CN104771377A - 一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法。所述口服速释制剂在制备过程中，所述西他列汀或其药用盐是水合物晶型时，所述润湿剂为水；所述西他列汀或其药用盐是无水晶型时，所述润湿剂为乙醇。本发明制备方法中的各个技术特征之间相辅相成、相互影响、协同作用，由此达到了活性成分的晶型在制剂制备前后不发生转变从而保证了治疗效果，同时显著提高了物料的可压性并明显地缩短崩解时限；并且有效解决了粘冲现象。

Description

一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。它的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。

治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-IV(简称DPP-4)抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1(简称GLP-1)。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到剌激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。DPP-4抑制类药物作为治疗糖尿病的新药，包括西他列汀或其药用盐，目前临床上主要使用其磷酸盐。

专利文献CN200480017544.3披露了西他列汀磷酸盐的单水合物晶型及其制备方法。专利文献CN200480025043.X披露了西他列汀磷酸盐的无水晶型I型、III型和两者的混合物及其制备方法，同时阐述了无水晶型I型、II型和III型之间互相转变的条件。上述专利文献中说明了水合物晶型和无水晶型均可应用于II型糖尿病的治疗和预防。

本发明人在使用现有技术制备西他列汀片时，遇到如下问题：1)采用粉末直接压片法制备西他列汀片时，易发生严重的粘冲现象，导致片剂表面缺失不完整；2)采用干法制粒压片法制备时，物料可压性差，且片剂的崩解时限大于8分钟，不利于药物的释放；3)采用湿法制粒制备时，受制备工艺条件的影响，很可能导致药物晶型发生变化。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种新的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法。

本发明提供的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其中，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：

所述制备方法包括以下步骤：

(a)非必须地，将所述粘合剂溶解于润湿剂中形成粘合剂溶液；

(b)将所述西他列汀或其药用盐和稀释剂混合均匀得到预混物；

(c)将上述预混物和上述粘合剂溶液或者润湿剂一起湿法制粒，将软材初筛分、干燥、再筛分，得到颗粒；

(d)将上述颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得；

其中，所述西他列汀或其药用盐是水合物晶型时，所述润湿剂为水；所述西他列汀或其药用盐是无水晶型时，所述润湿剂为乙醇。

优选地，所述西他列汀或其药用盐为磷酸西他列汀。

优选地，所述磷酸西他列汀的无水晶型为磷酸西他列汀晶型I。

所述磷酸西他列汀晶型I的制备参见专利文献200480025043.X。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。

当以乙醇作为润湿剂时，西他列汀或其药用盐的无水晶型在制备口服速释制剂之前和之后的稳定性好；此外，乙醇对环境和人体的影响小。

除有特殊说明外，所述乙醇的体积百分比浓度为95％。所述水为纯化水。

优选地，所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的一种或多种。以所述微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的一种为稀释剂时，可使总混粉具有良好的可压性，且能解决粘冲现象，并有助于片剂的崩解。

当所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的两种时，第一种稀释剂和第二种稀释剂的重量比例为1:5～5:1，优选为1:3～3:1，更优选为1:1。当使用两种稀释剂且为上述比例范围时，可使总混粉具有更好的可压性，且能更有效的解决粘冲现象，并更加有助于片剂的崩解。上述优选范围下的效果进一步改善。

本领域技术人员可以理解，当所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的三种时，任何一种稀释剂至少占所述稀释剂总量的10％，优选15％为宜。

优选地，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种；优选为聚维酮K30。上述的各种粘合剂均可以实现本发明的目的，其中聚维酮K30具有更好的原辅料相容性，效果更好。

优选地，所述粘合剂溶液的重量百分比浓度为3％～15％，优选为6％～8％。

本领域技术人员可以理解，本发明所述西他列汀或其药用盐的药物组合物的制备方法中，可视颗粒成形情况额外加入适量的润湿剂；当所述润湿剂是水时，其总量一般为制粒物料总重量的20～50％，优选为30～50％，更优选为40～50％；当润湿剂是乙醇时，其总量一般为制粒物料总重量的40～90％，优选为50～80％，更优选为50～60％。

优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上，优选为交联羧甲基纤维素钠。所述交联羧甲基纤维素钠具有更好的原辅料相容性。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠，且两者的重量比为2:1～1:6，优选为1:1～1:3。其中，硬脂酸镁在总处方中的含量为1～6％，优选为1～3％；硬脂酸富马酸钠在总处方中的含量为1～10％，优选为1～6％。所述润滑剂在此范围内可有效解决粘冲问题，但不影响片剂的崩解。

优选地，所述初筛分使用0.8～1.5mm筛网；再筛分使用0.8～2.0mm筛网。所述粒度范围可使总混粉具有较好的流动性，有益于压片质量。

优选地，所述干燥的温度为30～50℃，优选为35～45℃；干燥的时间为1～5小时，优选为1～3小时，更优选为1～2小时。在所述干燥的温度和时间内，可避免药物因受热过度发生晶型转变。

优选地，步骤(b)中，所述混合于高剪切制粒机中进行，搅拌桨转速为180rpm，切割刀转速为900～1500rpm，制粒时间小于等于10分钟。在所述条件下可获得所需的颗粒硬度。

优选地，步骤(d)中，所述混合的转数为50～300转，优选为100～200转；转速为10～20rpm。

优选地，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：

本领域技术人员可以理解，上述步骤(a)和(b)可以先后进行、同时进行；步骤(b)也可以在步骤(a)之前进行。

进一步地，所述含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法包括以下步骤：

(e)配制包衣混悬液；

(f)将步骤(d)制得的片子用上述包衣混悬液包衣增重约3％。

优选地，所述包衣混悬液中的包衣材料为欧巴代(Opadry)，其重量百分比浓度为10～15％。所述浓度范围内可提高包衣的效率并保证最后成品的美观。

本发明提供的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，针对活性成分西他列汀或其药用盐的不同晶型，采用与其相适应的润湿剂进行湿法制粒，并配合使用特定含量和特定种类的稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂一起压制成片。本发明制备方法中的各个技术特征之间相辅相成、相互影响、协同作用，由此达到了活性成分的晶型在片剂制备前后不发生转变从而保证了治疗效果，同时显著提高了物料的可压性并明显地缩短崩解时限；并且有效解决了粘冲现象。

本发明制备方法得到的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，崩解时限在3分钟以内，15分钟溶出度达到85％以上。

本发明制备方法得到的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，在40℃/75％RH的条件下放置3个月，表现出很好的稳定性，总的杂质含量不超过0.2％。

此外，本发明提供一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，其是采用上述制备方法制成的。

附图说明

图1是原料药磷酸西他列汀水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2是专利文献CN200480017544.3中磷酸西他列汀水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图3是原料药磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱。

图4是专利文献CN200480025043.X中磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱。

图5是专利文献CN200480025043.X中磷酸西他列汀无水晶型II的X-射线粉末衍射图谱。

图6是实施例1制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图7是实施例1制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

图8是实施例2制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图9是实施例2制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

图10是实施例3制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图11是实施例3制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

图12是实施例4制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图13是实施例4制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

图14是比较实施例4制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图15是比较实施例4制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

图16是比较实施例5制备的磷酸西他列汀口服速释片的溶出度曲线。

图17是比较实施例5制备的磷酸西他列汀口服速释片的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。

溶出度采用以下方法进行检测：

溶出方法：篮法；转速：100rpm；介质：纯化水；体积：900mL；温度：37℃；取样点：5、10、15、20、30分钟。

X-射线粉末衍射所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。关键参数如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.5s/步。

原料药磷酸西他列汀水合物晶型通过以下方法获得：在25℃下，从异丙醇和水的溶剂系统中结晶西他列汀的二氢磷酸盐，使水的浓度超过6.8％(w/w)，回收得到的固相，去除其中的溶剂。图1是原料药磷酸西他列汀水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱。图2是专利文献CN200480017544.3中磷酸西他列汀水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱。通过比较图1和图2可以看出：实施例中使用的原料药磷酸西他列汀水合物晶型的图谱同专利文献中的水合物晶型图谱一致。

原料药磷酸西他列汀无水晶型I通过以下方法获得：在60℃下，从异戊醇和水的溶剂系统中结晶西他列汀的二氢磷酸盐，使水的浓度不超过3.4％(w/w)，回收得到固相，去除其中的溶剂。图3是原料药磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱。图4是专利文献CN200480025043.X中磷酸西他列汀无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱。通过比较图3和图4可以看出：实施例中使用的原料药磷酸西他列汀无水晶型I的图谱同专利文献中的无水晶型I图谱一致。

实施例1

处方组成

根据上述处方，按以下步骤制备包衣的口服速释片：

将聚维酮K30溶解于纯化水中配制成重量百分比含量为7.5％的粘合剂溶液；

将磷酸西他列汀、微晶纤维素和无水磷酸氢钙于高剪切制粒机中混合均匀得到预混物，其中搅拌桨转速为180rpm，切割刀转速为1500rpm；制粒时间为10分钟；

将上述粘合剂溶液加入到上述预混物中湿法制粒，将软材用1.0mm筛网筛分湿整粒，于50℃下干燥2小时，然后用1.0mm筛网干整粒，得到颗粒；

将交联羧甲基纤维素钠与上述颗粒混合均匀(转速为10rpm，混合15min)，再加入硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠(转数为100转，转速为10rpm，)混匀得总混粉；将所得总混粉用压片机压制成素片；

将欧巴代缓慢加入搅拌中的水中，配制成重量百分比浓度约13％的包衣混悬液；

将所得素片用上述配得的包衣混悬液包衣增重约3％，得包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为42”～1’10”，无粘冲现象。溶出度曲线如图6所示，X-射线粉末衍射图谱如图7所示，说明磷酸西他列汀水合物的晶型未发生改变。

实施例2

处方组成

除了粘合剂溶液的重量百分比浓度为7％之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为26”～46”，无粘冲现象。溶出度曲线如图8所示，X-射线粉末衍射图谱如图9所示，说明磷酸西他列汀水合物的晶型未发生改变。

实施例3

处方组成

除了不使用粘合剂，润湿剂为乙醇，过1.5mm筛网整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为27”～30”，无粘冲现象。溶出度曲线如图10所示，X-射线粉末衍射图谱如图11所示，说明磷酸西他列汀无水晶型I的晶型未发生改变。该实施例得到的总混粉流动性较其他实施例的差，但仍能满足生产要求。

实施例4

处方组成

除了润湿剂为乙醇，软材过1.4mm筛网湿整粒、用1.5mm筛网干整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为1’27”～1’50”，无粘冲现象。溶出度曲线如图12所示，X-射线粉末衍射图谱如图13所示，说明磷酸西他列汀无水晶型I的晶型未发生改变。

实验实施例

将实施例2和3制备的口服速释片采用HDPE瓶包装，在40℃/75％RH的条件下放置3个月，并在此期间测定总杂含量。测定结果如下：

由上表的测定结果可以看出：本发明制备方法得到的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，在40℃/75％RH的条件下放置3个月，表现出很好的稳定性，总的杂质含量不超过0.2％。

比较实施例1

处方组成

除了粘合剂溶液的重量百分比浓度为6.5％之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为1’47”～2’45”，压片至100片时出现严重的粘冲现象。可以看出，由于该比较实施例只使用硬脂酸镁作为润滑剂，单一润滑剂的使用对压片造成影响，发生了粘冲现象。

比较实施例2

处方组成

除了润湿剂为乙醇，软材过1.4mm筛网湿整粒、用1.5mm筛网干整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为1’27”～1’50”，压片至50片时有粘冲现象。可以看出，由于该比较实施例只使用硬脂酸富马酸钠作为润滑剂，单一润滑剂的使用对压片造成影响，发生了粘冲现象。

比较实施例3

处方组成

除了润湿剂为乙醇，软材过1.4mm筛网湿整粒、用1.5mm筛网干整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为7’34”～8’30”，压片至200片时有粘冲现象。可以看出，由于该比较实施例只使用硬脂酸镁作为润滑剂，且单一润滑剂用量超出优选范围时对压片造成影响，发生了粘冲现象。

比较实施例4

处方组成

除了软材过1.4mm筛网湿整粒、用1.0mm筛网干整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为2’12”～2’55”，无粘冲现象。溶出度曲线图如图14所示，X-射线粉末衍射图谱如图15所示。对比X-射线粉末衍射图谱图2、图4和图15可知，由于该比较实施例在无水晶型的处方中使用水作为润湿剂，由此使得样品中原料药有部分晶型由无水晶型I转变成水合物晶型。

比较实施例5

处方组成

除了使用乙醇制备粘合剂溶液，软材过1.4mm筛网湿整粒、干燥温度为70℃，用1.5mm筛网干整粒之外，采用与实施例1相似的方法制备包衣的口服速释片。

对上述制备的口服速释片进行质量测定：崩解时限为1’29”～1’51”，无粘冲现象。溶出度曲线图如图16所示，X-射线粉末衍射图谱如图17所示。对比X-射线粉末衍射图谱图4、图5和图17可知，由于该比较实施例中的干燥条件超出优选条件，由此使得样品中原料药有部分晶型由无水晶型I转变成无水晶型II。

Claims (10)

1.一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：

所述制备方法包括以下步骤：

(a)非必须地，将所述粘合剂溶解于润湿剂中形成粘合剂溶液；

(b)将所述西他列汀或其药用盐和稀释剂混合均匀得到预混物；

(c)将上述预混物和上述粘合剂溶液或者润湿剂一起湿法制粒，将软材初筛分、干燥、再筛分，得到颗粒；

(d)将上述颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得；

其中，所述西他列汀或其药用盐是水合物晶型时，所述润湿剂为水；所述西他列汀或其药用盐是无水晶型时，所述润湿剂为乙醇。

2.根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述西他列汀或其药用盐为磷酸西他列汀。

3.根据权利要求2所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述磷酸西他列汀的无水晶型为磷酸西他列汀晶型I。

4.根据权利要求1或3所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，

所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的一种或多种；

所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种；

所述粘合剂溶液的重量百分比浓度为3％～15％；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上；

所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠，且两者的重量比为2:1～1:6。

5.根据权利要求4所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，

所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉或无水磷酸氢钙中的两种，且第一种稀释剂和第二种稀释剂的重量比例为1:5～5:1，优选为1:3～3:1，更优选为1:1；

所述粘合剂为聚维酮K30；

所述粘合剂溶液的重量百分比浓度为6％～8％；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠，且两者的重量比为1:1～1:3。

6.根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，

所述初筛分使用0.8～1.5mm筛网；再筛分使用0.8～2.0mm筛网；

所述干燥的温度为30～50℃，优选为35～45℃；干燥的时间为1～5小时，优选为1～3小时，更优选为1～2小时；

步骤(b)中，所述混合于高剪切制粒机中进行，搅拌桨转速为180rpm，切割刀转速为900～1500rpm，制粒时间小于等于10分钟；

步骤(d)中，所述混合的转数为50～300转，优选为100～200转；转速为10～20rpm。

7.根据权利要求1或5所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述口服速释制剂中各组分的重量百分比含量如下：

8.根据权利要求1所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括以下步骤：

(e)配制包衣混悬液；

(f)将步骤(d)制得的片子用上述包衣混悬液包衣增重约3％。

9.根据权利要求8所述的含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂的制备方法，其特征在于，所述包衣混悬液中的包衣材料为欧巴代，其重量百分比浓度为10～15％。

10.一种含有西他列汀或其药用盐的口服速释制剂，其特征在于，所述 口服速释制剂是采用权利要求1～9中任一项所述的制备方法制成的。