JP2012502103A - 持効性アミノピリジン組成物を使用する方法 - Google Patents

Abstract

MSなどの脱髄性状態である患者の機能障害を改善するための、ファムプリジンなどのアミノピリジンの使用に関連した方法、及び組成物が、本明細書に開示される。
【選択図】 図１

Description

相互参照
本出願は、2008年9月10日に出願された米国仮出願第61/095797号に対する優先権を主張し、その全ての内容は、いかなる目的のためにも参照として本明細書に組み込まれる。本出願は、参照によって以下の出願を組み込む：2003年3月17日に出願された米国仮出願第第60/453,734号；それぞれ2003年12月11日に出願された第60/528,593号、第60/528,592号、及び第60/528,760号；2005年12月15日に出願された米国出願第11/010,828号；2004年4月9日に出願された米国仮出願第60/560,894号、及び2005年4月8日に出願された米国出願第11/102,559号。

発明の要旨
該当なし

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、かつより詳細に本開示の特定の態様を証明するために含まれる。本発明は、本明細書に示した具体的実施態様の詳細な説明と合わせてこれらの図面の1つを参照することにより、より十分に理解されるであろう。
ファムプリジンに関する情報を示す。

研究デザインを示すフローチャートである。

患者の割り付けを示すフローチャートである。

処理群全体の計時歩行応答比率（timed walk response rate）を示すグラフである。

経過タイプ全体の計時歩行応答比率を示すグラフである。

計時歩行応答者解析（timed walk responder analysis）群による歩行速度の変化を示すグラフである。

脚力（LEMMTスコア）におけるベースラインからの変化を示すグラフである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、多発性硬化症（MS）に関連する症候を治療するためのアミノピリジンを使用する方法に関する。一部の実施態様において、持効性-4-アミノピリジンは、MSで誘導される歩行欠陥に罹患している患者に投与される。一部の実施態様において、持効性-4-アミノピリジンは、歩行速度、バランス、脚力、及びこれらの組み合わせから選択される症候を改善するためにMSに罹患している患者に投与される。一部の実施態様において、本発明は、多発性硬化症（MS）患者を改善し、又は安定化するための持効性4-アミノピリジンの使用に関する。

MSは、自己免疫疾患であると考えられ、CNSにおける脱髄の領域（病変）によって特徴づけられる。この特徴的な脱髄、及び関連する炎症反応は、病変を横切る神経線維における異常なインパルス伝導、又は伝導遮断を引き起こす。病変は、CNSの全体にわたって生じ得るが、視覚神経、脳幹、脊髄、及び周室部などの特定の部位は、特に脆弱なようである。活動電位伝導の障害は、おそらく多くの場合の報告された症候（例えば、麻痺、視覚異常、筋肉衰弱、眼振、感覚異常、及び言語障害）の主な誘因である。

ファムプリジン（4-アミノピリジン）の研究は、徐放性、又は持効性の製剤に加えて静脈内（i.v.）投与、及び即時放出（IR）経口カプセル製剤を使用して行われできた。IRカプセルの投与は、血漿におけるファムプリジンの迅速かつ短時間のピークを生じた。初期の薬物動態学的研究は、ゼラチンに基づいたカプセル、又は経口溶液中のファムプリジン粉末からなった経口投与のための即時解放（IR）製剤を使用して行われた。投与は、迅速にファムプリジン血漿レベルの変化を生じ、満足に許容されなかった。次いで、持効性マトリックス錠剤（ファムプリジン-SR）が開発された。ファムプリジン-SRマトリックス錠は、安定性の改善、及び1日2回の投薬のために適した薬物動態学的プロフィールを示した。

第1、2、及び3相臨床試験を含む多発性硬化症（MS）である人々における研究は、薬物が異所運動、及び脚力を改善する効果に特に注意を集中して、薬物ファムプリジンが本症によって障害される種々の神経機能を改善することを示す。

MSにおける、並びに脱髄性、及び外傷状態にさらされているその他の患者集団における認知障害などの脳効果の問題を寛解させる方法に対する需要が、当該技術分野において残っている。MS、及びMSの症候を治療する方法に対する需要が、当該技術分野において残っている。また、MSである患者において、例えばファムプリジン-SRを含む薬物の有効性、及び／又は安全性を評価するための適切な臨床試験を作製することに対する需要が残っている。

対象における多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が、本明細書に開示される。

対象における再発寛解型多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が、本明細書に開示される。

対象における二次進行性多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が、本明細書に開示される。

対象における一次進行性多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が、本明細書に開示される。

対象における進行性再発性多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が、本明細書に開示される。

一部の実施態様において、10ミリグラムの4-アミノピリジンが、前記対象に1日2回投与される。

一部の実施態様において、5ミリグラムの4-アミノピリジンが、前記対象に1日2回投与される。

一部の実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン、及び3-ヒドロキシ-4-アミノピリジンサルフェートの一方、又は両方を含む。

一部の実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、治療期間の間に12時間毎に投与される。

また、対象における多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物、及び免疫調節物質を投与することを含む、前記方法が、開示される。一部の実施態様において、免疫調節物質は、インターフェロン、ナタリズマブ、及びグラチラマーアセテートから選択される。

対象における多発性硬化症と関連する痙縮を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含み、前記対象の痙縮が減少される、前記方法が、更に開示される。

対象における多発性硬化症を治療する方法であって、患者のクレアチニンクリアランスを測定すること；及び前記対象のクレアチニンクリアランスが30ml／分以上である場合、前記対象に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法が更に開示される。患者のクレアチニンクリアランスの測定は、前記4-アミノピリジンの最初の投与の前に行っても、又は前記患者の治療期間の間に行ってもよい。特定の実施態様において、治療期間は、少なくとも1週以上、2週以上、4週以上、8週以上、又は維持療法を前記患者に提供するための不定期間の間でもよい。特定の実施態様において、前記対象のクレアチニンクリアランスが30ml／分未満である場合、4-アミノピリジンの投与を止めても、又は減少してもよい（量、又は頻度のいずれも）。特定の実施態様において、前記対象のクレアチニンクリアランスが30ml／分以上である場合、4-アミノピリジンの投与を増加してもよく（量、又は頻度のいずれも）、その結果、4-アミノピリジンの治療上有効量は、そうでなければ、定常状態の間、又は前記治療期間の間に前記患者において維持することができない。

別の実施態様において、本発明は、対象における多発性硬化症を治療する方法であって、前記患者のクレアチニンクリアランスを測定すること；及び4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含み、前記患者に対する投与の量、及び頻度は、測定されたクレアチニンクリアランスに依存的である、前記方法を提供する。

一部の実施態様において、本発明は、多発性硬化症である患者に1日2回約10ミリグラムの持効性アミノピリジン組成物を投与することを含む歩行速度の増加する方法を提供する。一部のこのような実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、4-アミノピリジンを含む。その他の実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン、及び3-ヒドロキシ-4-アミノピリジンサルフェートの一方、又は両方を含む。

一部の実施態様は、1日2回約10ミリグラムの持効性-アミノピリジン組成物を、多発性硬化症である患者に投与することを含む脚筋緊張を改善する方法を提供する。一部のこのような実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、4-アミノピリジンを含む。その他の実施態様において、持効性アミノピリジン組成物は、3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン、及び3-ヒドロキシ-4-アミノピリジンサルフェートの一方、又は両方を含む。

約30mL／分未満のクレアチニンクリアランス速度である患者を除く、特定の算入、及び除外基準に基づいて、研究のための潜在的患者を評価すること；
「薬物」の受け取りについて、彼らに、又は二重盲検試験のエバリュエータに知られていない、偽薬、及びファムプリジン-SR群に対して、患者の既知の一部を割り当てること；並びに、
8週の治療の経過にわたって歩行速度、脚力、及び痙縮の1つ以上を評価すること、
を含む多発性硬化症を治療するための4-アミノピリジンを含む持効性組成物の有効性を試験する方法が、更に本明細書に開示される。

一部の実施態様において、試験プロトコルは、各評価の前にクレアチニンクリアランス速度を得ることを更に含む。

一部の実施態様において、痙縮は、脚力診断の前に評価される。

さらなる実施態様、多発性硬化症を治療するための4-アミノピリジンを含む持効性組成物の有効性を評価する方法が提供される。このような方法は、「薬物」の受け取りについて、彼らに、又は二重盲検試験のエバリュエータに知られていない、偽薬、及びファムプリジン-SR群に対して、患者の既知の一部を割り当てること；並びに治療の経過にわたって前記患者について歩行速度、脚力、及び痙縮の1つ以上を評価することを含んでいてもよく；患者の前記サンプルのサイズが、約90%の力、及び0.05以下の統計的有意性レベルを提供するものとする。本方法は、治療の経過にわたって有害事象を評価することを更に含んでいてもよい。本方法は、例えば、約30mL／分未満のクレアチニンクリアランス速度の除外基準を含む、特定の算入、及び除外基準に基づいて研究のための潜在的患者を評価することを更に含んでいてもよい。このような方法において、治療の経過は、約8週でもよい。

本発明のその他の実施態様は、本明細書に開示され、又は本明細書における開示を考慮して当業者に明らかだろう。

本明細書における記述、図、及び表において、多数の用語が使用される。本明細書、及び特許請求の範囲の明確な、並びに一致した理解を提供するために、以下の定義が提供される：

特許請求の範囲において語「含む」、又はその他のオープン言語と組み合わせて使用されるときに、語「1つ（a）」、及び「1つ（an）」は、1つ以上を意味する。

ファムプリジンは、多発性硬化症（MS）患者における神経、及び筋肉の機能を改善するための治療として臨床的に現在評価されているカリウム（K+）チャンネル遮断薬である。ファムプリジンは、化学物質4-アミノピリジン（4AP）のための合衆国承認名称（USAN）であり、これは、分子式C₅H₆N₂、及び94.1の分子量を有する。「ファムプリジン」、及び「4-アミノピリジン」は、両方とも、活性な薬剤物質を指すために、この明細書の全体にわたって使用されるだろう。ファムプリジンは、5〜40mgの種々の強度の持効性（SR）マトリックス錠剤として処方されてきた。

一つの実施態様において、一般に以下の賦形剤が各錠剤に含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP；微結晶性セルロース、USP；コロイド状二酸化ケイ素、NF；ステアリン酸マグネシウム、USP；及びオパドリーホワイト（Opadry White）。好ましくは、ファムプリジンの量は、錠剤につき10ミリグラムである。

薬理学的に、4-アミノピリジンのK+チャンネル遮断特性、及び脱髄した神経線維標品における活動電位伝導に対するその効果は、広範囲に特徴づけられてきた。臨床的な経験に関連する低濃度において、0.2〜2μM（18〜180ng／mL）の範囲で、4-アミノピリジンは、ニューロンにおける特定の電圧依存的K+チャンネルを遮断することができる。この特徴が、脱髄した神経線維における活動電位の伝導を回復する薬物の能力を説明するように見える。より高い（ミリモル）濃度にて、ファムプリジンは、神経、及び非神経組織の両方のその他のタイプのK+チャンネルに影響を及ぼす。K+電流の再分極の遮断は、シナプス前活動電位の期間を増加させることによって、神経系の全体にわたってシナプス伝達を増加させることができる。シナプス前神経末端の興奮性の増加と一致する神経学的効果の範囲は、臨床的に関連したファムプリジンの用量で生じる。

軸索の伝導遮断に対する効果。低濃度の4-アミノピリジンによって遮断されるK+チャンネルは、部分的にニューロンの活動電位の再分極の原因となる。これらは、成体哺乳類の有髄神経繊維において髄鞘下で見いだされたものを含むように見える。これらのチャンネルは、主に軸索のパラノダル（paranodal）、及び節間の膜に位置し、ここでは、髄鞘が電気的なシールドとして働くので、これらが活動電位の通過によって著しく活性化されない（Waxman、及びRitchieの文献、1993）。従って、正常な成体有髄の軸索の活動電位は、100μM（9.4μg／mL）を下回る濃度にて4-アミノピリジンに対してほとんど感受性を示さない（Shi、及びBlightの文献、1997）。1mM（94.1μg／mL）を上回る濃度では、おそらく漏出チャンネルと相互作用することによって、軸索静止電位のゆっくりとした脱分極を生じさせる傾向がある（Shi、及びBlightの文献、1997）。

軸索が脱髄されるときに、ノード間の膜、及びそのイオンチャネルは、活動電位の間に、より大きな電気的過渡事象に曝露される。K+チャンネルを介したイオン電流の漏出は、これらの条件下で、活動電位伝導遮断の現象に寄与し得る（Waxman、及びRitchieの文献、1993）。4-アミノピリジンは、これらの曝露されたチャンネルを遮断すること、及び再分極を阻害することによって神経活動電位を延長し得る（Sherrattらの文献、1980）。これは、慢性的に傷ついた、及び部分的に再有髄化された哺乳動物脊髄におけるものを含む（Blightの文献、1989；Shi、及びBlightの文献、1997）、薬物が伝導遮断を克服し、いくつかのきわめて脱髄された軸索における伝導についての安全要因を上昇させる能力に一致する（Bostockらの文献、1981；Targ、及びKocsisの文献、1985）。さらなる研究では（Shiらの文献、1997）、モルモットの慢性的に傷ついた脊髄における4-アミノピリジンのこの効果が0.2〜1μM（19.1〜94.1ng／mL）の間の濃度閾値にて生じることを示したが、この組織においては、約10μM（941ng／mL）が最も有効である。

反復性インパルス活性は、自発性、又は単一の刺激に応答して、インビトロにおける高レベルの4-アミノピリジン[0.1〜1mM（9.4〜94.1μg/ml）］に曝露されたいくつかの脱髄された軸索において生じる（Blightの文献、1989；Boweらの文献、1987；Targ、及びKocsisの文献、1985）。感受性ニューロン、又は神経末端に対するより低い濃度における同様の効果は、ヒト被験者における4-アミノピリジンに対する臨床的曝露の副作用として報告されている静脈内注入の領域における知覚異常、及び疼痛を説明し得る。しかし、反復性自発活動が0.25〜1μM（23.5〜94.1ng／mL）の範囲のより低い臨床的に関連した濃度でこのような神経線維において生じることを示す公開されたデータはない。

K+電流の遮断が脳、及び脊髄の全体にわたってシナプス伝達を増幅するものと理解される。神経学的効果の範囲は、発作の開始まで、および発作の開始を含む、中枢神経系（CNS）における4-アミノピリジンの濃度増大により生じる。種々のインビトロでの脳切片実験では、組織を5〜500μM（0.47〜47μg／mL）4-アミノピリジンを含む溶液で灌流したときに、ラットの扁桃体（Geanの文献、1990）、及び海馬（Ruteckiらの文献、1987）においててんかん様の放出を示した。動物における発作活動は、大用量の4-アミノピリジン後に見られており、発作活動は、薬物の中毒学的プロフィールの一部である。除脳ネコの脊髄において同時に群発する活動が、非常に大用量の4-アミノピリジン（5〜20mg/kg）の投与後に記録され、これにより、数百ng/mLの領域の血漿レベルを生じることが予想された（Dubucらの文献、1986）。本明細書において初めてだが、これらの神経学的効果は、ニューロ認知機能障害（及び関連した神経精神医学的問題）の治療における態様であることが開示され、本発明に従った方法によって克服される。

吸収。4-アミノピリジンは、経口投与後に迅速に吸収される。インサイチューの研究において、4-アミノピリジンは、胃からよりも小腸から迅速に吸収された。吸収半減期は、それぞれ、胃、及び小腸について108.8分、及び40.2分であった。血管灌流したラット腸セグメントでのインビトロ実験において、4-アミノピリジンの局所の見かけ上の透過係数（P_app×10^-6cm／秒）は、上部小腸（22.7cm／秒）において高く、十分に透過性でないマーカーと比較して大腸（2.9cm／秒）の方へ遠位に向けて減少した（アテノロール；上部小腸において1.9cm／秒、及び大腸において0cm／秒）（Raoofらの文献、1997）。

動物における（非持効性）4-アミノピリジンの経口投与後に、ピーク血漿濃度は、投薬の1時間以内に生じる。4-アミノピリジン（2mg/kg）のi.v.、及びp.o.投与後の血漿濃度対時間曲線（AUC_（0-∞））下の領域の比較に基づくと、4-アミノピリジンの生物学的利用能は、雄ラットにおいておよそ66.5%、及び雌ラット（M 2001-03）において55%であることが報告された。経口投与後に、ピーク血漿濃度は、雄におけるよりも雌において38%低かったが、両方の（AUC_（0-∞））、及び体重は、同様であった；AUC値は、i.v.投与後の雄と雌との間で異ならなかった。

溶液中の単一の経口胃管栄養法用量として与えられる^l4C標識された4-アミノピリジン（1mg/kg）を使用して、ラット、及びイヌにおいて研究を行った。¹⁴C 4-アミノピリジンは、両方の種において、迅速に吸収された。ピーク血漿レベルは、両方の種において0.5〜1時間以内に達成された。ピーク血漿レベル（Cmax）、及びAUCによって反映される吸収の程度は、両方ともmg/kgベースで同等の用量後にラットにおいてよりもイヌにおいておよそ4倍高かった。これらの研究において、どちらの種においても明らかな性別の相違はなかった。これらの結果を表1に要約してある。

経口的に投与されたとき、ファムプリジンは、胃腸管から完全に吸収される。IR錠の2つの製剤の絶対生物学的利用能は、95%であることが報告されていた（Ugesらの文献、1982）。ファムプリジン-SR錠の絶対生物学的利用能は、評価されていなかったが、相対的生物学的利用能（水性経口溶液と比較して）は、95%であった。吸収は、修飾されたマトリックスにおいて投与されない限り、迅速である。絶食させた状態の間に単一のファムプリジン-SR錠10 mg用量を健康なボランティアに投与したとき、異なる研究において17.3ng／mL〜21.6ng／mLの範囲の平均濃度を投与後3〜4時間に生じた（T_max）。比較として、ファムプリジン経口溶液の同じ10mgの用量で達成されたC_maxは、用量投与のおよそ1.1時間後に生じた42.7ng／mLであった。曝露は、用量に比例して増加し、定常状態最大濃度は、単一用量についてよりもおよそ29〜37%高い。

表2は、10mg、及び25mg単一用量の用量比例、並びに固体の経口剤形、及び経口溶液の相対的生物学的同等性を図示する。

ファムプリジン-SRの曝露後の単一用量の用量比例を表3に図示してある。ファムプリジン-SRの多回投与後の薬物動態学的性質を表4に図示してある。

分布。ラットにおける定常状態（V_dss）での分布容積は、近似の全身容積が報告されいる（生物学的利用能について調整されていない）。雌雄ラットに対する4-アミノピリジン（2mg/kg）の単一経口用量の投与の後に、V_dssは、雄においてよりも雌において、13%低い（雄における1094.4mL対雌における947.5mL）；しかし、相違は、統計学的に有意でない。更に、体重相違について調整したときに、雄と雌との間に相違はない（2%）。

単一用量研究において、ラットには、¹⁴C標識した4-アミノピリジン（1mg/kg）をp.o.投与した。時点につき3匹の動物を投与後1、3、8、及び24時間に屠殺した。血液を収集して、組織を放射能の決定のために切除した。投与後1時間の、ピーク血漿濃度におおよそ対応する時間にて、放射能が収集した全ての組織において検出された。量は、用量の僅かな割合を示した；しかし、用量のわずか58.3%が全体の原因であった。最高の濃度は、肝臓（2.6%）、腎臓（1.6%）、及び血液（0.7%）におけるものであった；放射能の51%は、死体（主に胃腸管、及び筋骨格系）におけるものであった。組織からの除去の半減期は、1.1〜2.0時間の範囲であった。投与後3時間まで、全ての組織において検出される放射能の量は、ごくわずかだった（放射性の用量の15.4%を含んだ、死体を除く）。

ラット、及びイヌ血漿における血漿タンパク結合を評価するためにインビトロ実験を行った。5、50、又は500ng／mLの4-アミノピリジン濃度を使用した。4-アミノピリジンは、主に非結合性であったし、試験した全ての3つの濃度にて高い遊離薬物画分を有した。4時間の透析期間後、遊離薬物の平均のパーセントは、ラット血漿において73〜94%、及びイヌ血漿において88〜97%の範囲であった。

血液全体：脳バリア、胎盤全体、又は乳内の4-アミノピリジンの分布を記述する具体的研究は、同定されなかった。しかし、ラットにおいて、^l4C標識された4-アミノピリジンは、大脳、及び小脳において、それぞれ、3.07、及び1.48の組織対血液比で検出され、4-アミノピリジンは、経口投与後に血液脳関門を越えたことを示している。4-アミノピリジンは、血液からと同様の割合にて脳から除去される。具体的には、脳組織（小脳、及び大脳）、及び血液からの4-アミノピリジンの除去半減期は、同様である（それぞれ1.24、1.63、及び1.21時間）。ファムプリジンは、主に血漿タンパク（97〜99%）に非結合性である。単一の20mgの静脈内投与の投与、平均Vdは、2.6L／kgであり、ファムプリジン-SR錠を受けた健常ボランティア、及びSCIである患者において算出された値と同様に、全身水分をはるかに越える（Uges らの文献、1982）。血漿濃度-時間プロフィールは、迅速な初回分布相を伴う2つ、又は3つのコンパートメントの1つである。測定可能なレベルは、唾液に存在する。

毒性学。単一、及び反復投与毒性試験において、投薬処方計画は、研究した全ての種において死亡率、及び臨床徴候の発病率に非常に影響を及ぼした（マウスの例外があり得る）。一般に、4-アミノピリジンは、同じ総用量を2、3、又は4つの均等に分けたサブ用量として与えられた時と比較して、単一の大用量で投与されたときに、より高い死亡率、及びより大きな有害な臨床徴候の発病率が注目された。経口投与した4-アミノピリジンに対する毒性反応は、発病が迅速であったし、多くの場合、投与後の最初の2時間以内に生じた。

大量の単一用量、又は繰り返したより低い用量後の臨床徴候は、全ての種の研究において同様であったし、振戦、痙攣、運動失調、呼吸困難、拡張した瞳孔、全身衰弱、異常な啼鳴、増加した呼吸、過剰唾液分泌、異常歩行、並びに高、及び低興奮性を含んだ。これらの臨床徴候は、予想外でなかったし、4-アミノピリジンの悪化した薬理を示す。

ファムプリジンの使用を含む制御された臨床研究において、体系によって最も頻繁な有害事象は、神経系、「全体としての体」、及び消化器系において生じた。眩暈、不眠症、知覚異常、疼痛、頭痛、及び無力症は、最も一般的な神経系有害事象であり、悪心は、消化器系カテゴリーにおいて最も頻繁に報告された事象である。

脊椎損傷を含む、MS患者において、並びにその他の集団においてファムプリジン-SRで報告されている最も頻繁な治療に関連した有害事象は、概して神経系における興奮効果として分類され得るし、これは、化合物のカリウムチャンネル遮断活性に一致するだろう。これらの有害事象は、眩暈、知覚異常、不眠症、平行障害、不安症、混乱、及び発作を含む。このようなイベントの発病率の増加は、適度に用量に関連するように見えるが、個々の感受性は、かなり変わりやすい。MSである人々において痙攣域値を低下させるための可能性は、脊椎損傷の人々についてよりも有意に見え、これは、特定の個体におけるMS脳病態と薬物のチャンネル遮断特性の相互作用の結果として生じ得る。

製剤、及び投与。投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために用量単位形態の非経口的組成物を処方することは、特に有利である。本明細書に使用される用量単位形態は、治療される対象のための一体的投薬量として適した物理的に分離した単位をいい；治療的な化合物の予め定められた量を含むそれぞれの単位は、必要とされる薬剤担体と関連した所望の治療効果を生じるように算出した。本発明の用量単位形態のための仕様は、（a）治療的化合物の独特の特徴、及び達成される特定の治療効果、並びに（b）患者における選択された状態の治療のためのこのような治療的化合物を配合する技術における固有の限界により、及び直接的に依存して、指示される。単位剤形は、錠剤、又はブリスター包装であることができる。特定の投与プロトコルにおいて、患者は、1度に2以上の単一の単位投与量を利用してもよく、例えばブリスター包装の別々のブリスターに含まれる2つの錠剤を消費する。

活性化合物は、患者の状態と関連する状態を治療するために十分な、治療的に有効な投薬量にて投与される。「治療上有効な量」は、好ましくは、無処置被験者と比較して少なくとも約20%まで、より好ましくは少なくとも約40%まで、更により好ましくは少なくとも約60%まで、及びなおより好ましくは少なくとも約80%まで患者における状態の症候の量を減少させる。例えば、化合物の有効性は、本明細書に記述されたモデル系などの、ヒトにおいて疾患を治療する有効性を予測し得る動物モデル系において評価することができる。

対象に投与される本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む組成物の実際の投薬量は、年齢、性、体重、状態の重症度、治療される疾患のタイプ、以前の、又は同時的な治療的介入、対象の特発性、及び投与経路などの物理的、並びに生理学的な要因によって決定してもよい。これらの因子は、当業者によって決定されてもよい。投与に対して責任がある開業医が、典型的には個々の対象のための組成物、及び適切な用量で活性成分の濃度を決定するだろう。投薬量は、任意の合併症の場合には、個々の医師によって調整されてもよい。

併用療法。本発明の組成物、及び方法は、多数の治療的、又は予防的適用の状況において使用してもよい。本発明の組成物、例えばアミノピリジンでの治療の有効性を増加するために、又は別の療法（第2の療法）の保護を増大するために、疾患、及び病的状態、例えば認知機能障害、若しくは機能障害、歩行欠陥、その他の治療、寛解、又は予防において有効なその他の薬剤、及び方法とこれらの組成物、及び方法を組み合わせることが望ましいだろう。

種々の組み合わせを使用してもよく；例えば、アミノピリジン、又はその誘導体、若しくは類似体は、「A」であり、及び二次療法（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、並びにインターフェロンなどの免疫調節物質、その他）は「B」であり、非限定的な混合サイクルには、以下を含む：

対象に対する本発明の組成物の投与は、本明細書に記述された投与のための一般的なプロトコルに従うだろうし、特定の二次療法の投与のための一般的なプロトコルは、また、もしあれば、治療の毒性を考慮して、行われるだろう。治療サイクルは、必要に応じて繰り返されるだろうことが予想される。また、種々の標準的治療が記述された療法と組み合わせて適用してもよいことが想定される。

キット。キットは、本発明の例示的実施態様を含む。キットは、1つ以上の内側レセプタクル／容器、用具、及び／若しくは説明書を受けるように構成された外側レセプタクル、又は容器を含むことができる。本発明に従った用具は、パッチ、吸入法装置、流体容器コップ、注射器、又は針などの薬物を投与するための物品を含むことができる。本発明の組成物は、本発明のレセプタクル内に含まれることができる。本発明のレセプタクルは、多回投与のために有用な本発明の組成物の十分な量を含むことができ、又は単位、若しくは単一用量形態であってもよい。本発明のキットは、一般に本発明の投与のための説明書を含む。本明細書に記載され、又はサポートされる任意の投与様式が、説明書のいくつかの部分を構成することができる。一つの実施態様において、説明書は、本発明の組成物が1日2回摂取されることになっていることを示す。説明書は、本発明の任意の容器／レセプタクルに添付してもよい。或いは、説明書は、印刷すること、又は本発明のレセプタクルの構成要素に型押しし、若しくは形成することができる。また、キットは、キットに含まれない任意のその他の試薬の使用と同様に、キット成分を使用するための説明書を含むだろう。このような試薬は、本発明のキットの実施態様であると考えられる。しかし、このようなキットは、上記で同定される個々の物品に限定されず、かつ要求される治療に直接的、又は間接的に使用される任意の試薬を含んでいてもよい。

持効性ファムプリジンは、多発性硬化症における歩行速度、及び脚力を着実に改善し、これによりMSと関連する歩行障害の治療に有用である。

ファムプリジン（4-アミノピリジン）は、前臨床試験において観察された脱髄した神経線維における活動電位伝導の増加のメカニズムに基づいたMSの治療として調査されたカリウムチャネル遮断薬である。ファムプリジンの持効性、及び経口錠剤形態（ファムプリジン-SR）の2つの先行する第2相研究（Goodman et al., 2007a、2008）、及び第3相研究（Goodman et al., 2007b）は、MS患者における歩行、及び脚力における有意な改善を示した。

多発性硬化症（MS）による歩行障害の患者の第2の第3相研究は、ファムプリジン（ファムプリジン-SR）の有効性、及び安全性を示す。

方法。これは、1日2回10mgの持効性ファムプリジン（ファムプリジン-SR）、及び偽薬を比較する、ランダム化された二重盲検のプラセボ対照の平行グループでの研究であった。

有効性評価の期間（来診2〜6）は、8週の1日2回の治療を含んだ。さらなる週には、来診7にて薬力学的な評価を可能にするように組み込まれ、これは一次エンドポイントの部分でなかった。（研究デザインについて図1を参照されたい）。特に、この研究は、多発性硬化症である患者における二重盲検のプラセボ対照の平行グループでの13週研究である（スクリーニング後の1週、単純盲検偽薬慣らしの2週、二重盲検治療の8週、及び追跡調査の2週）。米国、及びカナダにおけるおよそ35のセンターからのおよそ200人の患者は、1：1の比率で、1日2回10mgのファムプリジン-SR、及び偽薬にランダム化される（偽薬治療群の患者一人ごとに、活性な治療群の一人の患者）。この研究の目標の1つは、第2の予定される研究における一次結果測定値を確認することであり、同等のランダム化は、この結果を試験するための最も効率的な方法である。薬剤の最終投与後4週間の、第二のフォローアップ来診は、有益な情報を提供するように見えないので、これを含めなかった。1日2回のファムプリジン-SR 10mgで治療した92人の患者、及び偽薬で治療した92人の患者（全部で184人の患者）のサンプルサイズは、0.05の全体の有意水準にて、およそ90%の能力を提供し、30%の1日2回のファムプリジン-SR 10mgの応答比率と10%の偽薬の応答比率との間の相違を検出した。少なくとも184人の患者が確実に研究を完全に終了するために、およそ100人の患者を各群にランダム化した。

重要な算入基準：臨床的に確かなMS；18〜70歳の年齢；及びスクリーニングにて8〜45秒で互いに5分以内にTimed 25 Foot Walk（T25FW）の2つの治験を完全に終了することができる。

重要な除外基準：妊娠、又は母乳養育；EEGをスクリーニングする際のてんかん様の活性の発作の病歴、又は証拠；ファムプリジンでの以前の治療；スクリーニング前の60日以内のMS悪化の発病；スクリーニング前の6月以内のシクロホスファミド、ミトキサントロン、又は（下肢）ボツリヌス毒素；スクリーニング前の90日以内に免疫調節性治療を開始すること、若しくはスクリーニング前の30日以内の投薬処方計画における変化；又は本研究前の30日以内の副腎皮質ステロイド（局所的なもの以外）、若しくは本研究の間の予定された副腎皮質ステロイド治療；＜30mL／分のクレアチニンクリアランスによって定義される重篤な腎臓機能障害。

一次結果。一次結果は、治療期間の間、T25FWの歩行速度における改善に一致した患者の比率であった（計時歩行応答者と認定された最も速い5人の治療なし来診者（visits）より速い速度である治療来診者の4人うちの少なくとも3人である者）。応答基準の臨床的な有意度は、12項目MS歩行スケール（MSWS-12、歩行障害の評価を報告された患者）、並びに対象、及び臨床医全体的印象（Clinician Global Impression）スケール（SGI、CGI）の両方における変化との相関によって以前に確立した。

二次結果。将来を見越して定義される二次結果は、偽薬治療した患者の治療した計時歩行応答者、及び計時歩行非応答者と比較して、8つの筋肉群における下肢手動筋肉試験（Lower Extremity Manual Muscle Test）（LEMMT）によって測定される脚力であった。

その他の測定。統計学的な比較のための能力のない、多数のその他の測定は、研究全体の総合解析に含めた：MSWS-12、SGI、CGI、Ashworthスコア。

要約。研究は、表1において以下の通りに要約することができる。

結果。合計239人の患者をランダム化した；120人は、ファムプリジンを受け、119人は、偽薬を受けた。227人の患者は、治験（ファムプリジン、及び偽薬についてそれぞれn=113、114）を完了した。図3は、患者の割り付けを示し、及び表2は、研究人口統計を示す。

性分布、及びベースラインEDSSスコアにおけるわずかな相違は、有効性結果に影響を及ぼさなかった。プールされたセンターを制御する、CMHの一般的な関連試験からの性、及び経過タイプについてのp値。治療群、及びプールされたセンターについての主な効果でのANOVAモデルからの年齢、期間、及びEDSSについてのp値。

有効性

計時歩行応答

図4は、プラセボ群と比較して、ファムプリジン治療群がより高い割合の計時歩行応答を有したことを示す。中央を制御するCochran-Mantel-Haenszel（CMH）試験によって解析した。

図5は、ファムプリジン治療群内の応答の割合が全てのMSサブタイプ全体を通してより高く、患者が免疫調節物質で治療されていたかどうかにかかわりなかったことを示す（インターフェロン、ナタリズマブ、又はグラチラマーアセテートによる同時治療を伴う（n=70）、及び伴わず（n=49）の両方の患者の42.9%）。

全時間にわたる歩行速度の変化

図6は、治療期間の全体にわたって一貫してベースラインからおよそ25%まで改善された計時歩行応答者における歩行速度を示す。

脚力の変化

図7は、二重盲検の治療期間の間のスコアにおける変化が、計時歩行応答者解析グループ（偽薬と比較したp値）によって示されることを示す。脚力は、計時歩行応答者対偽薬治療した患者において著しく向上した（p=0.028）。ファムプリジン治療した計時歩行非応答者は、偽薬治療、又はファムプリジン計時歩行応答者グループと著しく異ならなかった。（応答者解析群、及びセンターに対して有効なANOVAモデルを介する平均自乗誤差を使用する最小二乗平均のt検定によって解析した）

その他の有効性測定

その他の有効性測定における変化は、以前の研究と一致した。これは、計時歩行非応答者でなく計時歩行応答者の中のMSWS-12スコア、SGI、及びCGIの改善を含み、更に計時歩行応答の臨床的な有意度を確認する。偽薬治療群と比較してファムプリジン治療群におけるAshworthスコアの改善もあり、これは計画されてない解析において有意であった。

安全性。有害事象を考証すること：患者によって報告された、又はスクリーニング来診から来診7までの間（これは、治験薬投与の最終日の14日後である）の研究人員によって観察される全ての有害事象は、事象が治験薬に関連がある研究者によって考慮されるかどうかに関わらず、有害事象症例報告フォーム（Adverse Event Case Report Form）に従って、記録した。研究（スクリーニング来診から来診7）の間、又は治験薬投与の最終日の14日後に生じる深刻な有害事象（患者が研究から中止された場合）は、キャプチャーし、報告した。

有害事象の大多数は、強度において軽度、又は中程度、かつ一過性であった。有害事象は、MSにおけるファムプリジンの以前の研究で観察されたものと大部分は類似していた。倒れること、及びUTIの頻度における不均衡は、以前の研究（すなわち、MS-F203）では見られなかった。

*中止に至る

3人の患者において中止に至った深刻な有害事象は、その内の1人だけ（膝蓋の破裂）がファムプリジン群であった。

結論。ファムプリジンによる治療は、8週の治療の間、MS患者の有意な比率（42%）において、一貫して歩行速度（計時歩行応答）の改善と関連していた。

この改善は、全てのMSサブタイプで、患者が免疫調節物質で治療されていたか否かに関わらず見られた。

歩行速度における一致した改善は、MSW-12、並びに対象、及び臨床医の両方の全体的印象スケールを含む、患者、及び臨床医の報告された結果における有意な改善と関連していた。

脚力は、計時歩行応答者の中で有意に改善した。

安全性データは、この集団におけるファムプリジンによる以前の経験と大部分一致していた。

腎機能。ファムプリジンは、腎臓によって主にクリアされるので、適当な腎機能が重要である。腎機能が損なわれた患者は、彼らの体に過剰な薬物を蓄積しているかもしれない。クレアチニンクリアランスは、腎機能を測定し、及びモニターする1つの方法である。従って、一部の実施態様において、4-アミノピリジンの持効性製剤は、少なくとも30mL/分のクレアチニンクリアランス速度を有する患者に投与される。腎機能が損なわれる場合、投薬レベルを調整すること、又は治療が中止されることを必要とし得る。一部の実施態様において、腎機能は、クレアチニンクリアランス速度の評価によって、第1の治療の前に評価される。治療の間に適当な腎機能を保証するために、さらなるモニタリングを遂行してもよい。一部の実施態様において、用量は、持続放出錠剤において約5mgの4-アミノピリジンに減少させることができる。その他の実施態様において、用量は、持続放出錠剤において約5mg以下の4-アミノピリジンに減少させることができる。当業者により理解されるであろうとおり、クレアチニンクリアランス速度の規則的なモニタリングは、腎機能が損なわれたかどうかの指標を提供するだろう。次いで、処方する医師は、必要に応じて治療を再評価することができるだろう。

代謝産物。4-アミノピリジンの2つの一次代謝産物が見いだされている：

一部の実施態様において、1つ以上の代謝産物の有効量を、歩行障害、又はMSと関連するその他の状態を治療するために投与してもよい。好ましくは、このような治療は、少なくとも30 mL/分のクレアチニンクリアランス速度を有する腎臓の損なわれていない患者に投与されるだろう。代謝産物、又は代謝産物群の投与は、直接、又は親化合物を介してのいずれであってもよい。直接投与されるときに、代謝産物、又は代謝産物の組み合わせは、4-アミノピリジンの有効な用量と同等用量で投与される。一部の実施態様において、これは、持効性製剤における10mgの4-アミノピリジンと同等用量である。

痙攣。痙攣は、過度の、深い腱反射（例えば、自発的な反射作用）の硬く、又は強固な筋肉によって特徴づけられる。痙攣は、一般に損傷から随意運動を制御する脳の部分まで生じる。これは、また、脳から脊髄まで移動する神経に対する損傷のために、又はMS患者に見られる脱髄を伴って生じ得る。痙攣の症候は：過度の、深い腱反射（膝筋反射、又はその他の反射）；シザリング（はさみの先端が閉じるような脚の交差）；特に触れ、又は移動するときの反復痙攣運動（クローヌス）；筋肉の緊張のため異常な角度での異常なポーズ、肩部、腕、手首、及び指の運びを含む。状態は、歩くこと、移動、又は言語を妨げ得る。重篤な、長期の痙攣は、筋肉の拘縮を引き起こし、固定されて曲がっている関節を生じさせ得る。

痙攣は、歩行速度、及び脚力に加えて評価してもよい。評価されるときに、痙攣は、Ashworth痙縮スコアを使用して、スクリーニング来診、及びそれぞれその後の来診にて評価される。好ましくは、評価は、LEMMTの前であり、6つの下肢筋肉群の評価を含む；体の右、及び左側の膝屈筋、膝伸筋、並びに臀部内転筋。Ashworthスコアは、LEMMTの前に得られる。一貫性のために、評価者は、各来診で同じ手順を使用するべきである。

また、持効性4-アミノピリジンの投与は、特に下肢における痙攣を治療する際に有益効果を有し得る。一部の実施態様において、持効性製剤において約10mgの4-アミノピリジンが、このような治療を必要とするMS患者に投与される。一部の実施態様において、患者は、腎臓が損なわれておらず、少なくとも30mL/分のクレアチニンクリアランスを有する。一部の実施態様において、4-アミノピリジンの1つ以上の代謝産物は、4-アミノピリジンの持効性製剤の有効な用量と同等な用量レベルにて投与してもよい。

当業者であれば、本明細書に開示される治療の方法を、多発性硬化症に罹患している患者において使用してもよいことを認識するだろう。より具体的には、本方法は、MSの4つの主なサブタイプの1つに罹患している患者を治療する際に使用してもよい。特に、本発明者は、被験者における再発寛解型多発性硬化症を治療する方法であって、前記被験者に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法を想定する。被験者における二次進行性多発性硬化症を治療するために、前記被験者に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、さらなる方法が想定される。特に、治療は、MSに伴う歩行障害に対処するだろう。なお更に、被験者における、一次進行性多発性硬化症を治療する方法であって、前記被験者に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含む、前記方法である。特に、治療は、MSに伴う歩行障害に対処するだろう。最後に、被験者における進行性再発性多発性硬化症を治療する方法は、また、前記被験者に1日2回10ミリグラム以下の4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含むことが想定される。特に、治療は、MSに伴う歩行障害に対処するだろう。

本発明は、その一定の好ましい態様に関してかなり詳細に記述したが、その他のバージョンも可能である。従って、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、記述に限定されるべきでなく、好ましいバージョンを本明細書内に含む。

Claims (17)

1. 対象における多発性硬化症を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含み、前記多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症、二次進行性多発性硬化症、一次進行性多発性硬化症、及び進行性再発性多発性硬化症から選択される、前記方法。
2. 前記持効性アミノピリジン組成物が3-ヒドロキシ-4-アミノピリジン、及び3-ヒドロキシ-4-アミノピリジンサルフェートの一方、又は両方を含む、請求項1記載の方法。
3. 1日2回が12時間毎である、請求項1記載の方法。
4. 対象における多発性硬化症を治療する方法であって、
   前記対象に免疫調節物質を投与すること；及び、
   前記対象に前記対象に1日2回10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与すること、
   を含む、前記方法。
5. 前記免疫調節物質がインターフェロン、ナタリズマブ、グラチラマーアセテート、これらの組み合わせから選択される、請求項4記載の方法。
6. 対象における多発性硬化症と関連する痙縮を治療する方法であって、前記対象に1日2回10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することを含み、前記対象の痙縮が減少される、前記方法。
7. 対象における多発性硬化症を治療する方法であって、
   前記患者のクレアチニンクリアランスを測定すること；及び、
   前記対象のクレアチニンクリアランスが30ml／分以上である場合、前記対象に1日2回10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与すること、
   を含む、前記方法。
8. 10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む前記持効性組成物の初投与の前に前記患者のクレアチニンクリアランス発生を測定する、請求項7記載の方法。
9. 治療期間の間に前記患者のクレアチニンクリアランス発生を測定する、請求項7記載の方法。
10. 前記対象に1日2回10ミリグラムの4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与することが、前記対象のクレアチニンクリアランスが30ml／分未満でない限り続けられる、請求項7記載の方法。
11. 対象における多発性硬化症を治療する方法であって、
    前記患者のクレアチニンクリアランスを測定すること；及び、
    4-アミノピリジンを含む持効性組成物を投与すること、
    を含み、
    前記患者に対する投与の量、及び頻度が、該測定されたクレアチニンクリアランスに依存的である、前記方法。
12. 多発性硬化症を治療するための4-アミノピリジンを含む持効性組成物の有効性を試験する方法であって：
    約30mL／分未満のクレアチニンクリアランス速度を有する患者を除く、特定の算入、及び除外基準に基づいて、研究のための潜在的患者を評価すること；
    偽薬、又はファムプリジン-SRを受け取ることについて、彼らに、又は二重盲検試験のエバリュエータに知られていない、偽薬、及びファムプリジン-SR群に対して、患者の既知の一部を割り当てること；及び、
    治療の8週の経過にわたって歩行速度、脚力、及び痙縮の1つ以上を評価すること、
    を含む、前記方法。
13. クレアチニンクリアランス速度が各評価の前に得られる、請求項12記載の方法。
14. 多発性硬化症を治療するための4-アミノピリジンを含む持効性組成物の有効性を評価する方法であって、
    偽薬、又はファムプリジン-SRを受け取ることについて、彼らに、又は二重盲検試験のエバリュエータに知られていない、偽薬、及びファムプリジン-SR群に対して、多発性硬化症患者のサンプルの既知の一部を割り当てること；及び、
    治療の経過にわたって前記患者について歩行速度、脚力、及び痙縮の1つ以上を評価すること；を含み、
    患者の前記サンプルのサイズが、約90%の力、及び0.05以下の統計的有意性レベルを提供する、前記方法。
15. 特定の算入、及び除外基準に基づいて、研究のための潜在的患者を評価することを更に含む、請求項14の方法。
16. 前記除外基準が約30mL／分未満のクレアチニンクリアランス速度である、請求項15記載の方法。
17. 前記治療の経過が8週である、請求項14記載の方法。

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