CN107441063A - 一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂及其制备工艺，属于医药技术领域。制剂主要由原料药(非甾体抗炎药布洛芬及其盐形式)、混合凝胶骨架(聚丙烯酸钠、交联聚丙烯酸钠等)、增塑剂(海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯等)、增稠剂(聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素等)、保湿剂(甘油，山梨醇，丙二醇，1,3‑丁二醇等)、pH调节剂(枸橼酸、酒石酸、乳酸等)、促渗剂(薄荷醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇甘油酯等)、水以及背衬层和离型膜组成。本发明有以下特点：(1)制剂载药量高，主药及添加剂在水凝胶机制中稳定且对药物阻滞性低，可以12小时持续释放，使用结束时残药量少。(2)处方与制备过程中均未使用有机溶剂，无皮肤刺激性。(3)具有良好的黏附性，剥离时无残留。(4)制备工艺简便，无污染。

Description

一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，具有优异的透皮吸收效果，对皮肤无刺激性，在局部使用可达到稳定而持久的药物释放，属于医药技术领域。
背景技术
布洛芬是公认安全性最高的非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用[1]。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬主要镇痛机制为通过抑制COX减少疼痛或炎症部位前列腺素的合成。其他可能的机制，包括抑制炎症细胞粘附和血小板聚集作用，减少淋巴细胞反应性调节抑制细胞因子的产生。对软骨蛋白多糖生产抑制，并改善介导细胞裂解和抑制自由基形成[2]。常见的给药途径有口服给药、注射给药等。到目前为止，国内已经上市的剂型有片剂、滴眼液、胶囊剂和软膏剂等，但还未有巴布剂的剂型[3,4]。根据临床调研，开发一款布洛芬巴布剂会有广大的市场前景。
因为巴布剂所具备的优势，该技术已经受到广泛关注。巴布剂又称为水凝胶贴剂，与传统的外用贴膏相比巴布剂具有以下优点：由于采用水溶性大分子基质，使用后无残留，不污染衣物，载药量较大，起效迅速，血药浓度平稳。并且具有良好的透气性能，使用舒适无皮肤刺激性及致敏性，反复揭贴无疼痛感[5]。作为一种使用范围广、患者顺应性好的外用贴敷剂，日本、欧美等国已有成熟的医用巴布剂技术。随着医药工业的不断进步，这种剂型近年来在我国同样有所发展。但是制约巴布剂研究与发展的因素仍有许多，例如：基质涉及的物料及影响因素较多，制备技术和质量控制方面尚存一些问题等。然而随着制剂新技术在药学领域的不断进步，也为巴布剂的发展提供了更广阔的空间。经过近年的研究巴布剂大体可以分为非交联型巴布剂和交联型巴布剂。传统非交联型巴布剂，常用甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、西黄蓍胶等作为凝胶骨架成分或增稠剂，依靠高分子凝胶材料在一定量的水分挥发后，形成物理堆叠，在室温下提供一定的机械强度[6]。例如明胶等在热水中可溶解，在室温下形成凝胶，如：一种酮洛芬巴布剂及其制备方法(CN200510110907)、布洛芬的透皮组合物及其使用方法(CN201280027488) 和一种新型左旋肉碱水凝胶贴剂及其制备方法(CN102697755A)等相关专利。但由于基质主要由水溶性聚合物材料组成，非交联的基质一旦环境湿度过高则容易吸潮，导致膏体变稀，放置过程中膏体从贴膏的边缘溢出(冷流现象)[7]。这种情况也常出现于皮肤汗液分泌较多的时候，揭下药贴时往往有基质残留，也容易污染衣物。而现代的巴布剂产品设计过程中，基质对皮肤的良好黏着力和适当的赋型性是首要考虑的问题。所以，为克服传统非交联型巴布剂的弊端，交联型巴布剂逐渐成为过去几年研究的热点以及现在的主流产品，如一种氯诺昔康水凝胶贴剂及其制备方法(CN101879147A)、含有吲哚美辛的贴剂(CN200580045359)和含布洛芬的巴布剂及其制备方法和应用(CN200710052074)等相关专利。其机理主要为使用交联剂(如：甘羟铝等)与聚丙烯酸钠在pH调节剂的条件下，交联成具有一定机械强度的网状基质[8]。交联型巴布剂与非交联型相比具有内聚力强，抗冷流的优势。但其交联的程度和速度都难以控制，常会因交联速度过快或强度过强而无法涂布，因而成为阻碍该技术广泛应用的一个重要原因。并且载药型交联巴布剂常会因为交联强度过大对药物的阻滞增加从而影响其释放。综上所述，一种涂布前屈服值适宜，固化成型后赋型性和黏附性良好的巴布剂技术成为现在市场和研究的热点。
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发明内容
发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂。使用混合聚丙烯酸钠为凝胶骨架并筛选出最佳的比例，以及合适的增稠剂和增塑剂比例，在不使用交联剂的条件下达到相同的内聚力以及抗冷流能力，使制剂屈服值适中易于涂布，且固化成型后具有良好的黏附性和内聚力，剥离后皮肤无残留基质。而优选出的处方比例使制剂达到合理的载药量并降低基质对药物的阻滞，配合优选促渗剂组合使得药物透皮效率高，使用结束时，制剂中药物残留少，避免原料药的浪费。体外Franz扩散实验表明，混合凝胶骨架布洛芬巴布剂体外经皮释放迅速时滞小，同时可以12小时稳定长效释放，附图说明1。并且黏胶基质与皮肤有适宜的黏附性，在12h内不会脱落，确保药物在体表持续释放。由此克服交联型巴布剂由于难以控制交联速度和强度而对涂布产生影响。
技术方案：本专利发明一种与皮肤粘度适中，内聚力强，透皮效率高，无皮肤刺激性的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂。使用混合聚丙烯酸钠为凝胶骨架，制备工艺简单，在保持适当的皮肤粘性同时不阻碍药物的释放。
为了达到上述目的，本发明提供了一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其主要包括以非甾体抗炎药布洛芬及其盐为活性成分，以聚丙烯酸钠和交联聚丙烯酸钠为混合凝胶骨架，以海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、酒石酸二丁酯、三醋酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯等为增塑剂，以聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等为增稠剂，以甘油，山梨醇，丙二醇，1,3-丁二醇，聚乙二醇等为保湿剂，以枸橼酸、酒石酸、乳酸等为pH调节剂，以薄荷醇、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇甘油酯等为促渗剂。
作为优选，所述混合凝胶骨架为中和度35％的聚丙烯酸钠，中和度50％的聚丙烯酸钠，中和度70％的聚丙烯酸钠，黏度为7,000-13,000的交联聚丙烯酸钠，黏度为1,500-3,000的交联聚丙烯酸钠，黏度为20,000-30,000的交联聚丙烯酸钠。
进一步优选，所述交联聚丙烯酸钠与不同中和度的聚丙烯酸钠的比例为：1：4。
作为优选，活性成份布洛芬及其盐的含量为0.1％-3％。
进一步优选，活性成份的含量为1.38％。
作为优选，所述巴布剂还包括复合透皮促渗剂，其中包括萜类促渗剂如：薄荷油， 薰衣草油，橙花油，薄荷醇。油酯类促渗剂如：辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3双异硬脂酸酯、丙二醇单月桂醇酯、中链甘油三酯。醇类促渗剂：丙二醇，异丙醇。醚类促渗剂：二乙二醇单乙基醚。其含量为1％～5％。
作为优选，所述促渗剂为油酯质，萜类，醇类以及醚类的一种或几种。
进一步优选，所述促渗剂为：油脂类3％、醚类3％、萜类2％、多元醇1％。
本发明由三部分组成：背衬层，药物储库层，以及离型膜。药物储库由活性成分混合凝胶骨架、增塑剂、增稠剂、保湿剂、pH调节剂、促渗剂组成，配比如下(w/w)：
活性成分 0.1％～0.3％
混合凝胶骨架 1％～6％
增塑剂 0.5％～5％
增稠剂 0.5％～7％
保湿剂 15％～30％
pH调节剂 0.1％～2％
促渗剂 0.5％～5％
其成份与用量为：
1.活性成分：布洛芬、布洛芬钠、布洛芬钾、布洛芬赖氨酸盐等，可选用一种或几种组合。
2.混合凝胶骨架：聚丙烯酸钠，交联聚丙烯酸钠的混合物，优选用量为：2.0％v/w。
其中，混合凝胶骨架配比如下(w/w)：
聚丙烯酸钠 50％～90％
交联聚丙烯酸钠 10％～40％
其成份与用量为：
1)聚丙烯酸钠，中和度35％的聚丙烯酸钠，中和度50％的聚丙烯酸钠，中和度70％的聚丙烯酸钠的组合含量为0.5％～6％，优选：2％，可选用一种或几种组合。
2)交联聚丙烯酸钠，黏度7,000-13,000mPa.s的交联聚丙烯酸钠，黏度为1,500-3,000mPa.s的交联聚丙烯酸钠，黏度为20,000-30,000mPa.s的交联聚丙烯酸钠，含量为：0.5％～6％，优选用量为：1％，可选用一种或几种组合。
3.增塑剂：海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、酒石酸二丁酯、三醋酸甘 油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯，含量为：0.5％～5％，优选用量为：3％，可选用一种或几种组合。
4.增稠剂：聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，含量为：0.5％～7％，优选用量为：5％，可选用一种或几种组合。
5.保湿剂：甘油、山梨醇、丙二醇、1，3-丁二醇，含量为：15％～30％，优选用量为：20％，可选用一种或几种组合。
6.pH调节剂：枸橼酸、酒石酸、油酸、乳酸，含量为：0.1％～2％，优选用量为：1％，可选用一种或几种组合。
7.渗透促进剂，油脂类用量为：0.5％～5％，优选用量为：3％；醚类用量为：0.5％～5％，优选用量为：3％；萜类用量为：0.5％～5％，优选用量为：2％；多元醇用量为：0.5％～5％，优选用量为：1％，可选用一种或几种组合。
制备工艺：
将药物、聚丙烯酸钠、交联聚丙烯酸钠、促渗剂依次均匀分散进入甘油中，制备成甘油相；取适量的增塑剂、增稠剂、pH调节剂依次溶解于水中，制备成水相；将增塑剂水溶液倒入甘油相中，搅拌均匀；之后再将pH调节剂水溶液倒入，搅拌均匀；再次将增稠剂水溶液倒入，搅拌均匀。离心5000rpm，5min，除去气泡，涂布。在室温下，静置固化48h，最后附上离型膜。
体外透皮实验：
体外透皮实验通过立式Franz扩散池(有效渗透面积1.77cm2)测量。设定汉森透皮扩散仪温度为32±1℃，转速320rpm。透皮实验开始前将皮肤固定于Franz扩散池中间，角质层朝上，贴剂贴于角质层表面，接收池注入pH 7.4的磷酸缓冲溶液为接受介质，开启透皮仪，每小时取样2ml，并补充2ml新鲜接收液。将所有样品过0.45um滤膜，HPLC进样20ul测量API含量。附图1和2为实施例5的体外透皮实验结果，如图所示本发明混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂的经皮透过速率快，累积透过量高且残药量少。
附图说明
图1为本发明一种混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂(实施例5)药物累积透皮量示意图
图2为本发明一种混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂(实施例5)药物累积透皮率示意图
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：制备混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂，单位面积药量为：1.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节
实施例2：制备混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，单位面积药量为：1.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节
实施例3：制备混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂，单位面积药量为：3.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节
实施例4：制备混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，单位面积药量为：3.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节
实施例5：制备混合凝胶骨架布洛芬钠巴布剂，单位面积药量为：5.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节
实施例6：制备混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，单位面积药量为：5.00mg/cm2
制备工艺：参见制备工艺一节。

Claims (11)

1.一种混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述凝胶贴剂基质的组分及各组分的质量百分比如下：原料药0.1％～3％、混合凝胶骨架0.5％～6％、增塑剂0.5％～5％、增稠剂0.5％～7％、保湿剂15％～30％、pH调节剂0.1％～2％、促渗剂0.5％～5％，其余为水，基质厚度在1mm～5mm之间，载药量在0.5mg/cm2～20mg/cm2。
2.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述原料药为如下之一或其组合：布洛芬、布洛芬赖氨酸盐、布洛芬钠、布洛芬钾等其他盐形式。
3.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述混合凝胶骨架为交联聚丙烯酸钠和聚丙烯酸钠，其中交联聚丙烯酸钠与聚丙烯酸钠的比例为1:1～1:9，优选为1:4。
4.根据权利要求3所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述交联聚丙烯酸钠包含但并不限于下列之一或组合：黏度7，000-13，000mPa.s的交联聚丙烯酸钠，黏度为1，500-3，000mPa.s的交联聚丙烯酸钠，黏度为20，000-30，000mPa.s的交联聚丙烯酸钠。
5.根据权利要求3所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述聚丙烯酸钠包含但并不限于下列之一或组合：35％中和度聚丙烯酸钠，50％中和度聚丙烯酸钠，70％中和度聚丙烯酸钠。
6.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述增塑剂包含但并不限于下列之一或组合：海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、酒石酸二丁酯、三醋酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯。
7.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述增稠剂包含但并不限于下列之一或组合：卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
8.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述保湿剂包含但并不限于下列之一或组合：甘油、山梨醇、丙二醇、1，3‐丁二醇。
9.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述pH调节剂包含但并不限于下列之一或组合：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、羟基丁二酸。
10.根据权利要求1所述的混合凝胶骨架布洛芬巴布剂，其特征在于，所述促渗剂类别包含但并不限于下列之一或组合：萜类、油酯质、醇类、醚类。
11.权利要求1-6任一项所述混合凝胶骨架布洛芬巴布剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备甘油相：将原料药，促渗剂，聚丙烯酸钠均匀分散在甘油中；
(2)制备水相：将增塑剂，增黏剂，pH调节剂分别溶解于适量的水中；
(3)混合：将增塑剂溶液，pH调节剂溶液以及增稠剂溶液依次加入甘油相中，每次混合均匀后再加入其他溶液；
(4)涂布：离心除去气泡，涂布；
(5)固化：静置于室温下48h，最后附上离型膜。
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