CN101633658A - 磷酸西他列汀晶形及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及磷酸西他列汀的一种新型晶形，命名为晶形V。本发明还涉及磷酸西他列汀晶形V的制备、含磷酸西他列汀晶形V的药物制剂及其在治疗上的应用。磷酸西他列汀晶形V可从甲醇和水、丙酮和水的混合溶剂中经重结晶而制得，或由有机溶剂和水混合溶剂中蒸馏，再在所剩水溶液中重结晶而制得。

Description

磷酸西他列汀晶形及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年3月28日申请的美国临时申请号61/072107的优先权，并将该文献全文加入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及一种新型磷酸西他列汀的晶形及其制备工艺，含磷酸西他列汀晶形的药物制剂及其在治疗上的应用。

背景技术

磷酸西他列汀化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐，具有如下所示的化学结构：

国际专利申请WO 03/004498和美国专利US 6,699,871中已公开西他列汀(sitagliptin)。美国专利申请US 2005/0032804公开了磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)。西他列汀或磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可预防并治疗用于2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压以及某些并发症患者。

美国专利申请2005/0032804公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐单水合物，也称为磷酸西他列汀单水化合物。市场上的JANUVIA片剂含有磷酸西他列汀单水合物。

美国专利申请US 2006/0287528公开了无水西他列汀磷酸盐和西他列汀磷酸盐溶剂化物(如：乙醇溶剂)的三种晶形(晶形I，晶形II，和晶形III)。这些文献中指出晶型II为无水的去溶剂化晶形，它为亚稳态，在摄氏45度下约两小时后可转为晶形I或晶形III或两者的混合物。乙醇溶剂化物的晶形也不稳定，在下列两种情况下可转为晶形II的去溶剂化物的晶形：a)在摄氏25度下，约5小时用氮气干燥；或b)在摄氏25度下约5小时真空干燥。晶形I经碾磨或压片后，也可转化为晶形III。晶形III在低温，在摄氏34度以下呈稳定状态。

美国专利申请2007/0021430(或国际专利申请2005/030127)公开了一种无水磷酸西他列汀的晶形体(晶形IV)。晶形IV可通过在摄氏58度下用约8小时加热磷酸西他列汀单水合物而制得。这些文献中指出晶型IV也属亚稳状态，在室温下和较潮湿(湿度98％)的情况下可慢慢转为磷酸西他列汀单水合物。

美国专利申请2007/028194公开了含无结晶形态的磷酸西他列汀的组合物，其可从冷冻干燥磷酸西他列汀水溶液中获得。与晶形态的物质比，无论从化学和物理的角度看，无结晶形态的物质通常较不稳定。

在室温或普通储存条件下，目前已知的磷酸西他列汀的晶形体含水量高，是不稳定的(如呈亚稳态)，在普通储存和生产条件下倾向于转为其他多形体。目前已知的磷酸西他列汀的晶体的缺陷使它们不合适大规模制备药物制剂的工业化生产。

因此，很有必要找到新的、更好稳定性的、物体流动性好的和水含量少的磷酸西他列汀的晶形体，为其大规模制备药物制剂的工业化生产提供优势。本发明中的磷酸西他列汀的新晶形体可满足此或其它需要。

发明概述

本发明人意外地发现了一种磷酸西他列汀新晶形(本发明中命名为晶形V)。它具有更好的热稳定性、静电少、流动性好及合适大规模制备药物制剂等优点。所以，本发明涉及磷酸西他列汀的一种新型晶形，即晶形V。此外，本发明还涉及高效的、经济的及可重复的制备磷酸西他列汀新晶形的工艺。

本发明的一个实施方案中，提供了一种新型的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐(磷酸西他列汀)的晶形(晶形V)。

本发明还提供了一种药物组合物，它含有(a)磷酸西他列汀晶形V和(b)磷酸西他列汀晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV，无定形物，水合物，溶剂化物及其它除晶形V以外的晶形，其中组合物中磷酸西他列汀的总重量为(a)和(b)之和。

本发明的另一个实施方案中，提供了一种制备磷酸西他列汀晶形V的方法，它是通过把西他列汀磷酸盐溶在水中，有机溶剂和水、甲醇和水或丙酮和水的混合溶剂中重结晶后，分离、干燥而制得。

本发明的另一个实施方案中，提供了一种制备磷酸西他列汀晶形I的方法，它是通过把磷酸西他列汀溶在水与乙腈，二甲基乙酰胺(DMA)混合溶剂中，正丁醇和水、异丙醇和水、丙酮和水混合溶剂中重结晶后，分离、干燥而制得。

本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物制剂，它含有磷酸西他列汀晶形V，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋型剂。

本发明的另一个实施方案中，提供了用磷酸西他列汀晶形V治疗或预防如下疾病患者的方法：2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖，血压高等其它并发症。

图表简要说明

图1：是实施例1制备的磷酸西他列汀晶形V的X射线粉末衍射图谱(X-RPD)。

图2：是实施例2制备的磷酸西他列汀晶形V的X射线粉末衍射图谱(X-RPD)。

图3：是实施例2制备的磷酸西他列汀晶形V的X射线粉末衍射图谱(X-RPD)。

图4：是实施例1制备的磷酸西他列汀晶形V的差示扫描热量(DSC)图。

图5：是实施例2制备的磷酸西他列汀晶形V的差示扫描热量(DSC)图。

图6：是实施例2制备的磷酸西他列汀晶形V的热重分析图谱(TGA)。

图7：是实施例1制备的磷酸西他列汀晶形V的热重分析图谱(TGA)。

图8：是实施例2制备的磷酸西他列汀晶形V的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)。

图9：是实施例4制备的磷酸西他列汀晶形V的X射线粉末衍射图谱(X-RPD)。

图10：是实施例4制备的磷酸西他列汀晶形I的差示扫描热量(DSC)图。

发明详述

除非另有说明，以下定义用来描述和定义各种用于描述本发明术语的意义和范围。

术语“多晶形体，晶形，晶形体”指磷酸西他列汀的晶体结构空间取向性变化。它们可用X射线粉末衍射，热差分析(TGA)，差示扫描热量分析(DSC)，测定熔点或其它方法来确定。

术语“药学上可接受的”是指用于制备药物组合物，无毒性，生物学上可接受，并适合用于动物和人体药学应用。

术语“药物组合物”或“药物制剂”包括一种含活性组份及药学上可接受的辅料或载体的药物成品，以及任何通过直接或间接组合，结合或聚集两种或多种组份而制成的药物制剂。依此，本发明的药物组合物包括通过混合活性组份，活性组份分散组合物，和其它另加的活性组份和药学上可接受的辅料而制成的任何组合物。

术语“组合物”包括任何一种特定的纯的晶形，或一种特定纯晶形与其它晶形，溶剂化物，无定形物，水合物或共晶物的混合物。以该组合物中磷酸西他列汀的总量为基础，该组合物可以包含痕量低于0.1％至100％的晶形(重量百份比)。

根据本发明的一个实施方案中，提供2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐(磷酸西他列汀)的一种新型的晶形，在这里定义为晶形V，其X-射线粉末衍射图谱基本上与图1、图2、图3所示的相同。更具体地讲，本发明的磷酸西他列汀晶形V可以用X-射线粉末衍射图谱来确定，并在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：4.60，9.32，12.38，13.40，13.92，18.24，23.60，24.36，25.40或26.60。本发明的磷酸西他列汀晶形V的可以进一步用X-射线粉末衍射图谱来确定，并在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：4.60，9.32，12.38，13.40，13.92，14.40，14.98，15.28，18.24，18.56，18.84，19.20，19.48，19.90，21.44，21.82，23.60，24.16，24.36，25.40，26.60，26.90，27.24，30.10或32.88。

本发明中的磷酸西他列汀晶形V的X-射线粉末衍射图谱特征数据如图I、图2、图3和表1中所示。

本发明中的磷酸西他列汀晶形V的差示扫描热量分析如图4和图5所示，它在约210-214℃(典型值约为212℃)处显示吸热峰。

表1：磷酸西他列汀晶形V的X-射线粉末衍射图以(2θ±0.2°2θ表示)的特征峰和衍射线的相对强度。

度2θ±0.2°2θ	I/I。相对强度
		4.60	92
9.32	20
		12.38	33
13.40	56
		13.92	60
14.40	46

14.98	52
		15.28	47
18.24	98
		18.56	65
18.84	46
		19.20	53
19.48	46
		19.90	54
21.44	42
		21.82	43
23.60	100
		24.16	78
24.34	81
		25.40	65
26.60	69
		26.90	66
27.24	50
		30.10	44
32.88	32

本发明中的磷酸西他列汀晶形V的进一步特征数据可由热差分析(TGA)得到(如图6或图7所示)，它显示在约80℃至160°有约0.1至0.5％(重量比)水份损失。当真空干燥约7小时后，有约0.5％(重量比)水份损失(如实例1中所示)。当真空干燥约14小时或更长时间后，有约只有0.1％(重量比)水份损失(如实例2或3中所示)。在不受任何理论的约束前提下，申请人认为本产品中残留的少量水份可能不属于磷酸西他列汀晶形结构的一部分，有可能是普通水，可通过真空干燥除去。磷酸西他列汀单水合物理论上应有约3.4％(重量比)水份损失，磷酸西他列汀半水合物理论上应有约1.7％(重量比)水份损失。因此，本发明中的磷酸西他列汀晶形V为无水的磷酸西他列汀晶形。

本发明中的无水磷酸西他列汀晶形V与已知的磷酸西他列汀晶形相比具有更好的热稳定性。例如，本发明中所提的晶形V即使加热到41摄氏度也没有发生相变。本发明中的晶形V具有较低水份、良好物体流动性和较强化学稳定性。它合适作为大规模制备磷酸西他列汀的药物制剂。

本发明中的磷酸西他列汀晶形V的进一步特征数据可由傅里叶变换红外光谱(FT-IR)得到(如图8所示)。本发明的磷酸西他列汀晶形V的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图谱在以下一种或多种位置上有特征峰：大约3322，3050，1638，1526，1454，1427，1371，1335，1275，1214，1165，1160，1135，1066，1017，982，932，895，854，808，716，516，496或453cm^-1.

在一个优选的实施方案中，本发明中的磷酸西他列汀晶形V的X-射线粉末衍射图谱(X-RPD)基本上与图1、图2、图3或表1所示的相同。

在一个优选的实施方案中，本发明中的磷酸西他列汀晶形V的差示扫描热量分析(DSC)基本上与图4或图5所示的相同。

在一个更优选的实施方案中，本发明中的磷酸西他列汀晶形V的热重分析(TGA)基本上与图6或图7所示的相同。

在一个更优选的实施方案中，本发明中的磷酸西他列汀晶形V的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)基本上与图8所示的相同。

本发明的磷酸西他列汀晶形V包括分离得到纯的晶形V，还包括含有它和其它物质，如其它该化合物的晶形(例如无定形，溶剂化物，晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV或其它晶形)等的一种固体组合物。

本发明的一个实施方案中，磷酸西他列汀晶形V分离得到的是固体形式的物质。

本发明的另一个实施方案中，磷酸西他列汀晶形V是纯的晶形。纯的晶形是指晶形V超过95％(重量百份比)，优选超过98％(重量百份比)，更优选超过99％(重量百份比)，最优选超过99.9％(重量百份比)。

更具体地说，磷酸西他列汀晶形V可以是与一种或多种磷酸西他列汀的其它结晶、溶剂化物、无定形或其它形式的组合物或混合物的形式存在。这种组合物可能是原料药或药物组合物或制剂中的活性物质。例如，这种组合物可以包括晶形V以及一种或多种磷酸西他列汀的其它晶形体，例如无定形物，水合物，溶剂化物，晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV，或其它晶形以及它们的混合物。更具体地说，该组合物可以包含痕量至高达100％晶形V，或者其间的任意量，例如，以该组合物中磷酸西他列汀的总量为基础，该组合物可以包括低于0.1％，0.5/％，1％，2/％，5％，10/％，20％，30/％，40％或50/％重量的晶形V。或者，以组合物中磷酸西他列汀的总量为基础，该组合物可以含有至少50％，60/％，70％，80％，90％，95/％，97％，98/％，99％，99.5％或99.9％重量的晶形V。

本发明的另一个实施方案中，磷酸西他列汀晶形V是晶体型态。

本发明的一个优选方案中，磷酸西他列汀晶形V颗粒直径约为0.01-450微米(μm)，优选5-250微米，更优选50-150微米。这种晶体颗粒具有更高的稳定性，更好的物体流动性，提高药物制剂的均匀性，因此适合于大规模药品制剂的制备。

在又一实施方案中，本发明提供了磷酸西他列汀晶形V的制备方法。磷酸西他列汀晶形V可由含磷酸西他列汀的结晶溶剂中通过重结晶制得。在这里，术语“结晶溶剂”是指一种溶剂或几种溶剂的混合溶剂，并且这些溶剂有选择性地结晶而得到晶形V。有代表性的用于制备磷酸西他列汀晶形V的溶剂包括水，四氢呋喃(THF)，甲醇，丙酮，乙腈，异丙醇，正丁醇，二氯甲烷或这些溶剂的任意组合的混合溶剂。在一个优选方案中，结晶溶剂为水，其中缓慢加入甲醇，丙酮，异丙醇，乙腈，正丁醇或其任意组合的混合溶剂。

在本发明的另一个优选方案中，磷酸西他列汀晶形V可通过混合粗的或纯的、无水或溶剂化的磷酸西他列汀初始原料于加热中的极性有机溶剂或混合的两种或更多的极性有机溶剂中。磷酸西他列汀初始原料可由美国专利申请2005/0032804中的工艺制备方法而制得。磷酸西他列汀易溶于水，但不溶于极性有机溶剂。首选的极性有机溶剂是甲醇或丙酮。磷酸西他列汀在溶剂溶液中的浓度可以在0.1％重量到饱和点的范围内变化。当然，该浓度可以随溶剂溶液所保持的温度而变化，用较热的温度通常能够制备更浓的溶液。其中一个优选方案是，磷酸西他列汀在溶剂溶液中的浓度(重量百份比)约0.5％-15％，优选约1-10％，更优选1.5-5％。在溶剂中，水与甲醇或丙酮的体积比为约1∶0.1-200，优选约1∶2-30，更优选约1∶3-10，最优选1∶4-6。然后把水加入以上悬浮液中，加热混合物至一定的温度，如约45℃至85℃，或约50℃至75℃，例如约70℃，直至所有固体物质全部溶解。热的澄清溶液冷却至室温，过滤、冷却后的溶液置于-25℃至20℃重结晶，优选约-20℃至0℃，更优选约-18℃。磷酸西他列汀晶形V在2至10天之内形成，晶形V的晶体用过滤方法从溶剂中分离得到。所得晶形V产品进一步在真空加热炉中于约20℃至60℃干燥，优选约35℃至50℃，更优选约35℃-45℃最优选约38℃至42℃，干燥时间为约10-40小时，以除去溶剂杂质。

在本发明的另一个优选方案中，磷酸西他列汀晶形V可通过混合粗的或纯的、无水或溶剂的磷酸西他列汀初始原料于加热中的水和一种或一种以上有机溶剂的混合溶剂中，其中有机溶剂从N-丁酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，乙腈或甲醇溶剂中选择。水与一种或一种以上的有机溶剂(从N-丁酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，乙腈或甲醇中选择)的体积比为约1∶0.1-200，优选约1∶2-30，更优选约1∶3-10，最优选1∶4-6。混合物加热至一定的温度，如约45℃至85℃，或约50℃至75℃，例如约70℃，直至所有固体物质全部溶解。溶液中的有机溶剂在减压下(约15-30psi)，温度在约45-60℃下通过蒸馏除去。当大部分有机溶剂除去后，烧瓶器表层上有少量晶体物质形成时，蒸馏即可停止。热的溶液冷却至室温，冷却后的溶液置于-10℃至60℃重结晶，优选约-0℃至40℃，更优选约5℃或30℃或室温。磷酸西他列汀晶形V在20分钟至24小时之内形成，晶形V的晶体用过滤方法从溶剂中分离得到。所得晶形V产品进一步在真空加热炉中于约20℃至60℃干燥，优选约35℃至50℃，更优选约35℃-45℃最优选约38℃至42℃，干燥时间为约10-40小时，以除去溶剂杂质。

一旦获得，可以使用晶形V结晶作为成核剂或“晶种”用于从结晶溶剂中重结晶晶形V。在一种实施方案中，结晶溶剂是通过将磷酸西他列汀溶解在热甲醇或丙酮或其它合适的结晶溶剂中形成的。于结晶溶液中加入晶形V的晶种而诱导结晶得到晶形V，冷却并过滤后，获得晶形V。在另一实施方案中，结晶溶液是通过将磷酸西他列汀在甲醇或丙酮或其它合适的溶剂中浆化形成的。结晶溶液加入晶形V的晶种而诱导结晶得到晶形V并过滤，获得晶形V。晶形V的晶种可以在浆化过程的任意时间加入，或者，晶形V的晶种可以在结晶溶剂之前加入或者在结晶时加入，也可同时进行。

由上述方法制得的磷酸西他列汀结晶用X射线粉末衍射图谱方法(X-RPD)进行鉴定，其基本上与图1、图2、图3和表1所示相同。

由上述方法制得的磷酸西他列汀结晶用差示扫描热量方法(DSC)测定，其基本上与图4或图5所示相同。

用上述制备工艺得到的磷酸西他列汀晶形V的晶体可有不同的晶体特性(如型状)，含水量，表面面积，密度，颗粒度，但它们仍然属于一种磷酸西他列汀的新晶形，即晶形V，其可用X射线粉末衍射图谱方法、差示扫描热量分析方法、热重分析方法和傅里叶变换红外光谱方法来鉴定。晶形V的X射线粉末衍射图谱明显不同于其它已知的磷酸西他列汀晶形如晶形I、晶形II、晶形III、晶形IV和其它溶剂化物的X射线粉末衍射图谱。

根据另一个实施方案，本发明提供一种含治疗上有效量的磷酸西他列汀的晶形V的药物制剂，加上一种或多种药学上可接受的载体，如稀释剂或辅料、添加物、填充剂、润滑剂、溶剂、粘合剂或稳定剂，也可选择另含有一种或多种的其它活性组份。

本发明的药物组合物可用公开的工艺、已知的和现成易得的原料来制备。在制备药物制剂时，本发明中的磷酸西他列汀的晶形V与一种或多种载体，辅料，稀释剂，添加剂，填充剂，润滑剂、溶剂、粘合剂或稳定剂，也可选择另含有一种或多种的其它活性组份相混合。

本发明的药物制剂可以是片剂，丸剂，粉剂，栓剂，粉剂，胶囊，悬浮剂，乳化剂，喷雾剂溶液或针剂，其中含有直至70％重量比的晶形V。

本发明的合适的载体，辅料或稀释剂包括糖或乳糖，果胶，糊精，黄蓍糖，淀粉，明胶，磷酸钙，凝胶，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，甲基纤维素，甲基丙羟基乙苯酸酯，滑石，硬脂酸镁等。药物制剂还可以另外包含有润滑剂，湿化剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，甜味剂和调味剂。

根据再一个实施方案，本发明的药物制剂中含有效剂量的磷酸西他列汀，其中磷酸西他列汀含有至少一定量的晶形V(以制剂中磷酸西他列汀的总量为基础-即磷酸西他列汀的总量为100％)。换句话说，在药物制剂中，至少有一定量的磷酸西他列汀是以晶形V形式存在的，其余的磷酸西他列汀可以是不同的晶形，包括(但不局限于)晶形I，晶形II，晶形III，晶形VI或其它晶体，溶剂化或无定形物。更具体地说，该制剂可以包含痕量至高达100％晶形V，或者其间的任意量，例如，以该组合物中磷酸西他列汀的总量为基础，该制剂中可以包括低于0.1％，0.5％，1％，2％，5％，10％，20％，30％，40％或50％重量的晶形V。或者，以制剂中磷酸西他列汀的总量为基础，该制剂可以含有至少50％，60/％，70％，80％，90％，95/％，97％，98/％，99％，99.5％或99.9％重量的晶形V。

本发明的药物制剂可配制成速释，迟释或缓释的含磷酸西他列汀晶形V的剂型，以本领域以知的方法给药。本发明的药物制剂也可配制成速释、迟释、延长释放或缓释的含磷酸西他列汀晶形V作为活性成份的剂型，另加适用于制备这些速释，迟释或缓释片剂的辅料。

根据本发明的一个优选实施方案，药物制剂为速释制剂。例如：该速释剂形可含有乳糖或磷酸氢钙为主要稀释剂，磷酸西他列汀的晶形V为主要的药物活性成分，微晶纤维素作为粘合剂或填充剂、崩解剂和润滑剂。每剂都最好用包衣履盖。

按照本发明的另一个优选实施方案，药物制剂是迟释剂型。例如，该迟释剂型可含有包含磷酸西他列汀晶形V、微晶纤维素或羟丙基纤维素的球状体。球状体最好用乙基纤维素和羟丙基纤维素等组份进行包衣。

按照本发明的另一个优选实施方案，药物制剂是缓释剂型(例如：片剂形式)该缓释剂型可含有磷酸西他列汀晶形V、控速聚合物材料、或其它辅助剂(任选的其它辅料)。合适的控速聚合物材料包括但不限于羟基烷基纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素(HPMC)；聚(亚乙基)氧化物；烷基纤维素；如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物和聚乙二醇及其衍生物，羧乙烯聚合物(如Carbopol 971p)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物。

缓释制剂含有约10-500mg的磷酸西他列汀晶形V和约15％w/w至约70％w/w的释放控速聚合物材料。优选的缓释制剂含有约50-300mg磷酸西他列汀晶形V和约10％w/w至约66％w/w的羟丙甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素。一般来说，该缓释制剂在至少6或24小时内提供了缓释的治疗有效的血浆浓度。在6或24小时内的峰值血浆浓度一般不超过5-200ng/ml。

药物制剂优选制成单位制剂的形式，每剂含有约2至500毫克，通常为约20至300毫克的磷酸西他列汀晶形V。术语“单位制剂”指物理结构可拆分的单位，其作为单位剂型适合用于人体或动物，每剂含有计算好的预定量的活性成份，以达到疗效预期的效果，并含有相应的合适的药物载体。

本发明的另一个实施方案，提供了一种用本发明的磷酸西他列汀晶形V以其药物制剂可治疗或预防2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压，以及某些并发症疾病的患者。

本发中的磷酸西他列汀晶形V可以根据病人的特殊情况来选用合适的剂量、给药途径，并依疾病进展情况来决定。

本发明的磷酸西他列汀晶形V给药途径有多种，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉注射，透皮肌肉注射或滴鼻给药。每天的剂量约为0.01毫克/公斤至100毫克/公斤的磷酸西他列汀晶形V。选择每天剂量约为0.01至10毫克/公斤，优选剂量约为0.1至5毫克/公斤。

尽管本已描述了本发明的具体实施方式，本领域人员可以在不背离本发的精神和范围的情况下根本发明容进行各种改进。以下实施例只是用来说明和帮助理解本发明，不是用来限制本发明。

实验

热示分析(TGA)用(Pyris I of TGA Perkin-Elmer(TGA7))仪在通氮气下测定。样品加热从20℃至约200℃，加热扫描速度为每分钟10℃。

差示扫描热量(DSC)分析用TA仪器测定，应用封闭盘，以每分钟10℃的扫描速度，在通氮气中加热从40℃至260℃。

X-射线粉末衍射数据(X-RPD)用ARL X-射线粉末衍射仪XTRA-030获得。电扫描范围为3-50度2θ。连续扫描，速率为3度每分钟。峰位置的精确度为±0.2θ。

实施例

实施例1

磷酸西他列汀晶形V的制备

4.0克磷酸西他列汀悬浮于50毫升加热中的甲醇(HPLC，高效液相级)中。于悬浮溶液中加入约10毫升水，加热直至所有固体物质全部溶解。所得溶液冷却至室温，5℃下重结晶一夜，没有晶体形成析出。继续于-18℃重结晶三天，所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约41℃干燥7小时得到白色晶体物质(约2.5克)。用DSC，TGA和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约213.27℃处有吸热峰，如图4所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。所得产品的TGA表明它含有少于约0.5％的水份(重量百分比)，如图7所示。

实施例2

磷酸西他列汀晶形V的制备

2.5克磷酸西他列汀悬浮于加热中的5毫升甲醇，5毫升正丁酮，4毫升四氢呋喃，5毫升乙腈、5毫升乙醇和10毫升二氯甲烷(HPLC，高效液相级)中。于悬浮溶液中加入约7毫升水，加热直至所有固体物质全部溶解，混合成为均相溶液。所得溶液在约55℃减压状态下(约20psi)蒸馏。大部分的有机溶剂经蒸馏除去后，烧瓶表层上形成少量白色晶体物质。白色晶体物质置于水溶液中来诱发溶液中的磷酸西他列汀进行重结晶，悬浮溶液冷却至室温继续重结晶，20至30分钟后便有大量晶体形成析出。继续在室温下重结晶2小时，所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约41℃干燥14小时得到白色晶体物质(约1.7克)。用DSC，TGA和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约212.96℃处有吸热峰，如图5所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

所得产品的TGA表明它含有少于约0.01％的水份(重量百分比)，如图6所示。重结晶实验中得到的母液在5℃下继续重结晶2天。所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约25℃干燥24小时，在约41℃干燥24小时得到白色晶体物质(约0.4克)。用DSC，TGA和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约212.19℃处有吸热峰。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。所得产品的TGA表明它含有少于约0.1％的水份(重量百分比)。

实施例3

磷酸西他列汀晶形V的制备

4.0克磷酸西他列汀悬浮于50毫升加热中的丙酮(HPLC，高效液相级)中。于悬浮溶液中加入约7毫升水，加热悬浮溶液直至所有固体物质全部溶解变为澄清均匀溶液。所得溶液冷却至室温，于5℃重结晶一夜，没有晶体形成析出。继续于-18℃重结晶三天，所形成的晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约41℃干燥24小时得到白色晶体物质(约2.0克)。用DSC和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约211.97℃处有吸热峰。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图1或图2所示。

实施例4

磷酸西他列汀晶形I的制备

4.0g磷酸西他列汀悬浮于40毫升加热中的乙腈(HPLC，高效液相级)中。于悬浮溶液中加入约20毫升水和约20毫升二甲基乙酰胺，加热悬浮溶液直至所有固体物质全部溶解变为澄清均匀溶液。所得溶液冷却至室温，于5℃重结晶三天。所得晶体用过滤法分离得到，置于真空炉中于约41℃干燥24小时得到白色晶体物质(约2.6克)。用DSC，TGA和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约214.88℃处有吸热峰，如图10所示。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。

实施例5

磷酸西他列汀晶形I的制备

4.0g磷酸西他列汀悬浮于50毫升加热中的正丁醇(HPLC，高效液相级)中。于悬浮溶液中加入约8毫升水，加热悬浮溶液直至所有固体物质全部溶解变为澄清均匀溶液。所得溶液冷却至室温，于5℃重结晶一夜。所得晶体用过滤法分离得到，用冷冻的四氢呋喃和乙醇清洗，再置于真空炉中于约41℃干燥6小时得到白色晶体物质(约2.9克)。用DSC，TGA和X-射线粉末衍射方法鉴定所得产品。DSC实验表明所得产品在约214.39℃处有吸热峰。所得产品的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。

实施例6

含磷酸西他列汀晶形V的片剂配方

制造片剂有三个主要步骤：(A)制备含磷酸西他列汀晶形V的制粒浓缩物，(B)制备片心层；(C)表面包衣片心层制得包衣片剂。配方中每一组份的含量如表2中所示(以克为单位)。

A：制备含磷酸西他列汀晶形V的制粒浓缩物

以下辅料(重量以克计)用干净的66目筛筛选：干乳糖，无水磷酸氢钙，羧基乙酸淀粉钠，预胶化淀粉和微晶纤维素。

筛选后的物料转入高速鼓转混合机中以100rpm速率混合10分钟。混合后的物料用纯净水湿法制粒。湿的制粒浓缩物用132目筛筛选，并在流动床干燥器中干燥，以到失重不超过0.2-0.5％(重量比)。

表2：含磷酸西他列汀晶形V的制粒浓缩物的配方(50％，w/w)

制粒浓缩物批次	1	2	3
				磷酸西他列汀晶形V	100	100	100
干乳糖	50		10
				无水磷酸氢钙		50	20
羧基乙酸淀粉钠	10	20	10
				羟丙基甲基纤维素(HPMC)			40
预胶化淀粉	10	20	10
				微晶纤维素	30	20	10
纯净水*

*水在制备过程中去除

干燥的制粒浓缩物用39目筛筛选，用滚筒式混合机以12rpm速率混合10分钟。

B.含磷酸西他列汀晶形V片心层的制备

制粒浓缩物加入滚筒式混合机。约三分之二乳糖或磷酸氢钙筛选后加入混合机，混合10分钟。微晶纤维素，羧基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和剩下的乳糖或磷酸氢钙经过筛选后加入混合机。混合物一起混合10分钟。混合后的物料用Kikusui Libra压片机压片制得预设重量约为每片296毫克，含50毫克和100毫克磷酸西他列汀晶形V的片心层。

C.含磷酸西他列汀晶形V包衣片剂的制备

片心层转入片剂表面盖覆机，机床用热空气加热至约60摄氏度，在喷雾开始前，转盘速度调至5-9rpm，启动喷雾循环排气保持40-50摄氏度。应用一定量的溶液之后，表面盖覆后的包衣片剂干燥约2分钟。重复以上步骤包衣所有片剂直到片剂重量增加2.0％至4.5％。所有片剂分装于含干燥剂的塑料药瓶中，加封储存。

表3：组合物片心层的片剂配方的制备(数量，毫克/每片)

配方#	1	2	3
				剂量	50mg	100mg	100mg
磷酸西他列汀晶形V制粒浓缩物	100	200	200
				干乳糖	150	10	20
微晶纤维素	47	87	87
				硬酯酸镁	3	3	3
总重量	296	296	296
				表面覆盖材料	4.0	4.0	4.0
包衣片剂的总重量	300	300	300

实施例7

稳定性研究

磷酸西他列汀晶形V原料药及其片剂的稳定性是通过把样品存放于25度/60％下12个星期或40度/75％相对湿度下3个星期来测定。稳定性变化用HPLC(高效液相级)法进行检测，结果用标准化后的峰面积来表示。杂质用其标准品的保留时间来鉴定。

(i)磷酸西他列汀晶形V原料药的稳定性

结果表明磷酸西他列汀晶形V在通常存放条件下，对于形成降解产物而言，可以稳定3个月。相似地，在加速存放条件下(40度/75％相对湿度)，可以稳定3个星期。

(ii)磷酸西他列汀晶形V的片剂稳定性

结果表明含磷酸西他列汀晶形V的片剂，若存放于对于25度/60％相对湿度下，对于形成降解产物而言，可以稳定3到6个月。

Claims (17)

1.磷酸西他列汀晶形V。

2.根据权利要求1的晶形V，其特征是其X-射线粉末衍射图谱中在以下一种或多种位置上有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示)：约4.60，9.32，12.38，13.40，13.92，18.24，23.60，24.36，25.40或26.60。

3.根据权利要求1的晶形V，其特征是其X-射线粉末衍射图谱基本上与图1，图2或图3所示相同。

4.根据权利要求1的晶形V，其特征是其差示扫描量热图(DSC)具有一吸热主峰，约在210-214℃，并基本上与图4或图5所示相同。

5.一种组合物，其特征是含有(a)磷酸西他列汀晶形V和(b)磷酸西他列汀晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV，水合物，溶剂化物，无定形物或其它晶形，其中磷酸西他列汀在组合物中的总重量为(a)和(b)的总和。

6.根据权利要求5的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有低于0.1％到至少99.9％重量的晶形V。

7.根据权利要求6的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有低于0.1％重量的晶形V。

8.根据权利要求6的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有低于2.0％重量的晶形V。

9.根据权利要求6的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有至少50％重量的晶形V。

10.根据权利要求6的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有至少98％重量的晶形V。

11.根据权利要求6的组合物，其特征是以磷酸西他列汀的总重量为基础，含有至少99.9％重量的晶形V。

12.一种药物制剂，其特征是含磷酸西他列汀晶形V，以及一种或多种药用载体或赋形剂。

13.根据权利要求12的药物制剂，其特征是以药物制剂中磷酸西他列汀的总重量为基础，磷酸西他列汀含有低于0.1％到至少99.9％重量的晶形V。

14.根据权利要求12的药物制剂，其特征是药物组合物配制成口服剂型。

15.根据权利要求12的药物制剂，其特征是剂型为片剂或胶囊。

16.根据权利要求12的药物制剂，其特征是剂型为缓释片制剂。

17.根据权利要求16所述的缓释制剂，其特征是其控制释放速率聚合物材料选自羟烷基纤维素，聚(亚乙基)氧化物，烷基纤维素，羧甲基纤维素，羧乙烯聚合物，亲水纤维素及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物。

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