CN110869009B - 氨吡啶tts - Google Patents
氨吡啶tts Download PDFInfo
- Publication number
- CN110869009B CN110869009B CN201880046222.3A CN201880046222A CN110869009B CN 110869009 B CN110869009 B CN 110869009B CN 201880046222 A CN201880046222 A CN 201880046222A CN 110869009 B CN110869009 B CN 110869009B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fampridine
- transdermal therapeutic
- therapeutic system
- active ingredient
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 title description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 49
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 claims description 7
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 6
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- MMJLNRYUGRYJII-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine;pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1.NC1=CC=CC=N1 MMJLNRYUGRYJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用于氨吡啶皮肤给药的透皮治疗系统，包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层和任选的可剥离的保护层，其中该压敏粘合性储库层由氨吡啶和至少一种不含游离羧酸和/或羧酸根的基质聚合物形成，并且其中在基质聚合物中氨吡啶的含量为＜5重量％。由于在储库层中缺少羧酸和/或羧酸根以及低的装载量，确保了该系统以比现有技术中已知的显著更高的给药速率给药活性成分，其中实现了与已知系统相比相当的活性成分热力学活性。本发明还涉及用于制备相应的透皮治疗系统的方法。
Description
本发明涉及用于氨吡啶(fampridine)给药的透皮治疗系统，其包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层和任选的可再剥离的保护层，并且涉及其制备方法。
氨吡啶(4-氨基吡啶)可逆地抑制神经细胞中的大量钾通道。活性成分保持神经的动作电位并且因此可抑制患者中多发性硬化症(MS)的神经症状；尤其是，可通过用氨吡啶治疗来改善对行动能力的破坏。
多发性硬化症是中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其会侵害大脑、脊髓或视神经。这种疾病的起因被认为是自身免疫反应。身体的炎症和免疫细胞错误地攻击身体自身的组织。这导致神经纤维(髓鞘)的包膜层的破坏并对神经纤维自身产生损害，结果是神经刺激在受影响的纤维中传递较差。在其正常功能中，包膜层类似于电缆的绝缘层围绕神经轴突，并且对于确保神经脉冲以适当的速度到达期望的位置是必要的。如果包膜层损坏，这就不再可能。
氨吡啶尤其在美国、澳大利亚和德国被批准作为用于治疗多发性硬化症的药物。该药物以商品名以片剂形式销售，通常必须每天服用两次，剂量为10mg。这种给药形式的缺点是患者必须定期服用片剂，并且难以在体内实现均匀的活性成分水平。
近些年，透皮治疗系统(TTS)作为给药形式广泛用于治疗多种疾病的普遍，因为它们与常规的给药形式相比具有优势。这些优势尤其在于精确和恒定地释放活性成分，这对于实现血浆中活性成分的恒定浓度是必要的。另外，可避免首过效应(First-Pass-Effekt)并可提高依从性，因为患者不必定期服用片剂。与其它局部施用系统例如软膏或乳膏相比，透皮治疗系统的优势在于，它们可在精确的区域上、并因此精确剂量地施用，并且没有软膏意外擦除和污染其它皮肤位置的风险。另外，软膏或片剂必须定期施用，因为其通常不可能实现活性成分的延迟释放。
多年来，认为在透皮治疗系统中使用活性成分是没有问题的，并因此认为这种施用形式可用于各种活性成分。然而，近年来被证实有误，因为活性成分通过皮肤的分子运输构成限制因素。对于许多活性成分而言运输通过角质层的外皮层太缓慢，使得不能够实现有效的释放和因此活性成分在血浆中的有效浓度。在商业水平上，因此通过透皮治疗系统释放活性成分仅限于少数非常强效的活性成分。可在例如Wiedersberg等人J.ControlledRelease，190(2014)第150-156页发现这方面的综述。
JP 2015 110 539中描述了含有4-氨基吡啶作为活性成分的透皮治疗系统。透皮治疗系统在压敏粘合性储库层中含有5至20重量％氨吡啶，然而基质聚合物应具有相对于活性成分而言0.13的最小羧酸根含量。与例如具有羟基基团的基质聚合物相比，活性成分改进的稳定性应由羧基基团产生。另外，对于含有羟基基团的基质聚合物而言，观察到随时间释放速率的剧烈波动。
上述教导的问题在于，在释放系统中非常高的活性成分浓度(5至20重量％)。这是由基质聚合物中的羧基基团引起的，羧基基团在一方面确实允许改进活性成分在基质聚合物中的溶解度(通过与胺单元形成盐)，但是在另一方面阻碍活性成分向皮肤的完全释放，使得即使TTS仍含有大量的活性成分，而未达到药学有效的释放水平。
在透皮治疗系统中，高活性成分含量与缺点有关。这些缺点在于，在制备中需要更多活性成分，并且用过的贴剂仍含有相对大量的必须被处理的活性成分。另外，还出于药物安全性的原因，在透皮治疗系统中力求避免高的活性成分含量。因此，具有低活性成分含量的透皮治疗系统将更经济、对环境更友好并且更安全。
因此，本发明的目的是开发用于释放氨吡啶的透皮治疗系统，其活性成分含量低，并且其中在预期释放时间段内从TTS尽量释放氨吡啶。
根据本发明，通过透皮治疗系统实现了该目的，所述透皮治疗系统包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层和任选的可再剥离的保护层，其中该压敏粘合性储库层含有氨吡啶和至少一种基质聚合物，其中该基质聚合物不含游离羧酸和/或羧酸根，并且其中氨吡啶在基质聚合物中的含量为＜5重量％(表示为聚合物基质中的活性成分比例；该活性成分主要以溶解形式存在)。
氨吡啶的重量％涉及游离碱氨吡啶。
氨吡啶碱在没有游离的羧酸和/或羧酸根的基质聚合物中的饱和浓度比在现有技术中使用的基质聚合物中的更低。可因此使用较低的活性成分含量达到与使用具有游离的羧酸和/或羧酸根的基质聚合物的热力学活性类似的热力学活性。
同时，出乎预料地发现，根据本发明的透皮治疗系统具有良好至充足的粘附力，即使没有使用基质聚合物，尤其是具有羧基基团的聚丙烯酸酯，其也赋予聚合物高自粘性。因为氨吡啶不具有任何自粘性，所以这种方案更令人惊讶。
在优选实施方案中，透皮治疗系统在基质聚合物中含有0.5至4重量％的氨吡啶。
尽管与现有技术相比含量更低，但是仍可实现期望的每日剂量。相对于现有技术的优势由以下产生：更少活性成分用于制备TTS、由此产生的较低制备成本、较简单的清理和较大的安全性。
优选不可渗透活性成分的背衬层由复合材料构成并包含经铝气相沉积的膜。该膜有利地基于不可渗透活性成分的材料，其中可将聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯，聚烯烃例如聚乙烯或聚丙烯，乙烯乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚酰胺(尼龙)或聚氨酯指定为适合的材料。
关于基质聚合物，本发明的透皮治疗系统不受任何相关限制，例外是它不含任何游离的羧酸和/或羧酸根。在本发明上下文中，表述“游离的羧酸和/或羧酸根”意指以未键合和未络合的形式存在的-CO2H-和-CO2 --基团。以酯的形式键合的或者配位到形成络合物的金属尤其是过渡金属例如钛上的-CO2-基团，不视为是游离的羧酸和/或羧酸根，然而在本说明书的范围内，具有非配位金属离子例如碱金属离子或碱土金属离子的羧酸盐应视为是游离的羧酸根。
在优选实施方案中，储库层的基质聚合物包含线性的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
另外的适合的基质聚合物是丙烯酸酯聚合物，尤其是丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸和钛螯合物酯(其中与钛键合的丙烯酸形成交联点)形成的自交联丙烯酸酯共聚物的形式，或者丙烯酰乙酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯形成的非自交联丙烯酸酯共聚物的形式。
同样可有利地用作基质聚合物的聚合物是聚异丁烯，其可单独使用或与聚丁烯组合使用。
此外，极性的乙烯基聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基醇也可用作基质聚合物。
最后，非有机聚合物例如聚硅氧烷也可用作基质聚合物。还能够使用前述聚合物的混合物作为基质聚合物，然而条件是聚合物彼此充分相容，使得聚合物组分基本上没有偏析。然而，基于生产基于不同聚合物的储库层所必需的较高的加工耗费，优选的是TTS仅含有一种聚合物类型作为储库层。
基质聚合物在储库层中占最大比例。储库层因此通常含有在70-99重量％、优选75-97重量％和非常特别优选80-95重量％范围内的基质聚合物比例。
除前述成分之外，储库层还可含有常规的添加剂。可能的添加剂的类型取决于使用的聚合物和活性成分。取决于它们的功能，可将这些分为增塑剂、增粘剂、稳定剂、载体、扩散和渗透调节添加剂、或填料。在这方面可能的生理学上安全的物质是本领域技术人员已知的。储库层具有使得确保与皮肤的连续接触的自粘性。
适合的增塑剂的实例提及二羧酸的二酯例如己二酸二正丁酯和三酸甘油酯类，尤其是中等链(即C6-C14)三酸甘油酯类，例如辛酸/癸酸椰子油酯。
关于以上提到的添加剂，与基质聚合物类似，应注意这些应不具有游离的羧酸和/或羧酸根，因为这与提供氨吡啶从透皮治疗系统的最大可能释放的目的相反。添加剂优选不含羧酸和/或羧基基团。
与储库层接触并且在使用前去除的可再剥离的保护层例如包含与用于制备背衬层相同的材料，只要它们例如通过硅酮处理是可剥离的。其它可剥离的保护层例如为聚四氟乙烯、经处理的纸、玻璃纸、聚氯乙烯等。如果在施加保护层之前将根据本发明的层合体分为适合于治疗(贴剂)的规格，保护层规格然后可具有突出端，借助于该突出端可容易地将它们从贴剂上除去。
透皮治疗系统的预期施用时间优选为至少12小时、更优选至少24小时、和甚至更优选至少48小时。活性成分量必须与相应地期望施用时间相协调。
优选配置根据本发明的透皮治疗系统使得实现释放的氨吡啶的每日剂量在大约5-50mg、且优选7-25mg范围内。为此，将TTS制成适合的尺寸，例如在5-20cm2的范围内。
根据本发明的透皮治疗系统适合于治疗具有多发性硬化症的患者。因此本发明的另一方面涉及如上所述的透皮治疗系统在治疗多发性硬化症中的用途。
本发明最后涉及用于制备根据本发明的透皮治疗系统的方法。
用于制备上述透皮治疗系统的方法需要至少以下步骤：
-在可再剥离的保护层上施用溶液，所述溶液包含基质聚合物、氨吡啶和至少一种药学上可接受的溶剂；
-干燥该溶液从而形成压敏粘合性储库层；和
-将不可渗透活性成分的背衬层施用至该压敏粘合性储库层。
药学上可接受的溶剂包含用于药学施用的常规溶剂和这样的溶剂的混合物。
关于用于制备上述透皮治疗系统的方法的优点，参考透皮治疗系统的描述。
下文将以实际实施例为基础更详细地解释本发明。
实施例1：测定氨吡啶在不同聚合物中的饱和浓度CS
通过Liu(Liu,P.,Gargiulo,P.,Wong,J.和Novartis(1997)A Novel Method forMeasuring Solubility of a Drug in an Adhesive,Pharmaceutical Research 14，第317页)描述的方法测定在各种聚合物基质中氨吡啶的饱和浓度CS。
在这个方法(专业人士已知为“Sandwich”方法)中，如下测定饱和浓度：
构造层合体，其具有以下层顺序：保护膜-具有活性成分(溶解的和未溶解的)的供体层-可渗透活性成分的膜-不具有活性成分的受体层-保护膜。两个保护膜由相同的材料制成；供体和受体层的基质材料同样是相同的。
通过将活性成分溶解在聚合物在有机溶剂中的溶液中来制备供体层。必须选择活性成分的浓度足够高，可在聚合物基质中识别出未溶解的残留物，使得可靠地超过供体层中的饱和浓度CS。将这种溶液施涂至保护膜，并蒸发工艺溶剂。然后用膜覆盖供体层的粘合表面。在长度方向上切割成的由再生纤维素(ZelluTrans，Firma Roth，46mm平面宽度)制成的透析软管被用作膜。与供体层类似在没有活性成分的情况下制备受体层，并且施加到膜的另一侧。
如此制备的层合体然后在室温下储存7天，在该时间过程中活性成分通过膜扩散至受体层中。然后测定供体层中的活性成分浓度。为此，使用具有标准化面积的冲压工具冲出大约1cm2的试样。然后揭除膜，称重没有膜的冲压件，并记录它们的重量(m1)。然后将冲压件放置在有机溶剂中从而去除基质。去除背衬层、清洗和干燥，并测定它们的重量(m2)。如下两个测量值给出受体层的聚合物部分的重量：
m3＝m1-m2
然后使用HPLC方法测定溶液中的氨吡啶浓度，并且计算在供体层中的浓度。在表1中总结了根据该实验方法测定的在不同的聚合物基质中氨吡啶的饱和浓度：
表1：在不同聚合物基质中氨吡啶的CS
从表1清楚地看出，氨吡啶在中性聚合物中的饱和浓度CS为大约3％，然而在酸性聚合物中测定的饱和浓度大约3倍高。在聚硅氧烷中测得非常低的氨吡啶CS。
实施例2：制备氨吡啶TTS
制备了基于不同基质聚合物的透皮治疗系统：
a)具有聚异丁烯(PIB)的TTS
制备聚异丁烯溶液
在数天搅拌下在250g甲苯中溶解各50g的Oppanol B 10和Oppanol B 100。获得了具有28.6％固体的350g溶液。
制备样品1、2和3
在搅拌下将0.6g、0.9g或1.2g氨吡啶碱分散至各100g制备的聚异丁烯溶液中，并且搅拌数小时直至固体完全溶解。使用Erikson刮板将这三种溶液施涂至100μm硅化处理的PET膜(Mitsubishi RN 100)上。甲苯蒸发后，每单位面积的重量为大约90g/m2。样品1中氨吡啶浓度为2％，样品2中氨吡啶浓度为大约3％，并且样品3中氨吡啶浓度为大约4％。
b)具有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)的TTS
制备苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物溶液
在数天搅拌下在250g甲苯中溶解95g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和5g松香醇。获得了具有28.6％固体的350g溶液。由于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物不是压敏粘合剂，因此添加松香醇作为增粘树脂。
制备样品4、5和6
在搅拌下将0.8g、1.2g或1.5g氨吡啶碱分散至各100g制备的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物溶液中，并且搅拌数小时直至固体完全溶解。使用Erikson刮板将这三种溶液施加至100μm硅化处理的PET膜(Mitsubishi RN 100)。甲苯蒸发后，每单位面积的重量为大约90g/m2。样品4中氨吡啶浓度为2.7％，样品5中氨吡啶浓度为大约4％，并且样品6中氨吡啶浓度为大约5％。
c)具有聚丙烯酸酯的TTS
用作医用压敏粘合剂的聚丙烯酸酯可作为有机溶剂中的溶液商购获得。对于样品7-9而言，使用Henkel的以下商用产品:Durotak87-4287(在乙酸乙酯中的丙烯酰乙酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯的中性丙烯酸酯共聚物(39％固体含量))和Durotak387-2051(在乙酸乙酯/正庚烷中丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸的酸性丙烯酸酯共聚物(51.5％固体含量))作为参考。
中性聚丙烯酸酯中TTS样品7、8和9
在搅拌下将0.8g、1.3g或1.6g氨吡啶碱分散至各100g Durotak87 4287中，搅拌数小时直至固体完全溶解。使用Erikson刮板将这三种溶液施涂至100μm硅化处理的PET膜(Mitsubishi RN 100)上。溶剂蒸发后，每单位面积的重量为大约135g/m2。样品7中氨吡啶浓度为2％，样品8中氨吡啶浓度为大约3.3％，并且样品9中氨吡啶浓度为大约3.95％。
酸性聚丙烯酸酯中TTS(参考)样品10、11和12
在搅拌下将4g、6g或7g氨吡啶碱分散至各100g Durotak 3872051中，搅拌数小时直至固体完全溶解。使用Erikson刮板将这三种溶液施涂至100μm硅化处理的PET膜(Mitsubishi RN 100)。溶剂蒸发后，每单位面积的重量为大约90g/m2。样品10中氨吡啶浓度为7.2％，样品11中氨吡啶浓度为大约10.4％，并且样品12中氨吡啶浓度为大约12％。
d)聚硅氧烷中的TTS
制备聚硅氧烷在甲苯中的溶液
将氨吡啶碱充分溶解在芳香烃中而不是正庚烷中。因为聚硅氧烷的甲苯溶液是不可商购得到的，所以使用来自Dow Chemicals的BIO PSA 4201(正庚烷中的聚硅氧烷)作为原料。蒸发溶剂并用多至使得获得具有大约75％固体的溶液的甲苯，溶解橡胶状聚合物残留物。
制备样品13、14和15
在搅拌下将0.25g、0.5g或1g氨吡啶碱分散至各100g制备的聚硅氧烷的甲苯溶液中，并且搅拌数小时直至固体完全溶解。使用Erikson刮板将这三种溶液施涂至100μm硅化处理的PET膜(Mitsubishi RN 100)。甲苯蒸发后，每单位面积的重量为大约90g/m2。样品13中氨吡啶浓度为0.33％，样品14中氨吡啶浓度为大约0.66％，并且样品15中氨吡啶浓度为大约1.3％。
在样品14和15中活性成分结晶。
渗透结果
使用样品1-15在具有人类皮肤的Franz细胞中进行渗透实验。表2中总结了实验参数。
表2：体外渗透的实验参数
表3中说明了渗透研究的结果、氨吡啶的绝对含量和活性成分利用率。
表3：经24h Franz细胞中的人类皮肤500μm上测量的平均(x来自n＝6)氨吡啶通量
*氨吡啶浓度接近饱和浓度CS
从表3可以看出，使用1-2TTS/天时使用具有活性面积<40cm2的中性聚合物TTS使氨吡啶以每日剂量(对应于口服每日剂量)可透皮得到。样品3和9是尤其适合的。
Claims (7)
1.用于氨吡啶皮肤给药的透皮治疗系统，包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层，和任选的可再剥离的保护层，其特征在于，该压敏粘合剂层含有氨吡啶和至少一种基质聚合物，其中该基质聚合物不含游离羧酸和/或羧酸根，并且其中在该基质聚合物中氨吡啶的含量为0.5-4重量％，其中所述透皮治疗系统制成5-20cm2的范围内的尺寸，并且其中该基质聚合物含有线性的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯的自交联或非自交联丙烯酸酯共聚物，聚异丁烯，或聚丁烯和聚异丁烯。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，该不可渗透活性成分的背衬层由复合材料构成并包含经铝气相沉积的膜。
3.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，其被设计为至少24小时的施用时间。
4.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其特征在于，其被设计为释放5-50mg的氨吡啶每日剂量。
5.根据权利要求4所述的透皮治疗系统，其特征在于，其被设计为释放7-25mg的氨吡啶每日剂量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统，其用于治疗多发性硬化症。
7.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的透皮治疗系统的方法，其特征在于以下步骤：
-在可再剥离的保护层上施用溶液，所述溶液包含基质聚合物、氨吡啶和至少一种药学上可接受的溶剂；
-干燥该溶液形成压敏粘合性储库层；和
-将不可渗透活性成分的背衬层施加至该压敏粘合性储库层。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102017115701.8 | 2017-07-12 | ||
| DE102017115701.8A DE102017115701B4 (de) | 2017-07-12 | 2017-07-12 | Fampridin-TTS |
| PCT/EP2018/068952 WO2019012047A1 (de) | 2017-07-12 | 2018-07-12 | Fampridin-tts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110869009A CN110869009A (zh) | 2020-03-06 |
| CN110869009B true CN110869009B (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=62916671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880046222.3A Active CN110869009B (zh) | 2017-07-12 | 2018-07-12 | 氨吡啶tts |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200237682A1 (zh) |
| EP (1) | EP3651744B1 (zh) |
| JP (1) | JP7072046B2 (zh) |
| CN (1) | CN110869009B (zh) |
| BR (1) | BR112020000391A2 (zh) |
| CA (1) | CA3069044C (zh) |
| DE (1) | DE102017115701B4 (zh) |
| ES (1) | ES2933811T3 (zh) |
| WO (1) | WO2019012047A1 (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1545408A (zh) * | 2001-08-24 | 2004-11-10 | LTS��������ϵͳ�ɷݹ�˾ | 基于不具有官能团的聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系 |
| WO2008056207A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
| CN101326275A (zh) * | 2005-10-07 | 2008-12-17 | 阿拉巴马大学 | 多功能离子液体组合物 |
| CN102088992A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-06-08 | 赛里姆耐克斯医药公司 | 肽基二酰基甘油酯 |
| CN102143687A (zh) * | 2009-08-11 | 2011-08-03 | 阿索尔达治疗公司 | 4-氨基吡啶在改善具有脱髓鞘和其它神经系统状况的患者的神经-认知和/或神经-精神病学损伤中的用途 |
| CN102442942A (zh) * | 2010-10-08 | 2012-05-09 | 天津和美生物技术有限公司 | 4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用 |
| CN104220072A (zh) * | 2011-10-04 | 2014-12-17 | 阿索尔达治疗公司 | 利用氨基吡啶治疗中风相关的感觉运动损伤的方法 |
| JP2015110539A (ja) * | 2013-12-06 | 2015-06-18 | 久光製薬株式会社 | ４−アミノピリジン含有貼付剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6139868A (en) * | 1986-08-28 | 2000-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| IE82916B1 (en) * | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
| US5508038A (en) * | 1990-04-16 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Polyisobutylene adhesives for transdermal devices |
| WO2009107477A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 久光製薬株式会社 | 貼付製剤 |
| US20150111930A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-23 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| KR101317158B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
| EP2599478A1 (de) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| WO2013081102A1 (ja) * | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 帝國製薬株式会社 | ロピニロール含有貼付剤 |
| US20160151339A1 (en) * | 2013-03-21 | 2016-06-02 | Hossein A. Ghanbari | Treatment for Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy |
| JP6285820B2 (ja) * | 2014-08-07 | 2018-02-28 | 久光製薬株式会社 | ガランタミン含有経皮吸収製剤 |
-
2017
- 2017-07-12 DE DE102017115701.8A patent/DE102017115701B4/de active Active
-
2018
- 2018-07-12 CN CN201880046222.3A patent/CN110869009B/zh active Active
- 2018-07-12 ES ES18740809T patent/ES2933811T3/es active Active
- 2018-07-12 US US16/629,608 patent/US20200237682A1/en active Pending
- 2018-07-12 CA CA3069044A patent/CA3069044C/en active Active
- 2018-07-12 WO PCT/EP2018/068952 patent/WO2019012047A1/de unknown
- 2018-07-12 EP EP18740809.1A patent/EP3651744B1/de active Active
- 2018-07-12 BR BR112020000391-3A patent/BR112020000391A2/pt active Search and Examination
- 2018-07-12 JP JP2020501354A patent/JP7072046B2/ja active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1545408A (zh) * | 2001-08-24 | 2004-11-10 | LTS��������ϵͳ�ɷݹ�˾ | 基于不具有官能团的聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系 |
| CN101326275A (zh) * | 2005-10-07 | 2008-12-17 | 阿拉巴马大学 | 多功能离子液体组合物 |
| WO2008056207A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
| CN102088992A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-06-08 | 赛里姆耐克斯医药公司 | 肽基二酰基甘油酯 |
| CN102143687A (zh) * | 2009-08-11 | 2011-08-03 | 阿索尔达治疗公司 | 4-氨基吡啶在改善具有脱髓鞘和其它神经系统状况的患者的神经-认知和/或神经-精神病学损伤中的用途 |
| CN102442942A (zh) * | 2010-10-08 | 2012-05-09 | 天津和美生物技术有限公司 | 4-氨基吡啶的多晶型物及其制备和应用 |
| CN104220072A (zh) * | 2011-10-04 | 2014-12-17 | 阿索尔达治疗公司 | 利用氨基吡啶治疗中风相关的感觉运动损伤的方法 |
| JP2015110539A (ja) * | 2013-12-06 | 2015-06-18 | 久光製薬株式会社 | ４−アミノピリジン含有貼付剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 4-Aminopyridine induces expansion of cutaneous receptive fields of dorsal horn cells;K Semba, H M Geller, M D Egger;《Brain Res》;19850923;全文 * |
| Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems;HS Tan，WR Pfister;《Pharm Sci Technol Today》;19990228;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3651744A1 (de) | 2020-05-20 |
| ES2933811T3 (es) | 2023-02-14 |
| CA3069044C (en) | 2023-12-12 |
| DE102017115701A1 (de) | 2019-01-17 |
| DE102017115701B4 (de) | 2022-03-03 |
| CA3069044A1 (en) | 2019-01-17 |
| WO2019012047A1 (de) | 2019-01-17 |
| JP2020526560A (ja) | 2020-08-31 |
| CN110869009A (zh) | 2020-03-06 |
| US20200237682A1 (en) | 2020-07-30 |
| JP7072046B2 (ja) | 2022-05-19 |
| BR112020000391A2 (pt) | 2020-07-14 |
| EP3651744B1 (de) | 2022-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6077596B2 (ja) | ロピニロール含有貼付剤及びその包装体 | |
| KR950015057B1 (ko) | 활성 성분으로서 피소스티그민을 포함하는 경피 치료계 및 이의 제조방법 | |
| KR950015058B1 (ko) | 활성 성분으로 피소스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템 및 그 제조방법 | |
| US9295655B2 (en) | Fentanyl transdermal patch | |
| JP5547065B2 (ja) | パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤 | |
| JP5823510B2 (ja) | ロピニロール含有貼付剤及びその包装体 | |
| KR102090411B1 (ko) | 첩부제 | |
| JP5632577B2 (ja) | 貼付剤 | |
| JP2013504546A (ja) | フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム | |
| KR101942677B1 (ko) | 첩부제 | |
| CN106456562B (zh) | 含有多奈哌齐的透皮药物递送系统 | |
| CN110869009B (zh) | 氨吡啶tts | |
| EP1852130A1 (en) | Medicine for external application containing anti-inflammatory agent and soy lecithin | |
| US5705186A (en) | Pharmaceutical composition for the systemic transdermal administration having the active substance morphine-6-glucuronide | |
| CN109394735B (zh) | 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统 | |
| JP7402829B2 (ja) | リバスチグミンを含有する経皮治療システム | |
| JP6864968B2 (ja) | 貼付剤 | |
| US20220175717A1 (en) | Phenprocoumon tts | |
| WO2022181609A1 (ja) | 変形性関節症を治療するための貼付剤 | |
| JP2014152162A (ja) | 貼付剤 | |
| TW201605498A (zh) | 含有可樂寧之貼劑 | |
| JPH08501090A (ja) | 活性物質としてペンチレンテトラゾールを用いた経皮的治療システム | |
| CN116056689A (zh) | 艾司氯胺酮-混悬剂-tts | |
| KR20190048320A (ko) | 바레니클린 경피흡수제 | |
| JP2011219400A (ja) | 経皮投与製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |