BRPI0515070B1

BRPI0515070B1 - Sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante de butilftalida e processo para a preparação do sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante de butilftalida

Info

Publication number: BRPI0515070B1
Application number: BRPI0515070-1A
Authority: BR
Inventors: Zhentao Liu; Liying Yang; Hanyu Yang; Yuqing Gao; Dongmin Shen; Wenmin Guo; Xiaolong Feng; Jia Zheng
Original assignee: Shijiazhuang Pharma Group Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co., Ltd.
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2020-09-08
Also published as: JP4653810B2; ES2341265T3; RU2007111120A; CA2578130C; ES2341265T4; DE602005020317D1; NO336917B1; WO2006021160A8; JP2008510737A; CN1726909A; AU2005276811A1; ATE462410T1; NO20071354L; AU2005276811B8; KR100887034B1; MX2007002335A; AU2005276811B2; EP1787638B1; WO2006021160A1; CN100361656C

Abstract

a presente invenção relata um novo sistema de entrega de medicamento, exemplo: sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante (semae) de butilftalida, para a preparação deste processo e o sua formulação de uso farmacêutico. o sistema de entrega de medicamento compreende os ingredientes essenciais 1% a 65% de butilftaíida e 10% a 65% de agente emulsificante, junto com vários excipientes como requerido, dependendo da forma de dosagem desejada. a presente invenção aumenta significantemente a área de contato entre a butilftalida e a membrana mucosa do trato gastrointestinal e, portanto melhora a absorção do medicamento.

Description

SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTO-EMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTO-EMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a entrega de uma nova droga e sua liberação no sistema de butilftalida, e particularmente refere-se a um sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante e o processo de preparação do sistema.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante (SEMAE) é uma forma de dosagem sólida ou líquida que compreende uma fase de óleo, um surfactante e um co-surfactante caracterizado primariamente nesta forma de citada dosagem, poder formar uma emulsão óleo-em-água espontaneamente no trato gastrointestinal ou a temperatura ambiente (referindo-se geralmente à temperatura do corpo, nominalmente 37°C) com um suave movimento de agitação. Enquanto a quantidade do agente emulsificante aumenta, citado sistema auto-emulsificante pode formar micro-emulsões no trato gastrointestinal espontaneamente, e então é chamado de Sistema de Entrega de Medicamentos Auto-Microemulsificante (SEMAM). Quando o SEMAE entra no trato gastrointestinal, é primeiramente auto-emulsificado como gotículas de emulsão e rapidamente desaparecem, através do trato gastrointestinal, a estrutura das micropartículas da emulsao serão modificadas ou destruídas. As então, formadas micropartículas, ao nível de micrômetro ou nanômetro, poderão penetrar na membrana mucosa do trato gastrointestinal, e as gotículas de óleo digeridas, entrarem na circulação sangüínea, portanto melhorando significativamente a biodisponibilidade do medicamento. O sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante é predominantente empregado com respeito aos lipídeos solúveis e medicamentos solúveis em menor quantidade de água. Pode aumentar a estabilidade e a biodisponibilidade dos medicamentos. Butilftalida é um componente primário em aipo, e suas sementes. Pode ser obtido através de extração direta do óleo de semente de aipo, ou por síntese. A Patente de Invenção Chinesa n° 98125618.X apresenta o uso de L-n-butilftalida na manufatura de um anti-trombolítico e medicamento anti-aglutinação de plaquetas, claramente demonstrando que L-n-butilftalida pode regular a função do sistema de NOS-NO-cGMP e metabolismo de ácido aracdônico em células neuronais após isquemia cerebral. A Patente de invenção Chinesa n° 93117148.2 apresenta o uso de butilftalida na manufatura de um medicamento que previne ou trata a desordem causada por isquemia cerebral em mamíferos ou humanos, onde citada butilftalida é um óleo líquido sem atividade óptica. Possui um intenso sabor de aipo, e tem a seguinte fórmula:

[003] Presentemente, a butilftalida é comercialmente disponível apenas na forma de cápsula macia, ou seja, a butilftalida está dispersa em óleos vegetais, e então, é diretamente inserida em cápsulas macias. Embora este modo de dosagem possa mascarar o odor desagradável do agente, ainda assim o seu conteúdo é pobremente distribuído na fase aquosa, e a extensão da dissolução in vitro não pode ser diretamente determinada, o que não apenas obstrui o controle de qualidade durante o processo de produção do produto, mas também afeta o nível de absorção da droga extensivamente.

[004] Ainda, na Patente de invenção Chinesa n° 02123000.5, os inventores apresentam a técnica de melhorar a solubilidade em água da butilftalida através da inclusão de derivados de ciclodextrina. Esta técnica não apenas mascara o odor desagradável mas também aumenta a solubilidade em água da butilftalida. Mesmo assim, a quantidade de componentes primários que são utilizados durante a preparação da inclusão de substâncias é limitado pelo volume da forma da dosagem e consecutivamente por várias formas de dosagem não podem ser supridas para satisfazer as necessidades dos pacientes. Por exemplo, a preparação da dosagem de uma cápsula dura é limitada pela capacidade de carregamento, a preparação de pastilhas é limitada pela adequação ao tamanho da pastilha, e a quantidade de componentes primários na inclusão de substâncias não pode ser muito grande. Ainda assim, o processo de inclusão consome mais energia, há mais etapas de processamento, é mais complexo de ser operado, e requer mais pontos de controle do processo (tais como temperatura, método de moagem e força, tempo, velocidade do movimento de agitação e duração). Portanto a industrialização de citada técnica de inclusão do produto é relativamente vagarosa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] O objeto da presente invenção é superar as desvantagens da preparação da citada butilftalida em uso clínico, e prover um novo sistema de entrega para a butilftalida, por exemplo, um sistema de entrega auto-emulsificante de butilftalida.

[006] Este sistema de entrega auto-emulsificante de butilftalida é disponibilizado na presente invenção compreendendo os componentes essenciais 1% a 65wt% de butilftalida, 10% a 65wt% de um agente emulsificante, e preferencialmente compreendendo os componentes essenciais 10wt% a 50wt% de butilftalida, 15wt% a 60wt% de um agente emulsificante, juntos com vários excipientes apropriadamente dependendo da forma de dosagem desejada para produzir a forma de dosagem correspondente, onde os valores apropriados dos excipientes utilizados são 0 a 85%, preferencialmente 5 a 75% (cada valor dos acima citados são baseados no peso total do sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante para butilftalida).

[007] A butilftalida é selecionada de um grupo que consiste em seus racêmicos, isoformas levorotatórias e destrorotatórias.

[008] O sistema de entrega auto-emulsificante da presente invenção é também útil para a entrega de derivados de butilftalidade solúveis em óleo.

[009] Na presente invenção, preferencialmente os agentes emulsificantes do SEMAE são agentes emulsificantes não-iônicos. Agentes emulsificantes não-iônicos são menos tóxicos que os agentes emulsificantes iônicos, e meramente induzem mudanças reversíveis à permeabilidade da membrana mucosa do trato gastrointestinal. Os agentes emulsificantes do SEMAE da presente invenção são selecionados de um grupo que consiste em glicerídeo polioxietileno etoxi líquido ou sólido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida (exemplo: Ophase 31, HLB=4.0), óleo de rícino polioxietileno (Cremaphor EL. HLB=13.5) óleo de côco, glicerídeo polietileneglicol (Labrafac CM10, HLB=10), glicerídeo polietileneglicol de oléo oleico de amêndoa (Labrafil M1994CSD, HLB=3 a 4; Labrafil M2125CS, HLB=3 a 4), trioleato glicérico de polioxietileno (25) (Tagat TO, HLB=11.2), oleato sorbitano de polioxietileno (20) (Tween 80, HLB=11.0), caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 (Labrasol, HL8=14) e semelhantes, ou a mistura de quaisquer dois ou mais dos seus.

[010] Procedimentos de Preparação: os agentes emulsificantes são completamente derretidos em um banho de água de 20 a 60°C e misturados, então a butilftalida é adicionada com agitamento, e os excipientes são adicionados para produzir uma forma de dosagem de um sistema de entrega auto-emulsificante de butilftalida.

[011] A presente invenção também provê uma série de formulações de entrega de medicamentos auto-emulsificantes de butilftalida, e várias formas de dosagem com mecanismos de entrega de medicamentos auto-emulsificantes, juntamente com os excepientes apropriados correspondentes às formas de dosagem, tais como pastilhas, cápsulas macias, granulados, cápsulas duras ou líquidos orais para entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida.

[012] O sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificantes de butilftalida da presente invenção é especialmente útil para a forma de dosagem de cápsula macia, cujo conteúdo é um óleo líquido de auto-emulsificação, que compreende butilftalida, um agente emulsificante, e opcionalmente um excipiente. Os excipientes são selecionados de qualquer um dos grupos que consistam de plantas oleaginosas comestíveis, por exemplo, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de amêndoa, óleo de semente de pêssego, óleo de semente de algodão, óleo de semente de girassol, e óleo de oliva, ou a mistura de quaisquer de dois dos seus.

[013] Opcionalmente, a forma de dosagem pode adicionalmente compreender um anti-oxidante e um flavorizante lipofílico.

[014] O excipiente contido nas cápsulas macias de auto-emulsificantes da presente invenção podem ser excipientes convencionalmente encontrados no estado-da-técnica. O sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida da presente invenção também pode ser útil para uma forma de dosagem oral líquida, que corresponde ao óleo líquido de uma característica auto-emulsificante e pode ser administrado logo após ter sido diluído em água. No sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida acima mencionado, água, agentes solubilizadores, e flavorizantes apropriados também podem ser adicionados diretamente para obter um líquido oral.

[015] O sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida da presente invenção também pode ser útil na forma de pós sólidos orais ou grânulos. As formulações orais sólidas do sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificantes de butilftalida da presente invenção, tais como pastilhas (incluindo cápsulas de atraso e pastilhas de liberação controladas), cápsulas (incluindo cápsulas de atraso, e pastilhas de liberação controladas), grânulos ou seus semelhantes, podem ser obtidos incorporando-se os excipientes requeridos para formulações orais sólidas, tais como desintegrantes, elementos de ligação, flavorizante e/ou materiais de suporte de polímeros, etc, para o acima mencionado sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida, resultando em pós sólidos ou grânulos de uma característica auto-emulsificante por técnicas convencionais.

[016] Pastilhas de sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida pode ser produzido ao misturar pós sólidos ou grânulos capazes de auto-emulsificação e lubrificantes, e subsequentemente prensa-los em um molde apropriado, as pastilhas também podem ser revestidas com um revestimento apropriado tal como um revestimento gástrico, revestimento entérico, ou de atraso ou revestimento de liberação do medicamento controlado incluindo acetato de celulose, etil-celulose e semelhantes.

[017] Cápsulas duras do sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificantes de butilftalida de acordo com a presente invenção podem ser produzidos pela combinação de pós sólidos ou grânulos capazes de auto-emulsificação com lubrificantes convencionais, material de liberação atrasada e semelhantes, resultantes numa cápsula dura normal, ou de liberação retardada ou controlada.

[018] O conteúdo de uma cápsula macia de auto-emulsificante da presente invenção é um óleo líquido capaz de auto-emulsificação. Quando as cápsulas são desintegradas na água, o medicamento é rapidamente disperso em água ou forma uma emulsão óleo-em-água. Como um resultado, a qualidade do produto pode ser julgada pelo teste de dissolução. Adicionalmente, a área de contato da butilftalida com o trato gastrointestinal aumenta consideravelmente, aumentando, portanto o índice de absorção do medicamento. O sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante da presente invenção por ser preparado por uma única e fácil etapa de processo. Mais ainda, possui a vantagem de consumir pouca força durante a produção ou processo de preparação, um alto grau de industrialização, etc.

[019] Cápsulas macias auto-emulsificantes de butilftalida possuem a propriedade de ter um forte odor especial, sendo mascarado pela cápsula macia normal, pela conveniência de administração, fácil deglutição e bom resultado com os pacientes. Mais ainda, permitem que os ingredientes ativos oleosos rapidamente dispersem quando em contato com o fluido gástrico para formar uma emulsão óleo-em-água, portanto aumentando a extensão do índice de absorção. A presente formulação é demonstrada em um teste acelerado e em um teste de longa duração que, embora o envelhecimento da concha da presente cápsula macia é significativo quando aquecida e a tempo de desintegração é alongado, é ainda menor que 60 minutos, e, portanto, de acordo com as provisões da Farmacopéia Chinesa. Vários parâmetros tais como aparência, conteúdo, produtos de degradação, o tempo para auto-emulsificar e o grau de liberação in vitro da presente invenção não foram modificados significativamente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[020] A Figura 1 mostra o resultado de distribuição de tamanho da partícula do sistema auto-emulsificante de butilftalida sendo medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula à laser. Da figura 1 pode ser visto mais que 98% das gotículas emulsão tendo um tamanho de partícula menor que 5μm, e, portanto, citado sistema pertence ao sistema de entrega de medicamente auto-microemulsificante. Também pode ser concluído a partir do valor menor que o percentual do perfil da Figura 1 que a distribuição do tamanho da partícula no presente sistema é estreita e uniforme.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021] Uma cápsula macia é usada na presente invenção como uma forma dosagem preferencial do sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida.

[022] O conteúdo da cápsula macia da entrega de medicamento auto-emulsificante da presente invenção compreende butilftalida e um agente emulsificante, preferencialmente nas seguintes porcentagens por peso: 10% a 50% de butilftalida, e 15% a 60% de citado agente emulsificante. No um líquido oleoso do medicamento também pode ser acrescentado um anti-oxidante como dibutil-hidroxitolueno e um agente flavorizante como óleo de hortelã, óleo de maçã verde, ou similares.

[023] O agente emulsificante é preferencialmente a mistura de óleo de rícino polioxietileno e caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 preferencialmente num índice de 1:0.5 a 1.5 (por peso). O índice de butilftalida ao agente emulsificante é preferencialmente 1:0.5 a 1.5 (por peso).

[024] Processo de Preparação Preferencial: o óleo de rícino hidrogenado é adequadamente derretido em um banho de água de 25 a 50°C, e então o caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 é adicionado e misturado com agitação para obter um líquido oleoso claro e homogêneo. Os conteúdos das cápsulas macias são então obtidos.

[025] A concha da cápsula macia do sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de acordo com a presente invenção consiste essencialmente na composição da concha, agente plastificante, e água em um índice por peso de 1:0.2 a 0.4:0.8 a 1.3. Ainda assim, dentro da concha também podem ser incorporados os preservantes apropriados, tais como etilparabeno, metilparabeno ou suas misturas.

[026] A composição da concha pode ser gelatina, goma de acácia ou suas misturas.

[027] O agente plastificante pode ser glicerina, sorbitol ou suas misturas.

[028] A presente cápsula macia de butilftalida pode ser produzida por processo convencional para a preparação de cápsulas macias, tais como o método de molde de compresão, método de molde de rotação ou método de gotejamento. Geralmente, os métodos de compressão tais como o método de molde de compressão rotatório é empregado, utilizando uma máquina de rolamento de cápsulas rotatório automático, com a temperatura sendo controlada no intervalo de 40 a 50°C, para que então cada cápsula contenha uma quantidade farmaceuticamente aceitável de butilftalida.

[029] Os seguintes exemplos são apresentados para descrever as incorporações da presente invenção em detalhes. Eles não pretendem limitar o escopo da presente invenção.

[030] Exemplo 1: Preparação de cápsulas macias de auto-emulsificante de butilftalida:

- Preparação da solução de gelatina: 100g de gelatina, 30g de glicerina, 130g de água e 200mg de etilparabeno são utilizadas. Uma quantidade apropriada de água é adicionada a gelatina, permitindo-a absorver a água e inchar. Glicerina, etilparabeno e a água residual são colocados em um tanque, e aquecidos a uma temperatura de 70 a 80°C, e misturadas homogeneamente. A gelatina inchada é adicionada com agitação, derretida, incubada por 1 a 2 horas, e deixada para descansar para a espuma flutuar. As espumas que flutuaram são então raspadas, e o remanescente é filtrado através de um pano branco limpo e mantido aquecido para uso futuro. A viscosidade da goma líquida resultante é geralmente 2.8 a 3.2 graus.
- Preparação do líquido oleoso de butilftalida: 100g de butilftalida, 50g de cada caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 e óleo de rícino de polioxietileno são pesados e completamente agitados para obter um líquido oleoso.
- Compressão de cápsulas macias: A glicerina gelatinosa preparada e o líquido oleoso de butilftalida são colocados dentro de uma máquina de rolamento de cápsulas rotatório automático e a temperatura é mantida em 40 a 50°C. As cápsulas macias, cada contendo 200mg de líquido oleoso, são encapsuladas.

[031] Exemplo 2: Validação do processo para preparação de cápsulas macias auto-emulsificantes de butilftalida:

- Preparação da solução de gelatina: 1000g de gelatina, 300g de glicerina, 1300g de água e 2000mg de etilparabeno são utilizadas. Uma quantidade apropriada de água é adicionada à gelatina, permitindo-a absorver a água e inchar. Glicerina, etilparabeno e água residual são colocados em um tanque e aquecidos a uma temperatura de 70 a 80°C e homogeneamente misturados. A gelatina inchada é adicionada com agitação, derretida e incubada por 1 a 2 horas, mantida para descansar para formar espuma para flutuar. As espumas que flutuaram são então raspadas, e o remanescente é filtrado através de um pano branco limpo e mantido aquecido para uso futuro. A viscosidade da goma líquida restante é geralmente 2.8 a 3.2 graus.
- Preparação do líquido oleoso de butilftalida: 1000g de butilftalida, 500g cada de caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 e óleo de rícino de polioxietileno são pesados e completamente misturados para formar o líquido oleoso.
- Compressão de cápsulas macias: As então preparadas glicerina gelatinosa e líquido oleoso de butilftalida são colocados em uma máquina de rolamento de cápsulas rotatório automático, e a temperatura é mantida em 40 a 50°C. As cápsulas macias, cada contendo 200mg de líquido oleoso, são então encapsuladas.

[032] As cápsulas macias resultantes preparadas com os índices acima têm o tamanho apropriado em aparência e boa consistência do conteúdo como medido.

[033] Três grupos de amostras são preparados de acordo aos procedimentos no Exemplo 2. A consistência da dissolução e tamanho de partículas são investigadas para os três grupos de amostras. O grau de dissolução e do tamanho de partículas é determinado conforme segue:
- Teste de dissolução: As presentes cápsulas macias são testadas de acordo o Teste de Dissolução (Appendix X C: Method 2, in Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition, Part 11), onde 900ml de água é utilizado como solvente e o índice rotatório é de 100rpm. O teste é efetuado conforme o descrito. Após 45 minutos, 10ml da solução é retirado e filtrado. 5ml do filtrado é removido precisamente e transferido para 10ml de um frasco de medição. Metanol é adicionado dentro do frasco para a escala para diluição e homogeneamente sacudido. A absorção na média do comprimento da onde de 280nm é determinada espectrofotograficamente (Appendix IV, in Chinese Pharmacopoeia, 2000 edition, Part 11). 25.0mg da amostra de controle da butilftalida é precisamente pesada e colocada em num frasco de medição de 50ml, metanol é adicionado para dissolução e diluição para a escala e então homogeneamente misturados. 5ml da solução é precisamente retirado e colocado em um frasco de medição de 50ml, então 20mI de metanol é adicionado. Água é suplementada dentro do frasco para a escala de diluição, e sacudida homogeneamente. A solução resultante é utilizada como controle e medida pelo mesmo procedimento. A dissolução de cada cápsula é calculada e os resultados são demonstrados na Tabela 1.

[034] Análise da distribuição do tamanho das partículas: Modelo Nano-ZS de analisador do tamanho de partículas MALVERN é utilizado. Protocolo: o conteúdo das presentes cápsulas é tomado e diluído por 100 vezes com fluído gástrico artificial e usado como teste de solução. 1 ml da alíquota é colocado em uma célula de amostra. A medição é feita a uma temperatura de 25°C. O índice de distribuição do tamanho de partículas é analizado utilizando estatísticas unimodulares. Os resultados são mostrados na Tabela 2 e Figura 1.

[035] Análise microscópica: 0.2ml do líquido oleoso é aliquotado e gotejado em 100ml de fluido gástrico artificial a 37°C com suave agitação, e imediatamente uma emulsão óleo-em-água é formada espontaneamente. 10μl da então formada emulsão é colocada em uma lâmina para investigação microscópica.

[036] Estatisticamente 98,7% das gotículas da emulsão tem partículas menores que 5μm, o qual é substancialmente consistente com os resultados como medidos pela analize de distribuição do tamanho de partículas por MALVERN, e está contido no índice de microemulsificação. Portanto é designado como um sistema de entrega de medicamente auto-emulsificante (auto-microemulsificante) de butilftalida com base nas características da presente forma de dosagem.

[037] Os experimentos em estabilidade de informação das presentes cápsulas macias estão presentes na Tabela 3 a seguir:
Tabela 3. Teste de estabilidade preliminar de cápsulas macias auto-emulsificantes de butilftalida

[038] Exemplo 3: Preparação de cápsulas macias de butilftalida: 100mg de butilftalida, 50g de cada caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8 e óleo de rícino polioxietileno são pesados, e os passos subseqüêntes são os mesmos do Exemplo 1, exceto os da preparação do líquido oleoso, o agente de solubilização tal como 20g de glicol-propileno é adicionalmente incorporado e completamente misturado. Cada uma das cápsulas finais contém 220mg de líquido oleoso de butilftalida.

[039] Exemplo 4: Preparação das cápsulas macias de butiftalida:

-Preparação da solução de gelatina: 100g de gelatina, 40g de glicerina, 120g de água e 200mg de etilparabeno são utilizados. A solução gelatinosa é preparada pelo mesmo protocolo do exemplo 1.
- Preparação do líquido oleoso de butilftalida: 500g de butilftalida, 600g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8 e 500mg de agente flavorizante de laranja são pesados e completamente misturados para obter um líquido oleoso.
- Compressão das cápsulas macias: Os procedimentos são iguais ao Exemplo 1, exceto que cada cápsula macia comprimida final contém 220mg de liquido oleoso de butilftalida.

[040] Exemplo 5: Preparação das cápsulas macias de butilftalida;

- Preparação do líquido oleoso de butilftalida: 100g de butilftalida, 65g de caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8, e 50g de óleo de rícino polioxietileno são pesados e homogeneamente misturados, resultando em um líquido oleoso claro.
- Preparação da solução de gelatina: 100g de gelatina, 30g de glicerina, 5 120g de água e 20g de PEG400 são utilizados. O protocolo para preparação da solução de gelatina é o mesmo do Exemplo 1. Os passos são os mesmos do Exemplo 1, exceto que cada uma das cápsulas finais contém 210mg de líquido oleoso de butilftalida.

[041] Exemplo 6: Preparação das cápsulas macias de butilftalida: 100g de butilftalida, 40g de caprato/caprilato glicérico de polietileneglicol-8, e 50g de óleo de rícino polioxietileno são pesados e completamente misturados para obter um líquido oleoso claro.
- Preparação da solução de Gelatina: 100g de geltina, 40g de glicerina, 120g de água e 10g de PEG400 são utilizados. O procedimento para preparar a solução de gelatina é o mesmo do Exemplo 1. Os outros passos são feitos conforme o Exemplo 1, exceto que cada uma das cápsulas finais contém 190g de líquido oleoso de butilftalida.

[042] Exemplo 7: Preparação de grânulos auto-emulsificantes de butilftalida: 100g de butilftalida, 100g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8, 20g de etanol, 100 g de óleo de hortelã e 100mg de flavorizante de laranja são misturados juntos para ser utilizados como um elemento de ligação, então sendo adicionados à mistura 450g de açúcar e 5g de substituto baixo de celulose (L-H PC). O resultado da mistura é então granulado e seco.

[043] Exemplo 8: Preparação de grânulos auto-emulsificantes de butilftalida: 100g de butilftalida, 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8, 50g de óleo de rícino hidrogenado, 100g de óleo de hortelã e 100g de flavorizante de maçã verde são misturados juntos para ser utilizados como elemento de ligação, sendo então adicionado à mistura 400g de açúcar. 100g de PVP e 5g de substituto baixo de celulose (L-HPC). A mistura resultante é granulada através de malha #20, seco e distribuída em pacotes.

[044] Exemplo 9: Preparação de pastilhas auto-emulsificantes de butilftalida. 100g de butilftalida, 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8 e 40g de óleo de rícino hidrogenado são misturados juntos para ser utilizados como elemento de ligação, posteriormente sendo adicionado à mistura 100g de açucar, 40g de amido carboximetil de sódio, e 150g de celulose microcristalina. A mistura resultante é granulada através de malha #32, e seca a uma temperatura de 45°C. Então adicional 5g de estereato de magnésio como lubrificante e essência de maçã verde em pó como agente flavorizante é adicionada e misturada. Então as pastilhas são formadas com compressão, cada uma pesando aproximadamente 0.49g.

[045] Exemplo 10: Preparação de pastilhas auto-emulsificantes de butilftalida. Conteúdo da pastilha: 100g de butilftalida e 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8 são misturados juntos como elemento de ligação, então sendo adicionados à mistura 100g de açúcar, 40g de amido carboximetil de sódio e 150g de celulose microcristalina. O resultado da mistura é granulado através de uma malha #32 e seco a uma temperatura de 45aC. Adicionalmente 5g de estereato de magnésio é adicionado como lubrificante e misturado. Então as pastilhas são formadas por compressão, cada com um peso aproximado de 0.49g.
- Revestimento: 60g de celulose metil-hidroxipropil é dissolvido em 1000ml de 80% de solução de etanol, 0,5g de colorante verde comestível é adicionado e misturado. O revestimento é feito por processo de revestimento de rolagem, com a temperatura da superfície da pastilha a 35 a 45°C, resultando nas pastilhas um filme de revestimento verde-claro.

[046] Exemplo 11: Preparação de pastilhas de liberação retardada auto-emulsificantes de butilftalida. 100g de butilftalida, 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8, 50g de óleo de rícino hidrogenado, e 100mg de óleo de hortelã são misturados juntos como um elemento de ligação, sendo posteriormente vagarosamente adicionados à mistura 100g de celulose metil-hidroxipropil (HPMCK 1000M), 80g de celulose de metil-hidroxipropil (HPMCK4M) e 10g de etilcelulose. O resultado desta mistura é agitado homogeneamente, granulado através de malha #32, e seco a 45°C, e então medido através de uma malha #20. 5g de estereato de magnésio é adicionado como lubrificante e então as pastilhas são prensadas.

[047] Exemplo 12: Preparação de pastilhas de liberação controlada auto-emulsificantes de butilftalida. Conteúdo da pastilha: 100g de butilftalida e 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8 são misturados juntos, então é adicionado à mistura em pó 120g de amido, 180g de celulose microcristalina, 100g de lactose e 20g de Poloxamer-188. O resultado da mistura é agitado homogeneamente, granulado através de malha #32, seco a 45°C, e medido através de malha #20. 5g de estereato de magnésio como lubrificante é adicionado. Então as pastilhas são prensadas e revestidas com 0.1 a 0.3mm de celulole hidroxipropil -filme compósito acetato polietileno.

[048] Exemplo 13: Preparação de cápsulas duras auto-emulsificantes de butilftalida. 50g de butilftalida e 20g caprilato glicérico de polietileneglicol-8 são misturados juntos. Então 100g de amido como um absorvente e agente diluente, 10g de pirrolidone polietileno (PVP) como um elemento de ligação e 10g de substituto baixo de celulose (L-HPC) como um desintegrante é adicionado. O resultado da mistura é granulado através de malha #32, seco a 45°C, então medido através de malha #20. O estereato de magnésio é adicionado como lubrificante, e os grânulos são distribuídos em cápsulas de concha #1.

[049] Exemplo 14: Preparação cápsulas duras auto-emulsificantes de butilftalida. 50g de bultilftalida e 20g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8 são absorvidos para 40g de Poloxamer, 60g de maltodextrina, 60g de celulose microcristalina e 8g de amido de carboximetil de sódio. A mistura resultante é granulada através de malha #32, seca a 45°C, e medida através de malha #20. Após a adição de talco como lubrificante e misturado, os grânulos são distribuídos em cápsulas concha #2.

[050] Exemplo 15: Preparação de cápsulas de liberação retardada auto-emulsificantes de butilftalida. 100g de butilftalida, 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8, 50g de óleo de rícino hidrogenado, 100mg de óleo de menta e 100mg de óleo de maçã verde são misturados juntos como um elemento de ligação, então é vagarosamente adicionado à mistura 100mg de celulose metil-hidroxipropil (HPMCK1000M), 80g de celulose metil-hidroxipropil (HPMCK4M) e 10g de etil-celulose. A mistura resultante é agitada homogeneamente, granulada através de malha #32 e então medida atrvés de malha #20. Após adicionar 5g de estereato de magnésio como lubrificante e misturar, os grânulos são distribuidos em cápsulas #1.

[051] Exemplo 16: Preparação de líquido oral (óleo) auto-emulsificante de butilftalida. 100g de butilftalida, 50g de caprilato glicérico de polietileneglicol-8, 50g de óleo de rícino hidrogenado, 0,1 g de flavorizante de laranja e 0,1 g de óleo de hortelã são misturados a 5L de solução aquosa contendo 1% de aspartame e 0,01% de sódio etilparabeno para formular uma emulsão óleo-em-água. O resultado da solução é distruido em garrafas de 5ml, 10ml, 20ml ou 50ml para administração oral, dependendo das necessidades dos pacientes.

[052] Exemplo 17: Preparação de líquido oleoso oral auto-emulsificante. A formulação é preparada substancialmente da mesma maneira que o Exemplo 12, exceto que o agente antiséptico, tal como etilparabeno e aspartame (antes de ser adicionado, o aspartame pode ser primeiramente dispersado por uma pequena quantidade de álcool) é adicionado quando preparando o líquido oleoso. Líquido oleoso claro incolor é obtido por misturação, então distribuido diretamente em garrafas graduadas para administração oral. No uso, a medida do líquido oral é tomada e adicionada em água para formar uma emulsão óleo-em-água para administração. Alternativamente é possível para a emulsão ser administrada diretamente, o que espontaneamente forma uma emulsão óleo-em-água quando entra em contato com os fluidos corporais.

[053] Exemplo 18: Um experimento farmacocinético em ratos após administração oral de cápsulas macias auto-emulsificantes de butilftalida. As cápsulas macias auto-emulsficiantes de butilftalida são preparadas como no Exemplo 1 e utilizadas em experimentos farmacocinéticos após administração oral em ratos. O resultado é comparado aos obtidos de cápsulas macias disponíveis comercialmente (o conteúdo da mistura de 100mg de butilftlida e 300mg de óleo vegetal, manufaturado por NBP empresa de SHIJIANZHUANG PHARM GROUP). Estão demonstrados na tabela 3 a seguir:

[054] Na Tabela 3 pode ser observado que o presente sistema de entrega de medicamente auto-emulsificante atinge o ponto máximo de concentração da droga mais rapidamente que o normal conteúdo oleoso. Seu tmax é 0.1 e 0.1 h respectivamente. Adicionalmente o ponto máximo de concentração obtido pelas presentes cápsulas macias é mais alto que o atingido por cápsulas maciais normais. Menos variações individuais são observadas nas presentes cápsulas macias. Acredita-se, a partir da descrição acima, que após entrar no trato gastrointestinal, o SEMAE é primeiramente auto-emulsificado em gotículas de emulsão, e subsequentemente rapidamente dispersado através do trato gastrointestinal, portanto reduzindo a diferença em indivíduos devido a pobre dispersão das gotículas de óleo, e reduzindo a irritação causada pelo contato direto do medicamento com a membrana mucosa do trato gastrointestinal. Adicionalmente, a organização das microgotículas de emulsão podem ser modificadas ou destruídas no trato gastrointestinal. Acima de tudo, valores clínicos promissores são demonstrados pela aplicação do sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante aos lipídeos solúveis e medicamentos oleosos menos solúveis em água - butilftalida.

Claims

SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, caracterizado pelo fato de compreender, em peso, 1% a 65% de butilftalida, 10% a 65% de um agente emulsificante e 0% a 85% de um excipiente, com base no peso do sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida, em que o agente emulsificante é escolhido de qualquer um do grupo consistindo de: glicerídeo de polioxietileno etoxi sólido ou líquido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida, óleo de rícino de polioxietileno, óleo de coco, glicerídeo de polietilenoglicol, oleato de óleo de amêndoa, éster de glicerina de polietilenoglicol, trioleato de polioxietileno de glicerina, oleato sorbitano de polioxietileno e caprilato/caprato de polietilenoglicol-8 de glicerina, ou a mistura de quaisquer dois ou mais destes.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, em peso, 10% a 50% de butilftalida, 15% a 60% de um agente emulsificante e 5% a 75% de um excipiente, com base no peso do sistema de entrega de droga auto-emulsificante de butilftalida.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela butilftalida ser selecionada de um grupo consistindo nas suas isoformas racêmicas, levo-rotativa e dextro-rotativa.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender, ainda, água, um agente solubilizante e/ou um aromatizante.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo excipiente ser selecionado de um grupo de óleos vegetais comestíveis.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelos óleos vegetais serem selecionados de qualquer um do grupo consistindo de óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de amêndoa, óleo de semente de pêssego, óleo de semente de algodão e óleo de oliva, ou a mistura de quaisquer dois ou mais deles.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com as reivindicação 1 e 3, caracterizado pelo agente emulsificante ser a mistura de óleo de rícino de polioxietileno e caprilato/caprato de polietilenoglicol-8 de glicerina numa proporção de 1: 0,5 a 1,5, em peso.
SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTOEMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante de butilftalida estar na forma de dosagem de líquido oral, cápsula mole, cápsula dura, cápsula de liberação retardada, pó ou grânulo sólido oral, comprimido ou comprimido de liberação retardada.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO SISTEMA DE ENTREGA DE MEDICAMENTOS AUTO-EMULSIFICANTE DE BUTILFTALIDA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: fundir completamente e misturar o agente emulsificante num banho de água entre 20°C a 60oC, então adicionar butilftalida com agitação e mistura, adicionando o excipiente, para preparar uma forma de dosagem de acordo com o sistema de entrega de medicamento auto-emulsificante de butilftalida.