para disminuir la ancho del paso en un paciente con esclerosis múltiple. En todavía otra modalidad específica, proporcionada en la presente existen métodos para disminuir su vez influencia en un paciente con esclerosis múltiple. En todavía otra modalidad específica, proporcionada en la presente existen métodos para aumentar la velocidad de paso en un paciente con esclerosis múltiple, en algunas modalidades, proporcionados en la presente están los métodos para tratar una deficiencia en la marcha (tales como disminución de la longitud del paso, incremento del ancho del paso, disminución de la velocidad de paso, o incremento de la balanceo de giro) , en donde la deficiencia se diagnostica o la eficacia del tratamiento se evalúa mediante NeuroCom Smart Equilibrio Master®. En un aspecto especifico de estas modalidades, la deficiencia en la marcha es una deficiencia en al menos un parámetro en la marcha que no es la velocidad de paso.

[0030] En las modalidades específicas, el tratamiento de acuerdo con la invención es eficaz para tratar (por ejemplo, mejora, alivio o reducción de la gravedad de) los síntomas de la deficiencia en la marcha o deficiencia de equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención mejora la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En las modalidades específicas, el tratamiento de acuerdo con la invención mejora el equilibrio postural en un paciente con esclerosis múltiple. En otras modalidades específicas, el tratamiento de acuerdo con la invención mejora la longitud del paso, anchura, la velocidad del paso y/o a su vez la influencia en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, el tratamiento de acuerdo con la invención mejora al menos un parámetro en la marcha que no sea la velocidad del paso, por ejemplo, la longitud del paso, ancho del paso, u balanceo de giro. En ciertas modalidades, Además, se proporcionan métodos para evaluar el nivel de dicho equilibrio o la deficiencia de la marcha después, o antes y después de, la administración repetida de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Tal método puede ser cualquier método para evaluar el equilibrio o la marcha descritos en la presente o conocidos en la técnica.

[0031] En ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente, en donde a un paciente se le administra una aminopiridina (por ejemplo, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina o 3, 4-diaminopiridina) , la aminopiridina se administra en una cantidad que provoca una Cminss de al menos 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 o 20 ng/ml. En algunas modalidades en donde al paciente se le administra una aminopiridina (por ejemplo, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina o 3 , 4-diaminopiridina ) , la aminopiridina se administra en una cantidad que provoca una Cmaxss de menos de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 75 ó 80 ng/ml. En otras modalidades en donde al paciente se le administra una aminopiridina (por ejemplo, 3-aminopiridina, 4-aminopiridina o 3, 4-diaminopiridina) , la aminopiridina se administra en una cantidad que provoca una Cmjnss seleccionada del grupo que consiste de al menos cualquiera de 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 ng/ml, y que provoca una Cmaxss selecciona del grupo que consiste en menos de cualquiera de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ó 80 ng/ml. 3.1 Terminología

[0032] Con el fin de proporcionar una comprensión clara y consistente de la especificación y reivindicaciones, se proporcionan las siguientes definiciones:

[0033] Tal como se utiliza en la presente, si no se menciona ningún fluido o el contexto no indica lo contrario, los valores Cminss, CmaxSsí CavSs se refieren en general a la del plasma sanguíneo.

[0034] El término "marcha", como se utiliza en la presente, se refiere al patrón de movimiento de las extremidades durante la locomoción sobre un sustrato sólido. En una modalidad, la marcha es la forma y estilo de caminar.

[0035] El término "mejora" con respecto a una deficiencia designa una deficiencia de un parámetro en una dirección terapéutica. Como se utiliza en la presente, "mejora" también comprende la estabilización de un parámetro que de otro modo se deteriora o se mueve en una dirección no terapéutica .

[0036] Por "farmacéuticamente aceptable", con respecto a un vehículo, diluyente o excipiente, se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no prohibidos para la administración humana o veterinaria (como pueda ser el caso) por una agencia reguladora tal como la Administración de Alimentos y Medicamentos o Agencia Europea de Medicamentos.

[0037] El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables", con referencia a una aminopiridina, como se utiliza en la presente, se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base farmacéuticamente aceptable no tóxico, incluyendo un ácido o base inorgánico, o un ácido una base orgánicos. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable se prepara a partir de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable que puede ser un ácido inorgánico u orgánico. En una modalidad, los ácidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, y ácido p-toluenosulfónico . En una modalidad, el ácido no tóxico es el ácido clorhídrico.

Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen los descritos en SM Barge et al., "Pharmaceutical Salts", 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1-19, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

[0038] Otros términos y/o abreviaturas se proporcionan a continuación: 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0039] Figura 1 muestra información sobre 4-aminopiridina .

[0040] Figura 2 muestra el Programa de Tratamiento de una etiqueta abierta, de un solo centro, estudio de periodo de 3-estudios en Mej oradores T25FW, que se describe en detalle en los Ejemplos. El Mejorador T25FW se define como un paciente que mostró una mejora en el T25F entre una evaluación sin tomar medicamento y tomando medicamento antes de la entrada en el estudio. La videograbación fue opcional.

[0041] Figura 3: NeuroCom — Marcha General y Equilibrio General por la visita (Población de Análisis Completo) . Esta figura mostró la marcha general y registros de equilibrio generales durante las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5 como se midió utilizando NeuroCom SMART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) ; Visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para ambas registros compuestos, un registro más elevado es indicativo de un mejor rendimiento .

[0042] Figura 4: NeuroCom — Resultados de la prueba Walk Across por Visita (Análisis Completo de la Población) . Esta figura muestra los registros para las variables de Prueba Walk Across durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando NeuroCom SMART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Se midieron los registros de las siguientes variables; ancho del paso (cm) , longitud del paso (cm) , velocidad (cm/seg), y simetría de longitud de paso (%) . Las visitas 1, 2, y 5 fueron en las visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) ; las Visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para el ancho del paso, un registro más bajo es indicativo de un mejor rendimiento. Para el resto de las variables, un registro más alto es mejor.

[0043] Figura 5: NeuroCom — Variables de Postura Unilaterales por Visita (Análisis completo de la Población) . Esta figura muestra registros para las variables de Prueba de Postura Unilaterales durante las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5, medidos utilizando NeuroCom Smart Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Se midieron los registros de las siguientes variables: velocidad de balanceo ojo izquierdo abierto (grados/seg) , velocidad de balanceo ojo izquierdo cerrado (grados/seg.), velocidad de balanceo ojos abiertos (grados/seg.), velocidad de balanceo de ojo derecho cerrado (grados/seg.) . Las Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para cada variable, un registro más bajo es más indicativo de un mejor rendimiento.

[0044] Figura 6: NeuroCom — Variables Tándem Walk por Visita (Análisis Completo de Población) . Esta figura muestra los registros para las variables de prueba Tándem Walk durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando NeuroCom SMART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Se midieron los registros de las siguientes variables: ancho del paso (cm) , velocidad (cm/seg) , y balanceo final (grados/seg).

Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para el ancho del paso y el balanceo final, un registro más bajo es indicativo de un mejor rendimiento. Para la velocidad, un registro más alto es mejor.

[0045] Figura 7: NeuroCom — Variables de Giro Rápida/Paso por Visita (Análisis completo de la Población) . Esta figura muestra registros para las variables de de Prueba de Giro Rápida/Paso durante las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se midió utilizando NeuroCom S ART Equilibrio aster® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3). Se midieron los registros de las siguientes variables: tiempo de giro a la izquierda, tiempo de giro a la derecha (seg.), balanceo de giro a la izquierda (deg) , y balanceo de giro a la derecha (grados) . Las Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para cada variable, un registro más bajo es indicativo de un mejor rendimiento.

[0046] Figura 8: NeuroCom — Variable de Prueba de Organización Sensorial por Visita (Análisis Completo de Población) . Esta figura muestra el registro compuesto de la Prueba Organización Sensorial de equilibrio durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando NeuroCom S ART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3). Las Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Un registro compuesto de equilibrio más alto es indicativo de un mejor rendimiento.

[0047] Figura 9: NeuroCom — Variables de Prueba de Adaptación por Visita (Análisis Completo de la Población) . Esta figura muestra los registros para las variables de Prueba de Adaptación durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando NeuroCom SMART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Se midieron los registros de las siguientes variables: registro de los dedos de los pies hacia arriba y registro de los dedos de pies hacia abajo. Las Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Para cada variable, un registro más bajo es indicativo de un mejor rendimiento.

[0048] Figura 10: NeuroCom — Limites de las variables de estabilidad por visita (Análisis Completo de la Población) , esta figura muestra los registros para los Limites de Prueba de Estabilidad durante las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando NeuroCom SMART Equilibrio Master® (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3), los registros de las siguientes variables se midieron: registro compuesto de tiempo de reacción (seg. ) , registro compuesto de velocidad de movimiento (grados/seg . ) , registro compuesto de excursión de punto final (%), registro compuesto de excursión max (%), y el registro compuesto de control direccional (%) , las Visitas 1, 2, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras las Visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) . Durante el tiempo de reacción, un registro más baja es indicativo de un mejor rendimiento. Para el resto de las variables, un registro más alto es mejor.

[0049] Figura 11: Escala de Equilibrio de Berg — Registro Total por Visita (Análisis Completo de la Población) . Esta figura muestra los registros totales de equilibrio durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando la Escala de Equilibrio de Berg (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Las Visitas 1, 2 y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las Visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia), un registro total más alto es indicativo de un mejor rendimiento.

[0050] Figura 12: Prueban de Caminar de Dos Minutos — Distancia de Caminar (m) por Visita (Análisis Completo de la Población) , esta figura muestra poca distancia (m) durante las visitas 1, 2, 3, 4 y 5, como se mide utilizando la Prueba de Caminar de Dos Minutos (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3), las visitas 1, 2 , y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) , una distancia mayor es indicativa de un mejor rendimiento .

[0051] Figura 13: Caminar 25 Pies Cronometrados — Distancia de Velocidad de Caminar (pies/s) por Visita (Análisis Completo de la Población) . Esta figura muestra la velocidad de caminar (m/s) durante las Visitas 1, 2 , 3, 4 y 5, como se mide utilizando la Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados (para una descripción más detallada véase el Ejemplo 3) . Las Visitas 1, y 5 fueron visitas tomando medicamento (dalfampridina-ER) , mientras que las Visitas 3 y 4 fueron visitas sin tomar medicamento (abstinencia) , una velocidad al caminar más alta es indicativo de un mejor rendimiento . 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA 5.1 Aminopiridinas para el Uso en los Métodos de la Invención

[0052] La invención proporciona el uso de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptables de la misma para el tratamiento de ciertas deficiencias especificas descritas en la presente, tales como deficiencias en la marcha y/o el equilibrio, en un paciente con esclerosis múltiple. En las modalidades particulares, descritas en la presente están los usos de una aminopiridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. La invención proporciona métodos para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple con necesidad del mismo, donde los métodos comprenden administrar al paciente una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

[0053] La estructura de una aminopiridina es bien conocida en la técnica. Como se muestra en la Patente Estadounidense No. 5,952,357, una mono o diaminopiridina tiene la siguiente estructura: , en donde x es 1 ó 2.

[0054] Las Aminopiridinas tienen la fórmula estructural anterior, en donde x es 1 son, por ejemplo, 2-aminopiridina, 3-aminopiridina y 4-aminopiridina . Los compuestos de aminopiridina que tienen la fórmula estructural I anterior en donde x es 2 son, por ejemplo, 2,3- diaminopiridina; 2 , 5-diaminopiridina ; diaminopiridina ; 3,4-diaminopiridina; 4 , 5-diaminopiridina y 4 , 6-diaminopiridina . Los compuestos de aminopiridina que tienen la fórmula estructural anterior, en donde x es 2 son, por ejemplo, 2,3-diaminopiridina; 2 , 5-diaminopiridina; 2 , 6-diaminopiridina; 3 , 4-diaminopiridina; 3, 5-diaminopiridina; y 2,4-diaminopiridina .

[0055] En una modalidad, la aminopiridina es una mono- o di-aminopiridina . En el modo de modalidad, la mono-aminopiridina es de 3-aminopiridina o -aminopiridina . En una modalidad, la di-aminopiridina es 3, 4-diaminopiridina .

[0056] Como se apreciará, una sal farmacéuticamente aceptable de una aminopiridina utilizada en lugar de o además de una aminopiridina en cualquiera o todos los métodos de tratamiento se discute en la presente. Por lo tanto, en las modalidades especificas, una sal farmacéuticamente aceptable de una aminopiridina (es decir, cualquier sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos aminopiridina enumerados anteriormente) se utiliza en los métodos de tratamiento de una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con múltiples esclerosis. Estas sales se pueden preparar, por ejemplo, in situ durante el aislador final; y la purificación de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. En algunas modalidades, una sal de una mono- o di-aminopiridina se utiliza en los métodos de la invención. En otra modalidad, se utiliza una sal de 3-aminopiridina o 4-aminopiridina . En aún otra modalidad, se utiliza una sal de 3 , 4-diaminopiridina . En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable de una aminopiridina se prepara utilizando acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, ácido pantoténico o p-toluenosulfónico . En una modalidad, un equivalente de una aminopiridina, como se utiliza en la presente, puede formar una sal de ácido con menos de uno o con uno o más de un equivalente de un ácido. En una modalidad de una aminopiridina, como se utiliza en la presente, puede formar una sal de diclorhidrato. En una forma de modalidad de una aminopiridina, como se utiliza en la presente, pueden formar una sal de fosfato. Para una descripción adicional de sales farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en los métodos descritos en la presente véase, por ejemplo, SM Barge et al., "Pharmaceutical Salts", 1977, J. Pharm. Sci, 66: 1-19, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

[0057] En las modalidades preferidas, una aminopiridina por si misma, y no una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se utiliza en cualquiera de los métodos descritos en la presente. 5.2 Deficiencias Tratadas de Acuerdo con la Invención

[0058] En particular, proporcionados con la presente existen métodos para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple que comprende la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad especifica, los métodos son eficaces para mejorar la deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En ciertas modalidades, descritas en la presente está el tratamiento que causa la mejora en uno o más parámetros en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple.

[0059] En ciertas modalidades, la deficiencia tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente está la deficiencia o disfunción de equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son para el tratamiento de desequilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia del equilibrio observado cuando el paciente está en movimiento, como por ejemplo durante la locomoción sobre un sustrato sólido (por ejemplo, caminar, trotar o correr) , es decir, una deficiencia en el equilibrio durante el movimiento (es decir, equilibrio dinámico) . Por consiguiente, en una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio dinámico en un paciente con esclerosis múltiple. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia del equilibrio observado cuando el paciente no está en movimiento, por ejemplo, no en la locomoción sobre un sustrato sólido, tal como sentarse, estar de pie, o en otra posición estacionaria o espacialmente fija (es decir, equilibrio estático) . Por consiguiente, en una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio estático en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para el tratamiento de un desequilibrio postural (es decir, una deficiencia en el equilibrio postural) en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad, una deficiencia en el equilibrio postural tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente puede ser un impedimento en el equilibrio postural aunque no en la locomoción sobre un sustrato sólido. En una modalidad especifica, la deficiencia en el equilibrio postural se somete a ensayo o es capaz de analizar por la Escala de Equilibrio de Berg. En las modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia del equilibrio postural en un paciente con MS cuando el paciente está sentado, de pie, extendido, manteniendo la postura de una sola pierna, y/o girando. En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en estacionario "equilibrio en un paciente con MS cuando el paciente está sentado, de pie, extendido, manteniendo la postura de una sola pierna, y/o girando. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio en un paciente cuando el paciente está sentado. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio en un paciente cuando el paciente está de pie. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio en un paciente cuando el paciente está extendido (por ejemplo, mientras que en una posición estacionaria) . En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en el equilibrio en un paciente cuando el paciente es el mantenimiento de la postura de una sola pierna. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratar una deficiencia en la transformación o el equilibrio de rotación en un paciente (por ejemplo, aquí mientras que en una posición estacionaria con respecto a la locomoción sobre un sustrato sólido) .

[0060] En ciertas modalidades, la deficiencia tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente es una marcha anormal en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, la deficiencia tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente es una forma anormal y estilo de caminar. En las modalidades especificas, la deficiencia tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente es una deficiencia en la marcha durante el caminado, trotar, correr, y/o girar, en un paciente con esclerosis múltiple. En las modalidades particulares, los métodos proporcionados en la presente son para tratar un trastorno en la marcha observada cuando el paciente está en movimiento, tal como durante la locomoción sobre un sustrato sólido (tal como durante cualquier deambulación, por ejemplo, caminar, trotar o correr) . En una modalidad, la deficiencia tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente es una deficiencia en la marcha durante el caminado en un paciente con esclerosis múltiple.

[0061] En ciertas modalidades, proporcionadas en la presente existen métodos para tratar una deficiencia en uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más de cuatro) parámetros de la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. Al menos uno o al menos dos de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o más de cuatro) parámetros en la marcha y/o equilibrio no es la velocidad de caminado. En las modalidades especificas, los parámetros de equilibrio incluyen, sin limitación, la capacidad de sentarse, la capacidad de soporte, la capacidad de alcanzar, capacidad para mantener la posición de una sola pierna y la capacidad de girar. La capacidad de un paciente a no perder el equilibrio o una caída, por ejemplo, cuando se exponen a irregularidades en la inclinación de superficie de soporte, o cuando inclina su cuerpo en una dirección dada, puede también evaluarse como un parámetro de equilibrio. En un aspecto, la mitigación (por ejemplo, disminución) en la incidencia de caídas se evalúa como un parámetro de equilibrio. El equilibrio también puede medirse con una prueba de velocidad de balanceo postural de cuantificación con el sujeto de pie sobre un pie, con los ojos abiertos o los ojos cerrados, en los que menos oscilación indica una mayor estabilidad. Los parámetros de marcha incluyen, sin limitación, ancho del paso, paso o longitud de zancada, velocidad de paso, tiempo del paso, simetría de longitud del paso, longitud del paso/relación de longitud de las piernas, velocidad (por ejemplo, velocidad de balanceo de punto final), base de apoyo (por ejemplo, base de dinámica de apoyo) y el porcentaje de gasto del ciclo de la marcha en soporte doble o sencillo por la prueba al caminar. En algunas modalidades, los parámetros de la marcha incluyen, sin limitación, postura, longitud de la zancada, anchura de la base, velocidad y/o fluidez de movimiento, brazo oscilante, simetría bilateral de la actividad motora, y déficits o signos neurológicos . En ciertas modalidades, los parámetros en la marcha incluyen ancho del paso, longitud del paso, velocidad de paso, simetría de longitud del paso, velocidad de balanceo (por ejemplo, velocidad de balanceo de ojo izquierdo abierto, velocidad de balanceo de ojo izquierdo cerrado, velocidad de balanceo de ojo derecho abierto, velocidad de balanceo de ojo derecho cerrado) , el balanceo final, tiempo de giro (por ejemplo, el tiempo de giro a la izquierda, tiempo de giro a la derecha), y balanceo de giro (por ejemplo, balanceo de giro a la izquierda, balanceo de giro a la derecha) . En las modalidades específicas, los parámetros de la marcha incluyen la velocidad de balanceo postural y la velocidad de balanceo de punto final. En las modalidades particulares, los parámetros de la marcha incluyen parámetros que pueden evaluarse utilizando la Prueba Walk Across, Prueba de Postura Unilateral, Prueba Tándem Walk, y/o Prueba de Giro Rápido/Paso, por ejemplo, cuando las pruebas se realizan utilizando NeuroCom SMART Balance Master®.

[0062] En las modalidades especificas, proporcionados en la presente están los métodos para tratar una deficiencia en uno, dos, tres o más de tres parámetros de la marctiene (por ejemplo, marcha al caminar) en un paciente con esclerosis múltiple, en donde los parámetros de la marcha se seleccionan del grupo que consiste de la longitud del paso, ancho del paso, velocidad del paso y balanceo de giro, y al menos uno de los parámetros de la marcha no es la velocidad del paso. En una modalidad, proporcionada en la presente existen métodos para aumentar la longitud del paso en un paciente con esclerosis múltiple. En otra modalidad, proporcionados en la presente están los métodos para disminuir la ancho del paso en un paciente con esclerosis múltiple. En otra modalidad, proporcionados en la presente existen métodos para aumentar la velocidad de paso en un paciente con esclerosis múltiple. En aún otra modalidad, proporcionados en la presente existen métodos para disminuir balanceo de giro (por ejemplo, balanceo de giro a la izquierda y/o balanceo de giro a la derecha) en un paciente con esclerosis múltiple. En las modalidades preferidas, los métodos descritos en la presente son para el tratamiento de al menos un parámetro de la marcha que no es la velocidad del paso. En algunas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención es eficaz para mejorar uno, dos, tres o más de tres parámetros de la marctiene (por ejemplo, marcha al caminar) en un paciente con esclerosis múltiple, en donde los parámetros de la marcha se seleccionan de entre el grupo que consiste de la longitud del paso, ancho del paso, velocidad de paso y balanceo de giro, y al menos uno de los parámetros de la marcha no es la velocidad del paso. En las modalidades particulares, el tratamiento de acuerdo con la invención es eficaz para aumentar la longitud del paso, disminuir la ancho del paso, aumentar la velocidad de paso, y/o disminuir el balanceo de giro en un paciente con esclerosis múltiple. En las modalidades preferidas, el tratamiento de acuerdo con la invención es eficaz para mejorar al menos un parámetro de la marcha que no es la velocidad del paso.

[0063] Una o más pruebas (por ejemplo, una, dos, tres o más) descritas en la presente o conocidas en la técnica se pueden utilizar para evaluar la marcha y/o equilibrio, y/o un parámetro del mismo, por ejemplo, con el fin de diagnosticar una insuficiencia en la marcha y/o equilibrio y/o para monitorear la eficacia del tratamiento (este último cuando se administra la prueba después del tratamiento) . Una o más pruebas comprenden al menos una prueba que mide un parámetro distinto a la velocidad de caminar que se utiliza para la evaluación. En una modalidad especifica, una o más pruebas comprenden al menos una prueba que mide un parámetro distinto de la velocidad de la marcha, fuerza muscular de las extremidades inferiores, y el tono muscular de la extremidad inferior. Por lo tanto, al menos una medida distinta de la velocidad de la marcha (y, opcionalmente, también distinta de la fuerza y tono muscular de las extremidades inferiores) se utiliza para la evaluación de la marcha y/o el equilibrio y/o un parámetro del mismo. En una modalidad particular, la marcha se evalúa mediante una o más pruebas descritas en la presente o conocidas en la técnica, en el que los resultados de al menos una prueba que no mide la velocidad de la marcha (y, opcionalmente, distinta de la fuerza y tono muscular de las extremidades inferiores) se utilizan para la evaluación.

[0064] La marcha o equilibrio y los parámetros de la misma en un paciente, asi como una deficiencia o una mejora en la marcha o equilibrio en un paciente, se pueden evaluar utilizando cualquier método conocido en la técnica, siempre que al menos una medida distinta de la velocidad de la marcha (y, opcionalmente, distinta de la fuerza y tono muscular de las extremidades inferiores) se utiliza para la evaluación. Por ejemplo, las pruebas de evaluación pueden incluir, sin limitación, las pruebas que se pueden realizar utilizando NeuroCom SMART Balance Master®. NeuroCom SMART Balance Master® es una máquina que proporciona evaluaciones objetivas y readaptación objetiva del control motriz sensorial y voluntario del equilibrio con retroalimentación visual sobre cualquier superficie de soporte, ya sea estable o inestable y en un entorno visual estable o dinámico, y parámetros de la marcha y de equilibrio pueden medirse utilizando tal máquina. Las pruebas que se pueden realizar utilizando NeuroCom SMART Balance Master® incluyen, sin limitación, la prueba Walk Across (características de evaluación de la marcha al medir tales parámetros como el ancho del paso, longitud del paso, velocidad y/o simetría de longitud del paso) , prueba de la Postura Unilateral (evaluar la velocidad de balanceo postural con un sujeto de pie sobre un pie, con los ojos abiertos o cerrados, y específicamente, medir el centro medio de la velocidad de balanceo de gravedad) , prueba de Tándem Walk (evaluar las características de la marcha cuando el sujeto camina de talón a la punta, y específicamente, medir tales parámetros como el ancho del paso, velocidad y/o balanceo final), la prueba de giro Rápido/Paso (evaluar las características del desempeño de giro cuando un sujeto toma dos pasos hacia atrás y luego gira rápidamente 180° y entonces gira al punto de partida, y específicamente medir tales parámetros el tiempo de giro y/o el balanceo del giro) , Prueba de Organización Sensorial (evaluar la capacidad del sujeto para procesar efectivamente las señales de entrada del sistema sensorial individual para mantener el control del equilibrio y, específicamente, tal prueba puede incluir una o más de las siguientes condiciones: ojos abiertos en la superficie fija, ojos cerrados en la superficie fija, ojos abiertos con movimiento en las paredes, ojos abiertos con movimiento en la superficie, ojos cerrados con movimiento en la superficie, y superficie y ojos abiertos con movimiento en las paredes), Prueba de Adaptación (evaluar la capacidad del sujeto para minimizar el balanceo cuando se expone a irregularidades de superficie o cambios inesperados en la inclinación de la superficie de soporte, y específicamente, la medir tales como el promedio, balanceo ordinario y/o centro de la fuerza durante los disturbios de rotación) , y Prueba de Límites de Estabilidad (que evalúan la distancia máxima que una persona puede desplazar intencionalmente su centro de gravedad sin perder el equilibrio, paso a paso o extendiéndose con ayuda, y específicamente, medir tales parámetros como el tiempo de reacción, velocidad de movimiento, excursión de punto final, excursión máxima y/o control direccional ) . Las pruebas listadas en lo anterior pueden realizarse utilizando NeuroCom SMART Balance Master® o una herramienta de evaluación diferente o protocolo de medición de uno o más de los parámetros mencionados anteriormente en la marcha o equilibrio. Además, la marcha o equilibrio en un paciente (por ejemplo, una deficiencia o mejora en la marcha o equilibrio) pueden evaluarse utilizando la Escala de Equilibrio de Berg, prueba de caminata de dos minutos (2MWT) , o prueba de caminar 25 pies cronometrados (T25FW) , siempre que al menos una medida distinta de la velocidad al caminar (y, opcionalmente, distinta de la fuerza y tono muscular de las extremidades inferiores) se utiliza para la evaluación. En una modalidad, la Escala de Equilibrio de Berg se utiliza para evaluar una deficiencia o mejora en los parámetros de equilibrio en un paciente. En algunas modalidades, la prueba de Escala de Equilibrio de Berg se utiliza para medir la capacidad de un paciente para sentarse, pararse, extenderse, mantener la postura en una sola pierna, o girar; o se utiliza para medir la integridad de las siguientes funciones en un paciente: capacidad de cambiar la posición de sentado a de pie, la capacidad para cambiar la posición de estar de pie a sentarse, o capacidad de extenderse hacia adelante con un brazo extendido. En algunas modalidades, la marcha o equilibrio se evalúa mediante la observación o grabar en video la marcha y/o equilibrio de un paciente durante 2M T o T25FW. En algunas modalidades, 6 minutos a pie (6 MW) , Prueba de Estabilidad Postural, o Prueba en la Marcha de 10 metros programada puede utilizarse para evaluar la marcha y/o equilibrio en un paciente, siempre que al menos una medida distinta de la velocidad al caminar (y, opcionalmente, distinta de la fuerza y tono muscular de las extremidades inferiores) se utiliza para la evaluación. En una modalidad, la marcha en un paciente con MS se evaluó mediante tecnología GAITRite™ (por ejemplo, 26 pies GAITRite™) , en la cual el registro de perfil funcional ambulatorio (FAP), velocidad, longitud de zancada, tiempo de paso, base de apoyo, y/o porcentaje de la duración del ciclo en la marcha en apoyo doble o sencillo por la prueba de caminar puede evaluarse (ver Sosnoff et al, 2011, Gait&Posture 34:145-147). El registro FAP obtenido utilizando tecnología GAITRite™ se basa en la relación de la longitud de la pierna/longitud, tiempo del paso, velocidad normalizada y base dinámica de apoyo (ver Sosnoff et al, 2011, Gait&Posture 34:145-147). En aún otra modalidad, la marcha puede evaluarse durante un examen físico al observar directamente uno o más parámetros de la marcha, por ejemplo, postura, longitud de la zancada, ancho de la base, velocidad de movimiento, fluidez de movimiento, brazo oscilante, simetría bilateral de actividad motriz, o déficit o signos neurológicos . Además, cualquier prueba o método conocido en la técnica pueden utilizarse para evaluar uno o más parámetros de la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple, siempre que al menos una medida distinta de la velocidad de la marcha se utiliza para la evaluación. Tales evaluaciones pueden realizarse antes y después de la administración de una aminopiridina a un paciente de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple puede evaluarse antes de la administración de una aminopiridina y/o después de la administración de una aminopiridina, por ejemplo, en o después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 semanas; 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 meses; o 1, 2, 3, 5 años desde el inicio del tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en la presente.

[0065] En las modalidades específicas, la deficiencia en la marcha o un parámetro de la misma que se trata o mejora de acuerdo con los métodos de la invención es la marcha que se evalúa como descrita en la presente. En las modalidades específicas, la deficiencia de equilibrio o un parámetro de la misma que se trata o mejora de acuerdo con los métodos de la invención es el equilibrio que se evalúa como se describe en la presente.

[0066] En las modalidades específicas, el tratamiento de acuerdo con la invención es mejorar, aliviar o reducir la gravedad de los síntomas de deficiencia en la marcha o deficiencia del equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En ciertas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención es mejorar el desequilibrio postural en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención es mejorar la marcha y/o equilibrio (por ejemplo, para mejorar uno, dos o más parámetros de la marcha y/o equilibrio) en un paciente con esclerosis múltiple.

[0067] En ciertas modalidades, el nivel de equilibrio o deficiencia en la marcha se puede evaluar (por ejemplo, mediante la evaluación de uno, dos o más parámetros de la marcha o equilibrio) después, o antes y después de, la administración repetida de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal método puede ser cualquier método para evaluar el equilibrio o la marcha descrita en la presente o conocida en la técnica.

[0068] En las modalidades especificas, tratar a un paciente con MS mediante la administración de una cantidad de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es eficaz para tratar (por ejemplo, mejorar, aminorar, aliviar los síntomas de, o reducir la gravedad de) una deficiencia en la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En una modalidad específica, el tratamiento de un paciente con MS mediante la administración de una cantidad de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es eficaz para eliminar una deficiencia en la marcha o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple.

[0069] En otra modalidad, se proporciona un método para mantener la mejora en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple, el método que comprende: administrar una cantidad (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de una aminopiridina (tal como 3, -diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente después de alcanzar previamente una mejora en la marcha y/o equilibrar en el paciente durante la administración de una aminopiridina .

[0070] En una modalidad, un método para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio o el mantenimiento de una mejora en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple comprende administrar una cantidad (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo al paciente durante un periodo prolongado de tiempo. En otra modalidad, un método para lograr una mejora sostenida en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple comprende la administración continua de una cantidad (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de una aminopiridina (tal como 3, 4-diaminopiridina, 4-aminopiridina y similares) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma al paciente durante un periodo prolongado de tiempo. En una modalidad especifica, el periodo prolongado de tiempo es por lo menos, o más de, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 meses.

[0071] En ciertas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente durante al menos o más de: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21 días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 meses; o 1, 2, 3, 4, 5, 10 o mayor que 5 ó 10 años.

[0072] En las modalidades especificas, la o las mejoras en la marcha y/o el equilibrio entre los pacientes con esclerosis múltiple se produce durante periodos de al menos o más de: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20,21 días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 semanas; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ó 18 meses; o 1, 2, 3, 4, 10, o mayor que 5 ó 10 años de tratamiento con una aminopiridina .

[0073] En una modalidad especifica, una aminopiridina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En ciertas modalidades, el tratamiento reduce la cantidad de los síntomas de la deficiencia en el paciente en al menos aproximadamente 10%, más preferiblemente 20%, más preferiblemente en al menos aproximadamente 40%, incluso más preferiblemente en al menos aproximadamente 60%, y aún más preferiblemente en al menos aproximadamente 80% con respecto a sujetos no tratados. Tal cuantificación de cambio porcentual se aplica preferentemente a los ensayos en la marcha o equilibrio que proporcionan mediciones de resultados en escalas lineales continuas, tales como T25F , etc. Otras pruebas de marcha y/o equilibrio no se expresan como porcentaje de cambio, pero se prevé que resultará en un cambio significativo con la comparación estadística apropiada. Estas pruebas incluyen medidas semicuantitativas que asignan valores a la capacidad para realizar ciertas habilidades. En algunas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención resulta en una mejora estadísticamente significante en una marcha y/o deficiencia del equilibrio (por ejemplo, cuando se mide medida por la capacidad del paciente para llevar a cabo cierta tarea o habilidad) en comparación con un control. Tal control puede ser la capacidad del paciente para realizar la tarea o habilidad evaluadas antes del inicio del tratamiento.

[0074] En una modalidad específica, un resultado terapéutico de tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en la presente se analiza para determinar y se detecta en uno, dos, tres, cuatro, cinco o más, o cada uno, de los siguientes puntos en el tiempo, y/o en un punto en el tiempo más tardío que cualquiera de uno de los siguientes puntos en el tiempo: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 semanas; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 36, 42, 48, 54, 60 y 66 meses; 0.5, 1, 1,5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6 y 6,5 años después de la apertura de tratamiento con una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0075] El Ejemplo 2 establecido en la presente demuestra que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tuvo efectos positivos y significantes sobre la marcha. Las tendencias observadas para la mejora en el equilibrio con el tiempo se muestra en el Ejemplo 2 puede reflejar un efecto de aprendizaje reportados NeuroCom SMART Balance Master® previamente además de los efectos farmacológicos. El Ejemplo 2 también muestra que los sujetos se desempeñaron significativamente mejor en la Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados (T25FW) , Prueba de Dos Minutos a Pie (2MWT), y Escala de Equilibrio de Berg (BBS), mientras tomaban medicamento que sin tomar medicamento.

[0076] El Ejemplo 3 establecido en la presente representa una descripción más detallada del diseño experimental del estudio presentado en el Ejemplo 2 y los datos obtenidos en el mismo. Ejemplos 2 y 3 demuestran que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tuvo efectos positivos y significantes sobre la deficiencia total en la marcha en pacientes con esclerosis múltiple. Los Ejemplos 2 y 3 demuestran que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tuvo efectos positivos y significantes sobre la marcha como se midió por las pruebas realizadas utilizando NeuroCom S ART Balance Master®. Además, el ejemplo 3 muestra que el tratamiento de los pacientes con esclerosis múltiple con una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tuvo efectos positivos signi icantes en un número de parámetros específicos en la marcha, como la longitud del paso, anchura, velocidad de paso y balanceo de giro, medidos por las pruebas realizadas utilizando NeuroCom SMART Balance Master®.

[0077] Los Ejemplos 2 y 3 también demostrar que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tuvo efectos positivos y significantes sobre el equilibrio como se midió por la Escala de Equilibrio de Berg (BBS) . En particular, los Ejemplos 2 y 3 demuestran que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina tenía efectos positivos y significantes sobre el equilibrio postural en pacientes con esclerosis múltiple como se midió por BBS. Los Ejemplos 2 y 3 muestran, además, que el equilibrio mejorado en pacientes en la re-iniciación del tratamiento con una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina después de un período de retiro, medido por NeuroCom SMART Balance Master®, aunque ningún deficiencia en el equilibrio general durante el período de retirada se observó. Es probable que tanto un efecto de aprendizaje y un efecto de medicamentos han contribuido a la mejora significativa en el equilibrio en la re-iniciación de la administración de liberación sostenida de 4-aminopiridina como se midió por NeuroCom SMART Balance aster®.

[0078] En general, los datos presentados en los Ejemplos 2 y 3 muestran que una formulación de liberación sostenida de 4-aminopiridina es eficaz para tratar una deficiencia en la marcha (incluyendo deficiencias en tales parámetros de la marcha como la longitud del paso, ancho del paso, velocidad del paso y balanceo de giro) y una deficiencia en el equilibrio (incluyendo la deficiencia en el equilibrio postural) . 5.3 Identificación o selección de Paciente

[0079] En una modalidad preferida de la invención, se selecciona un paciente, identificado o diagnosticado con esclerosis múltiple y con una deficiencia en la marcha y/o equilibrio .

[0080] En ciertas modalidades, un paciente tratado de conformidad con los métodos descritos en la presente tiene esclerosis múltiple y una deficiencia en el equilibrio (es decir, el desequilibrio) . En una modalidad especifica, la deficiencia del equilibrio se manifiesta como un incremento de la incidencia de caídas. El paciente con MS tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente puede diagnosticarse con el equilibrio o deficiencia de coordinación o disfunción, una deficiencia global de control del cuerpo, una deficiencia en el sentido del cuerpo, una marcha anormal, o un desequilibrio postural. En una modalidad, el paciente con MS tratados de acuerdo con los métodos descritos en la presente se le diagnostica una deficiencia del equilibrio observado cuando el paciente está en movimiento (por ejemplo, caminando, trotando o corriendo) . En otra modalidad, el paciente con MS tratados de acuerdo con los métodos descritos en la presente se le diagnostica con una deficiencia del equilibrio observado cuando el paciente está en una posición fija y no está en movimiento (por ejemplo, sentado, de pie o en otra posición estacionaria o espacialmente fija).

[0081] En ciertas modalidades, un paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente tiene esclerosis múltiple y una deficiencia en la marcha (tal como una deficiencia en la marcha al caminar, trotar, correr, y/o girar) . En algunas formas de modalidad, el paciente con MS tratados de acuerdo con los métodos descritos en la presente tiene (por ejemplo, se le diagnostica) una deficiencia en uno, dos, tres o más de tres parámetros de la marcha. En las modalidades especificas, el paciente con MS tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente tiene (por ejemplo, se diagnostica con) una deficiencia en uno, dos o todos de los siguientes parámetros de la marcha: longitud de paso (por ejemplo, diagnosticado con una disminución de la longitud del paso), ancho del paso (por ejemplo, con diagnóstico de un mayor ancho del paso) , y balanceo de giro (por ejemplo, diagnosticado con un balanceo de giro incrementado) . En las modalidades particulares, el paciente con S tratados de acuerdo con los métodos descritos en la presente tiene (por ejemplo, se le diagnostica) una deficiencia en al menos un parámetro de la marcha que no sea la velocidad al caminar o velocidad del paso.

[0082] Los pacientes o sujetos que son tratados por los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, seres humanos y vertebrados no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja. En ciertas modalidades, el paciente tratado de conformidad con la invención es un mamífero, por ejemplo, un humano, una vaca, un perro, un gato, una cabra, un caballo, una oveja, o un cerdo. En una modalidad preferida, el paciente con el cual una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra es un ser humano. En una modalidad, el paciente es de 18 a 55 años. En otra modalidad, el paciente es de 18 a 70 años de edad. En ciertas modalidades, el paciente es de 40 a 70 años de edad. En algunas modalidades, el paciente es de 16 a 40 años de edad. En otras modalidades, el paciente es mayor de 55 años de edad. En una modalidad específica, el paciente es una mujer. En todavía otra modalidad específica, el paciente es un varón. En algunas modalidades, el paciente tiene índice de masa corporal (IMC) de 16 a 35. En otra modalidad, el paciente tiene IMC de 18 a 30.

[0083] En ciertas modalidades, el paciente tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente tiene (por ejemplo, se diagnostica con) cualquier tipo de esclerosis múltiple, por ejemplo, remisión recurrente, recaída, progresión primaria, progresión secundaria o progresiva. En una modalidad, el paciente es diagnosticado con MS remisión-recurrente. En otra modalidad, el paciente es diagnosticado con MS secundaria progresiva. Aún en otra modalidad, el paciente es diagnosticado con progresión primaria de MS . En aún otra modalidad, el paciente es diagnosticado con MS de recaídas progresiva. Los pacientes con un tipo atípico de la MS, tales como la enfermedad de Devic, esclerosis concéntrica de Balo, esclerosis difusa de Schilder o esclerosis múltiple Marburg, también pueden tratarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente.

[0084] En algunas modalidades, los pacientes tratados de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente no tienen un historial clínico de convulsiones y/o epilepsia. En las modalidades específicas, los pacientes tratados de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente no tienen un historial clínico de convulsiones y/o epilepsia, con la excepción de las convulsiones febriles. Por ejemplo, los pacientes no han experimentado ataques y/o epilepsia en su vida, o no han experimentado ataques y/o epilepsia 1, 2, 3, 4 ó 5 años, o más de 5 años, antes de la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En aún otras modalidades, los pacientes tratados de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente tienen un historial clínico de convulsiones y/o epilepsia. 5.4 Regímenes de Dosificación

[0085] Cualquiera de los métodos terapéuticos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo utilizando cualquiera de los siguientes regímenes de dosificación. En las modalidades específicas, la aminopiridina utilizada en tales métodos es 4-aminopiridina en una composición de liberación sostenida.

[0086] En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una composición de liberación sostenida. En otras modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una composición de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el método de acuerdo con la invención comprende la administración de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma una vez al dia, dos veces al dia o tres veces al dia. En una modalidad especifica, una aminopiridina (por ejemplo, 4-??) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está en una composición de liberación sostenida, y se administra una vez o dos veces al dia, por ejemplo, por vía oral. En una modalidad especifica, la dosis diaria de 4-AP es una vez al dia, o se administra como dos, tres, o cuatro subdosis igualmente divididas. En otra modalidad especifica, una aminopiridina (por ejemplo, 4-AP) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se encuentra en una composición de liberación inmediata, y se administra una, dos, tres veces o más de tres veces al dia, por ejemplo, por vía oral. En una modalidad, una dosis única de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, en una composición de liberación inmediata o en una composición de liberación sostenida) se administra a un paciente.

[0087] En una modalidad especifica, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía oral, en una composición b.i.d. de liberación sostenida (es decir, dos veces al dia) . En ciertas modalidades, la administración dos veces al dia comprende la administración de un compuesto cada 12 horas.

[0088] En algunas modalidades, una aminopiridina en una composición de liberación sostenida proporciona una Tmax de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas en un humano.

[0089] En una modalidad especifica, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía oral, en una composición de liberación sostenida una vez al día.

[0090] En ciertas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad que varia de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 20 mg (por ejemplo, aproximadamente 4, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5 ó 20 mg) dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En ciertas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad que varia de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 35 mg (por ejemplo, aproximadamente 4, 5, 6,7, 7.5, 8, 9, 10, 11, 12, 12.5, 13, 14, 15, 16, 17, 17.5, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, ó 35 mg) una vez al dia, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad que varia desde aproximadamente 5 mg a 20 mg, 5 mg a 15 mg, 5 mg a 10 mg, 5 mg a 7.5 mg, 7.5 mg a mg, o 7.5 mg a 10 mg dos veces al día, o alrededor de 7.5 mg a 20 mg, 7.5 mg a 15 mg, 10 mg a 30 mg, 10 mg a 20 mg, 10 mg a 15 mg, 15 mg a 30 mg, 15 mg a 40 mg, o 20 mg a 40 mg una vez al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosis de 5 mg una vez al día o dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosis de 7.5 mg una vez al día o dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En otra modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosis de 10 mg una vez al día o dos veces al día, preferiblemente en una composición de liberación sostenida. En algunas de estas modalidades, la aminopiridina es la 4-aminopiridina . En las modalidades específicas, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 mg a 20 mg, 8 mg a 15 mg, 7.5 mg a 12.5 mg, o 10 mg a 15 mg una vez al día (por ejemplo, en una composición de liberación sostenida) .

[0091] En algunas modalidades, un paciente es tratado de acuerdo con los métodos descritos en la presente durante un periodo de tiempo que es, por ejemplo, durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, por lo menos 5 semana, al menos 6 semanas, al menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 5 meses, por lo menos 6 meses, por lo menos 7 meses, por lo menos 8 meses, por lo menos 9 meses, al menos 10 meses, por lo menos 11 meses, por lo menos 1 año, por lo menos 2 años, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos 5 años, por lo menos 10 años, o más de 5 o 10 años. En ciertas modalidades, el régimen de tratamiento (una dosis particular y frecuencia de administración, que se puede seleccionar de cualquiera descrita en la presente) es estable durante un periodo de tiempo, por ejemplo, por lo menos durante semanas, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 6 meses, o al menos 1 año.

[0092] En una modalidad, un paciente con esclerosis múltiple y una deficiencia en la marcha y/o equilibrio se trata con 4-aminopiridina-SR. En una modalidad, el paciente es instruido para tomar el medicamento dos veces al día. En una modalidad, se enseña al paciente a tomar 4-aminopiridina-SR en una dosis de 4-aminopiridina seleccionada de 3.0, 3.5, 4,0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, o 25 mg dos veces al día. En una modalidad, una de las dosis diarias de 4-aminopiridina-SR es diferente de la otra dosis, y en una modalidad particular, una dosis de la mañana es mayor que la dosis de la tarde. En una modalidad, al menos una de las dosis dos veces al día de 4-aminopiridina-SR es 10 mg 4-AP.

[0093] En otra modalidad, el paciente es instruido para tomar 4-aminopiridina-SR vez al día. En una modalidad, se instruye al paciente para tomar 4-aminopiridina-SR en una dosis de 4-aminopiridina seleccionada de 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 31.5, 32, 33, 33.5, 34, 34.5, 35, 35.5, 36, 36.5, 37, 37.5, 38, 38.5, 39, 39.5, o 40 mg una vez al día. En una modalidad, la dosis una vez al día de 4-aminopiridina-SR es 10 mg 4-AP.

[0094] En una forma de modalidad de la dosificación, una cantidad suficiente de una aminopiridina, tal como 4-aminopiridina, se proporciona de tal manera que provoca los niveles de estado estacionario que están dentro del rango obtenido por el uso de 4-aminopiridina-SR; en una modalidad estos valores de estado estacionario son una concentración máxima en estado estacionario (CmaXss) y la concentración mínima en estado estacionario (CminsS) · Los valores de estado estacionario pueden ser los niveles plasmáticos, los niveles en el lado del cerebro de la sangre: barrera del cerebro, o niveles en LCR. Preferiblemente, estos son los niveles plasmáticos.

[0095] En otra modalidad, tal como 4-aminopiridina, se proporciona una cantidad suficiente de aminopiridina, que provoca los' niveles de estado estacionario que difieren no más de aproximadamente 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ó 1% desde el nivel promedio de estado estacionario (Cavss) obtenido por el uso de 4-aminopiridina-SR. Los valores de estado estacionario pueden ser los niveles plasmáticos, los niveles en el lado del cerebro de la sangre: la barrera del cerebro o niveles en el LCR. Preferiblemente, estos son los niveles plasmáticos. 5.5 Composiciones Farmacéuticas

[0096] La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describe en la presente. Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva) de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral y puede ser, por ejemplo, una pildora, comprimido o cápsula. Las composiciones farmacéuticas pueden ser como se describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense No. 2005/0276851, publicada el 15 de diciembre de 2005 y Publicación de Solicitud de Patente EU No. 2005/0228030, publicada el 13 de octubre de 2005, el contenido de cada uno de los cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. Una composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una composición de liberación inmediata, una composición de liberación controlada, o una composición de liberación sostenida. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende una composición de liberación sostenida de 4-aminopiridina. Las composiciones farmacéuticas de la invención se administran a un paciente para cualquiera de los usos descritos en la presente .

[0097] Una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra preferiblemente a un paciente por vía oral o parenteralmente en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas , comprimidos, gránulos, polvos, trociscos, pildoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, o jarabes. Las formulaciones adecuadas se pueden preparar por métodos comúnmente empleados utilizando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tales como uno o más de: un excipiente (por ejemplo, carbonato, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o calcio) , un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma árabe, polietilenglicol, sacarosa o almidón) , un desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio) , un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio) , un agente saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservador (por ejemplo, benzoato de sodio, sodio bisulfito, metilparabeno o propilparabeno) , un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, pirroliclon de polivinilo o estearato de aluminio) , un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa) , un diluyente (por ejemplo, agua), y cera base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol) . En algunas modalidades, las formulaciones adecuadas de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas se pueden preparar utilizando uno, dos, tres o más, o todos, de los siguientes aditivos: dióxido de silicio coloidal, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol y dióxido de titanio.

[0098] Un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, las formulaciones adecuadas (por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral) de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se preparan utilizando uno o más de las siguientes Excipientes: hidroxipropil metilcelulosa, USP; celulosa microcristalina, USP; dióxido de silicio coloidal, NF; estearato de magnesio, USP; y Opadry Blanco,

[0099] La cantidad de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está presente en la composición farmacéutica es preferiblemente una cantidad que ejercerá el efecto deseado. [00100] Una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se pueden administrar por vía oral. En algunas de las modalidades en las que una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran por vía oral, la composición se formula en una forma de un comprimido, una pildora o una cápsula. Una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma también puede administrarse por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutáneamente, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral , intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o por vía tópica en los oídos, nariz, ojos, o piel. En una modalidad, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente por vía intravenosa. El modo de administración se deja en la discreción del profesional de la salud. [00101] Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser, por ejemplo, un solo comprimido o cápsula o volumen conveniente de un líquido. [00102] Las cápsulas pueden prepararse por cualquier método conocido, tal como la mezcla de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un vehículo o diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente cristalina y celulosa microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas grano y polvos comestibles similares . [00103] Los comprimidos pueden prepararse por métodos conocidos, tales como compresión directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes asi como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato de lactosa, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. Derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. Polietilenglicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes, [00104] En una modalidad específica, la composición farmacéutica es un comprimido de liberación sostenida o cápsula de 4-AP, 5.6 Tratamientos de Combinación [00105] En una modalidad específica, se puede combinar una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con uno o más de otros agentes y/o terapias físicas u ocupacionales para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple. En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente concomitante o secuencialmente con uno o más medicamentos o terapia adicional. Por ejemplo, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse a un paciente al mismo tiempo, antes, o después de la administración de un medicamento que controla los ataques, un medicamento que alivia el dolor, un fármaco que reduce la fatiga, un medicamento que relaja espasmos musculares (por ejemplo, henzodiazepienos, baclofeno, tizanadina y fenol intratecal/baclofeno) , un medicamento que reduce la inflamación (por ejemplo, un corticosteroide) u otro fármaco que está aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. En las modalidades particulares, la combinación de una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno, dos o más fármacos adicionales son una combinación de dosis fija. Por ejemplo, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o más fármacos pueden formularse en una composición, tal como una pildora, un comprimido o una cápsula. En otras modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente de forma concomitante (por ejemplo, al mismo tiempo, antes o después) con la terapia física, terapia ocupacional o terapia del habla, o plasmaféresis . En algunas modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente con esclerosis múltiple que utiliza un dispositivo de ayuda (por ejemplo, bastones ortopédicos o un andador con ruedas) . En una modalidad específica, la aminopiridina (o sal) y otro fármaco o terapia se administran a la visita del mismo médico, o dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 12 horas, o dentro de 1, 2, 3 , 5, 6, ó 7 días, uno del otro. [00106] En aún otras modalidades, una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a un paciente sin un fármaco o terapia adicional, o sin uno o más de los tratamientos adicionales (tales como los descritos anteriormente) . En ciertas modalidades, el tratamiento de acuerdo con la invención (ya sea con o sin el uso de un fármaco o terapia adicional) , es más eficaz que el tratamiento con otro fármaco o terapia conocida por utilizaarse para el tratamiento de deficiencias en la marcha y/o equilibrio en los pacientes con esclerosis múltiple. 6. EJEMPLOS 6.1 Ejemplo 1 : Un Estudio de Evaluación de los Efectos de Dalfampridina en la Marcha y Equilibrio sobre Sujetos con Esclerosis Múltiple (MS) 6.1.1 LISTA DE ABREVIATURAS [00107] Las siguientes abreviaturas y términos especializados se utilizan en este protocolo de estudio (ver Tabla 1) .

Tabla 1 : Abreviaturas y Términos Especialistas 6.1.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO [00108] El objetivo principal de este estudio es determinar los cambios en la marcha general, así como en múltiples parámetros de la marcha y el equilibrio después de la retirado de dalfampridina-ER 10 mg (es decir, una formulación de liberación prolongada de 10 mg de 4-aminopiridina ) en sujetos que están recibiendo el medicamento consistentemente durante al menos dos semanas antes de la visita de selección como parte de su atención clínica regular y son considerados Mejoradores basados en el tratamiento, definido como que tiene una mejora en T25FW entre una evaluación tomando medicamento y sin tomar medicamento previa a la entrada en el estudio. [00109] Los parámetros de marcha y equilibrio se medirán utilizando el NeuroCom SMART Balance Master® mediante las siguientes pruebas: Walk Across (WA) que mide el ancho del paso, la longitud del paso, velocidad y simetría de longitud del paso; Stance Unilateral (US) (Postura Unilateral) que mide el centro medio de la velocidad de balanceo de gravedad; Tándem Walk (TW) (Caminar Tándem) mide el ancho del paso, velocidad y balanceo final; Step/Quick turn (SQT) (Giro rápido/paso) mide el tiempo de giro y balanceo de giro; Sensory Organizatión Test (SOT) (Prueba de Organización Sensorial) (ojos abiertos en superficie fija, ojos cerrados en superficie fija, ojos abiertos en paredes en movimiento, ojos abiertos en superficie en movimiento, ojos cerrados en superficie en movimiento, ojos abiertos en superficie y paredes en movimiento) ; Prueba de Adaptación (ADT) que mide el balanceo promedio común y el centro de la fuerza durante las perturbaciones rotacionales; y Prueba de Límites de Estabilidad (LOS) que miden el tiempo de reacción, velocidad de movimiento, excursión de punto final, excursión máxima y control direccional. [00110] Los objetivos secundarios de este estudio es evaluar los parámetros de la marcha y el equilibrio mediante la medición de los cambios en la Escala de Equilibrio de Berg (BBS), Prueba de Dos Minutos a Pie (2MWT) , y Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados (T25FW) tras la retirada de dalfampridina . 6.1.3 PLAN DE INVESTIGACIÓN [00111] Este es un estudio para evaluar los efectos de la abstinencia de dalfampridina en parámetros de marcha y equilibrio postural en sujetos con diagnóstico de MS y Mej oradores en respuesta al tratamiento con dalfampridina como se definió anteriormente. [00112] Todos los sujetos tienen que proveer por escrito el consentimiento informado y luego evaluarse por su médico de MS antes de incluirse o excluirse del estudio. Si los sujetos son elegibles en la selección (dia -7, Visita 1) que se incluirá en el estudio y se administrarán las siguientes pruebas; las pruebas de marcha y equilibrio NeuroCom, BBS, 2MWT, y T25FW. [00113] Los sujetos volverán al MS Center una semana más tarde (dia 1, Visita 2) . En esta visita, los sujetos pasarán por evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, una breve evaluación física, marcha NeuroCom y pruebas de equilibrio, BBS, 2MWT y T25FW. Una muestra de sangre se extraerá para determinar la concentración de dalfampridina . A continuación, se pidió a los sujetos que dejaran de tomar dalfampridina . Visitas 1 y 2 corresponden a 1 periodo, que se define como el primer período tomando medicamento para fines estadísticos. [00114] En el día 5 (Visita 3), los sujetos pasan por un breve examen físico, Marcha NeuroCom y pruebas de equilibrio, BBS, 2MWT y T25F . La muestra de sangre se extraerá para determinar la concentración de dalfampridina . [00115] En el día 11 (Visita 4), diez días después de la retirado de dalfampridina, los sujetos volverán a la clínica y se someterán a una evaluación física, marcha NeuroCom y pruebas de equilibrio, BBS, 2MWT y T25FW. Se extraerá una muestra de sangre para determinar la concentración de dalfampridina . Una vez que se ha completado la evaluación de seguridad y tolerabilidad, se instruirán para reiniciar con dalfampridina . Las Visitas 3 y 4 corresponden al periodo 2, que se define como el período sin tomar medicamento para fines estadísticos. [00116] La visita final será el día 15 (Visita 5), y periodo 3, que se define como el segundo período tomando medicamento con fines estadísticos, y los sujetos se someterán a evaluación física, Marcha NeuroCom y las pruebas de equilibrio, BBS, 2MWT, T25F y la evaluación del estado final. Se le extraerá sangre para determinar la concentración de dalfampridina y los sujetos terminarán la participación en el estudio. [00117] Los sujetos pueden ser de vídeo grabado durante la evaluación T25FW, pero no será un requisito para participar en el estudio. Véase la Sección 6.1.7(a) para obtener detalles de las grabaciones de vídeo. [00118] La Tabla 2 proporciona un resumen del programa de evaluaciones.

Tabla 2 : Programa y Procedimientos de Estudio Física completa sólo en la selección. Física breve para resto de las visitas en el estudio.

T25FW: El resultado será el promedio de dos pruebas separadas por el resto del período de 5 minutos. 3 Después de la administración de toda la batería de pruebas. Después de la administración de toda la batería de pruebas. 5 Grabación del vídeo es voluntaria y se requiere consentimiento adicional. 6.1.4 SELECCIÓN Y RETIRO DE SUJETOS [00119] Cada sujeto debe cumplir con los siguientes criterios de elegibilidad (criterios de inclusión y exclusión) antes de la inscripción en el estudio. (a) Criterios de Inclusión • Diagnóstico de esclerosis múltiple • Hombre o mujer de 18 a 70 años de edad, inclusive • Recibir dalfampridina-ER constantemente durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección y se consideran Mejoradores basados en el tratamiento, definidos como que tienen una mejora en T25F entre una evaluación sin medicamento y con medicamento antes de ingresar en el estudio • Los sujetos pueden ser elegibles si no tienen insuficiencia renal moderada o grave (CrCl > 50 mL/min) como se estima utilizando la ecuación Cockcroft-Gault • No hay antecedentes de convulsiones, excepto las convulsiones febriles simples • No hay infección del tracto urinario en las 4 semanas de la selección Para cualquier medicamentos concomitante, incluyendo terapias que modifican la enfermedad ("DMT") u otro tratamiento sintomático, el participante debe estar en régimen de dosis estable durante las 4 semanas antes de la selección (b) Criterios de exclusión • Si alguno de los criterios anteriores no se cumple • Mujeres sexualmente activas en edad fértil que no están esterilizadas quirúrgicamente, <dos años post-menopausia o no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces • Sujeto que está embarazada o amamantando, según lo confirmado y documentado por el evaluador (c) Criterios de Abstinencia [00120] Los criterios de abstinencia, que son opcionales, incluyen uno o más de las siguientes razones: • El sujeto experimenta un evento adverso • Embarazo • El sujeto no cumple con el protocolo • El sujeto se perdió durante el seguimiento • El sujeto ya no cumple con un criterio de elegibilidad y, a juicio del Evaluador, esto afectaría a las evaluaciones de la situación clínica en un grado significativo 6.1.5 TRATAMIENTO DE LOS SUJETOS [00121] Tabletas dalfampridina-ER, 10 mg administradas dos veces al día, aproximadamente 12 horas de diferencia se re-iniciaran en el día 11 (Visita 4) tras el retiro del medicamento en el día 1 (Visita 2), y después se llevan a cabo todas las evaluaciones requeridas. 6.1.6 DESCRIPCIÓN DE PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN [00122] El producto en investigación en este estudio será el fármaco comercial. Las tabletas de Liberación Extendida (dalfampridina) AMPYRA® están disponibles en una resistencia de 10 mg y son tabletas de color blanco a blanquecino, biconvexa, de forma ovalada, recubiertas con película, sin marca con borde plano, grabada con "A10" en una cara, que contiene 10 mg de dalfampridina . Los ingredientes inactivos consisten de dióxido de silicio coloidal, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol y dióxido de titanio. 6.1.7 PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO (a) Evaluación de la eficacia Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados (T25FW) [00123] La prueba T25F es una medida de la función ambulatoria que proporciona datos cuantitativos y se utiliza ampliamente en la población MS . Si es necesario el sujeto puede utilizar su dispositivo de ayuda (bastón, muletas, andador con ruedas) que se utiliza en forma regular mientras camina lo más rápido que él o ella pueda de un extremo al otro en un curso de 7.62 metros (25 pies) . Los andadores sin ruedas no deben utilizarse generalmente. Esta prueba se realizará en un curso claramente marcado y se utilizará para cada prueba T25FW. [00124] Para la prueba se le pedirá a la persona alinearse con sus dedos del pie en sus zapatos en el punto marcado sobre la linea de partida y tan pronto como el pie cruce la linea, iniciará la sincronización utilizando un cronómetro. La sincronización concluirá cuando el primer pie cruce la linea de 7.62 metros (25 pies). El tiempo se registrará en segundos y si procede se redondeará en segundos en décimas de segundo. Habrá un máximo de 5 minutos de descanso entre las pruebas y entonces el sujeto caminará la misma distancia de nuevo. [00125] La T25FW se realizará una vez en las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5. [00126] Videograbación : Los sujetos pueden grabar video durante la evaluación T25FW, pero no será un requisito para participar en el estudio. Para los sujetos que son voluntarios, la videograbación de la T25F se llevará a cabo en las Visitas 2, 3, y 4. El video será capturado utilizando un montaje en cámara fija para asegurar la perspectiva consistente y ángulo. Las imágenes de video común se editarán para asegurar que los sujetos no son identificables . Esto se logrará mediante el uso de un programa de software de efectos visuales, Adobe After Effects, para realizar un seguimiento de la cara o cualquier características que distingan personalmente del sujeto y oscurecerla a lo largo de toda la longitud del segmento. Los videos finales incluirán gráficos del título para cada segmento, incluyendo el Número de sujeto, la fase del estudio, y el tiempo transcurrido para la T25FW. Estas grabaciones de vídeo se verán por el Evaluador para proporcionar una evaluación cualitativa de cambio entre el caminado con medicamentos y sin medicamento.

Prueba de Caminar de Dos Minutos (2MWT) [00127] Los sujetos caminarán sin ayuda durante 2 minutos y la distancia se medirá y registrará mediante el uso de un cronómetro de detención. La distancia recorrida al caminar durante 2 minutos se medirá en metros. Se dará la confirmación verbal de inicio y parada. Si el dispositivo de ayuda se necesita puede utilizarse, pero no se permite ninguna asistencia física. Si se utiliza el dispositivo de ayuda, el mismo dispositivo se utilizará para todas las pruebas (recuperadas 09-02-2012 de la página web de la Base de Datos de Medidas de Rehabilitación) .

Escala de Equilibrio de Berg (BBS) [00128] La BBS es una escala de 14 puntos diseñados específicamente para medir el equilibrio en la población de edad avanzada en un entorno clínico (Berg et al, 1989; Tinetti, 1986) , pero se han utilizado en poblaciones con accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática para evaluar el equilibrio postural (Berg et al, 1995; Newstead et al, 2005) . La BBS evalúa a sujetos capaces de sentarse, pararse, extenderse, mantener la postura de una sola pierna, y girar. El registro tiene una clasificación de 0 (no puede realizar la tarea) a 4 (normal desempeño de la tarea) . Esta prueba ha reportado dar una buena predicción de caer dentro de la buena validez y fiabilidad (Berg et al, 1992a; Berg et al, 1992b; Bogle et al, 1996; Creel et al, 2001; Shumway-Cook et al., 1997) . El registro máximo posible es de 56 y el mínimo 0; un registro de 45 o inferior indica un mayor riesgo de caídas (Riddle y Stratford, 1999) .

NeuroCom SMART Balance Mas-ter® [00129] La SMART Balance Master® es una máquina que proporciona evaluaciones objetivo y reentrenamiento del control motriz sensorial y voluntario de equilibrio con retroalimentación visual sobre una superficie de apoyo, ya sea estable o inestable y en un entorno visual estable o dinámico (Balance Master Family, recuperado el 09-02-2012 de la página web NeuroCom SMART Balance Master®) . [00130] El sistema utiliza una placa (forceplate) dual de 18" x 18" con capacidad de rotación para medir las fuerzas verticales ejercidas por los pies del sujeto; y una circundante visual movible. [00131] Se realizarán los siguientes protocolos en de evaluación de marcha y el equilibrio estandarizados: Evaluaciones de Limitación Funcionales: Posición Unilateral (US) [00132] Esta evaluación cuantifica la velocidad de balanceo postural con el sujeto sigilosamente en un pie (ya sea derecho o izquierdo) en la placa, con los ojos abiertos y los ojos cerrados. La ausencia relativa de balanceo es la "estabilidad", es decir, cuando la instrucción es "quedarse quieto" con mayor balanceo indica una menor estabilidad, mientras que menos balanceo indica una mayor estabilidad. Con dirección verbal del instructor de prueba, el sujeto ya sea levanta su pierna derecha o izquierda y cierra o abre sus ojos y tratará y permanecerá de manera constante como sea posible durante diez segundos. La prueba consta de cuatro condiciones, cada una compuesta de tres pruebas, usualmente en el siguiente orden: a) EO (Ojos Abiertos) Izquierda (Ojos Abiertos ) Derecha (Ojos Cerrados ) Izquierda (Ojos Cerrados ) Derecha Walk Across (WA) [00133] La WA cuantifica las características en la marcha cuando el sujeto camina a través de la longitud de la placa. La prueba caracterice la marcha del estado de equilibrio haciendo que el sujeto comience muy por detrás y continué más allá de la placa. Debido a la longitud de la placa, la prueba puede no ser apropiada para los individuos altamente iluminados cuyas longitudes de zancada son mayores de cinco pies (152 era) . Los parámetros medidos son el ancho del paso promedio, la longitud de la etapa media, la velocidad y la simetría de la longitud del paso. [00134] Los siguientes parámetros se miden en esta prueba ; [00135] Ancho del Paso - la distancia lateral en centímetros entre la izquierda y el pie derecho en etapas sucesivas . [00136] Longitud del Paso - distancia longitudinal en centímetros entre paradas de talón sucesivas en las etapas sucesivas . [00137] Velocidad - la velocidad en centímetros por segundo del avance hacia adelante. [00138] Simetría de Longitud del Paso - comparación de la longitud del paso a la derecha y la izquierda, expresada como un porcentaje de la longitud de la zancada total (longitud a la derecha y la izquierda) .

Tándem Walk (TW) [00139] La TW cuantifica las características de la marcha cuando el sujeto camina de talón a la punta de los dedos de un extremo de la placa al otro. Los parámetros medidos son del ancho del paso, velocidad y velocidad de balanceo de punto final.

Step Quick Turn (SQT) [00140] La SQT cuantifica el rendimiento del giro característico cuando el individuo da dos pasos hacia adelante y luego gira rápidamente 180° y entonces gira al punto de partida. Los parámetros medidos son el tiempo para ejecutar el giro y la velocidad de balanceo durante la ejecución del giro (tiempo de giro y balanceo de giro) .

Evaluación de Deterioro Sensorial: Prueba de Organización Sensorial (SQT) [00141] La organización sensorial (integración sensorial; organización multi-sensorial ) es la capacidad de un individuo para procesar con eficacia las señales de entrada del sistema sensorial individual para mantener el control del equilibrio. Esto se hace mediante la supresión de entradas del sistema sensorial inexactas mientras se selecciona del otro apropiadamente, las señales sensoriales más exactas generan estrategias de respuesta postural y motriz apropiadas. El SOT evalúa sistemáticamente esta capacidad, aislar y cuantificar objetivamente el uso de cada sistema sensorial y las respuestas de adaptación (o de mala adaptación) del sistema nervioso central. [00142] Los registros de la Prueba de Organización Sensorial (SOT) se basan en la suposición de que un individuo normal puede mostrar balanceo anterior a posterior sobre un margen total de aproximadamente 12.5 grados sin perder el equilibrio. El registro de equilibrio para cada prueba se calculó al comparar la diferencia angular entre los sujetos máximo anterior a desplazamientos posteriores COG en este desplazamiento máximo teórico. El resultado se expresa como un porcentaje inverso entre 0 y 100. Los registros cerca de 0 indican amplitudes de balanceo que se acercan a los limites de estabilidad con un valor de 100 que indica la estabilidad perfecta. Un registro de 0 indica que el sujeto "cayó" en esa prueba . [00143] Si los limites voluntarios del sujeto o "cono" de estabilidad se restringe, aún en grados pequeños de balanceo puede exceder los limites disponibles de la estabilidad y resultar en una pérdida de equilibrio o caer durante la prueba. Debido a este hecho, se realizará e interpretará la prueba sensorial (SOT) junto con la prueba de rendimiento motriz. Los datos comunes a partir de los cuales se calcula el registro de equilibrio también contienen información significante acerca de la amplitud, frecuencia, dirección y regularidad del balanceo del sujeto y se revisará en consecuencia.

Pruebas de Deficiencia de Motor Evaluación Motriz Automática: Prueba de Adaptación (ADT) [00144] La ADT evalúa la capacidad de un sujeto para reducir al mínimo balanceo cuando se expone a irregularidades de la superficie y los cambios inesperados en la inclinación de la superficie de apoyo. Las secuencias de las rotaciones de plataforma en la dirección de dedos hacia arriba o dedos hacia bajo provocan respuestas motrices automáticas. Para cada prueba rotación de la plataforma, un registro de energía de balanceo cuantifica la magnitud de la respuesta de fuerza requerida para superar la inestabilidad postural inducida. [00145] Las rotaciones de dedos hacia arriba o dedos hacia abajo no anticipadas provocan respuestas automáticas, que tienden a desestabilizar el equilibrio del sujeto. Durante las primeras pruebas (inesperadas), las respuestas disruptivas iniciales se corrigen por las respuestas secundarias en los músculos opuestos. Con cada prueba posterior, las reacciones iniciales se atenúan y las respuestas secundarias reforzadas reducen el balanceo general . [00146] El rendimiento en el ADT requiere el margen de movimiento del tobillo adecuado y la fuerza muscular, asi como la adaptación del motor eficaz.

Evaluación de Motor Voluntaria: Limites de Prueba de Estabilidad (LOS) [00147] La LOS cuantifica la distancia máxima que una persona puede desplazarse intencionadamente su centro de gravedad (COG) , es decir, apoyar su cuerpo en una dirección dada sin perder el equilibrio, paso a paso, o extenderse para obtener ayuda. Los parámetros medidos son el tiempo de reacción, velocidad de movimiento COG, control direccional, excursión de punto final, y la excursión máxima. Para cada una de las ocho pruebas, el sujeto mantiene su COG centrado sobre la base de apoyo como se indica por una pantalla de cursor de la posición COG relativa a un objetivo central. Al dar la orden, el sujeto mueve el cursor COG tan rápida y exactamente como sea posible hacia un segundo objetivo ubicado en el perímetro LOS (100% de los límites teóricos de la estabilidad) y luego mantiene una posición lo más cerca del objetivo como sea posible. El sujeto se permite un máximo de 8 segundos para completar cada prueba. [00148] Las huellas del COG para cada prueba se muestran en la parte superior izquierda del informe. [00149] El Tiempo de Reacción (RT) es el tiempo en segundos entre el comando para mover y el primer movimiento del sujeto. [00150] La Velocidad de Movimiento (MVL) es la velocidad promedio de movimiento COG en grados por segundo. [00151] La Excursión de Punto Final (EPE) es la distancia del primer movimiento hacia el objetivo designado, expresada como un porcentaje de la máxima distancia LOS. El punto final se considera que es el punto en el cual cesa el movimiento inicial hacia el objetivo. [00152] Excursión Máxima (MXE) es la distancia máxima alcanzada durante la prueba. [00153] Control Direccional (DCL) es una comparación de la cantidad de movimiento en la dirección deseada (hacia el objetivo) a la cantidad de movimiento extraño (lejos del objetivo) . (b) Secuencia de Estudio [00154] Las siguientes evaluaciones se llevarán a cabo en este estudio: Selección: Visita 1 (día -7) [00155] Los evaluadores examinarán la elegibilidad después de haber realizado los siguientes procedimientos: • Obtener el consentimiento informado, firmado • Asignar número del sujeto • Obtener el historial clínico, historia de la MS, y la información demográfica • Completar el Cuestionario de Ejercicio Ocio-Tiempo Godin • Completar el examen físico completo incluyendo signos vitales y altura y peso • Revisión de la medicamentos y terapias concomitante • El sujeto debe completar el análisis de marcha y equilibrio, BBS, 2MWT y T25FW • Si se encuentra elegible, programar una fecha y hora para la próxima visita que ocurra en una semana (± 2 días) Visita 2 (dia 1) [00156] Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo en la Visita 2 (día 1) : • Breve examen físico incluyendo los signos vitales • Grabar cualesquier cambios en la medicamentos/terapias concomitante El sujeto debe completar el análisis de marcha y equilibrio, BBS, 2M T y T25FW • Extracción de sangre para determinar la concentración de dalfampridina • Para los sujetos que son voluntarios, grabar video durante la evaluación T25FW (después de obtener el consentimiento por escrito) • Los sujetos serán instruidos de no ingerir dalfampridina • Programar una fecha y hora para la próxima visita que se producirá en el dia 5 (± 2 días) [00157] Las Visitas 1 y 2 corresponden al Periodo 1, como el primer periodo de toma de medicamento para fines estadísticos .

Visita 3 (dia 5) [00158] Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo en la Visita 3 (día 5) : • Breve examen físico incluyendo los signos vitales • Registre cualesquier cambios en la medicamentos/terapias concomitante • El sujeto debe completar el análisis de marcha y equilibrio, BBS, 2MWT y T25FW • Para los sujetos que son voluntarios, grabar video durante la evaluación T25FW • Programar una fecha y hora para la próxima visita que tendrá lugar el día 11 (± 2 días) • Extracción de sangre para determinar la concentración de dalfampridina Visita 4 (día 11) [00159] Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo en la Visita 4 (día 11): • Breve examen físico incluyendo los signos vitales • Registre cualesquier cambios en la medicamentos/terapias concomitantes El sujeto debe completar el análisis de marcha y equilibrio, BBS, 2 WT y T25FW • Para los sujetos que son voluntarios, grabar video durante la evaluación T25F Los sujetos serán instruidos para reiniciar con dalfampridina • Programar una fecha y hora para la próxima visita que tendrá lugar el día 15 (± 2 días) • Extracción de sangre para determinar la concentración de dalfampridina [00160] Las Visitas 3 y 4 corresponden al Período 2, que se define como el período sin tomar medicamento para propósitos estadísticos.

Visita 5 (dia 15 y Visita Final) [00161] Los siguientes procedimientos se llevarán a cabo en la visita 5 (día 15) : • Breve examen físico incluyendo los signos vitales • Registre cualesquier cambios en la medicamentos/terapias concomitantes • El sujeto debe completar el análisis de marcha y equilibrio, BBS, 2MWT y T25FW • Extracción de sangre para determinar la concentración de dalfampridina • Evaluación del estado final [00162] La Visita 5 corresponde al Periodo 3, que se define como el segundo periodo de medicamentos para fines estadísticos .

Visitas no Programadas • Examen físico breve y mediciones de los signos vitales • Registre cualesquier cambios en la medicamentos/terapias concomitantes • Revisar y grabar cualquier evento adverso desde la última visita • Completar una evaluación del estado final si la visita es para la terminación anticipada 6.1.8 ESTADÍSTICAS [00163] Esta sección describe los métodos estadísticos utilizados para el análisis de los datos del estudio . [00164] Todos los cálculos se realizarán utilizando SAS® Versión 9 o mayor. Las diferencias del tratamiento estadísticamente significantes se declararán si el valor p resultante es menor que 0.05. Todas las pruebas serán a doble cara. No se planeó análisis intermedio. (a) Poder Estadístico y Tamaño de la Muestra [00165] Un estimado de 20 sujetos se registró en este estudio. Este tamaño de la muestra proporcionarán estimaciones de los parámetros adecuados para ayudar en el diseño de futuros estudios. (b) Poblaciones de Sujetos [00166] La población de análisis completa (FAP) será la base del análisis de eficacia primaria e incluirá todos los sujetos que tienen al menos una Referencia (Visita 1 o Visita 2) y una evaluación de post-referencia (Visita 3 o Visita 4) en períodos tomando medicamento y sin tomar medicamento. Una población por protocolo (PPP) es una sub-población de la FAP y consistirá en todos los sujetos con PAF que completen todas las visitas sin graves violaciones de protocolo. La Población de Seguridad incluirá todos los sujetos que están inscritos en el estudio en la Visita 1 ya que todos los sujetos que entran en el estudio ya estarán tomando dalfampridina . (c) Variables Demográficas y Antecedentes [00167] Características demográficas, antecedentes de enfermedades y datos de referencia se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Otras variables de referencia incluyen las siguientes evaluaciones en la selección: medicamentos/terapias concomitantes, examen físico, signos vitales, que incluyen altura y peso. Para las variables continuas, las estadísticas descriptivas incluirán la media, el error estándar de la media, desviación estándar, valores medio, mínimo y máximo. Para las variables categóricas, las estadísticas descriptivas incluirán el número y porcentaje de sujetos que corresponden a cada categoría. (d) Análisis de Eficacia Variable de Eficacia Principal [00168] El punto final primario se determinará sobre una base intra-sujeto, predicada en los datos normativos del sistema NeuroCom SMART . El parámetro que está más cerca de lo normal en la referencia se utiliza como la variable dependiente en el análisis. Los parámetros se enumeran en la sección "Variables de eficacia adicional" a continuación .

Variable de Eficacia Secundaria [00169] El punto final secundario clave se analizará en una forma similar como el punto final primario aunque se basará en relación más desviada en los datos normativos .

Variables de Eficacia Adicionales [00170] Cada parámetro del sistema NeuroCom SMART se enumeran a continuación y también se analizará de una manera similar a las variables de eficacia primarias y secundarias : • Walk Across (WA) mide el ancho del paso, longitud del paso, velocidad y simetría de longitud del paso • Unilateral Stance (US) mede el centro medio de la velocidad de balanceo de gravedad • Tándem Walk (TW) mide el ancho del paso, velocidad y balanceo final • Step/Quick turn (SQT) mide el tiempo de giro y balanceo de giro • Sensory Organization Test (SOT) (ojos abiertos en superficie fija, ojos cerrados en superficie fija, ojos abiertos con movimiento en las paredes, ojos abierto con movimiento en la superficie, ojos cerrados con movimiento en la superficie, ojos abiertos con movimiento en superficie y paredes ) • Adaptation Test (ADT) mide el balanceo común, promedio y el centro de la fuerza durante los disturbios de rotacinales • Limits of Stability Test (LOS) mide el tiempo de reacción, velocidad de movimiento, excursión de punto final, excursión máxima y control direccional. [00171] Además, también se analizaron las siguientes medidas de eficacia de una manera similar: • Berg Balance Scale (BBS) • Prueba de Caminar Dos Minutos (2M T) • Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados (T25FW) Métodos de Análisis [00172] Para un solo individuo, los datos de medición de una variable de eficacia se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 : Variable de Eficacia para un Solo Individuo [00173] Cada variable de eficacia se analizará en 4 formas : 1. Método primario - Un análisis de varianza de modelo - mixto (ANOVA) se utilizará para modelar cada punto final de eficacia . 2. Métodos secundarios compararán: • El cambio de la Visita 4 a 5 Visita • El cambio desde el inicio a la Visita 4 • El cambio desde el inicio a la Visita 5 [00174] Para cada variable, la referencia se definirá como el promedio de las Visitas 1 y 2 mientras el sujeto está tomando medicamentos. Para una variable en particular, si un sujeto no tiene una evaluación en la Visita 4, el valor será imputado utilizando la evaluación en la Visita 3. [00175] Se calculará la correlación entre los parámetros individuales del sistema NeuroCom SMART y las otras medidas de eficacia clínica (BBS, 2M T, T25FW) . 6.1.9 REFERENCIAS PARA EL EJEMPLO 1 Berg, K., Wood-Dauphinee, S., & Williams, J. I. (1995). The Balance Scale: reliability assessment with elderly residents and patients with an acute stroke. [Research Support, Non-Ü.S. Gov't], Scandinavian journal of rehabilitation medicine, 27(1), 27-36.

Berg, K., Wood-Dauphinee, SL , Williams, JI, Gayton, D. (1989). Measuring balance in the elderly: preliminary development of an instrument. Physiother Canadá, 41, 304-311.

Berg, K, 0., aki, B. E., Williams, J. I., Holliday, P. J., & Wood-Dauphinee, S. L . (1992). Clinical and laboratory measures of post ral equilibrio in an elderly population.

[Research Support, Non-U, S, Gov't], Archives of physical medicine and rehabilitation, 73(11), 1073-1080.

Berg, K. O., Wood-Dauphinee, S. L., Williams, J. I., & Maki, B. (1992). Measuring balance in the elderly: validation of an instrument. [Comparative Study Research Support, Non-U. S. Gov't]. Canadian journal of public health. Revue canadienne de sante publique, 83 Suppl 2, S7-11.

Bogle Thorbahn, L. D., & Newton, R. A. (1996). Use of the Berg Balance Test to predict falls in elderly persons. Physical therapy, 76(6), 576-583; discussion 584-575.

Creel, G. L., Light, K. E., & Thigpen, M. T. (2001). Concurrent and construct validity of scores on the Timed Movement Battery. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial]. Physical therapy, 81(2), 789-798. Frohman, E. M. (2003). Múltiple sclerosis. [Case Reports Research Support, Non-U. S. Gov't Review] , The Medical clinics of North America, 87(4), 867-897, viii-ix .

Goodman A., Brown T., Krupp L., et al. (2009). Sustained-release oral fampridine in múltiple sclerosis: A randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 373, 732-738 Goodman A., Brown T., Edwards K., et al. (2010). A phase 3 trial of extended reléase oral dalfampridine in múltiple sclerosis. Ann Neurol 68, 494-502 Newstead, A. H., Hinman, M. R. , & Tomberlin, J. A. (2005) . Reliability of the Berg Balance Scale and balance master limits of stability tests for individuáis with brain injury. [Clinical Trial Validation Studies], Journal of neurologic physical therapy: JNPT, 29(1), 18-23.

Riddle, D. L., & Stratford, P. W. (1999). Interpreting validity indexes for diagnostic tests: an illustration using the Berg balance test. Physical therapy, 79(10), 939-948.

Shumway-Cook, A., Baldwin, M., Polissar, N. L., & Gruber, W. (1997). Predicting the probability for falls in community-dwelling older adults. [Research Support, Non-U.S. Gov't], Physical therapy, 77(8), 812-819 Tinetti, M. E. (1986) . Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly patients. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. Journal of the American Geriatrics Society, 34(2), 119-126. 6.2 Ejemplo 2: Un Estudio que Utilizó NeuroCom SMART Balance Master®, Berg Balance Scale, 2MWT y T25FW para Evaluar los Efectos de Dalfampridina en los Parámetros de Marcha y Equilibrio en los Sujetos con Esclerosis Múltiple (MS) 6.2.1 LISTA DE ABREVIACIONES [00176] Consulte la Tabla 1 en el Ejemplo 1, sección 6.1.1, para las abreviaturas utilizadas en este protocolo de estudio. 6.2.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO [00177] Los objetivos para este estudio fueron los mismos que los descritos en el Ejemplo 1, sección 6.1.2. 6.2.3 PLAN DE INVESTIGACIÓN [00178] Para este estudio, el plan de investigación fue esencialmente el mismo que el descrito en el Ejemplo 1, sección 6.1.3. Breve descripción del programa del estudio se presenta como sigue: [00179] Las pruebas se administraron en cada visita de estudio. El estudio se subdividió en tres periodos de estudio como sigue: [00180] Periodo 1 (el primer periodo con medicamento durante 1 semana) : Todos los sujetos elegibles se trataron con Dalfampridina-ER durante al menos dos semanas al inicio del estudio y se consideraron Mejoradores basados en el tratamiento, por el criterio de inclusión/exclusión (véase la sección 6.1.4, Ejemplo 1): tabletas dalfampridina-ER ("D-ER") , 10 mg, administrados por via oral dos veces al día aproximadamente cada 12 horas. Los sujetos elegibles tuvieron una visita de selección (Dia-7, Visita 1) y regresaron al centro de estudio una semana más tarde (Día 1, Visita 2), dalfampridina-ER se retiró entonces de los sujetos de estudio para el Periodo 2 de estudio 2. [00181] Periodo 2 (el periodo sin tomar medicamento que dura 10 días) : Siguiendo el retiro de dalfampridina-ER, los sujetos regresaron a la clínica el Día 5 (Visita 3) y el Día 11 (Visita 4). Entonces dalfampridina-ER se reinició para el estudio del Período 3. [00182] Período 3 (el segundo período tomando medicamento duró 4 días) : la última visita fue en el día 15 (Visita 5) . 6.2.4 SELECCIÓN Y RETIRO DE LOS SUJETOS [00183] Los criterios utilizados para la selección y retiro de los sujetos fueron los mismos que los descritos en el Ejemplo 1, sección 6.1.4. 6.2.5 DESCRIPCIÓN DE PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN [00184] El producto en investigación utilizado en este estudio fue idéntico al descrito en el Ejemplo 1, sección 6.1.6. 6.2.6 PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO (a) Evaluación de la eficacia NeuroCom SMART Balance Master® [00185] El NeuroCom SMART Balance Master® se utilizó para evaluar la marcha y el equilibrio utilizando las evaluaciones descritas en el Ejemplo 1, sección 6.1.7 (a), párrafos [00129] - [00153].

Timed 25 Foot Walk Test (T25FW) y Two Minute alk Test (2MWT) [00186] Se utilizaron las pruebas T25FW y 2MWT para evaluar parámetros de la marcha utilizando los protocolos descritos en el Ejemplo 1, sección 6.1.7(a), los párrafos [00123] - [00, 127] .

Berg Balance Scale Berg (BBS) [00187] Se utilizó la prueba de BBS para evaluar parámetros del equilibrio con los protocolos descritos en el Ejemplo 1, sección 6.1.7(a), párrafo [00128], Secuencia de Estudio [00188] La secuencia de estudio para este ejempl fue el mismo que el descrito en el Ejemplo 1, sección 6.1.7 (b) . 6.2.7 ESTADÍSTICAS [00189] Los métodos estadísticos utilizados para el análisis de los datos del estudio fueron los mismos que los descritos en el Ejemplo 1, sección 6.1.8. (a) Poder Estadístico y Tamaño de la Muestra [00190] Veinte sujetos se registraron en este estudio para proporcionar estimaciones de los parámetros adecuados para ayudar en el diseño de futuros estudios. (b) Características Demográficas de Referencia e Historial de Enfermedad [00191] Un total de 20 sujetos se inscribieron en el estudio. La disposición de los sujetos de estudio se presenta en la Tabla 4. Las características demográficas de referencia e historial de enfermedad (incluyendo dalfampridina-ER 10 mg se utilizan antes de la inscripción al estudio) de los sujetos del estudio se presentan en las Tablas 5 y 6.

Tabla 4 : Resumen de Disposición del Sujeto (Todos los sujetos) Todos los sujetos Sujetos Seleccionados 21 Sujetos Inscritos 20 (95.2%) Sujetos Inscritos 20 Población de seguridad * 20 (100.0%) Análisis Total de la Población** 20 (100.0%) Sujetos que completaron el Periodo 01 20 (100.0%) Sujetos que completaron Periodo 02 20 (100.0%) Sujetos que completaron el Estudio 20 (100.0%) Sujetos que se Descontinuaron del Estudio 0 * Población de seguridad: Todos los sujetos se inscribieron en el estudio en la Visita 1.

** Análisis Total de la Población: Todos los sujetos que tuvieron al menos una evaluación de referencia (Visita 1 o Visita 2) y una de post-referencia (Visita 3 o Visita 4) en ambos Periodos tomando medicamento y sin tomar medicamento.

Tabla 5: Características Demográficas (Población de seguridad) Población de Seguridad (N = 20) Género - n(%) 21 Muj er 12 (60.0%) Hombre 8 (40.0%) Edad (años) N 20 Media (Error Estándar) 53.1 (2.45) Desviación Estándar 10.96 Mediana 56.5 (Mínimo, Máximo) (20, 65) Raza - n (%) Indio americano o Nativo de Alaska 1 (5.0%) Negro o Africano americano 1 (5.0%) Blanco 18 (90.0%) Etnicidad - n(%) No hispano o latino 20 (100.0%) Población de Seguridad: Todos los sujetos se inscribieron estudio en la Visita 1.

Tabla 6: Historial de Enfermedades y dalfampridina-E 10 mg (Población Segura) Población de Seguridad (N = 20) MS Tipo Diagnóstico - n (%) Primaria-Progresi a 2 (10.0%) Progresivo Recurrente 2 (10.0%) Recurrente- En Remisión 13 (65.0%) Secundaria-Progresiva 3 (15.0%) Duración de la Enfermedad (años) N 20 Media (error estándar) 11.3 (1.88) Desviación Estándar 8.43 Mediana 7.8 (Min, Max) (3, 29) Tiempo de Dalfampridina-ER 10 mg Antes de inscripción en el estudio (días ) N 20 La media (Error Estándar) 315.3 (60.47) Desviación Estándar 270.45 Mediana 355.5 (Min, Max) (14, 685) Población de Seguridad: Todos los sujetos que se incluyeron en el estudio en la visita 1. (c) Análisis de la Eficacia Primera Valoración Principal de la Eficacia [00192] La primera valoración fue un registro compuesto que evaluó la marcha de cada sujeto. El registro compuesto de marcha total se basó en los registros compuestos de tres de las pruebas del sistema NeuroCom INTELIGENTE: Walk Across, Tándem Walk, y Step/Quick Turn.

Segunda Valoración Principal de Eficacia [00193] La segunda valoración fue una evaluación compuesta para evaluar el equilibrio de cada sujeto. El registro compuesto del equilibrio total se basó en los registros compuestos de tres pruebas diferentes del sistema INTELIGENTE NeuroCom: Prueba de Organización Sensora, Prueba de Adaptación, y Limites de Estabilidad.

Cálculo de los Registros de marcha y equilibrio utilizando Pruebas del Sistema INTELIGENTE NeuroCom [00194] Los registros generales en la marcha y equilibrio compuestos se calcularon sobre la base de los registros Z de sus tres respectivas pruebas del sistema NeuroCom SMART . El registro Z de la marcha se calculó tomando el promedio de los tres registros Z de componentes. Se calculó el registro Z de equilibrio utilizado diferentes pesos para los tres registros Z de componentes (50% para la prueba de Organización Sensorial, 20% para la Prueba de Adaptación, y el 30% de los límites de estabilidad) . El cambio en equilibrio, basado en los registros Z individuales de los componentes de equilibrio, se evaluó si el resultado en la marcha fue significativo. Los registros Z de marcha y equilibrio se transformaron en percentiles utilizando la distribución normal estándar. Por lo tanto, cada uno de los registros Z de marcha y equilibrio se transformó en una escala de O a 100. El método principal de análisis para comparar los efectos del efecto del tratamiento y Periodo de marcha y equilibrio fue un modelo mixto de análisis de varianza (ANOVA) .

Valoraciones de eficacia adicionales [00195] Las mediciones de eficacia adicionales recolectadas durante el estudio fueron la Escala de Equilibrio de Berg (BBS) , la Prueba de Marcha por Dos Minutos (2MWT) y Caminar 25 Pies Sincroni zadamente (T25FW) . 6.2.8 RESULTADOS DE EFICACIA 6.2.8.1. Resultados de eficacia en NeuroCom Smart Balance Master® (a) Comparaciones de Tratamiento General [00196] Los resultados para las comparaciones generales del tratamiento (grupo de dalfampridina-ER a través de todas las visitas de estudio durante el tratamiento) se resumen en la Tabla 7. Los sujetos estuvieron significativamente mejor en la marcha general durante el tratamiento con dalfampridina-ER que cuando no se trataron (p = 0.015). En promedio, los sujetos registraron aproximadamente 4 puntos mejor durante el tratamiento. Los resultados para la otra valoración, equilibrio general, no fueron significativos en este estudio con respecto al tratamiento, ya que no se observó una diferencia significativa en el registro de equilibrio general entre Periodos con y sin tomar medicamento.

Tabla 7 : Medidas repetidas comparaciones de tratamiento - Los registros compuestos de marcha y equilibrio (Análisis completo de Población) Análisis Completo de la Población: Todos los sujetos que tuvieron al menos una Referencia (Visita 1 o visita 2) y un post-basal (Visita 3 o visita 4) evaluación en ambos Periodos con y sin medicamento, respectivamente.

Abreviaturas: D-ER = dalfampridina-ER (a) : Percentil Compuesto de Marcha General (b) Percentil Compuesto de Equilibrio General NOTA: Los valores P se basan en un modelo mixto ANOVA con un efecto fijo de tratamiento. (b) Comparaciones de Tratamiento en el Periodo de Estudio [00197] Los resultados para las comparaciones de tratamientos de los registros compuestos para la marcha general y equilibrio durante el Periodo de estudio se resumen en la Tabla 8. Con respecto a la marcha general, los sujetos mejoraron significativamente durante el Periodo 3 con tratamiento que durante el Periodo 2 sin tratamiento (p = 0,032) y numéricamente (pero no significativamente) mejor durante el Periodo 1 con tratamiento que durante el Periodo 2 sin tratamiento (p = 0.124). No hubo diferencias significativas en cómo ocurrió en los sujetos durante los Periodos con tratamiento (Periodo 1 contra Periodo 3, p =0.380) . [00198] Para el equilibrio general, los sujetos mejoraron significativamente (p = 0.029) durante el Periodo 3 (con tratamiento) que durante el Periodo 2 (sin tratamiento) . Los sujetos también mejoraron significativamente (p <0.001) durante el Periodo 3 (con tratamiento) que durante el Periodo 1 (con tratamiento) , y los sujetos mejoraron numéricamente (pero no significativamente, p = 0.114) durante el Periodo 2 (sin tratamiento) que durante el Periodo 1 (con tratamiento). Un análisis de medidas repetidas definido a priori mostró un incremento progresivo en registros de equilibrio del Periodo 1 al Periodo 2 al Periodo de 3.

Comparaciones del Periodo de Medidas Repetidas - Registros Compuestos para Marcha y Equilibrio (Análisis Completo de la Población) Análisis Completo de la Población: Todos los sujetos que tuvieron al menos una evaluación de Referencia (Visita 1 o visita 2) y una de post-referencia (Visita 3 o visita 4) en ambos Periodos de con o sin medicamentos, respectivamente.

Abreviaturas: D-ER = dalfampridina-ER (a) : Percentil Compuesto de Marcha General (b) Percentil Compuesto de Equilibrio General NOTA: Los valores P se basan en un modelo mixto ANOVA con un efecto fijo para el Periodo. Las comparaciones por pares se ajustaron por Tukey. 6.2.8.2. Resultados de eficacia utilizando la Escala de Equilibrio de Berg ¡BBS), la Prueba de Marcha por Dos Minutos (2MWT) y Caminar 25 Pies Sincroni zadamente (T25FW) (a) Comparaciones del Tratamiento General [00199] Los resultados para las comparaciones de tratamiento general (grupo de dalfampridina-ER a través de todas las visitas de estudio con tratamiento) se resumen en la Tabla 9. Los sujetos se desempeñaron significativamente mejor en las tres mediciones durante el tratamiento con dalfampridina-ER que cuando no se trataron (BBS: p = 0.0003, 2MWT; p = 0,006, T25FW: p<0.001). Para el Registro Total BBS, en promedio, los sujetos registraron 1.7 puntos más, mientras fueron tratados. Para el 2MWT, los sujetos caminaron en promedio una distancia total de 7.73 metros más mientras tomaron dalfampridina-ER . Por último, para el T25FW, los sujetos caminaron 10.97 cm/s (0.36 pies/s) durante el tratamiento .

Tabla 9 : Comparaciones de Tratamiento con Medidas Repetidas - Escala de Equilibrio de Berg, Prueba de Marcha por Dos Minutos , Caminar 25 Pies Sincronizadamente (Análisis de Población Completa *) Abreviaturas: D-ER = dalfampridina-ER * Análisis Completo de la Población: Todos los sujetos que tuvieron al menos una evaluación de Referencia (Visita 1 o visita 2) y una de post-referencia (Visita 3 o visita 4) evaluación en ambos Periodos con y sin medicamento.

NOTA: Los valores P se basan en un modelo mixto ANOVA con un efecto fijo de tratamiento. (b) Comparaciones de Tratamiento Periodo de Estudio [00200] Los resultados para las comparaciones de tratamientos de BBS, 2MWT y T25FW por Periodo de estudio se resumen en la Tabla 10. Al comparar el Periodo 1 (con tratamiento) con el Periodo 2 (sin tratamiento), los sujetos se desempeñaron significativamente mejor en las tres pruebas con tratamiento. Del mismo modo, al comparar el Periodo 3 (con tratamiento) con el Periodo 2 (sin tratamiento), los sujetos se desempeñaron significativamente mejor en las tres pruebas durante el tratamiento. No hubo diferencias significativas en cómo se desempeñaron los sujetos durante los Periodos con tratamiento (Periodo 1 contra Periodo 3) ; sin embargo, hubo una diferencia numérica entre los registros en el Periodo 1 contra el Periodo 3.

Tabla 10 : Comparaciones del Periodo con Medidas repetidas - Escala de Equilibrio de Berg, Prueba de Marcha por Dos Minutos, Caminar 25 Pies Sincronizadamente (Análisis Completo de la Población *) Abreviaturas: D-ER-ER dalfampridina * Análisis Completo de la Población: Todos los sujetos que tuvieron al menos una evaluación de Referencia (Visita 1 o visita 2) y una de post-referencia (Visita 3 o visita 4) en ambos Periodos con y sin medicamento.

NOTA: Los valores P se basan en un modelo mixto ANOVA con un efecto fijo para el Periodo. Las comparaciones por pares se ajustaron por Tukey. 6.2.9 RESULTADOS DE SEGURIDAD [00201] Un total de 6 (30%) de los sujetos informaron al menos un evento adverso en este estudio: 1 (5%) en el Periodo 1 y 5 (25%) en el Periodo 2 La caída fue el único evento adverso reportado en más de un sujeto (2 sujetos) . No hubo eventos adversos que llevaran a la interrupción del estudio y no hubo eventos adversos graves entre los sujetos inscritos durante el estudio. 6.2.10 CONCLUSIONES [00202] Dalfampridina-ER tuvo efectos positivos y significativos sobre la marcha. Las tendencias observadas para la mejora en el equilibrio con el tiempo mostradas pueden reflejar un efecto de aprendizaje informado previamente con NeuroCom Smart Balance Master®, además de los efectos farmacológicos. Los sujetos realizaron se desempeñaron significativamente mejor en T25FW, 2MWT, y BBS, mientras tomaban medicamento que cuando no lo tomaban. 6.3 E emplo 3 : Descripción Detallada del Estudio para Evaluar los Efectos de Dalfampridina en Parámetros de Marcha y Equilibrio en Sujetos con Esclerosis Múltiple (MS) Presentados en el Ejemplo 2 [00203] Este ejemplo proporciona una descripción más detallada del diseño experimental del estudio presentado en el Ejemplo 2 y los datos obtenidos en el mismo. 6.3.1 LISTA DE ABREVIATURAS [00204] Las siguientes abreviaturas y términos especializados se utilizan en este protocolo de estudio (ver Tabla 11) .

Tabla 11 : Abreviaturas y Términos Especializados 6.3.2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO [00205] El objetivo principal de este estudio de detección de señal fue determinar los cambios en la marcha general, así como en los parámetros de marchas múltiples y equilibrio después del retiro de dalfampridina-ER 10 mg (es decir, una formulación de liberación sostenida de 10 mg de 4-aminopiridina ) en sujetos que recibieron el medicamento de modo consistente por al menos dos semanas antes de la visita de selección como parte de su atención clínica regular y se consideraron Mejoradores con base en el tratamiento, definido como tener una mejora en la T25FW entre una evaluación sin medicamento y con medicamento previa al ingreso en el estudio . [00206] Los parámetros de marcha y equilibrio se midieron utilizando el NeuroCom Smart Balance Master® e incluyeron las siguientes pruebas: Medición del ancho del paso Walk Across (WA) , longitud del paso, velocidad y simetría de longitud del paso; equilibrio en la vuelta en el centro de gravedad medio de medición de la Postura Unilateral (US); medición del ancho del paso Tándem Walk (TW) , velocidad y vuelta final; tiempo de medición de vuelta Step/Quick Sway (SQT) y vuelta final; Prueba de Organización Sensorial (SOT) (ojos abiertos en superficie fija, ojos cerrados en superficie fija, ojos abiertos en paredes con movimiento, ojos abiertos en superficies con movimiento, ojos cerrados en superficies con movimiento, ojos cerrados en superficies y paredes con movimiento) ; Prueba de Adaptación (ADT) que mide la vuelta aleatoria promediada y el centro de fuerza durante las perturbaciones de rotación; y el tiempo de reacción de medición de los Límites de la Prueba de Estabilidad (LOS) , velocidad de movimiento, excursión de criterio de referencia, excursión máxima, y de control direccional. [00207] Los objetivos secundarios de este estudio fueron evaluar los cambios en La escala de Equilibrio de Berg (BBS), Prueba de Marcha por Dos Minutos (2MWT) , y T25FW después del retiro de dalfampridina-ER . 6.3.3. PLAN DE INVESTIGACIÓN 6.3.3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO GENERAL Y PLAN: DESCRIPCIÓN [00208] El presente fue un estudio de detección de señal de solo centro, de etiqueta abierta, para evaluar los efectos por el retiro de dalfampridina-ER en los parámetros de marcha y equilibrio postural en sujetos diagnosticados con MS que son Mejoradores de la respuesta al tratamiento con dalfampridina-ER. [00209] La Figura 2 ilustra el esquema de tratamiento. El estudio consistió de 3 Periodos: una fase de selección con medicamento de 7 días, una fase sin medicamento de 10 días, y una segunda fase de 4 días con medicamento. Véase Calendario de evaluaciones (Tabla 12) para más detalles . [00210] Aproximadamente 20 sujetos fueron incluidos en este estudio. [00211] No se planearon análisis provisionales para este estudio.

Tabla 12 : Calendario de Evaluaciones Física completa en la selección; física breve para el resto de las Visitas en el estudio 2 T25FW: el resultado fue el promedio de 2 pruebas separadas por un Periodo de descanso de 5 minutos. 3 Después de la administración de todas las baterías de prueba.

Después de la administración de todas las baterías de prueba. 5 La videograbación fue voluntaria y se requiere un consentimiento adicional . 6.3.3.2. DISCUSIÓN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO, INCLUIDA LA ELECCIÓN DE LOS GRUPOS CONTROL [00212] Todos los sujetos proporcionaron un consentimiento informado por escrito y luego se evaluaron por su médico de MS antes de incluirse o excluirse del estudio. La capacidad de elección se determinó en la selección (día -7, visita 1) a través de la revisión del historial médico, la cantidad de nivel de actividad física en la última semana en base en el Cuestionario Godin de Ejercicios en Tiempo Libre, examen físico y mediciones de los signos vitales. Si los sujetos fueron elegibles en la selección, se incluyeron en el estudio y se administraron las siguientes pruebas: Pruebas NeuroCom, BBS, 2MWT, y T25F , [00213] Los sujetos regresaron al Centro de MS en el día 1 (visita 2) y se sometieron a evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, pruebas de marcha y equilibrio NeuroCom, BBS, 2MWT, y la T25FW. Se extrajo una muestra de sangre para determinar la concentración de dalfampridina . Los sujetos fueron instruidos para dejar de tomar dalfampridina-ER y se les dieron recomendaciones de seguridad. Las Visitas 1 y 2 correspondieron a Periodo 1, el cual se definió como el primer Periodo con medicamento para fines estadísticos. [00214] En el día 5 (Visita 3), los sujetos se sometieron a evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, y a las pruebas de marcha y equilibrio NeuroCom, BBS, 2MWT, y la T25FW. Se extrajo una muestra de sangre para determinar la concentración de dalfampridina . [00215] En el día 11 (Visita 4), los sujetos se sometieron a evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, pruebas de marcha y equilibrio NeuroCom, BBS, 2MWT, y la T25FW. Se extrajo una muestra de sangre para determinar la concentración de dalfampridina . Una vez que la evaluación de seguridad y tolerabilidad se completó, se instruyó a los sujetos para reiniciar con dalfampridina-ER. Las Visitas 3 y 4 correspondieron a Periodo 2, el cual se define como el Periodo sin medicamento para fines estadísticos. [00216] En la visita final (día 15, Visita 5), los sujetos se sometieron a evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, pruebas de marcha y equilibrio NeuroCom, BBS, 2 WT, T25FW, y de evaluación del estado final. Se extrajo sangre para determinar la concentración de dalfampridina y los sujetos terminaron su participación en el estudio. La Visita 5 fue el Periodo 3, el cual se definió como el segundo Periodo con medicamento para fines estadísticos. [00217] Aunque no fue un requisito para la participación en el estudio, algunos sujetos se videograbaron durante la evaluación T25FW en las Visitas 2, 3, y 4 Si un sujeto se ofrecía como voluntario para la videograbación, se obtuvo un consentimiento firmado adicional. 6.3.3.3. SELECCION Y RETIRO DE ASIGNATURAS 6.3.3.3.1 Criterios de inclusión [00218] Para la inclusión en el estudio, los sujetos tuvieron que cumplir con todos los siguientes criterios : • Diagnóstico de esclerosis múltiple • Hombre o mujer de 18 a 70 años de edad, inclusivo.

• Recibir dalfampridina-ER constantemente durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección y se consideraron Mejoradores con base al tratamiento, definido como una mejora en la T25FW entre una evaluación sin medicamento y con medicamento antes de entrar ingresar al estudio • Insuficiencia renal no moderada o severa (CrCl > 50 mL/min) como se estimó utilizando la Ecuación de Cockcroft-Gault .

• Sin historial de convulsiones, excepto convulsiones febriles simples.

• Sin infección en el tracto urinario durante las 4 semanas de detección.

• Para cualquier medicación concomitante, se incluyen las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) u otro tratamiento sintomático, el participante debe encontrarse en un régimen de dosificación estable durante las 4 semanas antes de la selección. 6.3.3.3.2 Criterios de exclusión [00219] Cualquiera de los siguientes se consideró como un criterio de exclusión del estudio: • Si no se cumplió alguno de los criterios anteriores.

• Mujer sexualmente activa en edad fértil que no sea quirúrgicamente estéril, <2 años posteriores a la menopausia o sin utilizar métodos anticonceptivos eficaces .

• Sujetos que estuvieron embarazadas o amamantando, como se confirme y documente por el Evaluador. 6.3.3.3.3 La eliminación de pacientes de terapia o evaluación [00220] Los sujetos fueron informados de que tenían el derecho de retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo, sin perjuicio de su atención médica. El evaluador también tuvo el derecho de retirar a los sujetos del estudio por alguna de las siguientes razones: • El sujeto experimentó un evento adverso.

• Embarazo.

• El sujeto no cumplió con el protocolo.

• Sujeto se perdió durante el seguimiento.

• Por decisión del evaluador, el cual puede incluir: el sujeto ya no cumplió con un criterio de elegibilidad, y, a juicio del Evaluador, esto afectó las evaluaciones del estado clínico en un grado significativo.

• Otra razón no definida en lo anterior. 6.3.3.4. TRATAMIENTOS 6.3.3.4.1 Tratamientos Administrados [00221] A los sujetos se les administraron tabletas de dalfampridina-ER, 10 mg dos veces al día, durante al menos 2 semanas antes del día -7 (Visita 1) y durante el Periodo de selección de 7 días, se les retiró la dal ampridina-ER en el día 1 (Visita 2) durante 10 días y reiniciaron el día 11 (Visita 4) después de que se realizaron todas las evaluaciones requeridas. 6.3.3.4.2 Identidad de Investigación del (los) producto (s) [00222] El medicamento comercial (AMPYRA®, NDC 10144-427 - 60 frascos de 60 tabletas) se obtuvo por prescripción por el sujeto. El producto de investigación en este estudio fue un medicamento comercial. El medicamento se encontró en forma de tabletas, recubierta con película, de liberación prolongada, con 10 mg de resistencia. 6.3.3.4.3 Método de Asignación de Pacientes a los Grupos de Tratamiento [00223] El presente fue un estudio abierto en el que todos los sujetos se administraron con tabletas dalfampridina-ER, 10 mg dos veces al día, en los días -7 a -1 y en los días 11 a 15. 6.3.3.4.4 Selección de Dosis en el Estudio [00224] Tabletas dalfampridina-ER, 10 mg dos veces al día. 6.3.3.4.5 Selección y Calendario de Administración para Cada Paciente [00225] En la selección (días -7 a -1), los sujetos se administraron con tabletas de dalfampridina-ER, 10 mg dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas de diferencia. A los sujetos se les retiró dalfampridina-ER en el día 1 (Visita 1) y reniciaron con dalfampridina-ER en los días 11 a 15. 6.3.3.4.6 Cegamiento [00226] El presente fue un estudio abierto. 6.3.3.4.7 Terapia anterior y concomitante [00227] Los medicamentos y terapias concomitantes se revisaron en cada visita. 6.3.3.4.8 Cumplimiento del Tratamiento [00228] El sujeto completó los registros de dosificación durante su participación en el estudio para asegurar que el producto de investigación se tomara de acuerdo con el calendario del estudio. Además, el cumplimiento del tratamiento se confirmó al medir la concentración de dalfampridina en plasma. 6.3.3.5. VALORACIONES DE EFICACIA Y SEGURIDAD [00229] Se recolectaron las siguientes medidas de eficacia y seguridad en los tiempos mostrados en la Tabla 12: 6.3.3.5.1 Mediciones de eficacia Prueba de Marcha de 25 pies Sincronizada: [00230] La prueba T25FW es una medida de la función ambulatoria que proporciona datos cuantitativos y se utiliza ampliamente en la población con MS . Si es necesario, el sujeto utiliza su dispositivo de ayuda (bastón, muletas o andadera) que utilizó en forma regular mientras camina lo más rápido que él o ella pueda de un extremo al otro en un curso de 7.62 metros (25 pies). Generalmente no se utilizaron excursionistas sin ruedas. Esta prueba se realizó en un curso claramente marcado, que se utilizó para cada prueba T25FW. [00231] Para la prueba, se solicitó al individuo alinearse con sus dedos del pie en sus zapatos en el punto marcado en la linea de salida y cuando su primer pie cruzó la linea de salida, se utilizó una sincronización iniciada con un cronómetro. La sincronización concluyó cuando el primer pie cruzó la linea de 7.62 metros (25 pies). El tiempo se registró en segundos y, si fue apropiado, se redondeó en segundos cercanos a las décimas de un segundo. Hubo un descanso de 5 minutos máximo entre las pruebas y entonces el sujeto volvería a caminar la misma distancia otra vez. [00232] La T25FW se realizó una vez en las Visitas 1, 2, 3, 4, y 5. [00233] Los sujetos pudieron ser voluntarios para ser videograbados durante la evaluación de T25FW. Sin embargo, la videograbación no fue un requisito para la participación en el estudio. Sin embargo, la videograbación de la T25F se llevó a cabo en las Visitas 2, 3, y 4. Si un sujeto era voluntario para la videograbación, se obtuvo un consentimiento adicional. Las imágenes de video se capturaron utilizando un montaje de cámara fija para asegurar la perspectiva y ángulo consistentes. Las imágenes de video al azar se editaron para asegurar que el sujeto no fuera identificable . Esto se logró mediante al utilizar un programa de software de efectos visuales, Adobe®, After Effects®, para rastrear la cara o cualesquier características distintivas personales del sujeto y oscurecerlas por toda la longitud del segmento. Los videos finales incluyeron títulos gráficos para cada segmento, incluyendo el número de sujeto, la fase de estudio, y el tiempo transcurrido para la T25FW. Estas videograbaciones se observaron por el Evaluador para proporcionar una evaluación cualitativa de cambio entre las marchas sin medicamento y con medicamento.

Prueba de Marcha de Dos minutos : [00234] Los sujetos caminaron sin ayuda durante 2 minutos y se midió la distancia y sincronizó con un cronómetro. La distancia recorrida al caminar durante 2 minutos se midió en metros. Se dio la confirmación verbal de inicio y parada. Pudo utilizarse un dispositivo de ayuda, pero no se permitió la asistencia física. Si se utilizaba un dispositivo de ayuda, el mismo dispositivo debía utilizarse para todas las pruebas. [00235] La 2 WT se realizó una vez en las Visitas Escala de Equilibrio de Berg [00236] La BBS es una escala de 14 elementos diseñada específicamente para medir el equilibrio en la población de edad avanzada en un entorno clínico (Berg et al, 1989, Physiother Canadá 41:. 304-311; Tinetti, 1986, J Amer Geriatrcis Society 34(2): 119-126), pero se ha utilizado en poblaciones con accidente cerebrovascular y lesión cerebral traumática para evaluar el equilibrio postural (Berg et al, 1989; Berg et al, 1995, Scand J Rehab Med 27(1): 27-36; Newstead et al, 2005, J. Neurol Phys Ther 29 (1) : 18-23, La BBS evalúa la capacidad de los individuos para sentarse, levantarse, alcanzar, mantener la postura en una sola pierna, y girar. El registro se clasifica desde 0 (no puede realizar tarea) hasta 4 (desempeño normal de la tarea) . Esta prueba ha reportado dar una buena predicción de caída con buena validez y confianza (Berg et al, 1992, Arch Phys Med Rehab 73(11): 1073-1080; Berg et al., 1992, Can J Pub Health 83 (Supl. 2): S7-11; Bogle Thorbahn, 1996, Phys Ther 76(6): 576-583; Creel et al, 2001, Phys Ther 81(2): 789-798; Shumway-Cook et al, 1997 Phys Ther 77(8): 812-819), El máximo registro posible es de 56 y el mínimo de 0; un registro de 45 o menor indica un riesgo incrementado de caídas (Riddle y Startford, 1999, Phys Ther 79 (LQ) : 939-948. [00237] La BBS se realizó una vez en las Visitas 1, 2, 3, 4, y 5.

NeuroCom SMART Balance Master®: [00238] El SMART Balance Master es un dispositivo que proporciona evaluaciones objetivas y readaptación del control motor sensorial y voluntario del equilibrio con retroalimentación visual en cualquier superficie de apoyo estable o inestable o un entorno visual estable o dinámico (véase la página web del Balance and Movility Services/NeuroCom®, una división de Natus®; Productos NeuroCom para Equilibrio y Movilidad, Equilibrio de la Familia Master®; SMART Balance Master®) . El sistema utiliza una dinámica de 45.72 cm (18 pulgadas) por 20.32 cm (8 pulgadas) de placa con capacidades de rotación para medir las fuerzas verticales ejercidas por los pies del sujeto y alrededores visuales móviles. [00239] Las variables de equilibrio y marcha medidos utilizando NeuroCom fueron: [00240] Postura Unilateral (US) : La US cuantifica la velocidad de balanceo postural con el sujeto de pie quieto sobre un pie (ya sea derecho o izquierdo) en la placa, con los ojos abiertos y los ojos cerrados. La ausencia relativa de dominio es la "estabilidad", cuando la instrucción es "quedarse quieto", un mayor balanceo indica una menor estabilidad, mientras que menor balanceo indica una mayor estabilidad. Con la instrucción verbal del instructor de prueba, el sujeto ya sea levanta su pierna derecha o su pierna izquierda y cierra o abre los ojos y probará y permanecerá tan estable como sea posible durante 10 segundos. La prueba consiste de 4 condiciones, cada una consiste de 3 pruebas, usualmente es el siguiente orden: - Izquierda - ojos abiertos - Derecha - ojos abiertos - Izquierda - ojos cerrados - Derecha - los ojos cerrados [00241] Walk Across (WA) : El WA cuantifica las características de la marcha cuando el sujeto camina a través de la longitud de la placa. La prueba caracteriza el estado estable de la marcha al hacer que el sujeto comience bien por delante y continúe por detrás de la placa. Debido a la longitud de la placa, la prueba no puede ser apropiada para los individuos altamente altos cuyas longitudes de zancada son mayores de 152 cm (5 pies) . En este ensayo, se midieron las siguientes variables: - Paso Ancho - distancia lateral en centímetros entre el pie derecho e izquierdo y en pasos sucesivos.

- Longitud del Paso - distancia longitudinal en centímetros entre los talones descubiertos en pasos sucesivos .

- Velocidad - velocidad en centímetros por segundo de del avance hacia adelante.

- Simetría de la Longitud del Paso - comparación de la longitud del paso derecho e izquierdo, expresada como un porcentaje de la longitud total de zancada (longitud derecha e izquierda) [ 00242 ] Tándem Walk (TW) ; La TW cuantifica las características del talón al dedo en la marcha cuando el sujeto camina de un extremo de la placa al otro. Las valoraciones medidas fueron ancho del paso, velocidad y valoración de la velocidad. [ 00243 ] Step/Quick Turn (SQT) : El SQT cuantifica el rendimiento del giro cuando el sujeto hace 2 pasos hacia adelante y luego gira rápidamente a 180 ° y luego regresa al punto de partida. Las variables medidas fueron el tiempo para ejecutar la vuelta y la velocidad de giro durante la ejecución (tiempo de giro y balanceo del giro) . [ 00244 ] Prueba de Organización Sensorial (SQT) : Los registros SOT se basaron en la suposición de que un individuo normal podría exhibir anterior un dominio anterior a posterior en un margen total de aproximadamente 12.5 ° sin perder el equilibrio. El registro de equilibrio para cada prueba se calculó al comparar la diferencia angular entre los desplazamientos del centro de gravedad anterior a posterior (COG) máximos para este desplazamiento máximo teórico. El resultado se expresó como un porcentaje inversa entre 0 y 100. Los registros que se aproximan a 0 indican amplitudes de balanceo que se aproximan a los limites de estabilidad con un valor de 100 indicando una estabilidad perfecta. Un registro de 0 indica que el sujeto se cayó en esa prueba. Si se restringen los limites voluntarios de un sujeto o "cono de estabilidad", aún pequeños grados de balanceo pueden exceder los limites disponibles de estabilidad y resultar en una pérdida del equilibrio o caer durante la prueba. Debido a este hecho, SOT siempre debe realizarse e interpretarse junto con las pruebas de rendimiento motor. Los datos aleatorios a partir de los cuales se calculó el registro de equilibrio, también contienen información importante acerca de la amplitud, frecuencia, dirección y regularidad del balanceo del sujeto y en consecuencia, deberá revisarse. Las variables medidas fueron ojos abiertos en superficies fijas, ojos cerrados en superficies fijas, ojos abiertos en paredes en movimiento, ojos abiertos en paredes en movimiento, ojos cerrados en superficies móviles, y ojos abiertos en superficies y paredes en movimiento. [00245] Prueba de Adaptación (ADT) : La ADT evalúa la capacidad de un sujeto para minimizar el balanceo cuando se expone a irregularidades de la superficie y a cambios inesperados en la inclinación de la superficie de apoyo. Las secuencias de rotación de la plataforma en dirección arriba de los dedos del pie o debajo de los dedos del pie provocan respuestas motoras automáticas. Para cada prueba de rotación en la plataforma, un registro de energía de balanceo cuantifica la magnitud de la respuesta de fuerza requerida para superar la inestabilidad postural inducida. Las rotaciones no anticipadas arriba de los dedos de los pies o debajo de los dedos de los pies provocan respuestas automáticas, que tienden a desestabilizar el equilibrio del sujeto. Durante las primeras pruebas (inesperadas), las respuestas negativas iniciales se corrigieron por las respuestas secundarias en los músculos opuestos. Con cada prueba posterior, las reacciones iniciales se atenuaron y las respuestas secundarias se reforzaron para reducir el balanceo general. Las variables medidas se promediaron como balanceo aleatorio y centro de la fuerza durante las perturbaciones de rotación . [00246] Límites de la Prueba de Estabilidad (LOS) : El LOS cuantifica la distancia máxima que una persona puede desplazar intencionadamente su COG, es decir, inclinar su cuerpo en una dirección dada sin perder el equilibrio, paso a paso, o alcanzar para obtener ayuda. Para cada una de las 8 transiciones, el sujeto mantuvo su COG centrado sobre la base de apoyo como se indica por una pantalla de cursor de la posición COG en relación con un objetivo central. A la orden, el sujeto movió el cursor COG tan rápida y precisamente posible hacia un segundo objetivo ubicado en el perímetro LOS (100% de los limites teóricos de estabilidad) y luego mantuvo una posición tan cercana del objetivo como le fue posible. Al sujeto se le dejaron hasta 8 segundos para completar cada prueba. El tiempo de reacción es el tiempo en segundos entre el comando que se mueve y el primer movimiento del sujeto. La velocidad de movimiento es la velocidad promedio de circulación COG en grados por segundo. La valoración de la excursión es la distancia del primer movimiento hacia el blanco designado, expresada como un porcentaje de la máxima distancia LOS. La valoración se considera que es el punto en el cual el movimiento inicial hacia el objetivo cesa. La excursión máxima es la distancia máxima alcanzada durante la prueba. El control direccional es una comparación de la cantidad de movimiento en la dirección deseada (hacia el objetivo) a la cantidad de movimiento extraño (lejos del objetivo) . [00247] Las pruebas SMART Balance Master se realizaron una vez en las Visitas 1, 2, 3, 4 y 5. 6.3.3.5.2 Medidas de Seguridad [00248] Los eventos adversos (EA) se evaluaron en cada visita. Los eventos adversos, incluyendo eventos adversos severos (SAE) se registraron en los CRF, Todos los AE se monitorearon hasta que se resolvieron o hasta que el sujeto terminó o interrumpió el estudio, lo que ocurriera primero . [00249] Se recolectaron en cada visita la presión arterial, pulso, frecuencia respiratoria y temperatura. Se recolectaron la y peso sólo en la visita de selección. Antes de la medición de signos vitales, el sujeto se encontró en reposo en una posición supina durante 5 minutos. [00250] Un examen físico completo se llevó a cabo en la selección y luego se realizó un breve examen físico para el resto de las visitas del estudio. [00251] Los medicamentos y terapias concomitantes se registraron en cada visita. 6.3.3.5.3 Aplicabilidad de las Mediciones [00252] El sistema NeuroCom, que se utiliza para medir las evaluaciones de eficacia (marcha y equilibrio) , es una herramienta bien documentada (ver página web de Balance and Nobility Services/NeuroCom®, una división de Natus©; Productos NeuroCom para Equilibrio y Movilidad; Familia Balance Master®, SMART Balance Master®) . La marcha y el equilibrio son el resultado de mecanismos complejos que integran el ingreso sensorial, la integración sensorial central, y una respuesta motora apropiada. Las anormalidades en cualquiera de estas funciones impactan de modo negativo la movilidad y seguridad. El sistema NeuroCom permite la identificación objetiva de deficiencias de sistemas específicos y/o limitaciones funcionales. Pueden utilizarse diferentes protocolos de evaluación. Para este estudio, se seleccionaron los protocolos que representaban más estrechamente las actividades diarias regulares. En consecuencia, las evaluaciones representan la deambulación en estado estable, cambio de dirección, la adaptación a las irregularidades de la superficie, alcance, e integración de los ingresos sensoriales. 6.3.3.5.4 Valoraciones de eficacia Primaria [00253] La eficacia primaria se determinó en base a dos valoraciones de eficacia co-primaria : el registro compuesto para la marcha y el registro compuesto para el equilibrio mientras se toma dalfampridina-ER en comparación con su retiro. Las variables de marcha y equilibrio se midieron utilizando el NeuroCom e incluyeron las siguientes pruebas: A, TW, SQT, TAP, ADT, y LOS. 6.3.3.5.5 Concentración de las Mediciones del Medicamento [00254] Se extrajo sangre de los sujetos en las Visitas 2, 3, 4, y 5 para el análisis de concentración de dalfampridina . El análisis se realizó por Covance Analytical Laboratories (Wisconsin) de acuerdo con Covance SOP y el método validado. Las muestras se analizaron simples originalmente. En un mínimo, cada lote incluyó una curva de calibración, un blanco matriz, un cero control (blanco matriz que contiene el estándar interno) , un blanco reactivo, y una muestra de control de calidad (QC) por duplicado en tres concentraciones dentro del margen de calibración. Las muestras se intercalaron con los estándares de calibración y muestras de control de calidad dentro del lote. La dilución de las muestras de control de calidad también se incluyó en los lotes donde las muestras se diluyeron antes del análisis. Las muestras del estudio se volvieron a analizar si los valores excedieron el margen de la curva. Todos los resultados se reportaron de acuerdo con los SOP de Covance . 6.3.3.6. MÉTODOS ESTADÍSTICOS PLANEADOS EN EL PROTOCOLO Y DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE MUESTRA 6.3.3.6.1 Planes Estadísticos y Analíticos [00255] Todos los cálculos se realizaron utilizando SAS versión 9 o superior. Se declararon diferencias de tratamiento estadísticamente significativas si el valor p resultante fue menor de 0.05. Todas las pruebas fueron de dos colas. Ningún análisis intermedio se planeó o ejecutó. 6.3.3.6.2 Determinación del Tamaño de Muestra [00256] Se seleccionó un tamaño de muestra de 20 sujetos para proporcionar estimaciones de los parámetros adecuados para ayudar en el diseño de futuros estudios. 6.3.3.6.3 Análisis de Poblaciones [00257] Se utilizaron las siguientes definiciones para identificar diferentes grupos de sujetos: • El Análisis Completo de la Población (FAP) fue la base del análisis de eficacia primaria e incluyó todos los sujetos que tenían al menos 1 evaluación de referencia (Visita 1 o visita 2) y 1 de post-referencia (Visita 3 o visita 4) en ambos Periodos con y sin medicamento.

• La Población de Seguridad incluyó a todos los pacientes que se inscribieron en el estudio en la Visita 1 ya todos los sujetos que ingresaron en el estudio tomaban dalfampridina-ER. 6.3.3.6.4 Variables Demográficas y Antecedentes [00258] Los antecedentes demográficos y de enfermedad y datos de referencia se resumieron utilizando estadística descriptiva. Otras variables de referencia incluyen las siguientes evaluaciones en la selección: historial médico, medicamentos y terapias concomitantes, examen físico, signos vitales, incluyendo altura y peso. Para las variables continuas, la estadística descriptiva incluye media, error estándar de la media, desviación estándar, mediana y valores mínimo y máximo. Para las variables categóricas, la estadística descriptiva incluye número y porcentaje de sujetos que caen en cada categoría. 6.3.3.6.5 Análisis de la Eficacia Valoraciones de Eficacia Principales: [00259] Las dos valoraciones principales de este estudio se examinaron en un procedimiento de reducción de pasos y se basaron al comparar los Periodos con medicamento contra los de sin medicamento. La primera valoración fue un registro compuesto que evaluó la marcha del sujeto. El registro compuesto de la marcha se basó en los registros compuestos de tres de las pruebas del sistema NeuroCom: WA, T , y SQT. La segunda valoración fue un registro compuesto que evaluó el equilibrio del sujeto. El registro compuesto de equilibrio se basó en los registros compuestos de tres pruebas diferentes del sistema NeuroCom: SOT, ADT, y LOS. Tanto los registros compuestos de marcha como de equilibrio son valoraciones que no se han documentado previamente en la literatura. Estas valoraciones se desarrollaron para crear mediciones simples para evaluar la marcha y el equilibrio. [00260] Los registros compuestos generales de marcha y equilibrio se calcularon con base en los valores Z de sus respectivas pruebas del sistema NeuroCom. El registro Z de marcha se calculó al tomar el promedio de sus tres componentes de registro Z. El registro Z de equilibrio se calculó como un promedio que se pesó de los tres componentes de registro Z (50% para SOT, 20% para ADT, y 30% para LOS) . Los registros Z de marcha y equilibrio entonces se transformaron en registros percentiles (de 0 a 100) , utilizando la distribución normal estándar.

Variables de Eficacia Secundarias: [00261] Hubo una serie de variables de eficacia secundarias examinadas en este estudio: [00262] Registros de Subcomponentes Individuales NeuroCom para Medir Marcha y Equilibrio. Los siguientes subcomponentes individuales de cada prueba del sistema NeuroCom se analizaron por separado de una manera similar a las variables de eficacia primaria y secundaria: A, Estados Unidos, T , SQT. SOT, ADT, y LOS. [00263] Otras mediciones de Marcha y Equilibrio. Se analizaron tres medidas adicionales de marcha y equilibrio de una manera similar a las variables de eficacia primaria y secundaria: BBS (equilibrio), 2M T (marcha), y T25FW (marcha) . [00264] Registros NeuroCom Adicionales Estandarizados. Se crearon tres variables de eficacia adicionales en una base intra-suj eto, basada en datos estandarizados del sistema NeuroCom. Todas las variables (WA, Estados Unidos, TW, SQT, TAP, ADT, y LOS) fueron elegibles para incluirse en el cálculo de las siguientes tres variables de eficacia secundarias: 1. Un registro compuesto a partir de los datos estandarizados de las siete pruebas NeuroCom ("sensibilidad") . 2. La prueba más cercana a lo normal en la referencia ("mejor") . 3. La prueba que se encontró más desviada de lo normal em ña referencia ("peor") .

Métodos de análisis: [00265] Cada variable de eficacia (registros de prueba compuestos e individuales NeuroCom; registros BBS, 2MWT y T25F ) se sometieron a 4 tipos de análisis: • Estadística descriptiva para cada punto de tiempo (Visita 1/Día -7, visita 2/día 1, la visita 3/día 5, Visita 4/Día 31, Visita 5/Día 15) , incluyendo el tamaño de muestra (n) , media, error estándar, desviación estándar (SD), mediana, valores mínimo, y máximo, y el intervalo de confianza al 95%. La estadística descriptiva también se generó por separado para la comparación del tratamiento (dalfampridina ER- em los Periodos 1 y 3 con medicamento contra el retiro de dalfampridina-ER en el Periodo 2) y las comparaciones de los Periodos (Periodo 1 contra Periodo 2 [retiro] , Periodo 2 contra Periodo 3 [reinicio], y Periodo 1 contra Periodo 3 [ambos con medicamento] ) .

El modelo mixto de análisis de varianza (ANOVA) por el uso de dalfampridina-ER (ER dalfampridina en los Periodos 1 y 3 con medicamento contra el retiro de dalfampridina-ER en el Periodo 2); este fue el análisis estadístico principal. Para cada categoría y la diferencia entre dalfampridina-ER con medicamento y el retiro de dalfampridina-ER, el resumen de los resultados incluye la media de mínimos cuadrados, error estándar, intervalo de confianza al 95%para la media de mínimos cuadrados, y el valor de p comparando la diferencia de la media de mínimos cuadrados.

• El modelo mixto de ANOVA por Periodo de estudio. Para cada Periodo (Periodo 1 - dalfampridina- ER, Periodo 2 - retiro de dalfampridina-ER, y Periodo 3 reanudación de dalfampridina-ER) y la diferencia entre cada Periodo (Periodo 1 - Periodo 2, Periodo 1 - Periodo 3, y Periodo 2 - Periodo 3), el resumen de resultados incluye la media de mínimos cuadrados, error estándar, intervalo de confianza al 95% para la media de mínimos cuadrados, y los valores de p que comparan las diferencias de las medias de mínimos cuadrados. Además, el resumen incluye los valores p e intervalos de confianza para la diferencia en la media de mínimos cuadrados ajustadas para las comparaciones múltiples.

Pruebas t pareadas comparando la referencia (promedio de las Visitas 1 y 2) con las Visitas 4 y 5 y comparar la Visita 4 con la Visita 5. Se visualizaron Los valores p de las pruebas t pareadas, así como tamaño de muestra (n) , media, error estándar, desviación estándar (SD) , mediana, valores mínimo, y máximo, y el intervalo de confianza al 95%. [00266] Un valor p menor de 0.05 se consideró como que proporcionó evidencia de eficacia en esta población de estudio. Todos los análisis de eficacia se realizaron en FAP . Los ajustes por multiplicidad se discuten en la Sección 6.3.5.4.4, "Comparaciones Múltiples o Multiplicidad." Los ajustes incluyeron un procedimiento de reducción de pasos para probar las variables de eficacia 2 co-principales . Si el valor palor de p para la marcha general de los Periodos 1 y 3 contra el Periodo 2 (es decir, comparación general del tratamiento) fue menor que 0.05, entonces el registro general para el balance podría probarse de la misma manera. Sin embargo, si el valor p para el registro general de la marcha no fue significativo en el nivel de 0.05, entonces el procedimiento de prueba se detendría. [00267] Los análisis adicionales de variables de eficacia fueron las siguientes: « La correlación entre las subescalas individuales de las variables del sistema NeuroCom (marcha general, equilibrio, y subescalas individuales) y otras medidas de eficacia clínica (BBS, 2 WT y T25FW) se evaluó utilizando el coeficiente de correlación de Pearson, si se cumplía la suposición de linealidad y un método no paramétrico (por ejemplo, de Spearman) si la suposición no se cumplía. Los valores p, probados si la correlación difería significativamente de 0, se visualizaron con fines informativos; no hubo ningún ajuste por la multiplicidad.

• Análisis de evaluación cualitativa de cambio del evaluador, que se resume como el número y porcentaje de sujetos en cada categoría de cambio para las siguientes comparaciones: Visita 2 a Visita a 3, Visita 3 a 4 Visita, y Visita 2 a Visita 4. 6.3.3.6.6 Evaluación de Seguridad [00268] La seguridad y tolerabilidad se evaluaron principalmente al revisar los datos de AE y cambios desde la referencia en los signos vitales. [00269] Eventos Adversos . Todos los eventos adversos se codificaron utilizando la versión 14.0 del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA) , y se clasificaron por clase de órganos del sistema MedDRA (SOC) y el término preferido. Todos los resúmenes de los EA se basaron en los tratamientos emergentes de AE (TEAE) . TEAE se definió como un AE con fecha de inicio (o empeoramiento) que ocurrió en o después de la Visita de Selección (Visita 1) hasta 30 días después de la última dosis del producto de investigación tomada en Periodo 3. Un evento adverso serio emergentes por el tratamiento (TESAE) se definió como un SAE con fecha de inicio (o empeoramiento) que ocurrió en o después de la Visita de Selección (Visita 1) hasta 30 días después de la última dosis del producto de investigación tomada en el Periodo 3. [00270] Otras variables de Seguridad y Tolerabilidad . Otras variables de seguridad y tolerabilidad incluyen evaluaciones de signos vitales que se resumieron por visita. Si fue aplicable, se calculó las estadística descriptiva por cambios a partir de la referencia. Los signos vitales de referencia se definieron como la última evaluación antes de retirar el medicamento de estudio. Si un sujeto no tuvo signos vitales recolectados en la visita 2, las mediciones de referencia del sujeto se imputaron utilizando los signos vitales recolectados en la visita 1. Los cambios clínicamente significativos se contaron y tabularon. [00271] Los eventos adversos y otras variables de seguridad se resumieron por tratamiento (dalfampridina-ER o sin medicamento) al momento del evento. 6.3.4 PACIENTES DE ESTUDIO 6.3.4.1. DISPOSICIÓN DE LOS PACIENTES [00272] Un total de 20 sujetos se inscribieron en el estudio en el centro 1. Los 20 sujetos completaron el estudio. La disposición de los sujetos de estudio se presenta en la Tabla 13.

Tabla 13: Resumen de la Disposición de Sujetos (Todos los Sujetos) Todos los Sujetos Sujetos evaluados 21 Suj etos inscritos 20 (95.2%) Suj etos que completaron el Periodo 1 20 (100.0%) Suj etos que completaron el Periodo 2 20 (100.0%) Sujetos que completaron el estudio 20 (100.0%) Suj etos que interrumpieron el estudio 0 6.3.4.2. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO [00273] Todas las desviaciones del protocolo se revisaron y ninguna se determinó por ser lo suficientemente severa como para garantizar un análisis PPP (es decir, el análisis de una sub-población de FAP que consiste en todos los sujetos con PAF que completaron todas las visitas sin mayores violaciones al protocolo) . Todos los sujetos recibieron una exención elegibilidad de los criterios de inclusión de masa corporal. Las exenciones se dieron a los sujetos que tuvieron algunas de las visitas de estudio que quedaron fuera de las ventanas definidas en el protocolo debido a conflictos de programación y transporte. Las desviaciones del protocolo se otorgaron a cinco sujetos que fueron incapaces de realizar las evaluaciones de US o TW, y a un sujeto que se perdió el SQT en una sola visita. 6.3.5 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 6.3.5.1. CONJUNTOS DE DATOS ANALIZADOS [00275] Las poblaciones de análisis en este estudio incluyen la Población de Seguridad de FAP. La Población de Seguridad incluyó todos los sujetos que se inscribieron en el estudio en la Visita 1. La FAP incluyó todos los sujetos que tenían al menos 1 evaluación de referencia (Visita 1 o Visita 2) y 1 de post-referencia (Visita 3 o Visita 4) en ambos Periodos con medicamento y sin medicamento. [00275] Los conjuntos de datos que se analizaron se resumen en el Tabla 14. Los 20 sujetos inscritos se incluyeron en todos los análisis.

Todos los Sujetos Sujetos Inscritos 20 Población Segura 20 (100.0%) Población de Análisis Completa 20 (100.0%) CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y OTRAS REFERENCIAS [00276] Las características demográficas de referencia e historial de enfermedad que incluyen el uso de dalfampridina-ER 10 mg por los sujetos del estudio antes de la inscripción al estudio, se presentan en la Tabla 15 y la Tabla 16, respectivamente. El sesenta por ciento de los sujetos fueron mujeres, el 90% fueron de raza blanca, y la edad media fue de 53 años. En promedio, los sujetos tomaron dalfampridina-ER durante aproximadamente 1 año antes de su inscripción al estudio.

Tabla 15 : Características demográficas de referencia (Población de Seguridad) Tabla 16 Historial de Enfermedad y Uso de dalfampridina -ER 10 mg (Población de Seguridad) [00277] Los eventos de historial médico más comunes se resumen en la Tabla 17.

Tabla 17: Historia médica más común de Eventos (Población Segura) Los eventos de historial médico que ocurrieron en menos tres sujetos se consideraron los más comunes. [00278] Además de documentar una cantidad de referencia de la actividad física mediante el auto-informe, hubo una implicación en la contribución de la salud con actividades moderadas y vigorosas. Los niveles de actividad física e referencia de los sujetos de estudio se determinaron utilizando el Cuestionario de Ejercicios en Tiempo Libre de 4 elementos y los resultados se resumen en la Tabla 18. En promedio, los sujetos participaron en un ejercicio leve 4 veces a la semana, un ejercicio moderado dos veces a la semana, y un ejercicio vigoroso 1 vez por semana. En general, todos los sujetos participaron en algún tipo de régimen de ejercicio regular durante una semana típica, aunque esto fue principalmente una forma leve de ejercicio. De acuerdo con la Tabla 18, el registro medio de actividad de tiempo libre semanal de los 20 fue reflejo de un grupo de pacientes moderadamente activo recibiendo algunos beneficios, pero no beneficios sustanciales, a partir de su actividad de tiempo libre semanal.

Tabla 18 : Resumen del Nivel de Actividad Física ~ Registro Total basado en Moderado y Severo (Población de Seguridad) Población de Seguridad (N = 20) Ejercicio suave (veces por semana) Media. 4.3 Desviación Estándar 3.31 (Mínimo, Máximo) (0, 14) Ejercicio moderado (limes por semana) Media 2.1 Desviación Estándar 2.77 (Mínimo, Máximo) (0, 9) Ejercicio vigoroso (veces por semana) Media 1.1 Desviación Estándar 2.38 (Mínimo, Máximo) (0, 7) Tiempo libre semanal registro de la actividad* Media 20.4 Desviación Estándar 30.42 (Mínimo, Máximo) (0, 98) Registro de actividad de tiempo libre semanal (9 x Vigoroso) + (5 x Moderado) . Gastón, 2011, Health and Fitness Journal Canadá 4 (1) : 18-22. [00279] Los medicamentos concomitantes más comunes utilizados por los sujetos del estudio se resumen en la Tabla 19. Debe observarse que la mayoría de estos medicamentos comenzó antes del inicio del estudio y continuó durante el estudio .

Tabla 19: Medicamentos Concomitantes Más Comunes (Población de Seguridad) Población Segura (N = 20) Número (%) de los sujetos que tomaron ningún 20 (100.0) medicamento antes Acetato de glatiramer 8 (40 0) Clonazepam 6 (30 0) Baclofeno 5 (25 0) Modafinilo 4 (20 0) Tizanidina 4 (20 0) Betaseron 3 (15 0) Clorhidrato de duloxetina 3 (15 0) Ergocalciferol 3 (15 0) Interferón beta -la 3 (15 0) Ropinirol 3 (15 0) Simvastatina 3 (15 0) Nota: Medicamentos concomitantes que se utilizaron por al menos tres sujetos considerados como los más comunes. 6.3.5.3. MEDIDAS DE CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO [00280] Un resumen de las concentraciones plasmáticas de dalfampridina- ER se presenta por visita en la Tabla 20. Durante las Visitas 3 y 4, no hubo sujetos que tomaran dalfampridina-ER; todos los sujetos tomaron dalfampridina-ER durante las Visitas 2 y 5, de acuerdo con el protocolo .

Tabla 20 : Resumen de Concentraciones Plasmáticas de Daifampridlne-ER (ng/mL) por Visita (FAP) FAP (N = 20) Visita 2/Día 1 (D-ER) Media 26.68 Desviación estándar 13.887 (Mínimo, Máximo) (1.6, 54.4) Visita 3/Día 5 (D-ER retirado) Media Desviación estándar 0.00 (Mínimo, Máximo) 0.000 (0.0, 0.0) Visita 4/Día 11 (D-ER retirado) Media Desviación estándar 0.00 (Mínimo, Máximo) 0.000 (0.0, 0.0) Visita 5/Día 15 (D-ER) La media 30.93 Desviación estándar 12.322 (Mínimo, Máximo) (13.2, 52.8 6.3.5.4. RESULTADOS Y TABULACIONES DE EFICACIA DE LOS DATOS INDIVIDUALES DE LOS SUJETOS 6.3.5.4.1 Valoraciones de Eficacia Principales [00281] Los resultados de las dos valoraciones de eficacia principales se resumieron mediante la visita en la Figura 3 y estadísticamente en la Tabla 21. Las Tablas 21 a 32 proporcionan un resumen de alto nivel de los resultados para cada variable de eficacia. El propósito de estas tablas es indicar cuales variables mostraron una señal de eficacia para el tratamiento, comparaciones de Periodo y visitas. [00282] Estadísticamente, los sujetos mejoraron significativamente en la marcha general (p = 0,015) mientras se trataron con dalfampridina-ER (Periodo 1 ("Pl") y Periodo 3 "P3")) que cuando no se trataron (Periodo 2 ("P2") ) . Los resultados para la otra valoración, equilibrio general, no fueron estadísticamente significativas con respecto al tratamiento (p = 0,434). [00283] Al comparar de los Periodos de estudio individuales, la marcha general mostró numéricamente el deterioro en la marcha del sujeto durante el retiro de dalfampridina-ER (Periodo 1 [con medicamento] contra el Periodo 2 [sin medicamento] ) , pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Cuando se reanudó el tratamiento, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el Periodo 3 (con medicamento) y el Periodo 2 (sin medicamento) para la marcha general. Para el equilibrio general, no pareció haber un deterioro en el equilibrio del sujeto durante el retiro de dalfampridina-ER . En contraste, cuando se reanudó el tratamiento, hubo una mejora estadísticamente significativa en el equilibrio.

Tabla 21 : Resumen de Resultados Con medicamento contra Sin medicamento - en la Marcha General y Equilibrio General Abreviaturas: on = con medicamento; off = sin medicamento; P = Periodo; V = Visita; vs = contra. deferencia, es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Benedficios D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento fue numéricamente a favor de encontrarse con tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia estimada del tratamiento fue numéricamente a encontrarse sin tratamiento (retiro) .

Estadísticamente significativa - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p > 0.05.

Nota: Con medicamento (dalfampridina-ER) = Periodo 1 (Visitas: 1 y 2) y Periodo 3 (Visita 5); Sin medicamento (retiro) = Periodo 2 (Visitas: 3 y 4): Referencia = Visitas 1 y 2. 6.3.5.4.2 Valoraciones de eficacia Secundarias [00284] Cada variable NeuroCom individual en su escala original se resumió por la prueba en esta sección.

Variables Marcha NeuroCom Prueba Walk Across ("WA") [00285] Los resultados para las variables WA se resumieron por visita en la Figura 4 y estadísticamente en la Tabla 22. [00286] Estadísticamente, los sujetos mejoraron significativamente en ancho del paso, la longitud del paso, y las mediciones de velocidad para caminar mientras se trataron con dalfampridina-ER, que cuando no se trataron. Debe observarse, sin embargo, que las conclusiones de ancho del paso son difíciles de interpretar en aquellos sujetos, en promedio, que no tuvieron las reducciones esperadas en ancho del paso con el reinicio de dalfampridina-ER en el Periodo 3 (ver Periodo 3 contra el Periodo 2 que resultan en la Tabla 22). No hubo resultados estadísticamente notables para la simetría de longitud de paso.

Tabla 22 : Resumen de Resultados con medicamento contra sin medicamento - Walk Across NeuroCom (FAP) """Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios de D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar sin tratamiento (retiro) .

Estadísticamente significativa - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p>0.05.

Nota: Con medicamento (dalfampridina-ER) = Periodo 1 (Visitas: 1 y 2) y Periodo 3 (Visita 5); Sin medicamento (retiro) = Periodo 2 (Visitas: 3 y 4): Referencia = Visitas 1 y 2.

Prueba de Postura Unilateral ("US") [00287] Los resultados para las variables de US se resumieron mediante la visita en la Figura 5 y estadísticamente en la Tabla 23. La prueba de US no se incluyó en los registros compuestos de la marcha general o equilibrio general, aunque era una medida sensible de inestabilidad, no fue específica y fue difícil de realizar para la mayoría de los sujetos. Tenga en cuenta que sólo 17 sujetos fueron capaces de completar al menos una de las mediciones con y sin medicamento. [00288] Estadísticamente, los sujetos que mejoraron significativamente la velocidad de balanceo con el ojo izquierdo abierto mientras se trataron con dalfampridina-ER, que cuando no se tratan. Debe observarse, sin embargo, que las conclusiones para la velocidad de balanceo con el ojo izquierdo abierto se complicaron en promedio, en que los sujetos que no tuvieron las reducciones esperadas en la velocidad de balanceo con el ojo izquierdo abierto con el reinicio de dalfampridina-ER en el Periodo 3 (véase el Periodo 3 contra el Periodo 2 que resulta en la Tabla 23) . Todos los demás los resultados de cualquiera de las variables de US, o bien no fueron estadísticamente notables o no se estimaron .

Tabla 23: Resumen de Resultados con Medicamento contra Sin medicamento - Postura Unilateral NeuroCom (FAP) Abreviaturas: Non-est = Sin estimar ¦"¦Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios de D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar sin tratamiento (retiro) .

Estadísticamente significativo - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p>0.05.

Nota 1: Con medicamento (dalfampridina-ER) = Periodos 1 (Visitas: 1 y 2) y Periodo 3 (Visita 5) ; Sin medicamento (retiro) = Periodo 2 (Visitas: 3 y 4): Referencia = Visitas 1 y 2.

Nota 2: Las diversas comparaciones no son estimables (no pueden calcularse) debido a la falta de variabilidad o la cantidad de valores perdidos que no permitieron que el modelo convergiera para estimarse.

Prueba Tándem Walk ("TW") [00289] Los resultados para las variables de TW se resumieron mediante la visita en la Figura 6 y estadísticamente en la Tabla 24. [00290] No hubo resultados estadísticamente significativos para las comparaciones de tratamientos en ninguna de las variables de TW. Sin embargo, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la velocidad al caminar durante el Periodo 3 (con medicamento) contra el Periodo¦ 2 (sin medicamento) con sujetos que caminaron más rápido en el Periodo 3. Debe observarse, sin embargo, que las conclusiones generales de la velocidad al caminar (la comparación de todas las visitas con medicamento con todas las visitas sin medicamento) f\jeron difíciles de interpretar en esos sujetos, en promedio, no tuvieron las reducciones esperadas en la velocidad al caminar en la Visita 4 sin medicamento (Figura 6) . No hubieron resultados estadísticamente notables para las variables restantes TW. Sin embargo, hubo una tendenci.a positiva para el ancho del paso, mientras tomaban medícamento.

Tabla 24: Resumen de los Resultados con Medicamento Contra Sin Medicamento - Variables Tándem Walk de NeuroCom (FAP) deferencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar sin tratamiento (retiro) .

Estadísticamente significativa - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p> 0.05.

Nota: Con medicamento (dalfampridina-ER) = Periodo 1 (Visitas: 1 y 2) y Periodo 3 (Visita 5); Sin medicamento (retiro) = Periodo 2 (Visitas: 3 y 4): Referencia - Visitas 1 y 2.

Prueba Step/Quick Turn ("SQT") [00291] Los resultados para las variables SQT se resumieron mediante la visita en la Figura 7 y estadísticamente en la Tabla 25. [00292] Ambos resultados de balanceo hacia la izquierda como balanceo hacia la derecha fueron estadísticamente significativos cuando los sujetos se trataron con dalfampridina-ER comparados a cuando no se trataron. No hubo los resultados estadísticamente notables para las variables SQT restantes (es decir, tiempo de vuelta hacia la izquierda y tiempo de vuelta hacia la derecha) .

Tabla 25 : Resumen de los Resultados Tomando Medicamento contra sin Tomar Medicamento — NeuroCom Step/Quick Turn (FAP) Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Nota: Tomando medicamento (dalfampridina-ER) = Periodos 1 (Visitas 1 y 2) y Periodo 3 (Visita 5); Sin tomar medicamento (abstinencia) = Periodo 2 (Visitas 3 y 4) : Referencia = Visitas 1 y 2.

Variables de Equilibrio NeuroCom Prueba de Organización Sensorial ("SOT") [00293] Los resultados para el registro compuesto de equilibrio SOT se resumieron mediante la visita en la Figura 8 y estadísticamente en la Tabla 26. [00294] No hubo un registro compuesto de equilibrio de diferencia estadísticamente significante cuando los sujetos se trataron con dalfampridina-ER contra cuando no se trataron. Aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativo, los sujetos parecían tener un mejor desempeño en el tiempo. En este estudio, cuando los sujetos re-iniciaron el uso de dalfampridina-ER durante el Período 3, hubo una diferencia estadísticamente significativa (aproximadamente 8 puntos) con el Período 2 (sin tomar medicamentos) con sujetos que tienen un registro compuesto de equilibrio más alto, lo que sugiere un posible efecto de medicamento más allá de un efecto de aprendizaje. Por el contrario, los sujetos tuvieron registros numéricamente más bajos durante el primer período tomando medicamento (Período 1) que cuando no se trataban.

Tabla 26: Resumen de Resultados Tomando Medicamento contra Sin Tomar Medicamento - NeuroCom Sensory Oxganization Test (FAP) '''Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios de D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Estadísticamente significante - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p>0.05.

Nota: Tomando medicamento (dalfampridina-ER) = Períodos 1 (Visitas 1 y 2) y Período 3 (Visita 5); Sin tomar medicamento (abstinencia) = Período 2 (Visitas 3 y 4) : Referencia = Visitas 1 y 2.

Prueba de Adaptación ("ADT") [00295] Los resultados para las variaBles de ADT se resumieron mediante la visita en la Figura 9 y estadísticamente en la Tabla 27. [00296] Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el registro de los dedos hacia arriba cuando los sujetos se trataron con dalfampridina-ER contra cuando no se trataron; sin embargo, esta diferencia fue en la dirección inesperada con registros promedio que son significativamente más altos, mientras tomaban medicamento. Al comparar los períodos individuales para el registro de los dedos hacia arriba, los registros del Período 1 tomando medicamento fueron mayor que el registro del Período 2 sin tomar medicamento. Este resultado fue estadísticamente significante. Los registros del Periodo 3 tomando medicamento fueron numéricamente, pero no significativamente, más altos que los registros del Período 2 sin tomar medicamento. No hubo resultados estadísticamente significantes para registros con los dedos hacia abajo.

Tabla 27 : Resumen de Resultados Tomando Medicamentos contra sin tomar Medicamento - NeuroCom Adaptation Test (FAP) ""Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios de D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Nota 1: Tomando medicamento (dalfampridina-ER) = Períodos 1 (Visitas 1 y 2) y Período 3 (Visita 5); Sin tomar medicamento (abstinencia) = Período 2 (Visitas 3 y 4) : Referencia = Visitas 1 y 2.

Nota 2: Diversa Comparaciones no fueron estimables (no pueden calcularse) debido a la falta de variabilidad o la cantidad de valores perdidos no permiten al modelo converger a estimado.

Limites de Prueba de Estabilidad ("LOS") [00297] Los resultados para las variables LOS se resumieron mediante la visita en la Figura 10 y estadísticamente en la Tabla 28. [00298] Hubo un incremento estadísticamente significativo en el registro compuesto de velocidad de movimiento cuando los sujetos se trataron con dalfampridina-ER contra cuando no se trataron. Al comparar el Período 3 (tomando medicamento) con el Período 2 (sin tomar medicamento), también hubo un incremento estadísticamente significativo en el registro compuesto de la velocidad de movimiento. Sin embargo, este resultado se confundió por el registro del Período 1 (tomando medicamento) , que fue numéricamente menor que el Período 2 (sin tomar medicamento) . Todos los otros resultados para los LOS no fueron ya sea estadísticamente significantes o no estimables.

Tabla 28 : Resumen de Resultados Tomando Medicamentos contra sin Tomar Medicamento -NeuroCom Limits of Stability (FAP) Abreviaturas: no est = No estimable. 1Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios de D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Nota 2: Diversas comparaciones no fueron estimables (no pudieron calcularse) debido a la falta de variabilidad de la cantidad de los valores perdidos que no permiten al modelo converger a estimado.

Otras Medidas de Marcha y Equilibrio [00299] Además de las variables NeuroCom y los registros compuestos derivados de ellas, se recolectaron tres variables de eficacia adicionales: BBS (equilibrio), 2MWT (marcha) , y T25F (marcha) .

Escala de Equilibrio de Berg [00300] Los resultados para BBS se resumieron mediante la visita en la Figura 11 y estadísticamente en la Tabla 29. [00301] Los sujetos estadísticamente fueron significativamente mejores en BBS durante el tratamiento con dalfampridina-ER comparados cuando no se trataron. Al comparar los registros totales en el periodo, los sujetos también mostraron una mejora estadísticamente significante en el registro total cuando tomaron medicamento. Los sujetos mostraron una mejora estadísticamente significante en el registro total en el Período 1 (tomando medicamento) en comparación con el Período 2 (sin tomar medicamento) y en el Período 3 (tomando medicamento) en comparación con el período 2.

Tabla 29: Resumen de Resultados tomando medicamentos contra sin tomar medicamento - Berg Equilibrio Scale(FAP) ¦"¦Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. neficios D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) , Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (retirado) .

Estadísticamente significativo - Un recuadro marcado indica p <0.05. Un recuadro sin marcar indica p> 0.05.

Nota: Tomando medicamento (dalfampridina-ER) = Períodos 1 (Visitas 1 y 2) y Período 3 (Visita 5) ; Sin tomar medicamento (abstinencia) Período 2 (Visitas 3 y 4) : Referencia = Visitas 1 y 2.

Pruebas de Caminar durante Dos Minutos [00302] Los resultados para la 2M T se resumieron mediante la visita en la Figura 12 y estadísticamente en la Tabla 30. [00303] Estadísticamente los sujetos lo hicieron significativamente mejor en distancia al caminar mientras se trataron con dalfampridina-ER contra cuando no se trataron. Al comparar la distancia al caminar por periodo, los sujetos también mostraron una mejora estadísticamente significante en una distancia al caminar que cuando tomaron medicamento. Los sujetos mostraron una mejora estadísticamente significante en la distancia en el Período 1 (tomando medicamento) en comparación con el período 2 (sin tomar medicamento) y en el Período 3 (tomando medicamento) en comparación con el período Tabla 30 : Resumen de Resultados Tomando Medicamentos contra sin Tomar Medicamento - Two Minute Walk Test (FAP) Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2, 2Beneficio D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia de tratamiento estimada fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Prueba de Caminar 25 Pies Cronometrados [00304] Los resultados para la T25FW se resumieron mediante la visita en la Figura 13 y estadísticamente en la Tabla 31. [00305] Estadísticamente los sujetos lo hicieron significativamente mejor en T25FW mientras se trataron con dalfampridina-ER contra cuando no se trataron. Al comparar la velocidad al caminar por período, los sujetos también mostraron una mejora estadísticamente significante en la velocidad. Los sujetos mostraron una mejora estadísticamente significante en la velocidad al caminar en el Período 1 (tomando medicamento) en comparación con el período 2 (sin tomar medicamento) y en el Período 3 (tomando medicamento) en comparación con el período 2.

Tabla 31 : Resumen de Resultados Tomando Medicamentos contra sin Tomar Medicamento - Caminar 25 Pies cronometrados (FAP) ¦"¦Referencia es el promedio de las Visitas 1 y 2. 2Beneficios D-ER - Un recuadro marcado indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de estar en tratamiento (dalfampridina-ER) . Un recuadro sin marcar indica que la diferencia del tratamiento estimado fue numéricamente a favor de no estar con tratamiento (abstinencia) .

Estadísticamente significativo - Un recuadro marcado indica p >0.05. Un recuadro sin marcar indica p> 0.05.

Evaluación cualitativa del Evaluador de Cambio [00306] El Evaluador no estuvo presente durante la prueba del sistema NeuroCom. Los resultados de la evaluación por el evaluador de los resultados en el T25FW, basado en la revisión de las cintas de video, se resumen en la Tabla 32. Los primeros 4 sujetos (20%) que se inscribieron en el estudio no se evaluaron cuando entraron antes de la modificación del protocolo permitiendo que los sujetos a registrarse se implementaran . [00307] El evaluador consideró que la mayoría de los sujetos, 12 (60%), realizaron "algo peor" en la primera visita sin tomar medicamento (Visita 3) en comparación con la segunda visita tomando medicamento (Visita 2). Fue mucho peor un sujeto adicional (5%) después del retiro. Los 3 sujetos restantes (15%) "no tuvieron cambio". [00308] Al comparar la segunda visita sin tomar medicamento (Visita 4) a la primera visita sin tomar medicamento (Visita 3), el Evaluador consideró que 8 (40%) de los sujetos estuvieron 'algo peor'. De los 8 sujetos restantes con grabaciones de video, 7 (35%) de los sujetos 'no tuvieron cambio' y 1 sujeto (5%) estuvo 'algo mejor' . [00309] Para la comparación entre la segunda visita sin tomar medicamento (Visita 4) y la segunda visita tomando medicamento (Visita 2), el Evaluador consideró que la mayoría de los sujetos, 13 (65%), estuvo 'algo peor' en la T25FW. Uno (5%) de los sujetos estuvo 'Mucho Peor' y los 2 (10%) sujetos restantes que fueron evaluados 'no tuvieron cambio' .

Tabla 32: Resumen de la Evaluación del Evaluador de Cambio en la Videotaped Timed 25 Food Walk (FAP) Análisis completo de la población (N = 20) Cambio de Visita 2 a Visita 3 n (%) Mucho muy mejorado 0 (0.0) Mucho mejor 0 (0.0) Algo mejorado 0 (0.0) No hay cambios 3 (15.0) Algo peor 12 (60.0) Mucho peor 1 (5.0) Muy empeorado 0 (0.0) No realizado 4 (20.0) Cambio de Visita 3 a Visita 4 n (%) Mucho muy mejorado 0 (0.0) Mucho mejor 0 (0.0) Algo mejorado 1 (5.0) No hay cambios 7 (35.0) Algo peor 8 (40.0) Mucho peor 0 (0.0) Muy empeorado 0 (0.0) No realizado 4 (20.0) Cambio de visita 2 a Visita 4 n ( ) Mucho muy mejorado 0 (0.0) Mucho mejor 0 (0.0) Algo mejorado 0 (0.0) No hay cambios 2 (10.0) Algo peor 13 (65.0) Mucho peor 1 (5.0) Muy empeorado 0 (0.0) No realizado 4 (20.0) Registros NeuroCom Estandarizados Adicionales [00310] Además de los análisis primarios, se realizaron tres análisis de sensibilidad (véase la Sección 6.3.3.6.5, "Variables de eficacia secundarias" para detalles) . Los tres análisis de sensibilidad no revelaron 6.3.5.4.3 Análisis de Correlación [00311] Las correlaciones entre las variables de eficacia primarias y las mediciones NeuroCom no se presentan en la Tabla 33. Había altas correlaciones entre la marcha general y las tres medidas: BBS (0.76), 2MWT (0.70) y T25F (0.71). El criterio de equilibrio total se correlacionó moderadamente con BBS (0.51), 2MWT (0.46) y T25FW (0.49).

Tabla 33 : Correlaciones entre las Variables de Eficacia Primaria y las Medidas No-NeuroCom (FAP) [00312] Por favor consulte la Sección 6.3.3.6 para una discusión de las cuestiones estadísticas y analíticas.

Ajustes para Covariables y Manejo de Datos Abandonados o Perdidos [00313] No hubo abandonos en este estudio.

Comparaciones Múltiples o Multiplicidad [00314] Se analizaron las dos variables de eficacia co-primarios utilizando un procedimiento de paso hacia abajo para mantener un nivel alfa total de 0.05. Para presentar la panorama clínico completo, los valores p para otros análisis se presentaron aunque estas comparaciones no estaban protegidas por la multiplicidad. [00315] Para los períodos de comparación ANOVA de modelo mixto, todos los intervalos de confianza y valores p se ajustaron utilizando la Diferencia Significante Honesta de Tukey . 6.3.5.4.5 Conclusiones de Eficacia [00316] Los resultados del análisis de criterio de valoración primario mostraron que había una diferencia estadísticamente significante en la marcha en general cuando los sujetos se trataron con dalfampridina-ER comparados como cuando no se trataron. El equilibro total no se vio afectado significativamente en base a los registros compuestos NeuroCom. [00317] Los resultados para las pruebas de marcha NeuroCom individuales fueron generalmente consistentes con los resultados para la marcha general que sugiere sujetos mejores mientras se tratan con dalfampridina-ER que cuando no se tratan con ese medicamento sin tener un efecto negativo en la marcha. Ningún patrón claro de efecto en el equilibrio fue visto en las pruebas individuales NeuroCom. [00318] Los registros BBS, 2 WT, y T25FW mostraron a sujetos estadísticamente mejores mientras trataron con dalfampridina-ER que mientras no se están tratando y la deficiencia estadísticamente significante cuando se retiró dalfampridina-ER, indicando los efectos perjudiciales de la abstinencia a las drogas, tanto en marcha y en equilibrio. Cuando se reanudó el tratamiento, los sujetos estuvieron significativamente mejor en las tres mediciones. 6.3.6 EVALUACIÓN SEGURA 6.3.6.1. EVENTOS ADVERSOS 6.3.6.1.1 Breve Sumario de los Eventos Adversos [00319] Un total de 6 (30%) de los sujetos reportó al menos un tratamiento emergente AE (TEAE) en este estudio. La mayoría de los TEAE fueron de gravedad leve. Ninguno de los TEAE se consideró que existía estar relacionados con el medicamento del estudio. [00320] Ningún TEAE condujo a la interrupción del estudio y no hubo eventos adversos graves reportados entre los sujetos inscritos. [00321] La Tabla 34 contiene una visión general de TEAE reportado durante el estud Tabla 34: Resumen General de Eventos Adversos (Población Segura) Población Segura (N = 20) Número (%) de los sujetos con cualquier TEAE 6 (30.0) Número (%) de los sujetos con cualquier TEAE 0 relacionado Número (%) de los sujetos con cualquier TEAE 6 (30.0) por máxima severidad Suave 5 (25.0) Moderado 1 (5.0) Severo 0 Numero (%) de los sujetos con cualquier TEAE 0 conduce a la interrupción de estudio Número (%) de los sujetos con cualquier SAE 0 Número (%) de los sujetos con cualquier TEAE 0 conduce a la muerte Nota: TEAE se definió como AE con fecha de aparición (o empeoramiento) que se produce en o después de la visita de selección (Visita 1) a través de 30 días después de la última dosis de dalfampridina-ER 10 mg tomada en el Período 3. 6.3.6.1.2 Visualización de Eventos Adversos [00322] La caída fue la única TEAE reportada en más de un sujeto. Cinco de los seis TEAE ocurrieron durante el tiempo de espera (Periodo 2) . La Tabla 35 resume los TEAE mediante frecuencia descendente.

Tabla 35 : Eventos Adversos Emergentes de Tratamiento Mediante Frecuencia Descendente (Población Segura) Población Segura (N-20) Término preferido Periodo 1 Per-íoílíi 2 Tot-.al Número (%) de sujetos 1 (5 0) 5 (25.0) 0 6 (30.0) con cualquier TEAE Deficiencia 1 (5 0) 1 (5.0) 0 2 (10.0) Fatiga 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Trastorno en la 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) marcha Hipertonía 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Hipocinesia 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Debilidad muscular 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Náuseas 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Presincope 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Vértigo 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) Visión borrosa 0 1 (5.0) 0 1 (5.0) 6.3.6.2. MUERTES, OTRAS REACCIONES ADVERSAS GRAVES, Y OTROS EVENTOS ADVERSOS SIGNIFICANTES [00323] No hubo muertes en este estudio (Tabla 34) . 6.3.6.3. SIGNOS VITALES, HALLAZGOS FÍSICOS Y OTRAS OBSERVACIONES RELACIONADAS CON LA SEGURIDAD [00324] Un resumen de todos los signos vitales clínicamente significativos se proporcionan en la Tabla 36, hubo tres hallazgos de signos vitales clínicamente significativos durante el estudio. Dos de los hallazgos, el incremento de la frecuencia del pulso y la presión arterial sistólica incrementada, se produjeron durante el período sin tomar medicamento (Visitas 3 y 4; Período 2) . La tercera conclusión, el incremento de la presión arterial sistólica, fue durante el período de re-iniciación (Visita 5; Período 3) .

Tabla 36: Sumario de los Resultados de Signos Vitales Clínicamente Significantes (Población Segura) Medida Población Segura Visita de Estudio/Día (N = 20) n (%) Frecuencia del pulso en posición supina ( latidos/minuto) Visita 4/Día 11 (D-ER Retirado) > 105 latidos/min e incrementó de la 1 (5.0) referencia > 15 latidos/min Supino Presión Arterial Sistólica (mmHg) Visita 3/Día 5 (Retirado D-ER) > 160 mmHg y aumentó respecto a la 1 (5.0) referencia > 20 mmHg Visita 5/Día 15 (D-ER) > 160 mmHg y aumentó respecto a la 1 (5.0) referencia > 20 mmHg 6.3.6.4. CONCLUSIONES DE SEGURIDAD [00325] El retiro del tratamiento dalfampridina-ER de los sujetos durante 10 días no produjo ningún hallazgo de seguridad clínicamente significante, como se indicó por la presentación de informes AE y mediciones de los signos vitales . [00326] Los perfiles de seguridad y tolerancia fueron similares, mientras se trató con dalfampridina-ER en comparación con no tratados. Un total de 30% de los sujetos informó de una TEAE con la mayoría de los TEAE siendo de gravedad leve y ninguno fue juzgado como relacionado con el medicamento del estudio. Ningún TEAE condujo a la interrupción del estudio y no hubo eventos SAE o muertes. El perfil de tolerabilidad fue consistente con estudios previos. 6.3.7 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES GENERALES [00327] Este estudio fue un centro sencillo, etiqueta abierta, estudio de detección de señales para evaluar los efectos de la abstinencia dalfampridina-ER sobre la marcha y las variables de equilibrio postural en sujetos con diagnóstico de S y Mejoradores en respuesta al tratamiento con dalfampridina-ER. [00328] El estudio consistió DE tres períodos: una fase de selección de 7 días tomando medicamento, una fase de 10 días sin tomar medicamento, y una segunda fase de 4 días tomando medicamento. [00329] Hubo 20 sujetos incluidos en el estudio y todos completaron el estudio. El sesenta por ciento de los sujetos fueron mujeres, el 90% fueron de raza blanca, y la edad media fue de 53 años. En promedio, los sujetos estaban tomando dalfampridina-ER durante aproximadamente un año antes de la inscripción en el estudio. [00330] Los dos puntos finales primarios para este estudio fueron examinados en un procedimiento de paso hacia abajo y se basan en la comparación de periodos con medicamento contra sin medicamento. El primer punto final fue un registro compuesto gue valora la marcha general del sujeto. El registro compuesto de marcha general se predijo en los registros compuestos de tres de las pruebas del sistema NeuroCom: WA, T , y SQ . El segundo punto final fue un registro compuesto para evaluar el equilibrio total del sujeto. El registro compuesto de equilibrio total se predijo en los registros compuestos de tres pruebas diferentes del sistema NeuroCom: SOT, ADT y LOS. [00331] Estadísticamente, los sujetos fueron significativamente mejor en la marcha general (p=0.015) mientras se trataron con dalfampridina-ER (Periodos 1 y 3) que cuando no se trataron (Período 2). Los resultados para el otro punto final, el equilibrio general, no fueron estadísticamente significantes con respecto al tratamiento (p = 0.434) . [00332] La comparación de los periodos de estudio individual, la marcha general numéricamente mostró deficiencia en la marcha del sujeto durante el retiro de dalfampridina-ER (Periodo 1 [tomando medicamento] contra el Periodo 2 [sin tomar medicamento] ) , pero esta diferencia no fue estadísticamente significante. Cuando se reanudó el tratamiento, hubo una diferencia estadísticamente significante entre el Período 3 (tomando medicamento) y Período 2 (sin tomar medicamento) para la marcha en general. Para el equilibrio general, no parecía existir la deficiencia en el equilibrio del sujeto durante el retiro de dalfampridina-ER . Cuando se reanudó el tratamiento, hubo una mejora estadísticamente significante en el equilibrio que podría explicarse parcialmente por un efecto de aprendizaje, sino también por un posible efecto del medicamento. Un estudio reciente mostró un efecto de aprendizaje cuando se proporcionan cinco repeticiones del SOT durante un período de 2 semanas (Wrisley et al, 2007, Aren Phys Med Rehabil. 88:1049-1054). El efecto de aprendizaje pareció plantearse en el registro compuesto en torno a la sesión 3er o 4ta. Este estudio mostró que las mejoras de más de 8 puntos en el registro compuesto indicó una recuperación más allá del efecto de la adaptación a la propia SOT. [00333] Los resultados de las pruebas de marcha NeuroCom individuales fueron generalmente consistentes con los resultados en la marcha general gue sugiere gue sujetos mejores mientras se trataron con dalfampridina-ER que cuando no se trataron y que el retiro del medicamento tuvo un efecto negativo sobre la marcha. No existe un patrón claro de efecto en el equilibrio que se haya visto en las pruebas individuales NeuroCom. [00334] Los registros BBS, 2MWT y T25FW mostraron deficiencia estadísticamente significante cuando se retiró dalfampridina-ER, indicando los efectos perjudiciales de la abstinencia a las drogas, tanto en la marcha y equilibrio. Cuando se resumió el tratamiento, los sujetos tuvieron significativamente mejor desempeño las tres medidas en comparación con el período sin medicamento. 6.3.8 LISTA DE REFERENCIA PARA EL EJEMPLO 3 • Frohman EM. Múltiple sclerosis. The Medical clinics of North America. 2003; 87: 867-897.

• Goodman A, Brown T, Krupp L, et al, Sustained-release oral fampridine in múltiple sclerosis: A randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2009;373:732-738.

• Goodman A, Brown T, Edwards K, et al. A phase 3 trial of extended reléase oral dalfampridine in múltiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;68:494-502.

· Berg K, Wood-Dauphinée SL, Williams JI, Gayton D. easuring Equilibrio in the elderly: preliminary development of an instrument. Physiother Canadá, 1989;41:304-311.

Tinetti ME. Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly patients, [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. Journal of the American Geriatrics Society. 1986; 34 ( 2 ): 119-126.

Berg K, Wood-Dauphinee S, Williams JI . The Equilibrio Scale: reliability assessment with elderly residents and patients with an acute stroke. [Research Support, Non-U.S. Gov't], Scandinavian journal of rehabilitation medicine. 1995 ; 27 ( 1 ): 27-36.

Newstead AH, Hinman MR, Tomberlin JA. Reliability of the Berg Equilibrio Scale and Equilibrio master limits of stability tests for individuáis with brain injury. [Clinical Trial Validation Studies], Journal of neurologic physical therapy. 2005;29( 1): 18-23, Berg KO, Maki BE, Williams JI, Holliday PJ, Wood-Dauphinee SL, Clinical and laboratory measures of postural Equilibrio in an elderly population. [Research Support, Non-U.S. Gov't], Archives of physical medicine and rehabilitation. 1992/73(11): 1073- 1080.

Berg KO, Wood-Dauphinee SL, Williams JI, Maki B. Measuring Equilibrio in the elderly: validation of an instrument. [Comparative Study Research Support, Non-U.S.

Gov't], Canadian journal of public health. Revue canadienne de santé publique. 1992 ; 83 ( suppl 2):S7-11.

Bogle Thorbahn LD, Newton RA, Use of the Berg Equilibrio Test to predict falls in elderly persons. Physical therapy. 1996 ; 76 ( 6) : 576-583 ; discussion 576-583.

Creel GL, Light KE, Thigpen MT, Concurrent and construct validity of scores on the Timed Movement Battery. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial] . Physical therapy. 2001; 81 (2) : 789-798.

Shumway-Cook A, Baldwin M, Polissar NL, Gruber W. Predicting the probability for falls in community-dwelling older adults. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. Physical therapy. 1997 ; 77 ( 8 ): 812-819.

Riddle DL, Stratford PW, Interpreting validity indexes for diagnostic tests: an illustration using the Berg Equilibrio test. Physical therapy. 1999; 79 (10) : 939-948.

Gastón G. The Godin-Shephard Leisure-Time Physical Activity Questionnaire . Health and Fitness Journal of Canadá. 2011; 4(1): 18-22.

Wrisley DM, Stephens MJ, Mosley S. Learning Effects on Repetitive Administrations of the Sensory Organization Test in Healthy Young Adults. Arch Phys Med Rehabil. 2007;88, 1049-1054. 7. INCORPORACIÓN POR REFERENCIA [00335] Varias referencias como las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones se citan en el presente documento, cuyas descripciones se incorporan aquí para referencia en su totalidad.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una deficiencia en la marcha y/o equilibrio en un paciente con esclerosis múltiple, el método caracterizado porque comprende administrar al paciente una aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende administrar al paciente una aminopiridina .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende administrar al paciente una sal farmacéuticamente aceptable de una aminopiridina.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el paciente es un humano .

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la aminopiridina es una mono-aminopiridina o una diaminopiridina .

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la aminopiridina es 4-aminopiridina .

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una composición de liberación sostenida.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una composición de liberación inmediata.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente una vez al día.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al paciente dos veces al dia.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad en el intervalo de 5 a 20 mg, de 5 a 15 mg, de 5 a 10 mg, o 7.5 a 10 mg una vez o dos veces al dia .

12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una composición de liberación sostenida en una cantidad de la aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el intervalo de 5 a 20 mg, de 5 a 15 mg, 5 a 10 mg, o 7.5 a 10 mg una vez o dos veces al dia.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 5 mg dos veces al día.

14. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 7.5 mg dos veces al dia.

15. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 10 mg dos veces al dia.

16. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 10 mg una vez al dia.

17. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 15 mg una vez al dia.

18. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la cantidad de 20 mg una vez al dia.

19. El método de conformidad con cualquiera de una las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la aminopiridina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se formula en una forma de una tableta o cápsula.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el paciente se ha diagnosticado con una deficiencia en la marcha y/o equilibrio .

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque la deficiencia en la marcha y/o el equilibrio es una deficiencia en la marcha.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la deficiencia en la marcha se determina midiendo al menos un parámetro en la marcha que no tiene velocidad al caminar.

24. El método de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque la deficiencia en la marcha es una deficiencia en uno o más parámetros de la marcha, en donde uno o más parámetros de la marcha se seleccionan del grupo que consiste de la longitud del paso, ancho de paso, velocidad de paso y Equilibrioo de giro, y en donde la deficiencia en la marcha es una deficiencia en al menos una de uno o más parámetros de la marcha que no tiene velocidad en el paso.

25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la deficiencia en la marcha es un impedimento en la longitud del paso.

26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la deficiencia en la marcha es un impedimento en el ancho del paso.

27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la deficiencia en la marcha es un impedimento en el Equilibrioo de giro.

28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado porque la deficiencia en la marcha es una deficiencia capaz de someterse a ensayo por el NeuroCom SMART Equilibrio Master®.

29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-28, caracterizado porque al paciente se le ha diagnosticado con una deficiencia en la marcha.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque es eficaz para mejorar la deficiencia en la marcha en el paciente.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque la deficiencia en la marcha y/o equilibrio es una deficiencia en el equilibrio.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio es una deficiencia en el equilibrio durante el movimiento.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el movimiento es caminar, trotar o correr .

34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio es una deficiencia en el equilibrio en una posición estacionaria .

35. El método de conformidad con la reivindicación 31 ó 34, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio es una deficiencia en el equilibrio postural.

36 El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio postural es una deficiencia en el equilibrio postural durante la postura de estar sentado, de pie, extendido, mantenerse en una sola pierna o girando.

37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio en una posición estacionaria es una deficiencia en el equilibrio rotacional .

38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-37, caracterizado porque al paciente se le ha diagnosticado con una deficiencia en el equilibrio.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque es eficaz para mejorar la deficiencia del equilibrio en el paciente.

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-39, caracterizado porque comprende además la evaluación del nivel de dicha deficiencia después de la administración repetida de la aminopiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

41. El método de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 7 u 12-18, caracterizado porque dicha composición de liberación sostenida proporciona una Tmax de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas en un humano .

42. Un método para tratar una deficiencia en el equilibrio estacionario en un paciente con esclerosis múltiple, el método caracterizado porque comprende administrar al paciente 4-aminopiridina en una composición de liberación sostenida.

43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la 4-aminopiridina se administra en una cantidad de 10 mg dos veces al día.

44. El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio es una deficiencia en el equilibrio durante la postura de estar sentado, de pie, extendido, manteniendo la postura de una sola pierna o girando.

45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42-44, caracterizado porque la deficiencia en el equilibrio es una deficiencia capaz de someterse a ensayo por la Berg Equilibrio Scale (Escala de Equilibrio Berg) .

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42-45, caracterizado porque el paciente ha sido diagnosticado con una deficiencia en el equilibrio estacionario .

47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es eficaz para mejorar la deficiencia en el equilibrio estacionario en el paciente.

48. Un método para aumentar la longitud del paso, la disminución del ancho de paso o disminución del Equilibrioo de giro en un paciente con esclerosis múltiple, el método caracterizado porque comprende administrar al paciente 4-aminopiridina en una composición de liberación sostenida .

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque 4-aminopiridina se administra en una cantidad de 10 mg dos veces al día.

50. El método de conformidad con la reivindicación 48 ó 49, caracterizado porque la longitud del paso, ancho de paso o Equilibrioo de giro son capaces de someterse a ensayo por NeuroCom Smart Equilibrio Master®.

51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-50, caracterizado porque es eficaz para aumentar la longitud del paso, disminuir el ancho del paso o disminuir el Equilibrio de giro en el paciente.

52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, caracterizado porque el paciente tiene recaída recurrente, progreso secundario, progreso primario, o recaída progresiva del tipo de esclerosis múltiple.

53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el paciente tiene recaída recurrente del tipo de esclerosis múltiple.