CN102048696A - 一种脂质纳米粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种脂质纳米粒的制备方法，方法为：将固态脂质或固态脂质和液态脂质的混合物溶于与水互溶的有机溶剂构成油相，表面活性剂可溶于油相，亦可溶于水相，加压0.1～100MPa使油相通过孔径为0.01~10μm的微孔膜分散于运动的水相中，形成脂质纳米粒。本发明的技术效果是：制备条件温和，避免了高温等操作，设备工艺简单，操作步骤少，可连续生产，适合于医药及精细化工企业大规模化生产。

Description

一种脂质纳米粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种脂质纳米粒的制备方法。

背景技术

脂质纳米粒是1990年代发展起来的一种新型载体给药系统，它是以天然或合成的固态脂质或固态脂质与部分液态脂质的混合物为载体材料，将药物吸附或包裹于脂质核中，形成的粒径为50~1000 nm的固体纳米给药系统。

固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLN）是第一代脂质纳米粒，其制备材料为在常温及体温状态下属于固态的脂质材料（不含液态脂质），其不足之处是纯固体脂质材料结晶度高，相对规则的晶体留给药物的空间较小、载药量低、药物在贮存期间容易泄漏。纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers, NLC）是第二代脂质纳米粒，制备时在固态的脂质中加入部分液态的脂质材料，混合脂质在常温及体温状态下仍为固态。纳米结构脂质载体不仅物理稳定性高，载药量大，而且也能够控制药物的释放。

脂质纳米粒具有许多优点：缓控释；靶向性；保护包裹进脂质核中的药物不被降解；包封率较高；可以包裹脂溶性药物和制成脂溶性前药的水溶性药物；脂质材料生理相容性好，可生物降解，毒性低；可大规模生产等。

脂质纳米粒制剂适合于口服给药、静脉给药，肺部给药，眼部给药及皮肤局部给药等多种给药途径，是一种具有广阔的发展前景的给药载体。在皮肤局部给药和化妆品方面，脂质纳米粒有明显的优势，脂质纳米粒的混悬液可以加入到传统的乳剂及凝胶剂中，脂质纳米粒的小颗粒尺寸拥有在皮肤上形成薄膜的性能，可减少皮肤水分的蒸发，使皮肤变得嫩白亮丽。负载药物的脂质纳米粒能长时间定位于表皮和真皮部位，达到提高皮肤局部的药物浓度和延长药物作用时间的作用。脂质纳米粒还能够保护被包封的活性物质免受化学分解，提高药物的稳定性。

目前文献中报道了多种脂质纳米粒的制备方法，如熔融-匀化法法、冷却-匀化法、微乳法等。这些方法都有其局限性，如熔融-匀化法法、冷却-匀化法、微乳法都需经历高温过程，不适合对热敏感药物的脂质纳米粒制备；微乳法表面活性剂用量较大，易产生毒性等不良反应。本发明克服了上述方法的局限性，在温度较低的条件下即可制备脂质纳米粒，制备条件温和，避免高温操作，适合热敏性物料，制备时不需要使用大量的表面活性剂，设备工艺简单，操作步骤少，连续性强，适于医药及精细化工企业大规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种脂质纳米粒的制备方法，该方法制备的脂质纳米粒平均粒径小于300nm，粒度分布均一。 

本发明是这样来实现的，方法为：将固态脂质或固态脂质和液态脂质的混合物溶于与水互溶的有机溶剂构成油相，表面活性剂可溶于油相，亦可溶于水相，加压0.1~100Mpa使油相通过孔径为0.01~10??m的微孔膜分散于运动的水相中，形成脂质纳米粒。

所述的固态脂质为硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸、三月桂酸甘油酯、三肉蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三嵛酸甘油酯、胆固醇、鲸蜡中的一种或若干种混合物；所述液态脂质为油酸、癸酸、辛酸/癸酸甘油三酯、十八醇、Labrafac CC、Migyol 812中的一种或若干种混合物。

所述表面活性剂为泊洛沙姆、天然或合成的磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、脂肪酸盐、四丁酚醛、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠的一种或几种混合物。

与水互溶的有机溶剂为乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油中的一种或若干种组成的混合溶剂。

所述微孔膜为陶瓷膜、玻璃膜、聚碳酸酯膜或纤维素膜。

被脂质材料负载的物质可以是药物、保健品或皮肤养护物质。

本发明的技术效果是：制备条件温和，避免了高温等操作，设备工艺简单，操作步骤少，可连续生产，适合于医药及精细化工企业大规模化生产。此外，如采用乙醇作为溶解脂质材料的有机溶剂，在生产化妆品时，可以不用除去，最后形成的脂质纳米粒混悬液可以加入到传统的乳剂及凝胶剂中；如采用叔丁醇作为溶解脂质材料的有机溶剂，将制备好的混悬液进行冻干，可得到冻干粉针制剂，方便运输储存和使用。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式来进一步说明该方法，但本发明的保护范围并不仅限于此，本发明的保护范围见于权利要求书。

实施例1

处方：

硬脂酸                     0.5（w/w）

吐温80                    0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

乙醇                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为1m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的硬脂酸、吐温80、磷脂（Epikuron 200）同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在30℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为169nm，多分散指数为0.190。

实施例2

处方：

硬脂酸                     0.5（w/w）

泊洛沙姆 188               0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

乙醇                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为1m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的硬脂酸、泊洛沙姆188、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在30℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为183nm，多分散指数为0.181。

实施例3

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

吐温80                    0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

乙醇                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为1m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、吐温80、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在30℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为186nm，多分散指数为0.183。

实施例4

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

泊洛沙姆188               0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

乙醇                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为1m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在30℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为183nm，多分散指数为0.175。

实施例5

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

泊洛沙姆188               0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

异丙醇                     10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为1m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、Epikuron 200同溶于异丙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为150nm，多分散指数为0.167。

实施例6

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

泊洛沙姆188               0.3（w/w）

Epikuron 200                0.3（w/w）

异丙醇                      10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为5m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为157nm，多分散指数为0.154。

实施例7

处方：

单硬脂酸甘油酯             1.0（w/w）

吐温80                    0.5（w/w）

Epikuron 200                0.5（w/w）

丙酮                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为5m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的硬脂酸、吐温80、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为187nm，多分散指数为0.195。

实施例8

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

吐温80                    0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

叔丁醇                     10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为8m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、吐温80、Epikuron 200同溶于叔丁醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为179nm，多分散指数为0.183。

实施例9

处方：

单硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

泊洛沙姆188               0.3（w/w）

Epikuron 200                0.3（w/w）

叔丁醇                    10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为5m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、Epikuron 200同溶于叔丁醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为175nm，多分散指数为0.167。

实施例10

处方：

单硬脂酸甘油酯             1.0（w/w）

吐温80                    0.5（w/w）

Epikuron 200                0.5（w/w）

叔丁醇                     10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为8m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的单硬脂酸甘油酯、吐温80、Epikuron 200同溶于叔丁醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为187nm，多分散指数为0.191。

实施例11

处方：

棕榈酸                     0.5（w/w）

吐温80                    0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

乙醇                       10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为5m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的棕榈酸、吐温80、Epikuron 200同溶于乙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在40℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为178nm，多分散指数为0.187。

实施例12

处方：

三硬脂酸甘油酯             0.5（w/w）

吐温80                    0.3（w/w）

Epikuron 200                0.2（w/w）

异丙醇                     10（v/w）

水加至                     100

制备工艺：将处方量的水加入到容器中，开启水泵，使得水相通过陶瓷膜的速度为8m/s，水相在管道内循环流动。称取处方量的三硬脂酸甘油酯、吐温80、Epikuron 200同溶于异丙醇作为油相，将油相加入到陶瓷膜分散器中，采用压力为0.3Mpa的氮气加压，使油相通过孔径为0.1μm的陶瓷膜，容器中的机械搅拌速度为300rpm，水相和油相的温度均保持在30℃。

理化特征：收集10ml上述制备的固体脂质纳米粒混悬液，进行粒径及粒度分布测定。所得固体脂质纳米粒的平均粒径为176nm，多分散指数为0.184。

Claims (6)

1. 一种脂质纳米粒的制备方法，其特征是方法为：将固态脂质或固态脂质和液态脂质的混合物溶于与水互溶的有机溶剂构成油相，表面活性剂可溶于油相，亦可溶于水相，加压0.1~100Mpa使油相通过孔径为0.01~10??m的微孔膜分散于运动的水相中，形成脂质纳米粒。

2.根据权利要求1所述的一种脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：所述的固态脂质为硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸、三月桂酸甘油酯、三肉蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三嵛酸甘油酯、胆固醇、鲸蜡中的一种或若干种混合物；所述液态脂质为油酸、癸酸、辛酸/癸酸甘油三酯、十八醇、Labrafac CC、Migyol 812中的一种或若干种混合物。

3.根据权利要求1所述的一种脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为泊洛沙姆、天然或合成的磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、脂肪酸盐、四丁酚醛、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠的一种或几种混合物。

4.根据权利要求1所述的一种脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：与水互溶的有机溶剂为乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油中的一种或若干种组成的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的一种脂质纳米粒的制备方法，其特征在于：所述微孔膜为陶瓷膜、玻璃膜、聚碳酸酯膜或纤维素膜。

6.根据权利要求1所述的一种脂质纳米粒的制备方法，其特征在于被脂质材料负载的物质可以是药物、保健品或皮肤养护物质。