CN109394735B - 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统，包括高分子基质层，所述高分子基质层含有活性成份、压敏胶，和调控活性成份溶解度的化合物即第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物；第二高分子化合物包括药学上可以接受的脂溶性高分子和/或两亲性高分子。本发明通过选择第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物种类、用量和比例，能够选择性地调控布洛芬或其结构类似物在经皮给药系统中的溶解度、释放速度和经皮扩散速度。HPMCAS及第二高分子化合物的共同作用可以保持布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的溶解状态，并能抑制布洛芬或其结构类似物的结晶，能够长期稳定保存。本发明生产工艺简便可控，经济。

Description

具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统
技术领域
本发明属于经皮给药技术领域，具体涉及一种高溶解度布洛芬或其结构类似物的经皮给药系统。本发明利用第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物选择性地调控布洛芬或其类似物在经皮给药系统中的溶解度、溶出速度及经皮扩散速度。第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物并能抑制布洛芬或其类似物的结晶，能够长期稳定保存。
背景技术
苯丙酸类衍生物是非甾体抗炎药(NSAID，non-steroidal anti-inflammatorydrug)的一种。其中布洛芬自从1969年在英国首次上市以来，由于其良好的安全性和有效性，受到了广泛的使用，先后在英国、美国等多个国家被批准为OTC药物。其它布洛芬结构类似物，如萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬也先后上市。布洛芬的化学结构如下：
Figure BDA0001860757850000011
布洛芬是白色结晶，水溶性差，能溶于一般有机溶剂，属于BCSII类药物即具有差的溶解性和好的透过性。目前广泛应用于用于止痛、退热和消炎，如治疗风湿性关节炎、退行性关节病、骨关节炎、强直性脊柱炎、局部疼痛以及小儿退热等方面。
布洛芬是目前唯一被世界卫生组织WHO和美国FDA共同推荐用于六个月以上儿童的退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬的半衰期为1.8-2.0小时，因此每天需要多次服药。另外，布洛芬本身固有的一些缺陷，比如具有令人不愉快的特殊气味、对食道的灼烧感以及明显的胃肠道刺激性。为了满足临床使用的需要，特别是为了满足儿童退热的临床急迫需求，减少用药次数，提高患者使用的依从性，需要开发一种可以长时间平稳给药的途径，来满足使用方便、快速起效、血药平稳，并期望每日给药一次。经皮给药是一种理想的满足布洛芬给药要求的手段。
现代经皮给药技术(transdermal drug delivery system，TDDS)主要是指药物以贴剂形式通过皮肤或粘膜吸收后在治疗局部部位或全身系统发挥药学作用的给药方式。经皮给药方式具有很多优点，如具有舒适、方便、长效缓释、无胃肠刺激和无首过效应、没有侵害性、能够减少服药的恐惧感及频繁服药的次数、避免口服吸收带来的血药浓度的波动性和更高的安全性。自从1979年首个东莨菪碱贴剂(Transderm
Figure BDA0001860757850000021
)上市以来，人们为了开发更多具有治疗效果的经皮给药系统做了大量的尝试，到目前为止已有多个产品成功上市。
根据贴剂中活性成份和其它辅料的组合方式，贴剂一般可分类为储库型贴剂(reservoir systems)和胶药混合型贴剂(drug-in-adhesives)。其中胶药混合型是把活性成份均匀地溶解或分散在由一种或多种高分子材料以及药学上可用的其它辅料组成的半固体组合物中，形成均匀的高分子基质。如果所用高分子材料本身是压敏胶，那么高分子材料即起到药物的载体作用，又起到与贴敷部位皮肤的胶黏作用。
在设计胶药混合型高分子基质贴剂时需要考虑的因素主要有活性成份本身的性质及其载药量，高分子基质中每个组分的物理和化学性质，以及由所有组分形成的高分子基质的总体性能，贴剂生产和保存的外部环境条件，贴剂的使用部位及使用时间，需要达到的药物递送速度以及治疗效果，贴剂的佩戴能力等。
高分子基质型贴剂主要靠药物的被动扩散，从基质中穿过皮肤角质层进入人体，因此决定扩散速度的主要因素是药物在基质中的浓度和饱和程度，以及药物和基质中其它成份的相互作用的强弱，特别是组合物中的高分子和药物的相互作用。取决于活性成份的自身性质及所用高分子的不同，药物在高分子基质组合物中的浓度也不同。活性成份在基质中的浓度低并且载药量少的情况下很难达到理想的药物递送，特别是很难达到稳态递送。如果药物载药量高并且达到或接近饱和浓度，药物的扩散速度相应会得到改善，但是基质组合物的整体胶黏性能如粘力、剥离强度以及剪切强度受到影响或破坏，更为严重的是在活性成份会发生不期望的重新结晶问题。
布洛芬由于药效比较弱，需要较大的剂量才能达到具有治疗水平的血药浓度。目前文献中已公开报道了多种布洛芬经皮给药方法，但由于含量相对较低，导致贴剂的面积过大，达不到实用的目的。为了达到在12～24小时给药范围内达到递送具有药学意义的剂量，需要在经皮给药系统中载入足够量的布洛芬，达到足够高的溶解度和饱和浓度，从而提高其热力学活性。通过调控经皮给药系统的载药能力，使布洛芬在贴剂中的饱和度、稳定性，佩戴性能等方面找到一个合适的平衡，从而控制贴剂的整体性能，达到可以接受的佩戴大小。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统，利用第一高分子HPMCAS及第二高分子化合物共同作用，选择性地调控布洛芬或其结构类似物在经皮给药中的溶解度、释放速度和扩散速度，由此完成了本发明。
以下为本发明涉及到的技术和科学专业术语，除非本发明上下文另有约定，对本领域专业技术人员都具有下列相同的含义。
HPMCAS：丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(Hyrdroxypropyl MethylcelluloseAcetate Succinate，HPMCAS)，是羟丙基甲基纤维素(Hyrdroxypropyl Methylcellulose，HPMC)的衍生物，根据乙酰基和琥珀酰基取代水平的不同分为不同规格。为方便描述，本发明中将HPMCAS称为第一高分子。
经皮给药：把活性成份通过皮肤或粘膜进入局部或全身系统的给药方式。
经皮给药系统：含有活性成份的用于经皮给药的系统，一般包括背衬层和离型膜，以及位于两层中间的给药层。根据给药层里面活性成份和其它组分的组合方式，一般可分为储库型和胶药混合型。经皮给药系统也叫贴剂，本发明中两者可以通用。
组合物：高分子基质中的不同组分，包括但不限于活性组分、促透剂、抗氧化剂、增塑剂、填充剂和压敏胶等。
扩散：药物被动通过皮肤或粘膜，驱动力为皮肤两边活性成份的浓度差，和皮肤里外的浓度梯度直接相关。
高分子基质：指的是在经皮给药系统中的非水溶性材料，包括已加入活性成份布洛芬或其类似物的任意高分子材料组合，同时也包括其它药学上可接受的组分，如聚丙烯酸高分子，聚硅酮高分子和橡胶如聚异丁烯等。所述高分子基质中布洛芬或其类似物均匀地溶解在其中。高分子基质一般包括压敏胶。所述高分子基质作为经皮给药系统的给药层，形成胶药混合型的经皮给药系统。
压敏胶：指的是一类粘弹性高分子材料，当和绝大多数其它材料表面接触时，只需用很轻的力量按压就可以粘附于一起并能保持长久的附着力。压敏胶包括两种类型，一种是本身即是压敏胶，另外一种可以通过加入增粘剂或增塑剂，可以达到压敏胶的功能。压敏胶在室温下具有令人满意的物理性质，如好的皮肤粘性，在一定时间内保持粘力，能够在不损伤皮肤的情况下能够剥离。一般包括丙烯酸类型压敏胶、聚硅酮类压敏胶和橡胶压敏胶。
背衬层：经皮给药系统一般包括药物不能透过的背衬层，背衬层的一个面直接和高分子基质层连接，在使用的时候背衬层起到保护基质层和周边环境的接触，防止药物的损失。背衬层的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯脂复合膜、聚氯乙烯、聚氨酯、金属箔、无纺布等。厚度一般在2～1000μm，比如3M公司的Scotch PakTM1109或3M公司CotranTM9720。
离型膜：也叫保护层，本发明中二者的意思相同，可以通用。经皮给药系统一般包括离型膜，直接和高分子基质层的另一面相连接，比如3M公司的ScotpakTM9744。在贴剂使用前，需要将离型膜去掉。
单层结构经皮给药系统：指的是在经皮给药系统中背衬层和离型膜之间，只包括一层含药高分子基质，高分子基质中含有高分子压敏胶。该基质层不仅起到载药的作用，也起到直接和皮肤粘附的作用。本发明含有布洛芬及其类似物经皮给药系统为单层结构。
治疗有效剂量：当贴剂在使用期间，活性物质能够递送足够达到所需要的量，用于局部或系统起效，从而达到特定的药理作用，如治愈、减轻或控制疾病或症状。
剥离强度(peel adhesion)从皮肤上去除贴剂时用的力，反映的是舒适度，患者是否有痛感。
粘附力(adhesion)，反映的是压敏胶和贴敷部位皮肤之间的作用力。决定贴剂在佩戴过程中是否会脱落。
内聚力(cohesion)，反映的是高分子基质内部的互相作用力，过小的内聚力会导致高分子基质在贴敷部位产生拉丝和残留现象。
剪切强度(shear resistance)反映的是贴剂在贴敷部位皮肤表面滑动程度。对于皮肤较软部位，需要较大的剪切强度。
一般贴剂需要平衡胶体粘附力、内聚力、剥离强度和剪切强度等性质。对于用于医疗贴剂来说，需要足够大的内聚力，这样在撕掉胶带后不会有残留。提高胶体的剪切力同时，会导致粘附力和剥离强度减少。由于上面提到的压敏胶不同性质的平衡实际上是互相依耐，很难达到只是提高内聚力或者粘附力而不影响其它性质，或者不破坏压敏胶的整体胶黏系统的性能。对于压敏胶来说，除了上面提到的四个方面性质外，还需要达到其本身的合适的透明度和抗氧化能力。
增粘作用：一种物质，如高分子加入到经皮给药系统中的含有压敏胶的高分子基质后，增加了高分子基质的流动性和粘度，从而改变了压敏剂的整体性能。布洛芬在加入到高分子基质后会具有曾粘作用。
冷流(cold flow)：是高分子基质层的粘附力大于内聚力，发生粘弹性蠕变，从而导致贴剂系统的不稳定性及安全性，患者在佩戴过程中会产生黑圈，在存储过程中可能会和保护层及包装容器粘黏。
本发明其中一个目的是提供一种具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统，所述系统生产工艺简便，经济。本发明在经皮给药系统中的高分子基质中加入第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物，以提高布洛芬或其结构类似物的载药量，并进一步通过调整第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物的用量和比例，选择性地调控布洛芬或其结构类似物的释放速度和扩散速度。
本发明另一个目的是在满足高载药高透过的情况下，提供的一种具有良好的佩戴性能的高溶解度布洛芬或其结构类似物经皮给药系统。
本发明还提供一种制备上述具有高溶解度布洛芬或其结构类似物的经皮给药系统的方法。
具体而言，本发明提供一种具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统，包括高分子基质层，所述高分子基质层含有活性成份、压敏胶和调控所述活性成份溶解度的化合物；所述调控活性成份溶解度的化合物为第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物；所述第二高分子化合物包括药学上可以接受的脂溶性高分子和/或两亲性高分子；但不包括水溶性高分子；所述活性成份为布洛芬或其结构类似物。
所述布洛芬结构类似物包括萘普生(Naproxen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)，可根据情况选择使用任一种或几种。
进一步地，所述第二高分子化合物包括天然高分子、合成高分子。
活性成份布洛芬或其结构类似物：
布洛芬是一个手性药物，具有R和S两个光学异构体，虽然体外研究显示只有S异构体具有抑制前列腺素合成的作用，但另外一个体外没有活性的R异构体可以在生物体内大部分转化为S异构体。本发明所用布洛芬可为R异构体或S异构体，也可为二者的混合物，或者为布洛芬的消旋体。
本发明高分子基质层中的布洛芬的含量，可根据所需要达到的治疗效果以及贴敷时间不同而不同。活性成份通过被动扩散从贴剂中进入皮肤，是经皮吸收的决定速度的步骤，因此通过这种方式所需最小给药量取决于贴剂贴敷期间治疗效果达到的最低起效浓度，本发明所述布洛芬经皮给药系统一般使用12～24小时，在一些实施例中本发明能够在12～24小时内连续可控地递送达到治疗效果的量。在一些实施例中，布洛芬含量占高分子基质中整体干燥重量范围大约在15％到大约45％，包括大约20％到大约40％，比如大约20％到大约35％，进一步优选范围大约25％～大约35％，在一些特殊实施例中布洛芬占有整体高分子基质中干燥重量的25％，在一些特殊实施例中包括布洛芬占有整体高分子基质中干燥重量的30％，在一些特殊实施例中包括布洛芬占有整体高分子基质中干燥重量的35％。即载药量小于15％达不到治疗效果，另一方面会导致贴剂的面积过大从而无法使用。载药量高于45％则由于布洛芬本身的粘性导胶体性能下降，发生在贴剂贴敷时产生严重的冷流、皮肤残留等问题，稳定性也随之降低。
下表化合物与布洛芬结构类似，具有近似布洛芬的性质和功能，也能实现本发明目的。
Figure BDA0001860757850000071
第一高分子HPMCAS及第二高分子化合物：
由于布洛芬或其结构类似物本身具有羧基，即是氢键的给体又是氢键的受体，因此可以预期会和高分子基质中的相关组分发生相互作用。另外，由于布洛芬或其结构类似物本身药效较弱，为了达到具有治疗效果的血药浓度，需要递送较大的剂量，因此在经皮给药系统中需要较高的载药量；但受制于其自身性质，在一般贴剂高分子基质中，特别是单独压敏剂高分子基质体系的溶解度较小，因此在饱和溶解度下载药能力很低，同时处于饱和状态下的布洛芬或其结构类似物具有很高的重新结晶倾向，影响贴剂的保存和使用。本发明的一个目的就是在经皮给药系统中载入足够量的布洛芬或其结构类似物，并且均匀分散在高分子基质中，抑制晶体的形成，从而长期稳定保存。
本发明研究发现，通过加入第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物能够调控布洛芬或其结构类似物的溶解度、释放速度和扩散速度。所述第二高分子化合物和HPMCAS具有不同的性质，如在对布洛芬或其结构类似物的溶解能力和释放行为等方面性质不同。
HPMCAS高分子中琥珀酸基的pKa(酸度系数，又名酸离解常数)大约为5，基本和布洛芬或其结构类似物的pKa相似，所以和布洛芬或其结构类似物物理混合后，HPMCAS基本保持未离子化状态。布洛芬或其结构类似物可以和未离子化的HPMCAS的疏水部分甲氧基和乙酰基作用，起到互相溶解的过程。另外，HPMCAS的玻璃态转换温度(Tg)为120℃，由于在高分子基质中基本不吸收水分，HPMCAS能够保持很高的玻璃态转换温度(Tg)，所以布洛芬或其结构类似物在和HPMCAS混合后能够保持很高的稳定性。
HPMCAS在常规挥发性有机溶剂中有很高的溶解度，比如常用的乙酸乙酯，甲醇，乙醇或丙酮等，因此高分子基质层生产工艺简便可控，经济。
商业上可得的有亚仕兰(Ashland)的AquaSolveTM，比如AquaSolveTMHPMCAS L，AquaSolveTMHPMCAS M和AquaSolveTMHPMCAS H。陶氏(Dow)公司的AFFINISOLTMHPMCAS，比如AFFINISOLTMHPMCAS 716，AFFINISOLTMHPMCAS 912，和AFFINISOLTMHPMCAS 126。
虽然HPMCAS可以明显提高布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的溶解度，并且能抑制晶体的形成，从而能够稳定保存，但HPMCAS受自身性质的限制，布洛芬或其结构类似物在高分子基质中最高载药量受到限制，比如在本发明体系中布洛芬或其结构类似物在单独含有HPMCAS的高分子基质中，最高载药量大约在20％到大约25％左右，超过这个限度就会有重新结晶的风险，因此需要具有对布洛芬或其结构类似物更高溶解能力的第二高分子化合物来共同作用，来增加高分子基质对布洛芬或其结构类似物的载药能力。
本发明研究发现，高分子基质中联合使用第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物可以进一步改变调控布洛芬或其结构类似物溶解度的空间。溶解度改变的程度可以通过调整第二高分子化合物的类型，以及HPMCAS和第二高分子化合物用量和比例来控制。因此本发明提供一种可以选择性调控布洛芬或其结构类似物的溶解度以及释放速度，从而可以连续可控地调控布洛芬或其结构类似物的从高分子基质中扩散进入皮肤的速度。
所述第二高分子化合物使用药学上可以接受的高分子，包括天然高分子或合成高分子。所述第二高分子化合物可以是脂溶性，或者两亲性，但不能是水溶性的。因为水溶性高分子在接触到适量的水后，会导致溶解的布洛芬或其结构类似物重新析出固体，同时破坏整个高分子基质的胶体性能。
在一些实施例中，所述药学上可接受的第二高分子化合物可从聚乙烯共聚物中选择。如可从N-乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯共聚物以及其它含有聚乙烯共聚物中选择。所述N-乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯共聚物中包含聚乙烯片段，其中，N-乙烯吡咯烷酮的重量比例范围大约为10％到大约为80％，或者乙烯醋酸酯占共聚物的重量比范围大约为30％到大约90％。优选地，所述共聚物中N-乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯的重量比可选7:3，6:4，5:5，4:6，3:7，2:8。进一步优选所述共聚物中乙烯醋酸酯的含量至少30％以上，共聚物中含有更少比例的乙烯醋酸酯，会导致水溶性增强，脂溶性下降，在贴敷过程中吸收水分，导致布洛芬或其结构类似物析出的风险。商业上可以获得此类共聚物，比如PlasdoneTMS630(Ashland公司)，
Figure BDA0001860757850000091
VA64(BASF公司)。其它可选的含有聚乙烯共聚物中可含有烷基，羟基及环内酰胺等组分，比如商业上可得的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物(
Figure BDA0001860757850000092
BASF公司)。
在一些实施例中，所述药学上可接受的第二高分子化合物还可从聚丙烯酸类聚合物中选择。所述丙烯酸类聚合物包含但不限于阳离子型、阴离子型、季铵盐型以及中性聚合物，如商业上可获得的尤特奇公司(Eudragit)Eudragit系列聚合物，比如
Figure BDA0001860757850000093
E100，
Figure BDA0001860757850000094
L100，
Figure BDA0001860757850000095
S100，
Figure BDA0001860757850000096
RL100，
Figure BDA0001860757850000097
RS100，以及
Figure BDA0001860757850000098
B。
在一些实施例中，所述药学上可接受的第二高分子化合物还可以从纤维素高分子选择，包括但不限于烷基纤维素如乙基纤维素(EC)，羟烷基纤维素如羟丙基纤维素(HPC)。商业上可用的纤维素例如陶氏(Dow)公司乙基纤维素产品ETHOCELTMEC。
不同类型的第二高分子化合物的具有不同的功能，根据布洛芬或其结构类似物载药量的要求，在高分子基质中HPMCAS和第二高分子化合物的量和比例也不相同，从而达到在给定的贴敷时间内递送具有治疗效果的布洛芬或其结构类似物的目的。
通过调整高分子基质中HPMCAS和第二高分子化合物的比例，可以增加或减少布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的载药量或者饱和程度，同时也可以调控布洛芬或其结构类似物的释放行为和扩散速度。比如在特殊实施例中HPMCAS具有更快的释放行为，较小的溶解度，而选择的第二高分子化合物具有更高溶解度，但释放速度相对较慢。因此，通过选择第二高分子化合物的类型，以及和HPMCAS总的加入量及二者的比例，可以自由调控布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的载药量和饱和浓度，释放速度和扩散速度。比如通过减少具有更高溶解度的第二高分子化合物的比例，可以增加布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的释放速度，降低了溶解度，从而增加布洛芬或其结构类似物在高分子基质中的热力学驱动力，加快扩散速度。相反，通过增加第二高分子化合物的比例，可以增加布洛芬或其结构类似物的载药量和饱和浓度，从而可以达到更长的持续稳态递送时间。
在大量筛选的基础上，本发明还进一步研究确定了HPMCAS和所述第二高分子化合物最佳用量以及二者比例。这些实验包括但不限于通过体外透皮实验获得的数据来确定布洛芬或其结构类似物的透过速度，透过的量及能达到的连续稳态透过时间，通过人体实验，获得的血药浓度数据。
所述第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物重量之和占有高分子基质层干燥重量大约为15％～40％，包括大约20％～35％。如果HPMCAS和第二高分子化合物重量之和不足15％时，不能充分载入具有足够量的布洛芬或其结构类似物，可能导致贴剂面积过大不方便使用，同时达到持续稳态给药的时间较短。如果含量超过40％，由于牺牲了压敏胶的加入量，会导致高分子基质层的整体胶体性能发生变化，不能满足佩戴要求。HPMCAS和第二高分子化合物的重量比大约10:1到大约1:10，包括大约8:1到大约1:8，包括大约5:1到大约1:5，进一步优选范围大约4:1到大约1:4，更优选范围大约3:1到大约1:3。
压敏胶：
如上所述，本发明所述高分子基质层中至少包括一种药学上适合经皮给药系统的压敏胶，例如基于丙烯酸的高分子压敏胶。根据聚合时选择的单体不同，丙烯酸聚合物或丙烯酸的高分子压敏胶可以是任何均聚物、共聚物、三聚物以及不同丙烯酸的多聚物。根据所含官能团的不同，可为非官能化丙烯酸压敏胶和官能化丙烯酸压敏胶。
非官能化丙烯酸压敏胶包括任何不含或基本不含官能基团的丙烯酸高分子，如不含羧基、羟基、氨基、环氧基等，包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酰胺或者相应的甲基丙烯酸衍生物。官能化丙烯酸压敏胶包括具有化学活性的基团，如羧基、羟基、氨基、环氧基等。在一些实施例中，丙烯酸压敏胶占有高分子基质中干燥重量大约为20％到大约50％，优选大约25％到大约40％，包括约为25％，约为30％，约为35％，约为40％。在一些特殊实施例中，可以选择官能化丙烯酸压敏胶，在一些特殊实施例中，可以选择非官能化丙烯酸，或者两者的组合物，具体的比例据贴剂性能要求确定，可以根据常规实验筛选。
商业上可得的聚丙烯酸压敏胶有汉高公司(Henkel)的Duro-Tak产品，比如Duro-Tak 87-900A，Duro-Tak 87-9900，Duro-Tak 87-9301(非交联，不含醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，无官能团)，Duro-Tak 87-4098(非交联醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，无官能团)，Duro-Tak87-2287(非交联醋酸乙烯酯丙烯酸压敏胶，带有羟基官能团)，Duro-Tak 87-2852(交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak87-2196(交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak 87-2074(丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团和羟基官能团)，Duro-Tak 87-2516(交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak 87-2070(交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak 87-2353(非交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak 87-2154(交联丙烯酸压敏胶，带有羧基官能团)，Duro-Tak 87-2510(非交联丙烯酸压敏胶，带有羟基官能团)。更多产品信息可以参考专业书籍Handbook of Pressure Sensitive AdhesiveTechnology，第二版，作者Donatas Satas，出版社：New York:Van Nostrand Reinhold，1989。以及Technology of Pressure-Sensitive Adhesives and Process，主编IstvánBenedek,Mikhail M Feldstein,出版社：CRC press，2009。
填充剂：
如上所述，布洛芬或其结构类似物具有对高分子基质的增粘作用，导致高分子基质的内聚力减小，贴剂在皮肤贴敷处有严重的拉丝和残留，影响贴剂的佩戴，这是本发明的另外一个严重的挑战。本发明通过大量的实验，惊喜地发现加入药学上可接受的填充剂可以改善或解决胶体性能的问题，并且不减小活性成份布洛芬或其结构类似物的整体经皮透过速度。
本发明发现，加入适量的填充剂增加了高分子基质的整体内聚力，从而减少了在贴敷后高分子基质在皮肤表面发生的拉丝、残留等问题；但是当内聚力提高的同时，会导致粘附力和剥离强度下降。不与任何理论的相关联，由于压敏胶的内聚力、粘附力、剥离强度和剪切强度互相依耐，改变其中一个性能，其它性能也随之发生改变，很难达到仅仅提高内聚力或者粘附力而不影响其它性质，或者不破坏压敏胶的整体胶黏系统的力学性能。内聚力的改变随着相应的粘附力的改变而变化，通过这一变化，可以通过填充剂的加入来调控含有布洛芬或其结构类似物和第二高分子化合物的高分子基质的胶体性能，从而解决具有适宜的内聚力能够保持贴敷后胶体不拉丝，不残留，以及可以接受的粘附力，剥离强度和剪切强度。
在一些实施例中，高分子基质中含有填充剂。所述填充剂的平均粒度大约在300目到大约5000目，包括大约500目到大约3000目。所述填充剂的表面积大约在1.5m2/g到大约15m2/g，包括大约3m2/g到大约10m2/g，大约4m2/g到大约7m2/g。所述填充剂包括但不限于滑石粉，膨润土，高岭土，胶态二氧化硅，蒙脱石等。
进一步地研究发现，所述高分子基质层中的填充剂不能为金属氧化物(例如二氧化钛、氧化锌、氧化镁等)，也不能为无机盐(例如碳酸钠、碳酸镁等)。因为这些填充剂会导致布洛芬或其结构类似物的透过率严重下降。
在一些实施例中，高分子基质层中含有填充剂的量占总体干燥高分子基质重量比大约0.5％到大约10％，优选范围大约在1％到大约10％，更进一步优选大约2％到大约8％，比如大约2％，大约3％，大约4％，大约5％，大约6％，大约7％，大约8％。填充剂具体加入的量需根据高分子基质中布洛芬或其结构类似物及第二高分子化合物的量，以及所用压敏胶的种类、性质及比例来综合确定，从而可以达到在不影响活性成份扩散速度的情况下，精确调控胶体的力学性能满足佩戴要求。
本发明所述高分子基质可为单层结构，活性成份布洛芬或其结构类似物均匀分散在高分子基质中，同时还作为贴敷于皮肤表面后起到胶黏作用。
进一步地，所述高分子基质层中还可含有药学上可用的其他辅料，例如抗氧化剂等。
在一些实施例中，本发明包括一个单独的背衬层和离型膜，所述高分子基质层位于背衬层和离型膜之间。当包括背衬层和离型膜时，本发明所述系统也可称为含有布洛芬或其结构类似物的透皮贴剂，或简称为透皮贴剂或贴剂。所述背衬层的一个面直接和高分子基质层连接，在使用的时候背衬层起到保护基质层和周边环境的接触，防止药物的损失。背衬层的材料一般包括聚酯、聚酯聚和醋酸乙烯复合膜、聚乙烯和醋酸乙烯酯的符合膜、聚氨酯、金属箔如金属铝衬的聚酯、无纺布等。厚度一般大约在20～250μm，优选20～100μm，比如3M的ScotchPakTM1109，ScotchPakTM9733，或3M CotranTM9720，CotranTM9722。所述离型膜和高分子基质层的另一面相连接，离型膜的材料一般包括聚酯、聚丙烯等，一般表面有氟化物涂层。厚度一般大约在50～100μm，优选60～80μm，比如3M的ScotchPakTM9744，ScotchPakTM1022。
本发明还公开了上述具有高溶解度布洛芬或其结构类似物经皮给药系统的制备方法。首先制备经皮给药系统中的高分子基质层部分，将处方计算量的活性成份布洛芬或其结构类似物、HPMCAS、第二高分子化合物、压敏胶，或者进一步还包括填充剂和氧化剂等辅料加入到合适的有机溶剂中，搅拌均匀后在室温下涂布到离型膜上，然后在一定温度下将涂好的高分子基质干燥去除有机溶剂，最后复合背衬层。按照需求冲切或切割成需要的规格。
所述有机溶剂为能够溶解布洛芬或其结构类似物、压敏胶、HPMCAS及第二高分子化合物的溶剂，包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮等。
需要说明的是上述制备布洛芬或其结构类似物经皮给药系统方法所涉及的顺序，每个组分的加入量，搅拌的时间和速度等参数根据所要求的最终使用目的不同而不同，所述参数可根据需要调整。
本发明所涉及的制备方法可参考公开的文献方法。比如根据文献报道常规方法，将高分子基质涂布在离型膜上，然后和背衬层复合形成经皮给药系统，最后根据使用需要做出不同规格。一般涂布方式为溶液涂布。在一些实施例中，将所有组分混合后制备高分子基质，然后将制备好的高分子基质涂布在离型膜上，置于大约45～50℃下除去溶剂，然后和背衬层复合。活性成份布洛芬或其结构类似物和固体填充剂可以根据需要，在任何阶段都可以加入。在一些实施例中，先将高分子压敏胶，HPMCAS、第二高分子化合物溶解在有机溶剂中，搅拌均匀，随后加入布洛芬或其结构类似物，搅拌至全部溶解，最后加入固体填充剂。在一些实施例中，先将布洛芬或其结构类似物溶解在有机溶剂中，随后先后加入高分子压敏胶、HPMCAS、第二高分子化合物，上述混合物搅拌均匀后再加入固体填充剂，然后搅拌至分散均匀。所述加入的各组分的量，加入的顺序，以及搅拌时间可由本领域有专业经验的人员通过实验确定，示例性的制备方法如下：
步骤1)首先称取计算量的HPMCAS和第二高分子化合物溶于乙酸乙酯中，搅拌至固体全部溶解。然后加入聚丙烯酸高分子压敏胶，继续搅拌至混合均匀，搅拌时间取决于样品量的多少。接着分批加入活性成份布洛芬或其结构类似物，搅拌下使其完全溶解。最后在保持搅拌情况下，分批加入固体填充剂，搅拌至全部分散均匀。
步骤2)将步骤1)所制备的混合液涂布于离型膜上，涂布厚度根据最终临床使用需要确定。
步骤3)通过具有排风功能的烘箱，在35～50℃下烘干5～15分钟，除去有机溶剂。
步骤4)将干燥后的产品和选定的适宜的背衬膜复合。
步骤5)根据使用需要冲切或切割成合适大小和性状。
基于贴剂的一般制备方法，文献中其它报道方法也可用于本发明贴剂的制备。
在一些实施例中，本发明高分子基质中含有的布洛芬或其结构类似物的单位面积载药量大约从0.8mg/cm2到大约5.0mg/cm2，包括从大约1.2mg/cm2到大约4.0mg/cm2，从大约1.5mg/cm2到大约3.8mg/cm2，比如大约1.3mg/cm2，大约1.5mg/cm2，大约1.8mg/cm2，大约2.2mg/cm2，大约2.8mg/cm2，大约3.5mg/cm2。根据贴敷期内需要达到的血药浓度，本发明经皮给药贴剂面积大约从10cm2到大约140cm2，包括从大约20cm2到大约80cm2，比如20cm2，30cm2，40cm2，50cm2，60cm2，70cm2，80cm2。
在一些实施例中，本发明应用于退热，比如6个月～36个月儿童的高热退热。在一些实施例中，本发明也可用于止痛，比如用于局部疼痛的止痛。
本发明公开了具有高溶解度布洛芬或其结构类似物经皮给药系统。所述系统通过选择第二高分子化合物种类以及调节第二高分子化合物和HPMCAS的用量和比例，能够选择性地调控布洛芬或其结构类似物在经皮给药系统中的溶解度，释放速度和经皮扩散速度。本发明的基本实施方式是将活性成份布洛芬或其结构类似物、HPMCAS、第二高分子化合物、压敏胶，或者进一步还包括固体填充物和药学上可接受的其它辅料混合均匀，形成高分子基质层，和保护层和背衬层形成经皮给药系统。本发明高分子基质层中的布洛芬或其结构类似物载药量、释放速度和扩散速度可以调控，胶体性能良好满足佩戴要求，贴敷过程中不滑落、不残留、剥离时对皮肤没有损伤。HPMCAS和第二高分子化合物共同作用抑制了布洛芬或其结构类似物的结晶，可以长期保存。本发明可以连续可控地递送具有治疗效果的布洛芬或其结构类似物的量，满足临床使用需求。
附图说明
图1表示实验例1稳定性实验结果；
图2表示实验例2体外释放实验结果；
图3表示实验例3体外透皮实验结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下实施例中，
Figure BDA0001860757850000151
RL100和
Figure BDA0001860757850000152
E100分别为尤特奇(Eudragit)公司产品，
Figure BDA0001860757850000154
SR 30和
Figure BDA0001860757850000153
VA64为巴斯夫(BASF)公司产品。Duro-tack-2074为丙烯酸压敏胶，含有羟基和羧基官能团，含交联剂。AFFINISOLTMHPMCAS 716为陶氏(Dow)公司丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯716型号产品，ETHOCELTMEC为陶氏(Dow)公司乙基纤维素产品。
Figure BDA0001860757850000155
二氧化硅赢创工业集团(Evonik Corporation)产品。
实施例1
一种具有高溶解度的布洛芬经皮给药系统，包括高分子基质层，所述高分子基质层包含活性成份布洛芬、HPMCAS、第二高分子化合物和压敏胶；所述第二高分子化合物为药学上可以接受的脂溶性高分子和/或两亲性高分子。
进一步地，本实施例布洛芬经皮给药系统还包括背衬层和保护层；所述高分子基质层位于背衬层和保护层之间。
本实施例中，高分子基质层中布洛芬重量含量为30％，压敏胶重量含量为35％，HPMCAS重量含量为15％，第二高分子化合物重量含量为15％；另外还可含有为药学上可接受的辅料(例如滑石粉、胶态SiO2、蒙脱石、维生素E等)。
本实施例中，压敏胶具体为Duro-Tak-2074，HPMCAS具体为AFFINISOLTMHPMCAS716，第二高分子化合物具体为
Figure BDA0001860757850000162
E100，辅料具体为
Figure BDA0001860757850000163
二氧化硅。
本实施例还提供上述具有高溶解度的布洛芬经皮给药系统的制备方法，包括：首先称取处方计算量的HPMCAS和第二高分子化合物高分子，加入到适量乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解。然后加入压敏胶(或者还加入药学上可接受的辅料)，继续搅拌至混合均匀，搅拌时间取决于样品量的多少。接着分批加入活性成份布洛芬，搅拌下使其完全溶解。最后在保持搅拌情况下，分批加入固体填充剂，搅拌至全部分散均匀。将所制备的高分子基质涂布于离型膜上，涂布厚度根据最终临床使用需要确定。将涂布后的高分子基质通过具有排风功能的烘箱，在35～50℃下烘干5～15分钟，除去有机溶剂。随后干燥后的产品和适宜的背衬膜复合。最后根据使用需要，裁切成合适的规格，包装成产品。
典型具有高溶解度的布洛芬经皮给药系统的高分子基质层配方(实施例1-5)见表1。
表1
Figure BDA0001860757850000161
注：表1中含量为各组分重量百分比。
比较例1-5
布洛芬经皮给药系统，包括高分子基质层，其高分子基质层配方见表1，制备方法参照实施例1。
实验例1稳定性实验
将比较例1和实施例4制备的布洛芬给药系统(贴剂)，置于相同的保存条件下(30±2℃，60％±10％RH)，定期通过电子显微镜观察高分子基质的表面状况，观察结果见图1。
连续观察结果显示，比较例1和实施例4都能稳定保存。在高分子基质含有的高分子类型不同，高分子基质的形态也不相同。其中在高分子基质中只含有HPMCAS的比较例1中，高分子基质表面均匀分布，而高分子基质中同时含有HPMCAS和乙基纤维素EC的实施例4，高分子基质显示为团簇状。不同类型和不同比例高分子导致高分子基质的聚集状态不同，从而布洛芬的释放行为和释放速度也不相同。
实验例2体外释放实验
体外释放是贴剂的一个基本性能指标，反映的是活性成份和高分子基质中其它组分的相互作用。高分子基质的整体性能、布洛芬和高分子以及其它组分见的相互作用如氢键、离子对、范德华力等，导致布洛芬在高分子基质中流动的行为不同。体外释放是透皮吸收的基础，只有适宜的释放能力才能满足特定的的透皮吸收要求。
释放度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第四法-桨碟法)，以PBS为溶出介质，温度为32℃，50转/分钟，依法操作。分别于0.1h，0.2h,0.3h,0.8h,1.0h,2.0h,3.0h,4.0h,5.0h,6.0h,7.0h和8.0h取样10ml，过滤；另精密称定布洛芬对照品适量，以溶出介质溶解，配制适当浓度的溶液作为对照品溶液。
用十八烷基硅烷键合硅胶填充剂色谱柱(250*4.6；5μm)；检测波长：230nm；以甲醇-磷酸盐水溶液(40mmol/L的磷酸二氢钾水溶液，磷酸调节pH＝2.50)(77:23)为流动相；检测波长为225nm；柱温50℃；理论塔板数按布洛芬计算不低于2000。照HPLC法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定。
结果见图2。结果显示，含有AFFINISOLTMHPMCAS716的比较例1具有最快的释放速度，在1小时以内全部释放。但高分子基质中单独含有第二高分子化合物如含有ETHOCELTMEC的比较例2、含有
Figure BDA0001860757850000171
RL100的比较例3、含有
Figure BDA0001860757850000173
E100的比较例4、含有
Figure BDA0001860757850000172
SR30的比较例5具有相对较缓慢的释放速度。其中含有乙基纤维素的高分子基质，释放布洛芬的速度最慢，8小时后释放不到50％。当HPMCAS和第二高分子化合物混合形成的高分子基质，对布洛芬的释放能力介于单独含有HPMCAS716和单独含有第二高分子化合物的高分子基质中间，释放的快慢和释放行为可以通过选择不同类型的第二高分子化合物，比如含有第二高分子化合物
Figure BDA0001860757850000174
VA64的实施例5，虽然起始速度降低，仍然具有很快的释放速度，在2小时内可以完全释放。含有不同比例的
Figure BDA0001860757850000181
E100和AFFINISOLTMHPMCAS716的高分子基质，随着两者的比例不同，释放速度和释放行为也不相同，比如实施例1、实施例2、实施例3和实施例4，随着第二高分子化合物
Figure BDA0001860757850000182
E100含量的逐渐增高，释放速度也相应便缓慢。
实验例3体外透皮实验
体外24小时透皮实验通过Franz垂直扩散池测定，健康成年猪耳朵皮，所用皮肤按照标准的热分离方法，取得角质层。接收液为pH为7.4的PBS溶液，接受池体积为7mL，设定温度32±0.1℃,转速为300转/分钟。分别于0.5h，1h，3h，6h，9h，12h,18h和24h取样，每次取样3mL，然补加等温的空白接受液。每组样品平行6份，同时平行一份空白作为对照。结果见图3。
高分子基质中含有的高分子类型和比例不同，布洛芬的经皮透过的能力也不同。在高分子基质中只含有AFFINISOLTMHPMCAS716的比较例1，开始的时候透过速度较快，但由于受制于载药量较少，随着时间延长累积透过逐渐减少。而高分子基质中同时含有HPMCAS和第二高分子化合物
Figure BDA0001860757850000183
VA64的实施例5，开始的时候透过速度稍微慢一些，但由于布洛芬的载药量高，随着时间延长累积透过量持续升高。
以上以布洛芬为活性成份进行了相关实验，由于结构、性质及功能近似，本领域技术人员可以预见布洛芬结构类似物萘普生(Naproxen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)也能实现基本相同的功能、达到基本相同的技术相关。限于篇幅，未能列出相关实验。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.一种具有高溶解度的布洛芬经皮给药系统，其特征在于，包括高分子基质层，所述高分子基质层含有活性成份、压敏胶和调控活性成份溶解度的化合物；所述调控活性成份溶解度的化合物为第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物；所述活性成份为布洛芬；
所述压敏胶为Duro-Tak 87-2074；
所述第一高分子HPMCAS为丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯；所述第一高分子HPMCAS为AFFINISOL™ HPMCAS 716；
所述第二高分子化合物为ETHOCEL™ EC、Eudragit®E100或Killodon®VA64；
所述高分子基质层中，所述活性成份的含量为30-35%，所述压敏胶的含量为30-35%，所述第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物重量之和的含量为30%。
2.根据权利要求1所述的经皮给药系统，其特征在于，所述压敏胶为Duro-Tak 87-2074，所述第一高分子HPMCAS为AFFINISOL™ HPMCAS 716，所述第二高分子化合物为Eudragit®E100；
所述高分子基质层中，所述活性成份的含量为30-35%，所述压敏胶的含量为30-35%，所述第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物重量之和的含量为30%；其中，所述第一高分子HPMCAS和第二高分子化合物的重量比为1:1、1:2或1:5。
3.根据权利要求2所述的经皮给药系统，其特征在于，选自以下任一组：
所述高分子基质层中，所述第一高分子HPMCAS的含量为15%，所述第二高分子化合物的含量为15%；或，
所述高分子基质层中，所述第一高分子HPMCAS的含量为5%，所述第二高分子化合物的含量为25%；或，
所述高分子基质层中，所述第一高分子HPMCAS的含量为10%，所述第二高分子化合物的含量为20%。
4.根据权利要求1所述的经皮给药系统，其特征在于，所述压敏胶为Duro-Tak 87-2074，所述第一高分子HPMCAS为AFFINISOL™ HPMCAS 716，所述第二高分子化合物为ETHOCEL™ EC；
所述高分子基质层中，所述活性成份的含量为30%，所述压敏胶的含量为35%，所述第一高分子HPMCAS的含量为20%，所述第二高分子化合物的含量为10%。
5.根据权利要求1所述的经皮给药系统，其特征在于，所述压敏胶为Duro-Tak 87-2074，所述第一高分子HPMCAS为AFFINISOL™ HPMCAS 716，所述第二高分子化合物为Killodon®VA64；
所述高分子基质层中，所述活性成份的含量为35%，所述压敏胶的含量为30%，所述第一高分子HPMCAS的含量为20%，所述第二高分子化合物的含量为10%。
6.根据权利要求1-5任一项所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中还含有填充剂；所述填充剂选自滑石粉，膨润土，高岭土，胶态二氧化硅，蒙脱石中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中所述填充剂的含量在0.5%到15%；和/或，
所述填充剂的平均粒度在300目到5000目；和/或，
所述填充剂的表面积在1.5m2/g到15m2/g。
8.根据权利要求6所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中所述填充剂的平均粒度在500目到3000目；和/或，
所述填充剂的表面积在3m2/g到10m2/g。
9.根据权利要求6所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中所述填充剂的表面积在4m2/g到7m2/g。
10.根据权利要求7所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中所述填充剂的含量在0.5%到10%。
11.根据权利要求7所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质中所述填充剂的含量在1%到8%。
12.根据权利要求1-5、7-11任一项所述的经皮给药系统，其特征在于，还含有AEROSIL®二氧化硅。
13.根据权利要求12所述的经皮给药系统，其特征在于，所述高分子基质层中所述AEROSIL®二氧化硅的含量为5%。
14.根据权利要求1-5、7-11、13任一项所述的经皮给药系统，其特征在于，还包括背衬层和保护层；所述高分子基质层位于背衬层和保护层之间。
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