CN102274159A - 一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法。本发明所述维甲酸类药物组合物颗粒大小均匀，稳定性好，皮肤释药量和滞留量高，局部作用的效率较高，有利于停留在皮肤表皮层内起效，而单位面积渗透量极低，药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。并且本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物颗粒细腻、稠度适宜、易于涂展，具有良好皮肤涂抹感觉，不阻塞毛孔，易洗除。本发明所述维甲酸类药物组合物的制备方法操作简便，制备的维甲酸类药物组合物颗粒大小均一，90％粒子在1～5μm，99％粒子在10μm以内，便于推广使用。

Description

一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法。

背景技术

维甲酸类药物是一大类化学结构与维生素A相类似的化合物，20世纪20年代，人们发现维生素A(视黄醇)在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用，对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用，Karrer等于1931年测出了维生素A的结构式，1943年首次人工合成了维生素A，之后人们先后合成了维A酸、T异维A酸。1960年德国皮肤家Stuttgen开始将维甲酸类药物外用于各种角化不良及角化过度性皮肤病，并取得成功。然而，在治疗这些疾病时维甲酸类药物的治疗剂量接近它的中毒剂量，从而严重限制了维甲酸类药物的临床应用。

为了获取高效低毒的化合物，人们对维生素A的化学结构进行了改造，，产生了1500余种与维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”。目前人工合成维甲酸类药物已达2500余种，对痤疱、银屑病、多种角化异常性皮肤病等约120余种皮肤病治疗有效，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。因此，维甲酸在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。

目前维甲酸类药物按其化学结构不同可分为三类：第一代包括维甲酸(tretinoin)、异维甲酸(isotertinoin)、维胺酯(viatninati)等，主要应用于痤疮、银屑病、鱼鳞病等的治疗；第二代包括阿维A酯(etretinate)、阿维A(acitretin)等，主要应用于毛囊角化症、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗；第三代包括芳香维甲酸(arotinoid)、芳香维甲酸乙酯(aroti2noidethylester)、甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone)、他扎罗汀(tazarotene)、阿达帕林(adapalene)等，对痤疮、银屑病、鱼鳞病、毛囊角化症、角化棘皮瘤、SCC、T淋巴细胞癌、扁平苔藓等疾病的治疗效果较好。

然而，维甲酸类化合物绝大多数不溶于水，如阿达帕林几乎不溶于水，微溶于乙醇，属于水难溶且油难溶的药物。目前市售维甲酸类原料药粒径在100μm～200μm之间，粒径范围广，由于其较强的疏水性，难以找到安全且溶解效果好的溶剂将其溶解，因此制备成混悬凝胶后，药物颗粒大小的不均匀。人体皮肤允许药物通过的通道主要是角质层细胞以及细胞间隙的毛囊皮脂腺等，外用制剂中生理活性的药物颗粒粒度大小极大地影响着药物进入皮肤的速度和程度。药物颗粒大小的不均匀性易导致药效的不均匀，易使面部或其它病灶部位局部浓度过高而引发脱皮、红肿、刺痛及各种过敏反应。同时由于药物颗粒中的大颗粒难以透过皮肤角质层或角质层脂质间隙，造成药效较差。而且颗粒大小不均匀，涂抹时有一定颗粒感，某种程度上影响了患者的顺应性。此外，在贮存过程中易出现颗粒聚集长大，产生超过药典所规定180μm的现象。乳膏同样存在上述问题且肤感油腻，不易洗除，甚至阻塞毛孔。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种药物颗粒大小均匀、适于透过人体皮肤渗透、具有良好皮肤涂抹感觉的经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，包括

(1)药学上可接受形式的含量为总重量的0.0001～20％的维甲酸类化合物；

(2)药学可接受的胶凝剂；

(3)至少一种润湿剂；

(4)至少一种表面活性剂；

(5)至少一种金属离子螯合剂；

(6)至少一种防腐剂；

(7)pH调节剂；

(8)水。

本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物包括维甲酸类化合物、胶凝剂、润湿剂、表面活性剂、金属离子螯合剂、防腐剂、pH调节剂和水。表面活性剂和润湿剂可以改善由于药物粒径过小而发生的静电聚集现象，避免药物颗粒聚集，保证药物颗粒大小均匀。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物含量为药物组合物总重量的0.0001～20％。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物含量为总重量的0.005％～10％。在某些实施例中，为0.01％～1％。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物选自维甲酸、异维甲酸、维胺酯、阿维甲酯、阿维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物为维甲酸、异维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。在某些实施例中，所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐。

在一些实施例中，本发明所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐，含量占总重量的0.005％～10％。在某些实施例中，为0.01％～1％。

为了保证本发明所述维甲酸类药物组合物适于通过人体皮肤毛囊皮脂腺，本发明所述维甲酸类药物组合物中所述维甲酸类化合物至少80％数量的粒子粒径小于20μm、90％数量的粒子粒径小于50μm和至少99％粒子粒径小于100μm。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物至少90％数量的粒子粒径小于20μm、99％数量的粒子粒径小于50μm。在一些实施例中，所述维甲酸类化合物至少90％数量的粒子粒径小于10μm、99％数量的粒子粒径小于20μm。在某些实施例中，所述维甲酸类化合物至少99％数量的粒子粒径小于10μm。

本发明所述维甲酸类药物组合物包含一种或多种表面活性剂，它不溶解活性成分，不引起活性成分性质的改变，改善了活性成分的分散性及润湿性，通过降低表面张力，表面活性剂能使活性成分有更大的铺展，从而有助于维甲酸类化合物固体颗粒的均匀分散，其中所述表面活性剂可以是阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂，优选为非离子型表面活性剂。在一些实施例中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种。在某些实施例中，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188与聚山梨酯80的组合或泊洛沙姆188与聚氧乙烯氢化蓖麻油的组合。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述表面活性剂含量为总重量的0.001％～10％。在一些实施例中，所述表面活性剂含量为总重量的0.05％～5％，在某些实施例中为0.1％～1％。

润湿剂具有良好相容性，对皮肤有保湿功能，因此本发明所述维甲酸类药物组合物包含一种或多种润湿剂，其中所述润湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一种或多种。在一些实施例中，所述润湿剂为甘油、丙二醇或1，3-丁二醇。在某些实施例中，为丙二醇。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述润湿剂含量为总重量的1％～50％。在一些实施例中，所述润湿剂含量为总重量的1％～30％，在某些实施例中为1％～15％。

本发明所述维甲酸类药物组合物还包括胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂。

胶凝剂其能赋予组合物足够的粘度以使维甲酸类化合物保持好的形态以局部施药。其中所述胶凝剂选自卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或明胶中的一种或多种。在一些实施例中，所述胶凝剂为卡波姆。在某些实施例中，为卡波姆980。本发明所述维甲酸类药物组合物中所述胶凝剂含量为总重量的0.001％～10％。在一些实施例中，所述胶凝剂含量为总重量的0.1％～5％。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、二乙烯三胺五乙酸五钠(DTPA-5Na)或二者的组合。在一些实施例中，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。所述金属离子螯合剂含量为总重量的0.01％～0.5％，在一些实施例中为0.01％～0.1％，在某些实施例中为0.02％。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述防腐剂选自苯扎氯铵、氯己定、乙醇、苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲醇、尼泊金中的一种或多种。所述防腐剂含量为总重量的0.01％～0.5％，在一些实施例中为0.05％～1％。

本发明所述维甲酸类药物组合物中所述pH调节剂选自为氢氧化钠或三乙醇胺，在某些实施例中，为氢氧化钠。所述pH调节剂含量为总重量的0.001％～2.0％，在一些实施例中为0.01％～0.5％。

在一些实施例中，本发明所述维甲酸类药物组合物包括：0.005％～10％的99％数量的粒子粒径小于20μm的阿达帕林或其盐、0.1％～5％卡波姆、1％～15％丙二醇、0.1％～1％聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.1％～1％泊洛沙姆188、0.01％～1％乙二胺四乙酸二钠、0.05％～1％尼泊金甲酯、0.05％～1％苯氧乙醇和0.01％～0.5％氢氧化钠。

制备本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物的关键步骤是控制维甲酸类化合物的粒径。维甲酸类化合物的粒径可通过以下方式达到：机械粉碎、高速剪切、球磨粉碎、气流粉碎、胶体磨。在一些实施例中，可以采用球磨粉碎、气流粉碎。

球磨粉碎是指在密闭性的球磨容器中的装入待粉碎物和相同材质的研磨介质，通过球磨容器旋转使研磨介质达到一定高度而落下来砸碎待粉碎物。球磨粉碎包括将药物粉末直接与研磨球混合研磨的干磨法和将药物粉末分散于润湿剂、表面活性剂中后与研磨球混合研磨的湿磨法，优选湿磨法。因此本发明提供了一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物的制备方法，包括：

步骤1、将维甲酸类化合物分散于润湿剂和表面活性剂中，制得维甲酸类原料分散液；

步骤2、取步骤1制得的维甲酸类原料分散液至于球磨容器中，加入相应的球磨介质研磨，得到微粉化的维甲酸类原料研磨液；

步骤3、取步骤2制得的微粉化的维甲酸类原料研磨液与胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂混合，即得。

本发明所述球磨容器可以为不锈钢、玛瑙、氧化铝、尼龙、聚四氟乙烯、聚胺脂或氧化锆研磨罐，在一些实施例中，研磨容器为玛瑙、氧化锆研磨罐。本发明所述球磨介质为与球磨容器相同材质的研磨球，可以为不锈钢、玛瑙、氧化铝、尼龙、聚四氟乙烯、聚胺脂或氧化锆研磨球，在一些实施例中，为玛瑙研磨球或氧化锆研磨球。

球磨粉碎时，速度越高，对传递过程和微观撞击的力度越大，越容易得到粒径小、分布范围窄的药物颗粒；速度越低，这种撞击力和研磨力越低，所得到的粒子越大，粒径分布范围越宽。但研磨速度过快，易引起研磨介质撞击过于剧烈产生过高热量，影响产品稳定性，也会带来较大能耗。研磨时间越长，药物磨的越细越均匀，但研磨时间过长，则容易带来物料的浪费和能耗。在一些实施例中，本发明所述研磨速度为1～1000rpm，研磨方式为正向运行、反向运行或正反向交替运行，研磨时间为0.01～100h。在一些实施例中，所述研磨速度为50～500rpm，研磨方式为正反向交替运行，研磨时间为0.1～50h。在某些实施例中，所述研磨时间为1～24h。

气流粉碎是指利用物料的自磨作用，用压缩空气产生的高速气流或热蒸汽对物料进行冲击，使物料相互间发生强烈的碰撞和摩擦作用，以达到细碎的目的。经气流粉碎后的物料平均粒度细、粒度分布窄、颗粒表面光滑、颗粒形状规整、分散性好。因此本发明还提供了一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物的制备方法，包括：

步骤1、将维甲酸类化合物加入气流粉碎机，调节进料速度为10～200mA，进料压力1～10kg，粉碎压力为1～20kg，粉碎得到微粉化的维甲酸类超细粉末；

步骤2、取步骤1制得的微粉化的维甲酸类超细粉末与润湿剂、表面活性剂、胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂混合，即得。

在一些实施例中，本发明所述进料速度为10～200mA，优选为50～100mA，更优选为50～80mA；所述进料压力为1～10kg，优选为3～8kg，更优选为4～6kg；所述粉碎压力为1～20kg，优选为5～10kg，更优选为8～10kg。

从上述的技术方案可以看出，本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物颗粒大小均匀，稳定性好，皮肤释药量和滞留量高，局部作用的效率较高，有利于停留在皮肤表皮层内起效，而单位面积渗透量极低，药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。并且本发明所述经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物颗粒细腻、稠度适宜、易于涂展，具有良好皮肤涂抹感觉，不阻塞毛孔，易洗除。本发明所述维甲酸类药物组合物的制备方法操作简便，制备的维甲酸类药物组合物颗粒大小均一，90％粒子在1～5μm，99％粒子在10μm以内，便于推广使用。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法进行详细说明，其中“％”是指重量百分比。

实施例1：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将维甲酸原料药加入气流粉碎机中，充分粉碎，得微粉化维甲酸，取已溶胀好的卡波姆980在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠、吐温80、丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的维甲酸粉末，充分搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液，混合得维甲酸凝胶。

实施例2：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将维甲酸、丙二醇、泊洛沙姆188按配方比例加入球磨机中，采用玛瑙罐及玛瑙研磨球，以⊙20∶⊙10∶⊙6＝1∶5∶10的比例加入研磨球，设定研磨转速为150rpm，正反向交替运行，研磨12小时，可得微粉化阿达帕林研磨液。另取已溶胀好的卡波姆974在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，加入阿达帕林研磨液，充分搅拌均匀，加入三乙醇胺溶液，混合得维甲酸凝胶。(⊙指研磨球的直径，⊙20∶⊙10∶⊙6＝1∶5∶10指不同直径研磨球的个数比例)

实施例3：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将阿达帕林原料药加入气流粉碎机中，充分粉碎，得微粉化阿达帕林。取已溶胀好的卡波姆980在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆182、丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的阿达帕林粉末，充分搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液，混合得阿达帕林凝胶。

实施例4：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将阿达帕林、丙二醇、吐温80、泊洛沙姆188按处方比例加入球磨机中，采用氧化锆研磨球，以⊙10∶⊙6＝2∶5的比例加入研磨球，设定研磨转速为200rpm，正反向交替运行，研磨12小时，可得微粉化阿达帕林研磨液。另取已溶胀好的卡波姆980在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，加入阿达帕林研磨液，充分搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液，混合得阿达帕林凝胶。

实施例5：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将他扎罗汀、丙二醇、吐温80、泊洛沙姆188按处方比例加入球磨机中，采用玛瑙罐及玛瑙研磨球，以⊙20∶⊙10∶⊙6＝1∶5∶10的比例加入研磨球，设定研磨转速为150rpm，正反向交替运行，研磨12小时，可得微粉化他扎罗汀研磨液。另取已溶胀好的卡波姆974在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，加入他扎罗汀研磨液，充分搅拌均匀，加入三乙醇胺溶液，混合得他扎罗汀凝胶。

实施例6：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将他扎罗汀原料药加入气流粉碎机中，充分粉碎，得微粉化他扎罗汀。取已溶胀好的卡波姆980在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆182、丙二醇的水溶液中，并加入微粉化的他扎罗汀粉末，充分搅拌均匀，加入氢氧化钠溶液，混合得他扎罗汀凝胶。

实施例7：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将异维甲酸原料药、丙二醇、泊洛沙姆124按处方比例加入球磨机中，采用玛瑙罐及玛瑙研磨球，以⊙20∶⊙10∶⊙6＝1∶10∶20的比例加入研磨球，设定研磨转速为200rpm，正反向交替运行，研磨8小时，可得微粉化异维甲酸研磨液。卡波姆980在搅拌状态下加入含苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠的水溶液中，加入异维甲酸研磨液，充分分散均匀，加入三乙醇胺溶液，混合得异维甲酸凝胶。

实施例8：本发明所述维甲酸类药物组合物

配方组成：

制备方法：

将异维甲酸原料药加入气流粉碎机中，调节进料速度和气流压力，充分粉碎，得微粉化异维甲酸干粉末。卡波姆980在搅拌状态下加入含对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠、吐温80、丙二醇的水溶液中，加入微粉化的异维甲酸干粉末，充分分散均匀，加入三乙醇胺溶液，混合得异维甲酸凝胶。实施例9：本发明所述维甲酸类药物组合物与普通凝胶制剂对比检测

比较本发明所述维甲酸类药物组合物与普通凝胶制剂的粒径等性质对比检测，结果见表1。

表1本发明制备的产品45℃放置6个月实验结果

实施例10：本发明所述微粉化阿达帕林凝胶与普通阿达帕林凝胶经皮渗透性比较

实验材料：雄性巴马香猪腹部皮肤。

实验样品：实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶、普通阿达帕林凝胶。

实验方法：取去毛的雄性巴马香猪腹部皮肤，固定于扩散池的供应室，接受池中加入0.3％的吐温80水溶液，接收扩散过皮肤的药物。取试验样品0.5g均匀涂抹到实验皮肤表面，于接种1、2、4、6、8、12、24h后取样，每次5mL。本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶和普通阿达帕林凝胶各设6个平行接受池。HPLC检测本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶和普通阿达帕林凝胶在离体猪皮中释药量及皮肤滞留量，结果见表2。

表2实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶经皮渗透量比较实验

样品	平均释药量(％)	皮肤滞留量(μg/g)	单位面积渗透量(μg/cm2)
				实施例3制备的凝胶	1.01	11.46	0
普通阿达帕林凝胶	0.52	6.34	0

由表2中数据可见，本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶皮肤24h释药量为1.01％，是普通阿达帕林凝胶24h释药量的两倍。本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林凝胶皮肤24h累计皮肤滞留量为11.46μg/g，也明显高于普通阿达帕林凝胶的皮肤滞留量，而单位面积渗透量基本无差别。表明本发明所述微粉化阿达帕林凝胶皮肤滞留量增加，局部作用的效率较高，有利于停留在皮肤表皮层内起效，而单位面积渗透量极低，药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。

实施例11：本发明所述微粉化维甲酸凝胶与普通维甲酸凝胶经皮渗透性比较

实验材料：雄性巴马香猪腹部皮肤。

实验样品：实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶、普通维甲酸凝胶和普通维甲酸乳膏。

实验方法：取去毛的雄性巴马香猪腹部皮肤，固定于扩散池的供应室，接受池中加入异丙醇与生理盐水体积比为1∶1的混合溶液，接收扩散过皮肤的药物。取试验样品0.1g均匀涂抹到实验皮肤表面，于接种0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24h后取样，每次5mL。本发明实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶、普通维甲酸凝胶和普通维甲酸乳膏各设6个平行接受池。HPLC检测本发明实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶、普通维甲酸凝胶和普通维甲酸乳膏在离体猪皮中释药量及皮肤滞留量，结果见表3。

表3实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶经皮渗透量比较实验

样品	平均释药量(％)	皮肤滞留量(μg/g)	单位面积渗透量(μg/cm2)
				实施例2制备的凝胶	39.39	105.1	12.54
普通维甲酸凝胶	12.56	59.98	10.37
				普通维甲酸乳膏	46.25	8.16	17.92

由表3中数据可见，维甲酸的平均释药量为普通维甲酸乳膏＞实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶＞普通维甲酸凝胶，其中普通维甲酸乳膏的释药量最大，但其皮肤滞留量较小，渗透量较多，药物经皮渗透进入血液，易引起全身不良反应。实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶的释药量及皮肤滞留量显著高于普通维甲酸凝胶及普通维甲酸乳膏，而单位面积渗透量基本无差别，表明本发明实施例2制备的微粉化维甲酸凝胶局部作用的效率较高，更易于停留在皮下形成药物储库，以持续发挥作用，缓释效应显著，而单位面积渗透量低，表明药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。

实施例12：本发明所述微粉化他扎罗汀凝胶与普通他扎罗汀凝胶经皮渗透性比较

实验材料：雄性巴马香猪腹部皮肤。

实验样品：实施例5制备的微粉化他扎罗汀凝胶、普通他扎罗汀凝胶。

实验方法：取去毛的雄性巴马香猪腹部皮肤，固定于扩散池的供应室，接受池中加入30％的乙醇溶液，接收扩散过皮肤的药物。取试验样品0.5g均匀涂抹到实验皮肤表面，于接种1、2、3、4、6、8、12、24h后取样，每次5mL。本发明实施例5制备的微粉化他扎罗汀凝胶和普通他扎罗汀凝胶各设6个平行接受池。HPLC检测本发明实施例5制备的微粉化他扎罗汀凝胶和普通他扎罗汀凝胶在离体猪皮中释药量及皮肤滞留量，结果见表4。

表4实施例5制备的微粉化他扎罗汀凝胶经皮渗透量比较实验

样品	平均释药量(％)	皮肤滞留量(μg/g)	单位面积渗透量(μg/cm2)
				实施例5制备的凝胶	8.1	67.56	0
普通他扎罗汀凝胶	2.3	21.05	0

由表4中数据可见，本发明实施例3制备的微粉化他扎罗汀凝胶皮肤24h释药量为8.1％，是普通他扎罗汀凝胶24h释药量的3.5倍。本发明实施例3制备的微粉化他扎罗汀凝胶皮肤24h累计皮肤滞留量为67.56μg/g，也明显高于普通他扎罗汀凝胶的皮肤滞留量，而单位面积渗透量基本无差别。表明本发明所述微粉化他扎罗汀凝胶皮肤滞留量增加，局部作用的效率较高，有利于停留在皮肤表皮层内起效，而单位面积渗透量极低，药物本身很难进入血液，降低了全身性不良反应。

实施例13：本发明所述维甲酸类药物组合物粒度测试

取本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林，利用BT-9300H型激光粒度分布仪进行粒度测试，结果见表5。

表5粒度测试结果

粒径μm	区间％	累积％	粒径μm	区间％	累积％
						0.10-0.11	0	0	0.85-0.95	6.2	51.76
0.11-0.12	0.03	0.03	0.95-1.05	6.06	57.82
						0.12-0.14	0.09	0.12	1.05-1.17	5.81	63.63
0.14-0.15	0.17	0.29	1.17-1.31	5.44	69.07
						0.15-0.17	0.28	0.57	1.31-1.45	4.97	74.04
0.17-0.19	0.39	0.96	1.45-1.46	4.42	78.46
						0.16-0.21	0.54	1.5	1.62-1.80	3.86	82.32
0.21-0.24	0.74	2.24	1.80-2.00	3.31	85.63
						0.24-0.26	0.95	3.19	2.00-2.23	2.87	88.5
0.26-0.29	1.27	4.46	2.23-2.48	2.61	91.11
						0.29-0.32	1.64	6.1	2.48-2.76	2.38	93.49
0.32-0.36	2.1	8.2	2.76-3.08	2.16	95.65
						0.36-0.40	2.63	10.83	3.08-3.42	1.81	97.46
0.40-0.45	3.25	14.08	3.42-3.81	1.2	98.66
						0.45-0.50	3.9	17.98	3.81-4.24	0.72	99.38
0.50-0.55	4.56	22.54	4.24-4.72	0.37	99.75
						0.55-0.62	5.16	27.7	4.72-5.25	0.15	99.9
0.62-0.69	5.65	33.35	5.25-5.85	1.1	100
						0.69-0.76	6.01	39.36	5.85-6.01	0	100
0.76-0.85	6.2	45.56	6.51-7.24	0	100

由表5结果可见，本发明实施例3制备的微粉化阿达帕林99％的粒子在1～5μm，表明本发明所述维甲酸类药物组合物颗粒大小均匀，适于人体皮肤涂抹。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (21)

1.一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物，其特征在于，包括：

(1)药学上可接受形式的含量为总重量的0.0001～20％的维甲酸类化合物；

(2)药学可接受的胶凝剂；

(3)至少一种润湿剂；

(4)至少一种表面活性剂；

(5)至少一种金属离子螯合剂；

(6)至少一种防腐剂；

(7)pH调节剂；

(8)水。

2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物含量为总重量的0.005％～10％。

3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物选自维甲酸、异维甲酸、维胺酯、阿维甲酯、阿维甲酸、他扎罗汀、阿达帕林及其盐。

4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述维甲酸类化合物为阿达帕林及其盐，含量占总重量的0.005％～10％。

5.根据权利要求1所述组合物，所述维甲酸类化合物至少80％数量的粒子小于20μm、90％数量的粒子小于50μm、至少99％粒子小于100μm。

6.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。

7.根据权利要求6所述组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆182、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188与聚山梨酯80的组合或泊洛沙姆188与聚氧乙烯氢化蓖麻油的组合。

9.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述表面活性剂含量为总重量的0.001％～10％。

10.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述润湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、乙醇、脲或氨基酸中的一种或多种。

11.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述润湿剂含量为总重量的1％-50％。

12.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述胶凝剂选自卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、交联聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮或明胶中的一种或几种，其含量为总重量的0.001％～10％。

13.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠、二乙烯三胺五乙酸五钠或二者的组合，其含量为总重量的0.01～0.5％。

14.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述防腐剂选自苯扎氯铵、氯己定、乙醇、苯氧乙醇、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲醇、尼泊金中的一种或多种，其含量为总重量的0.01％～5％。

15.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠或三乙醇胺，其含量为总重量的0.001％～2.0％。

16.根据权利要求1～15任意一项所述组合物，其特征在于，包括：0.005％～10％的99％数量的粒子粒径小于20μm的阿达帕林或其盐、0.1％～5％卡波姆、1％～15％丙二醇、0.1％～1％聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.1％～1％泊洛沙姆188、0.01％～1％乙二胺四乙酸二钠、0.05％～1％尼泊金甲酯、0.05％～1％苯氧乙醇和0.01％～0.5％氢氧化钠。

17.一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、将维甲酸类化合物分散于润湿剂和表面活性剂中，制得维甲酸类原料分散液；

步骤2、取步骤1制得的维甲酸类原料分散液至于球磨容器中，加入相应的球磨介质研磨，得到微粉化的维甲酸类原料研磨液；

步骤3、取步骤2制得的微粉化的维甲酸类原料研磨液与胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂混合，即得。

18.根据权利要求17所述制备方法，其特征在于，所述球磨容器选自不锈钢、玛瑙、氧化铝、尼龙、聚四氟乙烯、聚胺脂、氧化锆研磨罐；所述球磨介质为球磨容器相同材质的研磨球，选自不锈钢、玛瑙、氧化铝、尼龙、聚四氟乙烯、聚胺脂、氧化锆研磨球。

19.根据权利要求17所述制备方法，其特征在于，所述研磨速度为1～1000rpm，研磨方式为正向运行、反向运行或正反向交替运行，研磨时间为0.01～100h。

20.一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、将维甲酸类化合物加入气流粉碎机，调节进料速度、进料压力和粉碎压力，粉碎得到微粉化的维甲酸类超细粉末；

步骤2、取步骤1制得的微粉化的维甲酸类超细粉末与润湿剂、表面活性剂、胶凝剂、金属离子螯合剂、防腐剂和pH调节剂混合，即得。

21.根据权利要求20所述制备方法，其特征在于，所述进料速度为10～200mA，进料压力1～10kg，粉碎压力1～20kg。