CN103585137A - 一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其制剂的组分按重量配比为丹皮酚2-10份、溶致液晶材料20-45份、乳化剂30-60份和助乳化剂10-25份。该制备方法：将溶致液晶材料、乳化剂和助乳化剂37℃下搅拌混合均匀，再加入药物搅拌溶解混合均匀，37℃恒温静置平衡24h，室温冷却，即得。通过将溶致液晶制备成自乳化制剂，解决了溶致液晶粘度大服用困难的问题，并在提高丹皮酚溶解度的同时达到缓慢释放药物的效果。

Description

一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及含有丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

丹皮酚(Paeonol)是从芍药科植物牡丹的根皮或萝摩科植物徐长卿的全草中提取出的中药单体成份，具有镇静、催眠、抗炎、解热、抗氧化、降血压、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化等作用，临床上多用于心脑血管、肿瘤、炎症、变态反应及免疫系统疾病。目前上市的制剂主要有丹皮酚注射剂、丹皮酚片剂及丹皮酚软膏，主要用于治疗风湿痛、胃痛、湿疹、过敏性皮炎等。但是丹皮酚水溶性差、易挥发、稳定性差等缺点，生物利用度低。

溶致液晶是双亲分子溶于溶剂(通常为水)而形成的长程有序、短程无序的液晶。其内部由晶格构成，晶格间有序排列及相互作用使得溶致液晶具有与人体生物膜相似的性质。根据其内部结构不同，溶致液晶主要包括层状液晶、立方相液晶、六角相液晶。而作为药物载体，溶致液晶可以控制药物缓慢释放，但是由于其具有较大的粘度，在药物载体领域具有很大的局限性。

自乳化给药系统(SEDDS)是由油相、乳化剂、助乳化剂三组分形成的均一、稳定、透明的液态体系。由于乳化剂和助乳化剂的存在，体系乳化时所需的自由能非常低，在人体内胃肠道的轻微蠕动下即可乳化成粒径在5μm以下的乳剂，这种自发乳化的过程称为“自乳化”。

自乳化制剂具有许多优点：1)难溶性药物在体系中以一种溶解状态存在，而且体系乳化后的乳滴粒径小，大大提高了药物与胃肠液的接触面积，从而增加药物的溶解度。2)药物被体系包裹，避免不稳定性药物的水解、挥发以及对胃肠道的刺激，提高了患者服药的顺应性。3)自乳化制剂解决了普通乳剂服用量大，贮存稳定性差等缺点。4)自乳化制剂制备过程比较简单，可装于软胶囊中，剂量准确且服用方便，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。

本发明根据丹皮酚难溶于水和溶致液晶流动性差的缺点，将具有高粘度的丹皮酚溶致液晶制备成自乳化制剂，使其在体内自发乳化成纳米颗粒，作用于胃肠道，达到缓释、控释的作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法。基于此，本发明提供了一种载药量大、释药缓慢、安全降解、适用范围广的溶致液晶自乳化制剂，其与胃肠液接触时会自发乳化成溶致液晶颗粒，并缓慢释放药物。

一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂包括药物、溶致液晶材料、乳化剂、助乳化剂，所述药物在所述自乳化制剂中的重量百分比为2-10份，所述溶致液晶材料在所述自乳化制剂中的重量百分比为20-45份，所述乳化剂在所述自乳化制剂中的重量百分比为30-60份，所述助乳化剂在所述自乳化制剂中的重量百分比为10-25份。

本发明中，所述溶致液晶材料为类脂类，可选植烷三醇、油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或两种以上任意比例的混合物。

本发明中，所述乳化剂为HLB值在11-18的非离子表面活性剂，可选择吐温80、吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯、泊洛沙姆188中的至少一种。

本发明中，所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚中的至少一种。

本发明中，所述制备方法包括以下步骤：

1)将溶致液晶材料、乳化剂和助乳化剂按照配比混合均匀，加入容器中，恒温搅拌，制得自乳化基质；

2)称取丹皮酚，加入自乳化基质中，恒温搅拌至均一、透明的溶液，常温冷却，得到丹皮酚自乳化药用成分；

3)在丹皮酚自乳化药用成分中加入药用辅料，按常规方法制备成自乳化的胶囊、片剂、滴丸等剂型。

本发明中，所述步骤1)中搅拌条件：搅拌温度为35-60℃，搅拌时间为10-120分钟。

与现有技术相比，本发明将丹皮酚载入溶致液晶自乳化制剂，在提高药物溶解度的同时，体系在人体胃肠道遇胃肠液可自发乳化成5μm以下的溶致液晶乳滴，增加药物与胃肠液的接触面积，有助于机体对药物的吸收，从而提高其生物利用度；本发明中溶致液晶自乳化制剂遇水乳化后即具有液晶特性，缩短了溶致液晶材料/水体系形成溶致液晶所需时间；本发明解决了溶致液晶粘度大，在剂型使用受限的缺点，可以使溶致液晶在体内自发乳化成微小乳滴，降低了溶致液晶的粘度，流动性增强；本发明制备过程工艺简单，不需要将溶致液晶均质为纳米粒所需要的均质设备，节省成本和能源，适用于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1在37℃偏光显微镜图，放大倍数400倍。

图2为对比实施例产物37℃偏光显微镜图，放大倍数为400倍。

图3为实施例1、对比实施例和丹皮酚市售片释放度图。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在下列实施例中。

实施例1：(丹皮酚溶致液晶自乳化软胶囊)

称取单油酸甘油酯40g、蓖麻油聚烃氧酯(35)65g、聚乙二醇40025g于37℃恒温下搅拌均匀约30min，再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀，配置成软胶囊内容物，并加入到软胶囊机的储料槽中。称取明胶1000g、甘油500g、水1000g、尼泊金乙酯500g、20g山梨醇，配制成明胶溶液，加入到软胶囊机的储胶槽中并控温60℃。按照囊皮与内容物3∶5比例调节软胶囊机，制得丹皮酚溶致液晶软胶囊。

实例2：(丹皮酚溶致液晶自乳化片)

称取植烷三醇40g、吐温8060g、丙二醇25g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，既得丹皮酚自乳化药用成分。

向丹皮酚自乳化药用成分中加入微粉硅胶30g、羟丙基甲基纤维素10、乳糖15g，混合均匀制成软材，过30目筛制粒，55℃干燥2h，30目筛整粒；加入硬脂酸镁1g混合均匀，压制成片剂。

实施例3(丹皮酚溶致液晶自乳化胶囊剂)

称取油酸甘油酯30g、聚氧乙烯蓖麻油70g、二乙二醇单乙基醚25g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，即得丹皮酚自乳化药用成分。

向丹皮酚自乳化成分中加入乳糖30g和甘露醇25g，研磨混匀，过80筛，填充于胶囊中，即得丹皮酚溶致液晶自乳化胶囊。

实施例4：(丹皮酚溶致液晶自乳化滴丸剂)

称取油酸甘油酯30g、聚氧乙烯氢化蓖麻油60g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，即得丹皮酚自乳化药用成分。

在丹皮酚自乳化药用成分中加入适量熔融状态的聚维酮，搅拌均匀，置于滴丸机储液池中，滴入冷却的二甲基硅油中，冷却高度150cm，温度17℃，滴速为35滴/分钟，最后将形成的滴丸表面的冷却液吸干，即得丹皮酚自乳化滴丸剂。

实施例5：(丹皮酚溶致液晶自乳化片剂)

称取单油酸甘油酯40g、吐温8555g、乙醇30g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，既得丹皮酚自乳化药用成分。

向丹皮酚自乳化药用成分中加入微粉硅胶35g、羟丙基纤维素15g、乳糖20g，混合均匀制成软材，过30目筛制粒，55℃干燥2h，30目筛整粒；加入硬脂酸镁1.5g混合均匀，压制成片剂。

实施例6：(丹皮酚溶致液晶自乳化胶囊剂)

称取植烷三醇25g、泊洛沙姆18865g、二乙二醇单乙基醚25g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，即得丹皮酚自乳化药用成分。

向丹皮酚自乳化成分中加入甘露醇35g和预交化淀粉25g，研磨混匀，过80筛，填充于胶囊中，即得丹皮酚溶致液晶自乳化胶囊。

对比实施例：实施例7

丹皮酚溶致液晶自乳化制剂液晶性质

用与实施例1相同的方法制备对比实施例，不同点在于将溶致液晶材料单油酸甘油酯换成油酸聚乙二醇甘油酯。对比实施例的处方组成见表1。

制备方法：

称取油酸聚乙二醇甘油酯40g、蓖麻油聚烃氧酯(35)60g、聚乙二醇40020g于37℃恒温下搅拌均匀制得自乳化基质；再称取丹皮酚10g加入上述自乳化基质中混合均匀约30min，室温放冷，即得丹皮酚自乳化药用成分。

分别称取实施例1和对比实施例的丹皮酚自乳化药用成分适量，加适量且过量的蒸馏水，37℃恒定温度下静置72h，使其充分溶胀；取少量下层样品于偏光显微镜下观察液晶现象。结果见图1、图2。

试验结果：

依偏光显微镜观察结果见附图1、附图2。结果表明本发明所提供的丹皮酚溶致液晶自乳化制剂与水可形成溶致液晶，而对比实施例则不具有液晶现象。

实施例8

丹皮酚制剂体外释放度试验

试验目的：

测试实施例1-6，对比实施例1中制备的丹皮酚自乳化药用成分、对比实例中丹皮酚自乳化药用成分及丹皮酚市售片(广西亿康药业股份有限公司，规格40mg/片)体外释放度，以评估本发明的丹皮酚溶致液晶自乳化制剂是否具有以设计的速度平缓释药，是否具有比普通自乳化制剂、市售片具有显著延长释药时间。

试验方法：

A.供试品溶液的制备：

各取实施例1和对比实施例中丹皮酚药用成分0.5g分别装入透析袋中(截留分子量为8000-10000Da，国药化学试剂有限公司)，分别平行六次；并取丹皮酚市售片6片，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法(桨法)装置，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别在0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h分别取溶液5ml，以0.22μm微孔滤膜滤过，续滤液适当稀释后作为供试品溶液。

B.对照品溶液的制备：

精密称取丹皮酚对照品10mg，加入5ml甲醇溶解，释放介质稀释成100ug/ml的溶液。

C.样品测定：

分别取上述供试品溶液和对照品溶液，以释放介质为空白对照，在274nm处测定吸收度，计算出各职级的释放量。

D.高效液相色谱条件：

色谱仪：Shimadzu高效液相色谱仪；

色谱柱：Shimadzu ODS C18柱(150×4.6mm，5μm)；

流动相：甲醇：水=3∶2；

柱温：30℃；

检测波长：274nm；

流速：1ml/min。

试验结果：

依释放度测定实验方法所得结果见图3。结果表明本发明所提供的丹皮酚溶致液晶自乳化制剂能以设计的速度缓慢释药，并与丹皮酚自乳化制剂、丹皮酚市售片相比显著延长释药时间，见附图3。

Claims (6)

1.一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述丹皮酚溶致液晶自乳化制剂的组分按重量比含量为丹皮酚2-10份、溶致液晶材料20-45份、乳化剂30-60和助乳化剂10-25份。

2.如权利要求1所述的一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述溶致液晶材料为类脂类，可选植烷三醇、油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或两种以上任意比例的混合物。

3.如权利要求1所述的一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述乳化剂为HLB值在11-18的非离子表面活性剂，可选择吐温80、吐温-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯、泊洛沙姆188中的至少一种。

4.如权利要求1所述的一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述的助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚中的至少一种。

5.如权利要求1所述的一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：

1)将溶致液晶材料、乳化剂和助乳化剂按照配比混合均匀，加入容器中，恒温搅拌，制得自乳化基质；

2)称取丹皮酚，加入自乳化基质中，恒温搅拌至均一、透明的溶液，常温冷却，得到丹皮酚自乳化药用成分；

3)在丹皮酚自乳化药用成分中加入药用辅料，按常规方法制备成自乳化的胶囊、片剂、滴丸等剂型。

6.如权利要求5所述的一种丹皮酚溶致液晶自乳化制剂及其制备方法，其特征在于所述步骤1)中搅拌条件：搅拌温度为30-70℃，搅拌时间为10-120分钟。

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