CN102442942A - 4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I～VIII，此外，本发明还公开了其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。本发明公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物提供了比无定形状态更优的原料药物质形态，为制备用于改善多发性硬化患者的步行速度，同时缓解多发性硬化的其他症状的制剂提供了最佳选择。

Description

4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用
发明领域：
本发明公开了4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物及其制备和应用。
技术背景：
多发性硬化是一种慢性致残性自身免疫性疾病。据国际多发性硬化学会统计显示，在全世界范围内有超过250万人被诊断罹患此病，其中仅美国就有40万患者深受其害。多发性硬化症的临床表现主要包括进行性行走困难，容易疲劳，身体协调性丧失以及视力、记忆力的下降，并伴有热敏感性。在多发性硬化的所有发病类型中最常见的是驰张型，主要表现为继数月至数年缓解期后的突然急性发作，不伴随任何新的病征表现。其次就是持续型，即自发病之时起，疾病呈进行性加重，中间并不伴有缓解期，表现为一个持续的、不可逆的神经退行性病变过程。但不论是哪种类型，在多发性硬化的病程中，患者步行速度的缓慢是一个重要的症状。步行速度的变缓会使患者的自主活动受限，影响其正常的日常生活。
目前，用于治疗多发性硬化的药物，主要是通过减少中枢神经系统的炎症性损害起作用，且多是通过非口服途径给药。
日前，一种新型多发性硬化口服治疗药物Ampyra(4-氨基吡啶，dalfampridine)获得FDA的批准并在美国上市，成为首种可以口服治疗多发性硬化的药物，也是第一个获得FDA批准用于改善多发性硬化患者步行速度的药物。
Ampyra的研究可以追溯到20世纪60年代。当时Floyd Davis博士通过临床观察发现，相当一部分多发性硬化患者，当体温略有降低的时候，其病症就会减轻。在多发性硬化患者中，环绕在脑神经和脊髓神经周围的髓鞘遭受到破坏，造成了短路。但是，低体温却可以使电脉冲沿着神经纤维继续传导，这一发现很重要，说明神经纤维受损并不是像以前一直认为的那样是不可逆的。
该研究团队此后进行了一系列的实验室研究，以探求此种现象的发生机制，并试图寻找一种化合物，可以模仿体温较低时对神经纤维的影响，而且研究了一些能够阻滞神经纤维中钾离子通道的药物，比如4-氨基吡啶(dalfampridine)。
1983年，11例因多发性硬化而导致视力和运动功能受损的患者注射了dalfampridine，结果收到了惊人的疗效----患者的不行速度及视力均得以改善。
III期临床试验时，这种药物表现出在步行速度方面的持续改善。在一系列的临床试验中，以dalfampridine治疗的多发性硬化患者步行速度比接受安慰剂者更快，接受规定剂量dalfampridine的患者中，步行速度与基线水平相比至少提高10％-30％的患者比例明显高于安慰剂组。
研究中发现，虽然dalfampridine是用于改善多发性硬化患者的步行速度，但同时也缓解了多发性硬化的其他症状，因为该药还具有恢复神经信号传导的作用。
但目前尚未有4-氨基吡啶的多晶型物报道。众所周知，化合物的多晶型物与无定型物相比，具有更好的稳定性，可延长原料药的保质期，而且更有利于制剂的制备工艺。因此，将原料药制备成多晶型物通常是原料药物质形态的最佳选择。
发明内容
本发明公开了4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物及其制备方法和应用。
本发明公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物可由以下几种方法制备：
1、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清，静置冷却析出固体。
2、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，静置冷却析出固体。
3、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清，搅拌冷却析出固体。
4、将4-氨基吡啶与单一溶剂加热溶清后，搅拌冷却下向体系中滴加不良溶剂，析出固体。
5、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，搅拌冷却析出固体。
6、将4-氨基吡啶与混合溶剂加热溶清，搅拌下冷却，同时滴加不良溶剂，析出固体。(注：冷至室温若还无析出，可移入冰箱冷却至5度。)
本发明中所述的单一溶剂如无特殊说明均指：醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
本发明中所述的混合溶剂如无特殊说明均指：醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂中的两种或两种以上的混合溶液，具体的包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或石油醚等中的两种或两种以上的混合溶液。
本发明中所述的不良溶剂如无特殊说明均指：醇、酯、酮、醚、酰胺、砜或亚砜类溶剂中的一种，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳或石油醚中的一种。
本发明公开了4-氨基吡啶或其溶剂化物的八种多晶型物，即多晶型物I～VIII。
本发明中的X射线粉末衍射图谱的测量条件：
样品量：约100mg，
靶：Cu，
滤片：单色，
电压/电流：40kV/100mA，
狭缝：SS/DS 1°，RS 0.3mm，
扫描速度：8°/分。
本发明中公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的八种多晶型物中峰强度在15以上的峰见以下各表：
(1)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I
X射线粉末衍射图谱中的峰
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 18.940   83.0  20.040   26.7
 24.381   100.0  29.601   32.1
(2)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物II
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 20.101   88.1  21.380   15.9
 24.361   100  29.260   16.3
 30.140   31.9  33.039   27.1
(3)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物III
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 18.980   100.0  24.321   21.7
 38.619   17.5
(4)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物IV
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 20.020   100.0  20.119   99.3
 24.259   93.4  24.419   98.5
 29.200   26.7
(5)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物V
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 14.160   35.4  18.979   33.0
 19.980   48.8  21.340   34.5
 24.361   100.0  29.259   19.6
(6)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VI
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 20.179   76.5  24.440   100.0
 29.300   30.0
(7)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VII
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 20.019   100.0  24.319   46.6
 29.120   27.4
(8)4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VIII
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)
 20.060   50.5  24.401   60.6
 29.280   100.0
本发明提供的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物使用时可以是单一的一种多晶型物，也可以是两种或两种以上的多晶型物的混合物。
本发明公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物作为药物活性成分应用时单位使用剂量范围为：0.01～500mg；最佳单位使用剂量为0.1～100mg。
本发明中所述的单位使用剂量如无特殊标注均指：能施用于患者并且易于操作和包装的单元，即单个剂量。
本发明中公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物作为药物活性成分时的可用于治疗多发性硬化，包括但不限于温和型多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、复发渐进型多发性硬化或慢性渐进型多发性硬化。
本发明公开的4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物作为药物活性成分应用时可以与适宜的制剂辅料制备成相应的剂型，包括但不限于：片剂(包括但不限于普通片剂、口含片、泡腾片、肠溶片、缓释片、控释片或口崩片)、胶囊剂(包括但不限于硬胶囊或软胶囊)、粉针(包括但不限于普通粉针或冻干粉针)、溶液制剂、气雾剂、喷剂、膏剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂、颗粒剂、冻干速溶片、植入剂或栓剂等经由口服、注射、吸入、滴眼、滴耳、透皮、直肠、阴道给药等给药方式应用的制剂。
本发明中所述的适宜的制剂辅料包括但不限于：崩解剂、填充剂、着色剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、泡腾剂、防腐剂、溶剂和/或助溶剂。
本发明中所述的崩解剂包括但不限于：淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)或处理琼脂(TAG)中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的填充剂包括但不限于：明胶、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、山梨醇、羟乙基纤维素、糊精、微晶纤维素(MCC)、乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、淀粉或糖粉中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的着色剂包括但不限于：胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、胭脂红或叶绿素中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的矫味剂包括但不限于：天然矫味剂和人工矫味剂，如甜菊甙、木糖醇、阿司巴甜、甜橙固体香精、甜蜜素、水果香精、蔗糖、葡萄糖、薄荷脑、枸橼酸、维生素C或山梨糖中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、蜡类、三醋酸甘油酯或十二烷基硫酸镁中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的助流剂包括但不限于：微粉硅胶、Cab-O-sil(Cabot公司)、Arosil(Degussa公司)或水合硅铝酸钠中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的粘合剂包括但不限于：水、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙醇中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的泡腾剂中的酸源包括但不限于：枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸或精氨酸中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的泡腾剂中的碱源包括但不限于：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的防腐剂包括但不限于：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸中的一种或一种以上的混合物，其中所述的尼泊金类包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的溶剂包括但不限于：水、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或甘油中的一种或一种以上的混合物。
本发明中所述的助溶剂包括但不限于：泊洛沙姆、乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的一种或一种以上的混合物。
附图说明：
图1：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I的X射线粉末衍射图谱；
图2：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物II的X射线粉末衍射图谱；
图3：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物III的X射线粉末衍射图谱；
图4：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物IV的X射线粉末衍射图谱；
图5：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物V的X射线粉末衍射图谱；
图6：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VI的X射线粉末衍射图谱；
图7：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VII的X射线粉末衍射图谱；
图8：4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VIII的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式：
本发明熔点测定仪如无特殊标注均为：BUCHI-B-545；熔点管：华西医科大学仪器厂生产0.9～1.1mm熔点管。
实施例1、多晶型物I
将1.6克4-氨基吡啶加入到15mL甲苯和6mL吡啶的混合液中，加热至95℃溶清，无色清液，静置冷却至室温并保持3小时，抽滤，滤饼空气中干燥。得晶型I，熔点151.8-152.2℃。
实施例2：多晶型物II
方法a：将3克4-氨基吡啶加入到2mL丙酮和2mL水的混合液中，加热至80℃溶清，静置冷却至室温，静置2小时，抽滤，所得滤饼空气中干燥，得晶型II，熔点160-160.8℃。
方法b：将4.5克4-氨基吡啶加入到3mL乙醇和3mL水的混合液中，加热至85℃溶清，无色清液，静置冷却至5℃，保持3小时，抽滤，所得滤饼空气中干燥，得晶型II。
实施例3：多晶型物III
方法a：2.2克4-氨基吡啶加入到20mL四氯化碳和5mL异丙醇的混合液中，加热至86℃回流溶清，静置冷却至5℃，保持20min，抽滤。所得滤饼在空气中干燥，得晶型III，熔点159.8-160.2℃。
实施例4：多晶型物IV
方法a：将2.8克4-氨基吡啶加入到20mL丙酮中，加热至70℃溶清，静置冷却至室温，保持3小时，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型IV。熔点159.8-161.5℃。
方法b：将2克4-氨基吡啶加入到15mL四氢呋喃中，加热至85℃溶清，静置冷却至室温，保持3小时，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型IV。
实施例5：多晶型物V
方法a：将3克4-氨基吡啶加入到2mL乙腈和2mL水的混合液中，加热至80℃溶清，静置冷却至5℃，保持20min，有片状固体析出，移至室温，静置2小时。抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型V，熔点159.8-161.5℃。
方法b：将1.8克4-氨基吡啶加入到20mL水中，加热至90℃溶清，静置冷却至5℃，保持20min，有析出，移至室温，静置过夜。抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型V。
实施例6：多晶型物VI
方法a：2.2克4-氨基吡啶溶于16mL乙二醇二甲醚和4mL乙二醇单甲醚的混合溶液中，加热至回流溶清，静置冷却至室温，移入冰箱冷藏过夜，有析出，抽滤。所得滤饼在空气中干燥，得晶型VI。
方法b：1.8克4-氨基吡啶溶于30mL乙酸乙酯中，加热至85℃溶清，静置冷却至室温，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型VI。
方法c：将3克4-氨基吡啶溶于15mL乙腈，加热至85℃回流溶清，搅拌下冷却至室温，抽滤。所得滤饼在空气中干燥，得晶型VI。
实施例7：多晶型物VII
方法a：将1.8克4-氨基吡啶溶于16mL正己烷和2.5mL N，N-二甲基乙酰胺的混合液中，加热至85℃溶清，分层。搅拌下冷却，同时滴加20mL二氯甲烷，体系很快变成一相，滴加完毕，有细小针状晶体析出。室温静置1小时，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型VII。熔点160-162℃。
方法b：将2.8克4-氨基吡啶溶于10mL乙腈中，加热至85℃溶清，静置冷却至室温，保持3小时，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型VII。
方法c：将1.8克4-氨基吡啶溶于30mL氯仿和1mL甲醇的混合液中，加热至75℃溶清，静置冷却至室温，静置3小时，抽滤，所得滤饼在空气中干燥，得晶型VII。
方法d：将2.8克4-氨基吡啶加入到20mL乙腈中，加热至70℃溶清，静置冷却至室温并保持3小时，抽滤，空气中干燥。得晶型VII。
实施例8：多晶型物VIII
3克4-氨基吡啶溶于8mL乙醇，加热至85℃回流10min，静置冷却至室温，抽滤。所得滤饼在空气中干燥，得晶型VIII。熔点：157.6～158.5℃。

Claims (12)

1.4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物。
2.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物I的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  18.940   83.0  20.040   26.7  24.381   100.0  29.601   32.1
3.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物II的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  20.101   88.1  21.380   15.9  24.361   100  29.260   16.3  30.140   31.9  33.039   27.1
4.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物III的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  18.980   100.0  24.321   21.7  38.619   17.5
5.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物IV的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  20.020   100.0  20.119   99.3  24.259   93.4  24.419   98.5  29.200   26.7
6.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物V的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  14.160   35.4  18.979   33.0  19.980   48.8  21.340   34.5  24.361   100.0  29.259   19.6
7.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VI的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  20.179   76.5  24.440   100.0  29.300   30.0
8.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VII的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  20.019   100.0  24.319   46.6  29.120   27.4
9.权利要求1中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物，其特征为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物VIII的X射线粉末衍射图谱具有以下峰：
 衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  衍射角度(2θ，°)   强度(I/I0)  20.060   50.5  24.401   60.6  29.280   100.0
10.权利要求1-9任一项中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物的制备方法，其特征为4-氨基吡啶溶于单一溶剂或混合溶剂，加热溶清后降温或降温的同时加入不良溶剂，析出固体。
11.权利要求1-9任一项中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物的应用，其特征为所述的应用为4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物制备成治疗多发性硬化的药物。
12.含有至少一种权利要求1-9任一项中4-氨基吡啶或其溶剂化物的多晶型物的制剂，其特征为所述的制剂为片剂、胶囊剂、粉针剂、溶液制剂、气雾剂、喷剂、膏剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂或植入片等经由注射、口服、吸入、透皮吸收、滴眼、滴耳、直肠或阴道给药方式使用。
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