CN103830200A

CN103830200A - 一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103830200A
Application number: CN201210474199.2A
Authority: CN
Inventors: 陈亚平; 王世霞; 赫玉霞; 金晓利; 吴欢欢; 刘英帝; 杨敏
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2012-11-21
Filing date: 2012-11-21
Publication date: 2014-06-04
Also published as: CN109394720A

Abstract

本发明公开了一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法，该组合物，含有3-正丁基苯酞衍生物、防潮包衣层和其他药用辅料。其中，防潮包衣层含有AMB型欧巴代，本发明还提供一种上述3-正丁基苯酞衍生物的组合物的制备方法，其特征在于采用粉末包衣、颗粒包衣或片剂包衣，需要在进行包衣前将AMB型欧巴代包衣粉溶于蒸馏水，充分溶解后形成均匀的包衣液。

Description

一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法。

背景技术

急性缺血性脑卒中和冠心病、心肌梗塞等都是由于动脉粥状硬化直至形成血栓导致缺血性损伤的疾病，这类疾病给病人带来极大的痛苦，甚至危及生命。目前该类药物一直是药物研究开发的热点和前沿。

中国专利CN1382682A，公开了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制备方法和用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺的盐。并且公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积、大鼠血小板聚集的影响，对大鼠离体心脏缺血-再灌注心律失常的保护作用，证明了钾盐在上述实验中的有益作用。该专利公开了上述活性成分可以以组合物的形式通过口服、静脉注射等方式使用于所需患者，例如制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射用溶液、水或油性悬浮剂等，并且在实施例中公开了片剂、胶囊剂和静脉注射剂、静脉注射冻干剂的处方及制备方法。

中国专利CN1523003A，公开了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐N，N-二苄基乙二胺盐及其制备方法和用途，在对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积、大鼠血小板聚集的影响，对大鼠离体心脏缺血-再灌注心律失常的保护作用方面体现了优良的作用。还公开了上述活性成分制成片剂、胶囊剂和颗粒剂的处方及制备方法。

中国专利CN1560018A，公开了2-（α-正戊酮基）苯甲酸盐及其制备方法和用途。还公开了上述活性成分制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和静脉注射冻干剂的处方及制备方法。

中国专利CN101402565A，公开了卤代2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制备方法和用途。还公开了上述活性成分制成片剂、胶囊剂和静脉注射剂、静脉注射冻干剂的处方及制备方法。

上述发明中所公开的化合物，都是3-正丁基苯酞（其软胶囊的商品名为恩必普）的开环衍生物，在药理学上具有与3-正丁基苯酞类似的性质。然而值得注意的是，除CN1523003A明确指出其组合物中所用活性成分为2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐N，N-二苄基乙二胺盐，其余发明中甚至没有明确活性成分为何，并且上述发明均未对所公开活性化合物的组合物作出进一步的研究，例如对于口服的片剂、颗粒剂或胶囊，其稳定性、体外崩解或溶出情况如何，而这些药剂学性质，直接决定了是否能够将活性化合物制备成适用于临床使用的制剂。

发明内容

本发明提供一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物，含有3-正丁基苯酞衍生物、防潮包衣层和其他药用辅料。

其中，所述防潮包衣层含有AMB型欧巴代，即Opadry AMB。

其中，所述3-正丁基苯酞衍生物选自下述化合物中的一种或几种：

其中，R¹代表H或卤原子，M是一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基，其中n=1-3，或

其中，M是一价金属离子、二价金属离子、或有机碱基，其中n=1，或n=2。

优选的，所述3-正丁基苯酞衍生物为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐。

其中，所述其他药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种。

本发明还提供一种上述3-正丁基苯酞衍生物的组合物的制备方法，其特征在于采用粉末包衣、颗粒包衣或片剂包衣。

其中，需要在进行包衣前将AMB型欧巴代包衣粉溶于蒸馏水，充分溶解后形成均匀的包衣液。

本发明公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾制剂，由2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾、药用辅料和防潮包衣层组成。2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾可在粉末、颗粒或与药用辅料制成片芯后再用防潮包衣材料包衣。

可采用的包衣材料包括Opadry AMB、尤特奇E PO、尤特奇E100乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。采用Opadry AMB，用于2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾包衣取得了意想不到的好效果。

其中包衣材料与颗粒或粉末质量比为5:100-60:100，包衣材料与片芯的质量比为1:100 -10:100。

包衣液配置：称取一定量的Opadry AMB包衣粉加入到蒸馏水中，搅拌45 min，使其充分溶解，得均匀的包衣液。

包衣：

粉末或颗粒包衣：粉末或颗粒包衣采用流化床顶喷包衣，将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾粉末或颗粒放入流化床中，使喷嘴与物料间距离为10-11cm，通入压缩空气使颗粒悬浮，控制进风温度恒定，预热至40℃，开始喷雾包衣。包衣过程中控制进风压力为0．18～0．22 bar，物料温度维持在30-40℃，包衣结束后，于40℃流化干燥5min。包衣增重控制在5-40%，出料后在40℃烘箱中干燥2h，包衣颗粒与其他辅料混合，压制成片剂或直接灌胶囊。

包衣锅包衣：将2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾与其他药用辅料制备的片芯置于包衣锅中，启动包衣机，设定转速、温度，开始预热。锅体转速6~10rpm，片床温度30~40℃，磨边时间3~10min，进风风速500~700rpm，出风风速2600~2800rpm，雾化压力0.05~0.1Mpa，片床温度35~42℃，包衣增重达到1%~5%，停止喷浆，继续干燥0.5h，停机。

其他辅料包括淀粉、糖粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖中的一种或几种混合物。

本发明克服了2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐引湿性强，对湿不稳定的缺陷。

附图说明

图1：Opadry AMB包衣粉粉末包衣（实施例1）、颗粒包衣（实施例4）、片芯包衣（实施例7）溶出曲线对比。

图2：普通薄膜包衣粉-欧巴代Ⅱ包衣（实施例10）、颗粒包衣（实施例13）、片芯包衣（实施例16）溶出曲线对比。

图3：两种不同功能包衣材料溶出曲线对比。

具体实施方式

下面所述实施例的目的是为了更好的说明本发明，但不应对本发明的范围构成限定。

实施例1-3 粉末包衣片（1000个制剂单位）

成分	实施例1	实施例2	实施例3
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200 g	200 g
Opadry AMB	20 g	40 g	80 g
				微晶纤维素	50 g	50 g	50 g
羟丙甲纤维素	8 g	8 g	8 g
				硬脂酸镁	2 g	2 g	2 g

制备工艺如下。

包衣液配置：将处方量的Opadry AMB包衣粉在搅拌状态下加入到蒸馏水中，固含量约为10%，搅拌45 min，使其充分溶解，得均匀的包衣液，备用。

包衣：将主药置于流化床中，采用流化床顶喷包衣，使喷嘴与物料间距离为10-11cm，通入压缩空气使物料悬浮，预热5min，增加空气风量开始喷液包衣，包衣过程控制物料温度，包衣结束后，干燥5-10min。包衣增重控制在10-40%，详细包衣参数如下表所示：

主要参数	预热	喷液	干燥	冷却
					物料温度(℃)	40	30～40	40～50	< 40
进风量(m³/h)	40-50	50~70	50	50
					雾化压力(bar)	1	2	---	---
喷液速度(g/min/kg)	---	5~10	---	---

包衣后的颗粒与微晶纤维素、羟丙甲纤维素以及硬脂酸镁混合均匀，压片或灌装胶囊。

实施例4-6 颗粒包衣片（1000个制剂单位）

成分	实施例4	实施例5	实施例6
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200g	200g
Opadry AMB	20g	40g	80g
				微晶纤维素	50g	50g	50g
羟丙甲纤维素	8g	8g	8g
				硬脂酸镁	2g	2g	2g

制备工艺如下。

颗粒制备：将主药、微晶纤维素以及羟丙甲纤维素混合均匀，用95%乙醇制软材，32目筛制粒，烘干，30目筛整粒。

包衣：将上述颗粒置于流化床中，采用流化床顶喷包衣，使喷嘴与物料间距离为10-11cm，通入压缩空气使物料悬浮，预热5min，增加空气风量开始喷液包衣，包衣过程控制物料温度，包衣结束后，干燥5-10min。包衣增重控制在10-40%，详细包衣参数如下表所示：

包衣后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片或灌胶囊。

实施例 7-9片芯包衣（1000个制剂单位）

成分	实施例7	实施例8	实施例9
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200g	200g
微晶纤维素	50g	50g	50g
				羟丙甲纤维素	8g	8g	8g
硬脂酸镁	2g	2g	2g
				Opadry AMB	2.6g	7.2g	13g

制备工艺如下。

片芯制备：将主药、微晶纤维素以及羟丙甲纤维素混合均匀，用95%乙醇制软材，32目筛制粒，烘干，30目筛整粒，将上述颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度为50-120N。

包衣操作：将片芯置于包衣锅中，启动包衣机，预热，采用上述包衣液进行包衣，喷液结束后继续干燥0.5h，停机。详细包衣参数如下表所示。

主要参数	数值范围
		锅转速（rpm）	6-10
磨边时间（min）	3-5
		进风风速 (rpm)	500~700
出风风速（rpm）	2600~2800
		片床温度（℃）	35-45
雾化压力(bar)	0.05~0.1

实施例10-12 粉末包衣-普通包衣粉（1000个制剂单位）

成分	实施例10	实施例11	实施例12
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200g	200g
欧巴代Ⅱ	20g	40g	80g
				微晶纤维素	50g	50g	50g
羟丙甲纤维素	8g	8g	8g
				硬脂酸镁	2g	2g	2g

制备工艺如下。

包衣液配置：将处方量的欧巴代Ⅱ包衣粉在搅拌状态下加入到蒸馏水中，固含量约为10%，搅拌45 min，使其充分溶解，得均匀的包衣液，备用。

实施例13-15 颗粒包衣-普通包衣粉（1000个制剂单位）

成分	实施例13	实施例14	实施例15
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200g	200g
欧巴代Ⅱ	20g	40g	80g
				微晶纤维素	50g	50g	50g
羟丙甲纤维素	8g	8g	8g
				硬脂酸镁	2g	2g	2g

制备工艺如下。

包衣后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片或灌胶囊。

实施例 16-18 片芯包衣-普通包衣粉（1000个制剂单位）

成分	实施例16	实施例17	实施例18
				2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐	200g	200g	200g
微晶纤维素	50g	50g	50g
				羟丙甲纤维素	8g	8g	8g
硬脂酸镁	2g	2g	2g
				欧巴代Ⅱ	2.6g	7.2g	13g

制备工艺如下。

实施例19 溶出度比较

取上述实施例1-18所制备的片剂，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部XC第三法），以900mL水为溶出介质，转速为100转/分，测定溶出度。

Opadry AMB包衣粉粉末包衣（实施例1）、颗粒包衣（实施例4）、片芯包衣（实施例7）溶出曲线对比，结果如附图图1所示。从溶出曲线结果可知粉末包衣、颗粒包衣、片芯包衣对溶出度无明显影响。

普通薄膜包衣粉-欧巴代Ⅱ包衣（实施例10）、颗粒包衣（实施例13）、片芯包衣（实施例16）溶出曲线对比，结果如附图图2所示。从溶出曲线结果可知粉末包衣、颗粒包衣、片芯包衣对溶出度无明显影响。

两种不同功能包衣材料溶出曲线对比，结果如附图图3所示。从溶出曲线结果可知防潮包衣粉与普通欧巴代薄膜包衣粉相比对药物溶出度无明显影响。

实施例20 稳定性比较

分别对上述实施例1、4、7、10、13、16中制备的样品在湿度75%RH条件下进行考察，结果如下表所示：

样品	75%高湿条件10天吸湿增重（%）
		实施例1	2.8
实施例4	2.9
		实施例7	3.1
实施例10	4.9
		实施例13	5.0
实施例16	4.8

结果表明，Opadry AMB防潮包衣粉的防潮效果较普通薄膜包衣粉效果好，有助于提高药物的稳定性以及保证长期稳定性溶出合格。

Claims

1.一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物，含有3-正丁基苯酞衍生物、防潮包衣层和其他药用辅料。

2.如权利要求1所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物，其特征在于所述防潮包衣层含有AMB型欧巴代。

3.如权利要求1或2所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物，其特征在于所述3-正丁基苯酞衍生物选自下述化合物中的一种或几种：

4.如权利要求3所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物，其特征在于所述3-正丁基苯酞衍生物为2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐。

5.如权利要求1或2所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物，其特征在于所述其他药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种。

6.如权利要求1或2所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物的制备方法，其特征在于采用粉末包衣、颗粒包衣或片剂包衣。

7.如权利要求6所述的3-正丁基苯酞衍生物的组合物的制备方法，其特征在于在进行包衣前将AMB型欧巴代包衣粉溶于蒸馏水，充分溶解后形成均匀的包衣液。