JP2015509934A - アミノピリジンを用いて、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年2月13日に提出された米国仮出願第61/598,332および2012年7月30日に提出された米国仮出願第61/677,466に対する優先権を主張し、上記出願が全体として本明細書によって参照することにより組み込まれる。
本発明は、1つまたはそれより多いアミノピリジン類を用いて、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスを改善することに関する。
〔2.1 多発性硬化症〕
多発性硬化症(MS)は、炎症性および変形性の構成要素を有する、中枢神経系(CNS)の慢性免疫媒介疾患である。これは、若い成人において、最も一般的な、神経系の、身体に障害を引き起こす疾患である(Frohman, 2003, The Medical Clinics of North America, 87(4): 867-897, viii-ix)。急性再発からの不完全な回復から、または、障害のゆっくりした進行の結果として、永久の、神経系の機能障害となりうる。
特定のアミノピリジンの代表的な特性は、それがカリウムチャンネルブロッカーであることである。
アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することによって、多発性硬化症の患者の歩行の障害またはバランスの障害を治療するための方法をここに開示する。特に、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することによって、多発性硬化症の患者の歩行またはバランスを改善する治療をここに開示する。
明細書と請求項との明確で一貫性のある理解を提供するために、以下の規定が提供される。
図1は、4−アミノピリジンに関する情報を示す。
〔5.1. 本発明の方法で使用されるアミノピリジン〕
本発明は、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害のような、ここに記載の特定の障害を治療するためのアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。ある実施形態では、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害を治療するためのアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用をここに記載する。本発明は、患者が必要としている、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、患者にアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含んでいる。
特に、ここで提供されるのは、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害の治療方法であって、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を投与するものである。ある実施形態では、本方法は、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害を改善するのに効果的である。ある実施形態では、ここでは、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの1つまたはそれより多いパラメータを改善する治療が開示される。
本発明の好適な実施形態では、患者が選択され、多発性硬化症の患者であって歩行および/またはバランスの障害を持っている、と確認され、または診断される。
上述の治療方法のいずれも、以下の処方計画のいずれをも用いて行うことができる。ある実施形態では、このような方法で用いられるアミノピリジンは、徐放性組成の4−アミノピリジンである。
本発明はまた、ここに記載のアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む薬剤組成を提供する。このような薬剤組成は、ある量(例えば治療上効果的な量)のアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な担体を含むことができる。ある実施形態では、薬剤組成は、経口投与に適し、例えば、ピル、錠剤またはカプセルにすることができる。薬剤組成は、例えば、2005年12月15日公開の米国特許公開2005/0276851、および、2005年10月13日公開の米国特許公開2005/0228030に記載されており、これはその全体が参照によってここに盛り込まれる。薬剤組成は、例えば、即放性組成、放出技術応用製剤組成、または徐放性組成とすることができる。ある実施形態では、薬剤組成は、4−アミノピリジンの徐放性組成を含む。本発明の薬剤組成は、ここに記載の任意の使用について患者に投与される。
ある実施形態では、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害の治療のための1つまたはそれより多い他の作用物質および/または理学療法または作業療法と併用することができる。ある実施形態では、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、1つまたはそれより多い追加の薬剤または療法と併用して、または順次、患者に投与される。例えば、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、発作を制御する薬剤や、苦痛を軽減する薬剤や、疲労を軽減する薬剤や、筋肉の痙攣を緩和する薬剤(例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザナジンおよびくも膜下のフェノール/バクロフェン)や、炎症を抑える薬剤(例えばコルチコステロイド)や多発性硬化症の治療に承認されている他の薬剤の投与と同時またはその前または後に、患者に投与することができる。ある実施形態では、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩と1つ、2つまたはそれより多い付加的な薬剤との併用は、固定用量併用である。例えば、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩と1つまたはそれより多い付加的な薬剤は、ピル、錠剤またはカプセルなどの1つの組成で形成することができる。他の実施形態では、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、理学療法、作業療法、または言語療法、または血漿交換と併用して(例えば同時、前または後に、)患者に投与される。ある実施形態では、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、補助機器(例えば杖、松葉杖または車輪付き歩行器)を使う多発性硬化症の患者に投与される。ある実施形態では、アミノピリジン(またはその塩)および他の薬剤または療法が、お互いについて、同じ医師の訪問時、1,2,3,4,5,6または12時間以内、または、1,2,3,4,5,6または7日以内に、投与される。
〔6.1 実施例1: 多発性硬化症(MS)の被験者の歩行およびバランスのパラメータについてダルファンプリジンの効果を評価する研究〕
〔6.1.1 略語のリスト〕
この研究プロトコルでは、以下の略語および専門用語が用いられる(表1参照)。
この研究の第1の目的は、規則的な臨床ケアの一部としてのスクリーニング訪問の前に少なくとも2週間一貫して薬剤を受けている被験者であって、研究に入る前の投薬無しと投薬有りとの評価の間でT25FWが改善したと規定される、治療に基づく改善者と考えられる被験者において、ダルファンプリジン−ER 10mg(すなわち4−アミノピリジン 10mgの徐放性処方)の中止後にて、多重の歩行およびバランスのパラメータについてと同様、総合の歩行について、変化を判断することである。
これは、MSと診断された被験者の歩行と、上で規定されたようにダルファンプリジンでの治療に反応した改善者とにおいて、体位バランスのパラメータについてダルファンプリジン中止の効果を評価する研究である。
各被験者は、研究への登録の前に適格性のための以下の判断基準(包含判断基準と除外判断基準)を満たさねばならない:
(a)包含判断基準
・ 多発性硬化症の診断
・ 男性または女性、18歳以上70歳以下
・ スクリーニング訪問の前に少なくとも2週間一貫してダルファンプリジン−ERを受けている被験者であって、研究に入る前の投薬無しと投薬有りとの評価の間でT25FWが改善したと規定される、治療に基づく改善者と考えられる被験者
・ 被験者は、Cockcroft-Gault方程式を用いて評価すると中程度または重度の腎臓障害(CrCl>50mL/分)が無ければ適格とできる
・ 単純な熱性の発作を除いて、発作歴を持たない
・ スクリーニングの4週間以内に尿路感染症が無い
・ 疾患修飾療法(「DMT」)または他の対症療法を含めて、いずれの併用薬剤についても、参加者は、スクリーニング前の4週間は安定な処方計画でなければならない
(b)除外判断基準
・ 上記判断基準のうちのいずれかでも満たさない
・ 外科的に不妊でなく、閉経後2年未満でなく、有効な出産制御方法を用いていない、出産可能な、性交経験のある女性
・ 評価者によって確認および立証された、妊娠しているまたは母乳で育てている被験者。
中止判断基準は、オプションであるが、以下の理由の1つまたはそれより多くを含む:
・ 被験者が不利事象を経験する
・ 妊娠
・ 被験者がプロトコルに準拠しない
・ 被験者が追跡検査に対し行方不明
・ 被験者がもはや適格性の判断基準を満たさず、評価者の判断で、これは有意な程度にまで臨床状態の評価に影響を及ぼす。
1日目(訪問2)での薬剤中止後の11日目(訪問4)に、ほぼ12時間おきに1日2回与えられるダルファンプリジン−ER錠、10mgが再スタートされ、最後に、必要な評価が行われる。
この研究での治験製品は市販の薬剤である。AMPYRA(登録商標)(ダルファンプリジン)持続型薬剤錠は、10mgの強度のものが利用可能であり、白ないしオフホワイトであり、両凸であり、卵形であり、フィルムコーティングされ、折り線の無い(non-scored)錠剤であり、平坦な縁を有し、片側に「A10」と彫り込まれ、ダルファンプリジンを10mg含んでいる。非活性成分は、コロイド二酸化ケイ素、ヒドロキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールおよび二酸化チタンから成る。
(a)効力の評価
〔計時25フィート歩行試験(T25FW)〕
T25FW試験は、定量的データを提供する歩行機能の測定であり、MS集団で広く用いられる。もし必要ならば、被験者は、25フィート(7.62メートル)コースで端から端までできるだけ速く歩行する間、規則通りに用いられる補助機器(杖、松葉杖または車輪付き歩行器)を用いることができる。車輪無し歩行器は一般には用いるべきでない。この試験は、はっきりと印の付いたコースで行われ、毎回のT25FW試験ごとに用いられる。
被験者は、補助無しで2分間歩き、距離を測定し、ストップウォッチを使って時間を計測する。2分間の歩行でカバーされた距離をメートル単位で測定する。口頭で開始と終了が確認される。補助機器が必要であれば用いることもできるが、身体的な補助は許可されない。補助機器を用いる場合は、全ての試験で同じ機器を用いる(リハビリテーション測定データベースウェブページより2012-02-09検索)。
BBSは、臨床場面において年配集団でバランスを測定するように特に設計された14項目のスケールであるが(Berg et al., 1989; Tinetti, 1986)、体位バランスを評価するために卒中および外傷脳負傷を有する集団に用いられている(Berg et al., 1995; Newstead et al., 2005)。BBSは、被験者が、座位、立位、背伸び、片足立ち姿勢維持、または回転、する能力を評価する。スコア付けは、0(課題を行えない)から4(課題を普通に行う)までランク付けされる。この試験は、良好な妥当性と信頼性で、転倒について良好な予測を与えることが報告されている(Berg et al., 1992a; Berg et al., 1992b; Bogle et al., 1996; Creel et al., 2001; Shumway-Cook et al., 1997)。可能な最大スコアは56点であり、最小スコアは0であり、45点またはそれ未満は、転倒の危険性が高い(RiddleおよびStratford, 1999)。
SMART Balance Master(登録商標)は、安定または不安定な支持材表面上で、安定なまたは動的な視覚環境にて視覚フィードバックを有するバランスの感覚および自発的モータ制御の客観的評価と再教育を提供する装置である(Balance Master Family, NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)ウェブページより2012-02-09検索)。
〔片側のみ姿勢(US)〕
この評価は、目を開けて、および目を閉じて、力板の上に、片足(右または左)で被験者が静かに立ち、体位揺動速度を定量化する。揺動が比較的無い場合は「安定性」であり、すなわち、指示が「静止」のとき、揺動が大きいほど安定性が小さいことを示し、揺動が小さいほど安定性が大きいことを示す。試験の指示者からの口頭の指示で、被験者は、右足または左足を持ち上げ、目を閉じてまたは目を開けて、10秒間できるだけ安定して立つよう努力する。この試験は4つの条件から成り、それぞれは、3つの試行から成り、通常、以下の順である:
(a)EO(目を開けて)左
(b)EO(目を開けて)右
(c)EC(目を閉じて)左
(d)EC(目を閉じて)右。
WAは、被験者が力板の長さを渡り歩きするときの歩行の特徴を定量化する。このテストは、被験者に力板より十分下がってもらって、力板を越え続けることによって、定常状態の歩行を特徴付ける。力板の長さのせいで、このテストは、5フィート(152cm)より歩幅の長い、非常に壮健な個人には適さない。測定されるパラメータは、平均ステップ幅、平均ステップ長さ、速度およびステップ長さ対称性である。
ステップ幅 ― 連続ステップで左足と右足との間のcm単位での横方向距離
ステップ長さ ― 連続ステップで連続踵打ち間のcm単位での縦方向距離
速度 ― 前進の毎秒のcm単位での速さ
ステップ長さ対称性 ― 右と左のステップ長さの比較であり、合計歩幅(右長さと左長さ)のパーセンテージで表される。
TWは、被験者が力板の端から端までを踵からつま先へと歩くときの歩行の特徴を定量化する。測定されるパラメータは、ステップ幅、速度、および端点揺動速度である。
SQTは、個人が2ステップ前進して素早く180°回転して開始点に戻るときの特徴的な回転動作を定量化する。測定されるパラメータは、回転にかかる時間、および、回転実行中の揺動速度(回転時間および回転揺動)である。
感覚器官(感覚統合;多重感覚器官)は、バランス制御を維持するために個々の感覚系入力合図を効果的に処理する被験者の能力である。これは、不正確な感覚系入力を抑制し、他の、より正確な感覚系入力合図から適切に選択し、適切な運動および体位反応戦略を生むことによって行われる。SOTは、この能力を組織的に評価し、各感覚系の使用と、中枢神経系の適合(または不適合)反応とを、客観的に分離して定量化する。
〔自動運動評価: 適合試験(ADT)〕
ADTは、表面の不規則性や支持材表面傾斜の予想外の変化に曝されたときに揺動を最小化する被験者の能力を評価する。つま先上げ方向またはつま先下げ方向のプラットフォーム回転の連続が、自動的な運動反応を導出する。各プラットフォーム回転試行に対し、揺動エネルギースコアは、誘導された体位不安定を克服するのに必要な力反応の大きさを定量化する。
LOSは、人が、自身の重心(COG)を故意に移すこと、すなわち、バランスを失ったり補助のための段を付けたり補助のために手を伸ばしたりせずに、所定の方向に自分の身体を傾けること、ができる最大距離を定量化する。測定されるパラメータは、反応時間、COG移動速度、方向制御、端点軌跡、および最大軌跡である。8つの各試行について、被験者は、中央の目標に対し、COG位置のカーソル表示によって示される支持材ベース上で、COGを中央に維持する。指令があると、被験者は、できるだけ速くかつ正確に、COGカーソルを、LOSの周囲(安定性限界の100%)に配置された第2の目標のほうへ移動させ、その後、できるだけ目標に近い位置を保持する。被験者は、各試行を完了するのに8秒まで許可される。
この研究では以下の評価が行われる。
評価者は、以下の手順が行われた後に適格性を評価する:
・ 署名付きのインフォームドコンセントを得る
・ 被験者番号を指定する
・ 病歴、MS歴および人口統計情報を得る
・ Godin余暇運動質問表(Godin Leisure-Time Exercise Questionnaire)を完了する
・ バイタルサイン、身長、体重を含む完全な身体検査を行う
・ 併用薬剤および療法の再検討
・ 被験者は、歩行およびバランスの分析、BBS、2MWTおよびT25FWを完了する
・ 適格であるとわかれば、1週間(±2日)で発生する次の訪問のための日と時を予定に入れる。
訪問2(1日目)では以下の評価が行われる:
・ バイタルサインを含む簡単な身体検査を行う
・ 併用薬剤および療法の変化を記録する
・ 被験者は、歩行およびバランスの分析、BBS、2MWTおよびT25FWを完了する
・ ダルファンプリジン濃度を判断するために血液を採る
・ 自発的被験者については、(書面の同意を得てから)T25FW評価中に動画記録する
・ 被験者は、ダルファンプリジンの使用を中止するよう指示される
・ 5日目(±2日)で発生する次の訪問のための日と時を予定に入れる。
訪問3(5日目)では以下の評価が行われる:
・ バイタルサインを含む簡単な身体検査を行う
・ 併用薬剤および療法の変化を記録する
・ 被験者は、歩行およびバランスの分析、BBS、2MWTおよびT25FWを完了する
・ 自発的被験者については、T25FW評価中に動画記録する
・ 11日目(±2日)で発生する次の訪問のための日と時を予定に入れる
・ ダルファンプリジン濃度を判断するために血液を採る。
訪問4(11日目)では以下の評価が行われる:
・ バイタルサインを含む簡単な身体検査を行う
・ 併用薬剤および療法の変化を記録する
・ 被験者は、歩行およびバランスの分析、BBS、2MWTおよびT25FWを完了する
・ 自発的被験者については、T25FW評価中に動画記録する
・ 被験者は、ダルファンプリジンを再スタートするよう指示される
・ 15日目(±2日)で発生する次の訪問のための日と時を予定に入れる
・ ダルファンプリジン濃度を判断するために血液を採る。
訪問5(15日目)では以下の評価が行われる:
・ バイタルサインを含む簡単な身体検査を行う
・ 併用薬剤および療法の変化を記録する
・ 被験者は、歩行およびバランスの分析、BBS、2MWTおよびT25FWを完了する
・ ダルファンプリジン濃度を判断するために血液を採る
・ 最終状態の評価。
・ 簡単な身体検査とバイタルサインの評価とを行う
・ 併用薬剤および療法の変化を記録する
・ 最終訪問以来の不利事象を再検討して記録する
・ 訪問が、早い終了のためのものである場合は、最終状態の評価を完了する。
この節は、研究データの分析に用いられる統計方法を概説する。
この研究では、評価された20人の被験者が登録される。このサンプルサイズは、さらなる研究の設計に役立つ適切なパラメータ評価を提供する。
完全分析集団(FAP)は、一次効力分析の基準であり、投薬有りおよび投薬無しの両方の期間において、少なくとも1つのベースライン(訪問1または訪問2)および1つのポストベースライン(訪問3または訪問4)評価を有する全ての被験者を含む。プロトコルあたりの集団(PPP)は、FAPの副集団であり、主要プロトコル違反無しに全ての訪問を完了する全てのFAP被験者から成る。研究に入る全ての被験者は、すでにダルファンプリジンを服用しているので、安全性集団は、訪問1での研究において登録される全ての被験者を含む。
記述統計学を用いて、人口統計、疾患の背景、およびベースラインのデータが要約される。他のベースライン変数は、スクリーニングのときに、以下の評価を含む:併用薬剤/療法、身体検査、身長および体重を含むバイタルサイン。連続的な変数については、記述統計学は、平均、平均の標準誤差、標準偏差、中央値、最小値および最大値を含む。カテゴリー的な変数については、記述統計学は、各カテゴリーに入る被験者の数とパーセンテージを含む。
一次効力変数
一次端点は、NeuroCom SMARTシステムからの規範的データにて断定される被験者内基準で判断された。ベースラインで正常に最も近いパラメータが、分析で従属変数として用いられる。パラメータは、以下の「付加的な効力変数」節に挙げられている。
鍵となる二次端点は、一次端点と同様にして分析されるが、規範的データと比べて最も逸脱していることに基づく。
以下に挙げられたNeuroCom SMARTシステムからの各パラメータも、一次および二次効力変数と同様にして分析される:
・ ステップ幅、ステップ長さ、速度およびステップ長さ対称性を測定する渡り歩き試験(WA)
平均の重心揺動速度を測定する片側のみ姿勢試験(US)
・ ステップ幅、速度および端部揺動を測定するタンデム歩行試験(TW)
・ 回転時間および/または回転揺動を測定するステップ/クイックターン試験(SQT)
・ 感覚器官試験(SOT)(目を開けて固定表面、目を閉じて固定表面、目を開けて壁移動、目を開けて表面移動、目を閉じて表面移動、目を開けて表面および壁移動)
・ 回転障害中の、平均の、生の揺動および力の中心を測定する適合(ADT)試験
・ 反応時間、移動速度、端点軌跡、最大軌跡および方向制御を測定する安定性限界試験(LOS)。
・ バーグバランススケール(BBS)
・ 2分歩行試験(2MWT)
・ 計時25フィート歩行試験(T25FW)。
個人一人について、1つの効力変数の測定データを表3に示す。
1.一次方法 ― 各効力端点を形成するために、変動の混合モデル(ANOVA)が用いられる;
2.二次方法は、以下のものを比較する:
・ 訪問4から訪問5への変化
・ ベースラインから訪問4への変化
・ ベースラインから訪問5への変化。
・ Berg, K., Wood-Dauphinee, S., & Williams, J. I. (1995). The Balance Scale: reliability assessment with elderly residents and patients with an acute stroke. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. Scandinavian journal of rehabilitation medicine, 27(1), 27-36.
・ Berg, K., Wood-Dauphinee, SL , Williams, JI , Gayton, D. (1989). Measuring balance in the elderly: preliminary development of an instrument. Physiother Canada, 41, 304-311.
・ Berg, K. O., Maki, B. E., Williams, J. I., Holliday, P. J., & Wood-Dauphinee, S. L. (1992). Clinical and laboratory measures of postural balance in an elderly population. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. Archives of physical medicine and rehabilitation, 73(11), 1073-1080.
・ Berg, K. O., Wood-Dauphinee, S. L., Williams, J. I., & Maki, B. (1992). Measuring balance in the elderly: validation of an instrument. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't]. Canadian journal of public health. Revue canadienne de sante publique, 83 Suppl 2, S7-11.
・ Bogle Thorbahn, L. D., & Newton, R. A. (1996). Use of the Berg Balance Test to predict falls in elderly persons. Physical therapy, 76(6), 576-583; discussion 584-575.
・ Creel, G. L., Light, K. E., & Thigpen, M. T. (2001). Concurrent and construct validity of scores on the Timed Movement Battery. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial]. Physical therapy, 81(2), 789-798.
・ Frohman, E. M. (2003). Multiple sclerosis. [Case Reports Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. The Medical clinics of North America, 87(4), 867-897, viii-ix.
・ Goodman A., Brown T., Krupp L., et al. (2009). Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: A randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 373, 732-738
・ Goodman A., Brown T., Edwards K., et al. (2010). A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis. Ann Neurol 68, 494-502
・ Newstead, A. H., Hinman, M. R., & Tomberlin, J. A. (2005). Reliability of the Berg Balance Scale and balance master limits of stability tests for individuals with brain injury. [Clinical Trial Validation Studies]. Journal of neurologic physical therapy : JNPT, 29(1), 18-23.
・ Riddle, D. L., & Stratford, P. W. (1999). Interpreting validity indexes for diagnostic tests: an illustration using the Berg balance test. Physical therapy, 79(10), 939-948.
・ Shumway-Cook, A., Baldwin, M., Polissar, N. L., & Gruber, W. (1997). Predicting the probability for falls in community-dwelling older adults. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. Physical therapy, 77(8), 812-819.
・ Tinetti, M. E. (1986). Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly patients. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.]. Journal of the American Geriatrics Society, 34(2), 119-126。
〔6.2.1 略語のリスト〕
この研究プロトコルで用いられる略語については、実施例1の表1、節6.1.1を参照されたい。
この研究の第1の目的は、実施例1、節6.1.2のものと同じであった。
この研究では、治験計画は、実施例1、節6.1.3のものと本質的に同じであった。この研究のスケジュールの簡単な説明は以下の通りである。
被験者の選択および中止の判断基準は、実施例1、節6.1.4のものと同じであった。
この研究で用いられた治験製品は、実施例1、節6.1.6のものと同じであった。
(a)効力の評価
〔NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)〕
実施例1、節6.1.7(a)、国際出願時の段落00129−00153に記載の評価を用いて歩行およびバランスを評価するために、NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)が用いられた。
実施例1、節6.1.7(a)、国際出願時の段落00123−00127に記載のプロトコルを用いて歩行およびバランスを評価するために、T25FWおよび2MWT試験が用いられた。
実施例1、節6.1.7(a)、国際出願時の段落00128に記載のプロトコルを用いて歩行およびバランスを評価するために、BBS試験が用いられた。
この実施例の研究手順は、実施例1、節6.1.7(b)のものと同じであった。
この研究データの分析に用いられた統計方法は、実施例1、節6.1.8のものと同じであった。
さらなる研究の設計に役立つ適切なパラメータ評価を提供するために、20人の被験者が、この研究に登録された。
合計20人の被験者がこの研究に登録された。この研究の被験者の傾向を表4に示す。この研究の被験者のベースライン人口統計の特徴および病歴(研究登録の前のダルファンプリジン−ER 10mgの使用を含む。)を表4および表5に示す。
〔第1の一次効力端点〕
第1の端点は、各被験者の歩行を評価する集成値であった。総合の歩行集成値は、NeuroCom SMARTシステムからの試験のうちの3つからの集成値において断定された:渡り歩き、タンデム歩行、およびステップ/クイックターン。
第2の端点は、各被験者のバランスを評価する集成値であった。総合のバランス集成値は、NeuroCom SMARTシステムからの試験のうちの異なる3つからの集成値において断定された:感覚器官試験、適合試験、安定性限界。
3つの各NeuroCom SMARTシステム試験からのZスコアに基づいて、総合の歩行およびバランス集成値が計算された。歩行のZスコアは、3つの構成要素のZスコアの平均を取ることによって計算された。バランスのZスコアは、その計算において、3つの構成要素のZスコアに対する異なる重みを用いた(感覚器官試験に対して50%、適合試験に対して20%、安定性限界に対して30%)。歩行結果が有意だった場合のみ、バランス構成要素からの個々のZスコアに基づいて、バランスの変化が評価された。その後、標準正規分布を用いて、歩行およびバランスのZスコアが、百分位数スコアに変形された。したがって、歩行およびバランスのZスコアがそれぞれ、0から100までのスケールに変形された。歩行およびバランスへの治療効果と期間効果とを比較するための一次分析方法は、変動の混合モデル分析(ANOVA)であった。
研究中に収集されたさらなる効力測定は、バーグバランススケール(BBS)、2分歩行試験(2MWT)、計時25フィート歩行(T25FW)であった。
〔6.2.8.1 NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)を用いた効力結果〕
(a)総合の治療比較
総合の治療比較の結果(全ての治療有りの研究訪問を通してダルファンプリジン−ERを溜める)を、表7に要約する。被験者は、治療無しのときよりも、ダルファンプリジン−ERで治療されたほうが、総合の歩行が有意に良好であった(p=0.015)。平均して、被験者は、治療有りのほうが、ほぼ4ポイント分、良好なスコアであった。他の端点の結果である、総合のバランスは、投薬有り期間と投薬無し期間との間で総合のバランススコアの有意な差異がなかったため、治療に関し、この研究では有意でなかった。
研究期間による総合の歩行およびバランスの集成値の治療比較の結果を、表8に要約する。総合の歩行については、被験者は、治療無しの期間2のときよりも、治療有りの期間3のほうが、有意に良好であり(p=0.032)、また、治療無しの期間2のときよりも、治療有りの期間1のほうが、数的に(しかし有意ではない)良好であった(p=0.124)。治療有りの期間での被験者については有意な差異はなかった(期間1対期間3、p=0.380)。
(a)総合の治療比較
総合の治療比較の結果(全ての治療有り研究訪問にわたってダルファンプリジン−ERを溜める)を表9に要約する。治療無しのときよりも、ダルファンプリジン−ERでの治療のほうが、3つ全ての測定で被験者の能力は有意に良好であった(BBS:p=0.003,2MWT:p=0.006,T25FW:p<0.001)。BBSのトータルスコアについては、被験者は、平均で、治療した場合は1.7スコアだけ高かった。2MWTについては、被験者は、平均で、ダルファンプリジン−ERを服用した場合は7.73メートルだけ歩行トータル距離が長かった。最後に、T25FWについては、被験者は、治療した場合は歩行が0.36フィート/秒だけ速かった。
研究期間による、BBS、2MWTおよびT25FWの治療比較の結果を表10に要約する。期間2(治療無し)と比べて、期間1(治療有り)のときは、被験者の能力は、治療有りのときに3つ全ての試験で有意に良好であった。同様に、期間2(治療無し)と比べて、期間3(治療有り)のときは、被験者の能力は、治療有りのときに3つ全ての試験で有意に良好であった。治療有り期間(期間1対期間3)では、被験者の能力には有意な差異は無かったが、期間1対期間3のスコアに数的な差異はあった。
トータル6人(30%)の被験者がこの研究で少なくとも1つの不利事象を報告した:期間1で1人(5%)、期間2で5人(25%)。転倒が、1人より多い被験者で報告された唯一の不利事象であった(2人の被験者)。研究中止となるような不利事象はなく、また、研究中に登録された被験者の間で報告された深刻な不利事象は無かった。
ダルファンプリジン−ERは、歩行に対し、正の、有意な効果を示した。示した時間におけるバランスの観察された改善傾向は、薬理効果に加えて、以前報告されたNeuroCom SMART Balance Master(登録商標)の学習効果を反映しているといえる。被験者の能力は、投薬無しよりも、投薬有りのときに、T25FW、2MWTおよびBBSにおいて有意に良好であった。
この実施例は、実施例2で示した研究の実験設計をより詳細に説明する。
この研究プロトコルで用いられる略語および専門用語を以下に示す(表11)。
この信号検出研究の第1の目的は、規則的な臨床ケアの一部としてのスクリーニング訪問の前に少なくとも2週間一貫して薬剤を受けている被験者であって、研究に入る前の投薬無しと投薬有りとの評価の間でT25FWが改善したと規定される、治療に基づく改善者と考えられる被験者において、ダルファンプリジン−ER 10mg(すなわち4−アミノピリジン 10mgの徐放性処方)の中止後にて、多重の歩行およびバランスのパラメータについてと同様、総合の歩行について、変化を判断することであった。
〔6.3.3.1 総合の研究設計および計画: 詳細〕
これは、ダルファンプリジン−ERでの治療に対して変数者であるMSと診断された被験者で歩行と体位バランスのパラメータについてダルファンプリジン−ERの中止の効果を評価する、シングルセンターで、オープンラベルの、信号検出研究である。
全ての被験者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、その後、研究に含まれるまたは研究から除外されるよりも前に彼らのMSの主治医によって評価された。Godin余暇運動質問表、身体検査、およびバイタルサイン測定に基づいて、病歴の再検討、過去の週における身体活動レベルの量によって、スクリーニング((−7)日目、訪問1)のときに適格性が判断された。もし被験者がスクリーニングのときに適格であれば、被験者は研究に含まれて、以下の試験が投与された:NeuroCom試験、BBS、2MWTおよびT25FW。
〔6.3.3.3.1 包含判断基準〕
研究の包含として、被験者は、以下の判断基準を満たさねばならなかった:
・ 多発性硬化症の診断
・ 男性または女性、18歳以上70歳以下
・ スクリーニング訪問の前に少なくとも2週間一貫してダルファンプリジン−ERを受けている被験者であって、研究に入る前の投薬無しと投薬有りとの評価の間でT25FWが改善したと規定される、治療に基づく改善者と考えられる被験者
・ 被験者は、Cockcroft-Gault方程式を用いて評価すると中程度または重度の腎臓障害(CrCl>50mL/分)が無い
・ 単純な熱性の発作を除いて、発作歴を持たない
・ スクリーニングの4週間以内に尿路感染症が無い
・ 疾患修飾療法(DMT)または他の対症療法を含めて、いずれの併用薬剤についても、参加者は、スクリーニング前の4週間は安定な処方計画でなければならない。
以下のいずれもが、研究からの除外判断基準)とみなされた:
・ 上記判断基準のうちのいずれかでも満たさない
・ 外科的に不妊でなく、閉経後2年未満でなく、有効な出産制御方法を用いていない、出産可能な、性交経験のある女性
・ 評価者によって確認および立証された、妊娠しているまたは母乳で育てている被験者。
被験者に、医療ケアの損害無しに、いつでもどんな理由でも、研究から中止する権利があることを通知した。評価者はまた、以下の理由のいずれでも、研究から被験者を中止する権利を有した:
・ 被験者が不利事象を経験する
・ 妊娠
・ 被験者がプロトコルに準拠しない
・ 被験者が追跡検査に対し行方不明
・ 評価者の判断であって、被験者がもはや適格性の判断基準を満たさず、評価者の判断で、これは有意な程度にまで臨床状態の評価に影響を及ぼすものを含む
・ 上述していない他の理由。
〔6.3.3.4.1 投与された治療〕
被験者は、(−7)日目(訪問1)の少なくとも2週間前と、7日間のスクリーニング期間とに、ダルファンプリジン−ER錠、10mgを、1日2回、投与され;1日目(訪問2)に10日間、ダルファンプリジン−ERから中止され、11日目(訪問4)に再スタートし、最後に、必要な評価が行われた。
処方箋によって、被験者は、市販の薬剤(AMPYRA(登録商標)、60錠のNDC 10144−427−60瓶)を入手した。この研究での治験製品は市販の薬剤であった。この薬剤は錠剤の形式で、フィルムコーティングされ、持続型薬剤であり、強度は10mgであった。
これは、(−7)日目ないし(−1)日目および11日目ないし15日目に、全ての被験者がダルファンプリジン−ER錠、10mgを、1日2回投与される、オープンラベル研究であった。
ダルファンプリジン−ER錠、10mg、1日2回。
スクリーニング時((−7)日目ないし(−1)日目)に、被験者は、ダルファンプリジン−ER錠、10mgを、ほぼ12時間おきに1日2回投与された。被験者は、1日目(訪問2)にダルファンプリジン−ERから中止され、11日目ないし15日目ダルファンプリジン−ERを再スタートした。
これはオープンラベル研究であった。
併用の薬剤と療法とは、訪問ごとに再検討された。
被験者は、研究の参加中に投薬量記録を完了し、研究スケジュールに沿って治験製品が服用されたことを保証した。さらに、治療準拠は、ダルファンプリジン血漿濃度を測定することによって確認された。
表12に示す時刻に、以下の効力および安全性の測定が収集された。
〔計時25フィート歩行試験:〕
T25FW試験は、定量的データを提供する歩行機能の測定であり、MS集団で広く用いられる。もし必要ならば、被験者は、25フィート(7.62メートル)コースで端から端までできるだけ速く歩行する間、規則通りに用いられる補助機器(杖、松葉杖または車輪付き歩行器)を用いた。車輪無し歩行器は一般には用いるべきでないとされた。この試験は、はっきりと印の付いたコースで行われ、毎回のT25FW試験ごとに用いられた。
被験者は、補助無しで2分間歩き、距離を測定し、ストップウォッチを使って時間を計測する。2分間の歩行でカバーされた距離をメートル単位で測定した。口頭で開始と終了が確認された。補助機器は用いることもできるが、身体的な補助は許可されないこととした。補助機器を用いる場合は、全ての試験で同じ機器を用いた。
BBSは、臨床場面において年配集団でバランスを測定するように特に設計された14項目のスケールであるが(Berg et al., 1989; Physiother Canada 41:304-311; Tinetti, 1986, J Amer Geriatrics Society 34(2):119-126)、体位バランスを評価するために卒中および外傷脳負傷を有する集団に用いられている(Berg et al., 1989; Berg et al., 1995; Scand J Rehab Med 27(1):27-36; Newstead et al., 2005, J Neurol Phys Ther 29(1):18-23)。BBSは、被験者が、座位、立位、背伸び、片足立ち姿勢維持、または回転、する能力を評価する。スコア付けは、0(課題を行えない)から4(課題を普通に行う)までランク付けされる。この試験は、良好な妥当性と信頼性で、転倒について良好な予測を与えることが報告されている(Berg et al., 1992, Arch Phys Med Rehab 73(11):1073-1080; Berg et al., 1992, Can J Pub Health 83 (suppl 2):S7-11; Bogle Thorbahn, 1996, Phys Ther 76(6):576-583; Creel et al., 2001, Phys Ther 81(2):789-798; Shumway-Cook et al., 1997, Phys Ther 77(8):812-819)。可能な最大スコアは56点であり、最小スコアは0であり、45点またはそれ未満は、転倒の危険性が高い(RiddleおよびStratford, 1999, Phys Ther 79(10):939-948)。
SMART Balance Master(登録商標)は、安定または不安定な支持材表面上で、安定なまたは動的な視覚環境にて視覚フィードバックを有するバランスの感覚および自発的モータ制御の客観的評価と再教育を提供する装置である(Balance and Mobility Services/NeuroCom(登録商標), a division of Natus(登録商標); NeuroCom Products for Balance and Mobility; Balance Master(登録商標) Family; SMART Balance Master(登録商標)のウェブページを参照されたい)。このシステムは、被験者の足によって生まれる垂直な力を測定するための回転能力を持った動的な18インチ×18インチの二重力板と、移動可能な視覚的周囲物とを用いる。
・ (目を開けて)左
・ (目を開けて)右
・ (目を閉じて)左
・ (目を閉じて)右。
・ ステップ幅 ― 連続ステップで左足と右足との間のcm単位での横方向距離
・ ステップ長さ ― 連続ステップで連続踵打ち間のcm単位での縦方向距離
・ 速度 ― 前進の毎秒のcm単位での速さ
・ ステップ長さ対称性 ― 右と左のステップ長さの比較であり、合計歩幅(右長さと左長さ)のパーセンテージで表される。
不利事象(AE)は、訪問ごとに評価された。不利事象は、深刻な不利事象(SAE)を含め、CRFに記録された。全てのAEは、それが解決するまで、または、被験者が研究を完了するまたは中止するまでのうち、最初に行ったほうのときまで、監視された。
NeuroComシステムは、効力評価(歩行およびバランス)を測定するのに用いられ、十分立証された道具である(Balance and Mobility Services/NeuroCom(登録商標), a division of Natus(登録商標); NeuroCom Products for Balance and Mobility; Balance Master(登録商標) Family; SMART Balance Master(登録商標)のウェブページを参照されたい)。歩行およびバランスは、感覚入力、中央感覚統合および適切な運動反応を統合する複合メカニズムの結果である。これらの機能のどれかでも異常があれば、移動性および安全性に負の影響を与える。NeuroComシステムは、特定のシステムおよび/または機能的制限の障害の客観的確認を可能にする。異なった評価プロトコルを用いることができる。この研究のために、通常の日常の活動をよりよく表すプロトコルが選択された。したがって、定常状態歩行、方向変化、表面不規則性への適合、背伸び、および感覚入力の統合、を表す評価が選択された。
一次効力は、2つの共同一次(co-primary)効力変数に基づいて判断された: 中止と比べて、ダルファンプリジン−ERを服用したときの、歩行の集成値、および、バランスの集成値。歩行およびバランスの変数は、NeuroComを用いて、以下の試験を含めて測定された: WA,TW,SQT,SOT,ADT,およびLOS。
ダルファンプリジン濃度の分析のために訪問2,3,4,5で被験者から血液サンプルを取った。分析は、CovanceのSOPと有効な方法に沿って、Covance Analytical Laboratories (ウイスコンシン)によって行われた。サンプルは、元々、単独で分析された。少なくとも、各バッチは、校正範囲内の3つの濃度で、校正曲線、マトリクスブランク、コントロールゼロ(マトリクスブランクは、内部標準を含む。)、試薬ブランク、二重の品質管理(QC)サンプルを含んだ。サンプルは、バッチ内で、校正標準とQCサンプルに散在した。希釈QCサンプルは、分析前にサンプルが希釈されたバッチにも含まれた。研究サンプルは、もし値が曲線範囲を超えた場合には再分析された。全ての結果は、CovanceのSOPに沿って報告された。
〔6.3.3.6.1 統計的および分析的計画〕
全ての計算は、SAS(登録商標)バージョン9以上を用いて行われた。得られるp値が0.05未満であれば、統計的に有意な治療の差異が認定された。全ての試験は両側検定であった。暫定的分析は計画されなかった。
さらなる研究の設計に役立つ適切なパラメータ評価を提供するために、20人の被験者のサンプルサイズが選択された。
異なるセットの被験者を確認するために、以下の規定が用いられた:
・ 完全分析集団(FAP)は、一次効力分析の基準であり、投薬有りおよび投薬無しの両方の期間において、少なくとも1つのベースライン(訪問1または訪問2)および1つのポストベースライン(訪問3または訪問4)評価を有する全ての被験者を含んでいた;
・ 研究に入る全ての被験者は、ダルファンプリジンを服用しているので、安全性集団は、訪問1での研究において登録される全ての被験者を含んでいた。
記述統計学を用いて、人口統計、疾患の背景、およびベースラインのデータが要約された。他のベースライン変数は、スクリーニングのときに、以下の評価を含む:病歴、併用薬剤および療法、身体検査、身長および体重を含むバイタルサイン。連続的な変数については、記述統計学は、平均、平均の標準誤差、標準偏差、中央値、最小値および最大値を含む。カテゴリー的な変数については、記述統計学は、各カテゴリーに入る被験者の数とパーセンテージを含む。
〔一次効力端点:〕
この研究の2つの一次端点は、ステップダウン手順で試験され、投薬有り期間対投薬無し期間の比較に基づいた。第1の端点は、各被験者の歩行を評価する集成値であった。歩行集成値は、NeuroComシステムからの試験のうちの3つからの集成値において断定された:WA、TWおよびSQT。第2の端点は、各被験者のバランスを評価する集成値であった。バランス集成値は、NeuroComシステムからの試験のうちの異なる3つからの集成値において断定された:SOT、ADTおよびLOS。歩行およびバランスの集成値はいずれも、これまでに文献に記載されていない端点である。これらの端点は、歩行およびバランスを評価するための単一の測定を生成するために展開された。
この研究では多くの二次効力変数が検査された。
1. 全ての7つのNeuroCom試験の標準化されたデータからの集成値(感受性)
2. ベースラインにおいて正常に最も近かった試験(「最良」)
3. ベースラインにおいて正常から最も逸脱した試験(「最悪」)。
各効力変数(NeuroCom集成値および個々の試験スコア;BBS、2MWTおよびT25FWスコア)は4タイプの分析に付された:
・ 各時点での記述統計学(訪問1/(−7)日目、訪問2/1日目、訪問3/5日目、訪問4/11日目、訪問5/15日目)、これは、サンプルサイズ(n)、平均、標準誤差、標準偏差(SD)、中央値、最小値および最大値、および、95%信頼区間を含む。記述統計学は、治療比較のために個別にも生成された(期間1対期間2(中止)、期間2対期間3(再開)、期間1対期間3(両方とも投薬有り期間));
・ ダルファンプリジン−ERを用いた変動の混合モデル分析(ANOVA)(ダルファンプリジン−ER投薬有り期間1および3対期間2のダルファンプリジン−ER中止);これは、一次統計的分析であった。各カテゴリーで、ダルファンプリジン−ER投薬有りとダルファンプリジン−ER中止との間の違いについて、結果の要約は、最小二乗平均、標準誤差、最小二乗平均に対する95%信頼区間、最小二乗平均の差異を比較するp値を含む;
・ 研究期間による混合モデル(ANOVA)。各期間について(期間1 ― ダルファンプリジン−ER、期間2 ― ダルファンプリジン−ER中止、期間3 ― ダルファンプリジン−ER再開)、および、各期間間の差異について(期間1 ― 期間2、期間1 ― 期間3、期間2 ― 期間3)、結果の要約は、最小二乗平均、標準誤差、最小二乗平均に対する95%信頼区間、最小二乗平均の差異を比較するp値を含む。さらに、要約は、多重比較について調整された最小二乗平均の差異に対するp値および信頼区間を含む;
・ ベースライン(訪問1および2の平均)を訪問4および5と比較し、訪問4を訪問5と比較するペアt−試験。ペアt−試験からのp値は、サンプルサイズ(n)、平均、標準誤差、標準偏差(SD)、中央値、最小値および最大値、および、95%信頼区間と同様に表示される。
・ もし、直線性の仮定が満たされ、(例えばSpearmanの)ノンパラメトリックな方法は仮定が満たされなければ、NeuroComシステム変数(総合の歩行、バランスおよび個々のサブスケール)の個々のサブスケール間の相関および他の臨床的効力測定(BBS、2MWTおよびT25FW)が、Pearsonの相関係数を用いて評価された。相関が0とは有意に異なっているかを試験し、p値が、情報目的で表示され、多重度の調整はされなかった;
・ 変化についての評価者の定量的評価の分析が、以下の比較に対する各変化カテゴリーについて被験者の個数およびパーセンテージとして要約される:訪問2対訪問3、訪問3対訪問4、および訪問2対訪問4。
第1に、AEデータと、バイタルサインのベースラインからの変化とを再検討することによって、安全性および耐性が評価された。
〔6.3.4.1 患者の傾向〕
1つのセンターで、トータル20人の被験者が研究に登録された。全部で20人の被験者が研究を完了した。研究被験者の傾向を表13に示す。
全てのプロトコルの逸脱が再検討され、PPP分析(すなわち、主要プロトコル違反無しに全ての訪問を完了した全てのFAP被験者から成るFAPの副集団)を保証するのに十分重度と判断されたものは無かった。全ての被験者は、体格包含判断基準から適格性免除を受けた。スケジューリングや輸送衝突により、研究訪問のいくつかがプロトコルに規定されたウインドウから出た被験者は免除された。USまたはTWの評価ができなかった5人の被験者と、1つの訪問でSQTを失敗した1人の被験者にプロトコルからの逸脱が許可された。
〔6.3.5.1 分析されたデータセット〕
この研究の分析集団は、安全性集団とFAPを含んでいた。安全性集団は、訪問1においてこの研究に登録された全ての被験者を含んでいた。FAPは、投薬有りと投薬無しの両期間で少なくとも1つのベースライン(訪問1または訪問2)と1つのポストベースライン(訪問3または訪問4)の評価をした全ての被験者を含んでいた。
研究被験者の研究登録の前のダルファンプリジン−ERの10mg使用を含めて、ベースラインの人口統計の特徴と病歴とを表15と表16にそれぞれ示す。被験者の60%が女性で、90%が白人で、平均年齢が53歳だった。平均して、被験者は、研究登録の前にほぼ1年間ダルファンプリジン−ERを服用していた。
ダルファンプリジン−ERの血漿濃度の要約を表20に訪問にて示す。訪問3および4には被験者はダルファンプリジン−ERを服用せず、全ての被験者は、プロトコルに従って訪問2および5にダルファンプリジン−ERを服用した。
〔6.3.5.4.1. 一次効力端点〕
2つの一次効力端点の結果を、図3に訪問にて、また表21に統計的に要約する。表21ないし32は、各効力変数に対する結果のハイレベルな要約を提供する。この表の目的は、どの変数が、治療、期間および訪問の比較に対して効力信号を示したかを示すことである。
この節では、オリジナルスケールでの各個々のNeuroCom変数を要約する。
〔渡り歩き(WA)試験〕
WA変数の結果を、図4に訪問にて、また表22に統計的に要約する。
USの結果を、図5に訪問にて、また表23に統計的に要約する。これは不安定性に敏感な測定であるが、これは非特異的であり、被験者の大多数が行うのが困難であったため、US試験は総合の歩行または総合のバランス集成値には含めなかった。17人の被験者だけが、投薬有りおよび投薬無しの測定のうちの少なくとも1つを完了することができた。
TWの結果を、図6に訪問にて、また表24に統計的に要約する。
SQTの結果を、図7に訪問にて、また表25に統計的に要約する。
〔感覚器官試験(「SOT」)試験〕
SOT平衡集成値変数の結果を、図8に訪問にて、また表26に統計的に要約する。
ADT変数の結果を、図9に訪問にて、また表27に統計的に要約する。
LOS変数の結果を、図10に訪問にて、また表28に統計的に要約する。
NeuroCom変数とそこから得られる集成値とに加えて、3つのさらなる効力変数が収集された:BBS(バランス)、2MWT(歩行)およびT25FW(歩行)。
BBSの結果を、図11に訪問にて、また表29に統計的に要約する。
2MWTの結果を、図12に訪問にて、また表30に統計的に要約する。
T25FWの結果を、図13に訪問にて、また表31に統計的に要約する。
評価者は、NeuroComシステム試験中は不在であった。ビデオテープの再検討に基づいた、T25FWの能力に対する評価者の評価からの結果を、表31に要約する。研究に登録された最初の4人(20%)の被験者は評価されなかったが、これは、被験者が記録されることを許可するプロトコル補正が実施される前に彼らが入ったからである。
一次分析に加えて、感受性分析を行った(詳細は、節6.3.3.6.5、「二次効力変数」を参照されたい)。3つの感受性分析は、いずれの信号も明らかにしなかった。
一次効力変数と非NeuroCom測定との間の相関を表33に示す。総合の歩行と3つ全ての測定との間に高い相関があった:BBS(0.76),2MWT(0.70)およびT25FW(0.71)。
統計上および分析上の問題点の議論については、節6.3.3.6を参照されたい。
この研究では脱落は無かった。
0.05の総合のαレベルを維持するために、ステップダウン手順を用いて、2つの共同一次効力変数を分析した。これらの比較は多重度に対して保護されていないが、完全な臨床像を示すために、他の全ての分析に対するp値を示した。
主要な端点分析の結果は、被験者が、治療されなかったときと比べて、ダルファンプリジン−ERで治療したときのほうが、総合の歩行に統計的に有意な差異があったということを示した。総合のバランスは、NeuroCom集成値に基づき、有意な影響を受けなかった。
〔6.3.6.1. 不利事象〕
〔6.3.6.1.1 不利事象の簡単な要約〕
トータル6人(30%)の被験者が、この研究で少なくとも1つの治療緊急AE(TEAE)を報告した。TEAEの大多数は軽い重大度であった。TEAEのうちで研究薬剤に関係すると思われるものは無かった。
転倒が、1人より多い被験者で報告された唯一のTEAEであった。6つのTEAEのうちの5つが、中止期間(期間2)中に発生した。表35は、頻度の多い順で、TEAEを要約する。
この研究では死亡は無かった(表34)。
研究中には3つの臨床的に重要なバイタルサインの発見があった。発見のうちの2つである、脈拍増加および収縮期血圧増加は、投薬無し期間(訪問3および4、期間2)中に発生した。3つ目の発見である、収縮期血圧増加は、再開期間(訪問5、期間3)中であった。
AE報告やバイタルサイン測定で示すように、被験者がダルファンプリジン−ERの治療を10日間中止しても、臨床的に重大な安全性の発見は無かった。
これは、ダルファンプリジン−ERでの治療に対して変数者であるMSと診断された被験者で歩行と体位バランスの変数についてダルファンプリジン−ERの中止の効果を評価する、シングルセンターで、オープンラベルの、信号検出研究である。
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特許、特許出願、特許公開などの種々の参考文献がここに引用され、これはその全体が参照によってここに盛り込まれる。
Claims (53)
- 多発性硬化症の患者の歩行および/またはバランスの障害を治療する方法であって、該方法は、アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することを含む、方法。
- 患者にアミノピリジンを投与することを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 患者にアミノピリジンの薬学的に受容可能な塩を投与することを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 患者が人間であることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンが、モノアミノピリジンまたはジアミノピリジンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンが、4−アミノピリジンであることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、徐放性組成であることを特徴とする、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、即放性組成であることを特徴とする、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、患者に1日1回投与されることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、患者に1日2回投与されることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日1回または1日2回、5ないし20mg、5ないし15mg、5ないし10mgまたは7.5ないし10mgの範囲の量を投与されることを特徴とする、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日1回または1日2回、5ないし20mg、5ないし15mg、5ないし10mgまたは7.5ないし10mgの範囲のアミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩の量の徐放性組成を投与されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日2回、5mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日2回、7.5mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日2回、10mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日1回、10mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日1回、15mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、1日1回、20mgの量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、経口で投与されることを特徴とする、請求項1ないし18のいずれか1項に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩が、錠剤またはカプセルの形であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 患者が、歩行および/またはバランスの障害と診断されることを特徴とする、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の方法。
- 歩行および/またはバランスの障害が、歩行の障害であることを特徴とする、請求項1ないし21のいずれか1項に記載の方法。
- 歩行の障害が、歩行速度ではない、歩行の少なくとも1つのパラメータを測定することによって決定されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 歩行の障害が、歩行の1つ以上のパラメータの障害であって、
歩行の1つ以上のパラメータの障害が、
ステップ長さ、ステップ幅、ステップ速度、回転揺動、からなるグループから選択され、
歩行の障害が、ステップ速度ではない、歩行の1つ以上の上記パラメータのうちの少なくとも1つのものの障害であることを特徴とする、請求項22または23に記載の方法。 - 歩行の障害が、ステップ長さの障害であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 歩行の障害が、ステップ幅の障害であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 歩行の障害が、回転揺動の障害であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
- 歩行の障害が、NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)によって分析可能な障害であることを特徴とする、請求項22ないし27のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、歩行の障害と診断されることを特徴とする、請求項22ないし28のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の歩行の障害を改善するのに効果的であることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- 歩行および/またはバランスの障害が、バランスの障害であることを特徴とする、請求項1ないし21のいずれか1項に記載の方法。
- バランスの障害が、運動中のバランスの障害であることを特徴とする、請求項31に記載の方法。
- 運動が、歩行、ジョギングまたはランニングであることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- バランスの障害が、静止位置でのバランスの障害であることを特徴とする、請求項31に記載の方法。
- バランスの障害が、体位バランスの障害であることを特徴とする、請求項31または34に記載の方法。
- 体位バランスの障害が、座位、立位、背伸び、片足立ち姿勢維持、または回転、中の体位バランスの障害であることを特徴とする、請求項35に記載の方法。
- 静止位置でのバランスの障害が、回転バランスであることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 患者が、バランスの障害と診断されることを特徴とする、請求項31ないし37のいずれか1項に記載の方法。
- 患者のバランスの障害を改善するのに効果的であることを特徴とする、請求項38に記載の方法。
- アミノピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩を反復投与した後に改善のレベルを評価することをさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし39のいずれか1項に記載の方法。
- 徐放性組成が、人間において、およそ2時間ないしおよそ6時間のTmaxを提供することを特徴とする、請求項7または12ないし18のいずれか1項に記載の方法。
- 多発性硬化症の患者の、静止バランスの障害を治療する方法であって、該方法は、徐放性組成の4−アミノピリジンを患者に投与することを含む、方法。
- 4−アミノピリジンが、1日2回、10mgの量を投与されることを特徴とする、請求項42に記載の方法。
- バランスの障害が、座位、立位、背伸び、片足立ち姿勢維持、または回転、中のバランスの障害であることを特徴とする、請求項42または43に記載の方法。
- バランスの障害が、バーグバランススケールによって分析可能な障害であることを特徴とする、請求項42ないし44のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、静止バランスの障害と診断されることを特徴とする、請求項42ないし45のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の静止バランスの障害を改善するのに効果的であることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- 多発性硬化症の患者の、ステップ長さを増加させる方法、ステップ幅を減少させる方法、または回転揺動を減少させる方法であって、該方法は、徐放性組成の4−アミノピリジンを患者に投与することを含む、方法。
- 4−アミノピリジンが、1日2回、10mgの量を投与されることを特徴とする、請求項48に記載の方法。
- ステップ長さ、ステップ幅または回転揺動が、NeuroCom SMART Balance Master(登録商標)によって分析可能であることを特徴とする、請求項48または49に記載の方法。
- 患者において、ステップ長さを増加させる、ステップ幅を減少させる、または回転揺動を減少させるのに効果的であることを特徴とする、請求項48ないし50のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、寛解性、二次進行性、一次進行性、または進行性再発性のタイプの多発性硬化症を再発したことを特徴とする、請求項1ないし51のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、寛解性のタイプの多発性硬化症を再発したことを特徴とする、請求項52に記載の方法。
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