KR20180015259A - Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 - Google Patents
Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 특히, 신규한 결정성 자유-판 정벽 또는 모폴로지, 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법, 및 S1P1 수용체-관련 장애, 예를 들어, 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태), 암, 및 혈관 온전성에서의 기본적 결함을 특징으로 하는 또는 병리적일 수 있는 것과 같은 혈관신생과 관련된 병태 (예를 들어, 염증, 종양 발달, 및 죽상경화증에서 일어날 수 있음)의 치료에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 특히, 신규한 결정성 자유-판(free-plate) 정벽(habit) 또는 모폴로지(morphology), 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법, 및 S1P1 수용체-관련 장애, 예를 들어, 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태), 암, 및 혈관 온전성에서의 기본적 결함을 특징으로 하는 또는 병리적 혈관신생과 관련된 병태 (예를 들어, 염증, 종양 발달, 및 죽상경화증에서 일어날 수 있음)의 치료에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 1 내지 5는 7-막횡단 도메인을 갖는 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리를 구성한다. S1P1 내지 S1P5 (이전에는 각각 내피 분화 유전자 (EDG) 수용체-1, -5, -3, -6, 및 -8이라 불림; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)로서 언급되는 이들 수용체는, 스핑고신의 스핑고신 키나제-촉매화된 인산화에 의해 생성된 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합에 의해 활성화된다. S1P1, S1P4, 및 S1P5 수용체는 Gi를 활성화시키지만 Gq는 활성화시키지 않는 반면, S1P2 및 S1P3 수용체는 Gi 및 Gq 둘 다를 활성화시킨다. S1P3 수용체 (그러나, S1P1 수용체는 아님)는 세포내 칼슘 증가에 따라 효능제에 반응한다.
화합물 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)은 S1P1 수용체에 대한 강력하고 (EC50 cAMP, 0.093 nM (인간)) 선택적인 (EC50 β-아레스틴, 6.10 nM (S1P1), >10,000 nM (S1P2), >10,000 nM, (S1P3), 147 nM (S1P4), 및 24.4 nM (S1P5)) 경구 이용가능한 조사 약물 후보물이다.
임상전 연구에서, 화합물 1은, 4종의 상이한 종에서 하기와 같은 계산된 림프구 감소 IC50 값을 나타내었다: 0.101 μM (마우스), 0.051 μM (래트), 0.058 μM (개), 및 0.098 μM (원숭이). 특히, 계산된 림프구 감소 IC50 값은 화합물 1이 고도로 단백질 결합되어 있는 총 혈장 농도를 반영한다 (97.8% 인간, 98.0% 래트). 화합물 1은, 다발성 경화증을 모방하는 마우스 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서 효과적인 것으로 나타났다. 예방적으로, 화합물 1은, 투여가 중단된 시점인 제25일까지 비히클에 대하여 질환의 발병 및 중증을 방지하였다. 모든 치료 아암(arm)은 중증 질환으로의 발달로 진행되었다. 화합물 1의 치료적 투여 또한 검사하였다. 치료는 제18일에 시작되었고, 이 시점까지 모든 동물이 발달된 중증 질환을 가졌다. 화합물 1을 제18일로부터 제37일까지 투여하였고, 이는 비히클에 대하여 질환을 역전시키는 것으로 나타났고, 이는 핑골리모드 (즉, 길레냐(GILENYA)®가 다발성 경화증의 재발성 형태를 갖는 환자의 치료에 대해 2010년 9월에 승인됨)에서 나타난 효능과 유사하였다. 유사하게, 화합물 1은 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 모델에서 효과적이었다. 암컷 루이스(Lewis) 래트에서의 예방적 경구 투여는, 매일 경구 용량에 따라 제17일에 상당한 발목 직경 감소를 제공하였고, 이는 핑골리모드 또는 메토트렉세이트로 치료된 래트에서 나타난 것과 유사하였다. CIA 래트의 무릎 및 발목에서의 조직학적 파라미터의 개선이 또한 나타났고, 이는 화합물 1 치료에 의한 관절염 관절로의 림프구 도입 억제가 설치류에서의 CIA를 억제함을 시사한다. 추가의 상세사항은 하기 문헌: PCT 출원, 일련 번호 PCT/US2009/004265, 2009년 7월 22일 출원 (국제 출원 공개 번호 WO2010/011316); PCT 출원, 일련 번호 PCT/US2011/000153, 2011년 1월 27일 출원 (국제 출원 공개 번호 WO2011/094008); 및 문헌 [Buzard: D. J., et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 1의 L-아르기닌 염이 임상 평가를 위해 선택되었다. 5종의 상이한 투여 코호트에서의 다중-증가 용량의 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대하여 안전성, 용인성, 약역학, 및 약동학을 평가하기 위해 랜덤화된 이중 맹검 플라시보-제어된 1b기 임상 실험이 수행되었다. 21일 동안 총 50명의 건강한 지원자가 화합물 1의 L-아르기닌 염을 수용하였고 10명의 건강한 지원자가 플라시보를 수용하였다. 1b기 임상 실험에서, 화합물 1의 L-아르기닌 염의 투여는 혈액에서의 림프구 카운트 감소에 대하여 용량-의존적 효과를 나타내었고, 69%까지의 기저선으로부터의 평균 감소가 나타났다. 평균적으로, 림프구 카운트는 투여 종결 1주 내에 기저선으로 회복되었다.
S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서 유용한 화합물에 대한 수요 증가와 관련하여, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염이 중요한 새로운 화합물로서 나타났다.
따라서, 화합물 1의 L-아르기닌 염 및 이와 관련된 결정성 모폴로지의 제조를 위한 새로운 효율적인 방법이 필요하다. 본 발명에 이르러, 이와 관련하여 여러 개선이 발견되었다. 이들 개선이 본원에 기재된다.
본 출원 전반에 걸쳐 임의의 참조문헌의 인용은 이러한 참조문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어선 안된다.
발명의 요약
본 발명은, 특히, 신규한 결정성 자유-판 정벽 또는 모폴로지, 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법, 및 본원에 기재된 것들과 같은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본원에서 "자유-판 정벽"으로서 언급되는 신규한 결정성 판 정벽의 발견은, 특정 유리한 특성, 예컨대 개선된 공정 중(in-process) 여과, 제형 안정성 및/또는 열화에 대한 안정성, 보다 높은 결정화도, 및 보다 낮은 흡습도를 제공하였다 (상세사항은 실시예 8 참조).
(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 특정 제조 방법이 이전에 기재되었다 (WO2010/011316 및 WO2011/094008 참조).
본 발명의 하나의 측면은,
a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매(anti-solvent), 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하는 단계;
d) 제1 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
e) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
d) 상기 제1 가열 온도를 유지하면서 상기 제2 혼합물에 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
e) 상기 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
f) 단계 e)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 상기 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 상기 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계; 및
g) 상기 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 상기 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 온도로 가열하는 단계;
c) 제1 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
d) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제2 혼합물을 제1 냉각 온도로 냉각시킨 후, 제1 냉각 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하여 현탁액을 형성하는 단계;
c) 단계 b)를 임의로 1 또는 2회 사이클링하는 단계; 및
d) 현탁액을 제2 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
c) 상기 제1 가열 온도를 유지하면서 상기 제2 혼합물에 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
d) 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
e) 단계 d)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계; 및
f) 상기 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 상기 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제형화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제약 부형제와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을, 결정성 자유-판 정벽의 화합물 1의 치료 유효량과 동등한 양으로 포함하며, 희석제, 붕해제, 및 윤활제를 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 10℃/분으로 주사시, 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약 배합을 위한 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 사용을 위한 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease), 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 및 궤양성 결장염으로부터 선택된다.
본원에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 측면을 특허 개시내용 진행에 따라 보다 상세히 기재할 것이다.
도 1은 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 구결정(spherulite)/방사상 클러스터의 현미경 사진을 나타내며, 추가의 상세사항은 실시예 1을 참조한다.
도 2는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 구결정/방사상 클러스터의 현미경 사진을 나타내며, 추가의 상세사항은 실시예 1을 참조한다.
도 3a는 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트(Lot) J2)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 3b는 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J2)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 4a는 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J1)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 4b는 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J1)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 5a는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 3에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 5b는, 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 3에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 도 5a에서와 같은, 그러나 또한 신장된 육각형 형상을 갖는 실질적으로 무손상/완전 자유-판의 추가 윤곽을 포함하는 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A1 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A2 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A3 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 9는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A4 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A5 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.1, 방법 1에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 12a는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.1, 방법 1에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 12b는 실시예 4.1, 방법 1로부터의 샘플 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 로트 A5 및 실시예 4.2, 방법 2로부터의 샘플에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타내고, 이는 샘플이 로트 A5 (판)와 동일한 결정 상을 가짐을 보여준다.
도 14는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.2, 방법 2로부터의 샘플에 대한 현미경 사진을 나타낸다. 샘플은 주로 판으로서 이루어진 것으로 나타났다.
도 15는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 코어 정제의 제조에 대한 흐름도를 나타낸다.
도 16은 판 모폴로지를 갖는 대표 로트 (즉, 로트 A2)에 대한 동적 수분-흡착 (DMS) 분석으로부터의 흡착 상 및 탈착 상을 나타낸다.
도 17은 판 모폴로지를 갖는 대표 로트 (즉, 로트 A2)에 대한 흡착/탈착 사이클을 나타낸다.
도 18은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 5개 로트 (즉, A1 내지 A5, 판)에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타낸다. 추가의 상세사항은 실시예 3을 참조한다.
도 19는 로트 A2 (판)와 로트 H2 (구결정) 사이의 피크 강도 차이를 보여주는 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타내고, 이는 구결정에 비해 판에 대한 보다 높은 결정화도를 나타낸다. 또한, 로트 A2 (판)에 대한 보다 낮은 샘플-관련 백그라운드 산란 (즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여)을 나타낸다.
도 20은 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 7, 방법 1 단계 B (WO2011/094008)로부터의 결정성 샘플에 대한 현미경 사진을 나타낸다. 샘플은 몇몇 미립자와 함께 균일한 방사상 클러스터 (구결정) 형상의 입자를 갖는 것으로 나타났다.
도 21은 정제 흐름도를 나타내고, 추가의 상세사항은 실시예 8을 참조한다.
도 22는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A6 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 23은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A7 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 24는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A8 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 25는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A9 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 2는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 구결정/방사상 클러스터의 현미경 사진을 나타내며, 추가의 상세사항은 실시예 1을 참조한다.
도 3a는 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트(Lot) J2)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 3b는 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J2)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 4a는 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J1)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 4b는 실시예 2에 기재된 바와 같은 결정 모폴로지 (로트 J1)의 현미경 사진을 나타낸다.
도 5a는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 3에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 5b는, 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 3에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 도 5a에서와 같은, 그러나 또한 신장된 육각형 형상을 갖는 실질적으로 무손상/완전 자유-판의 추가 윤곽을 포함하는 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A1 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A2 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A3 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 9는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A4 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A5 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.1, 방법 1에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 12a는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.1, 방법 1에 기재된 바와 같은 결정 판 모폴로지의 현미경 사진을 나타낸다.
도 12b는 실시예 4.1, 방법 1로부터의 샘플 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 로트 A5 및 실시예 4.2, 방법 2로부터의 샘플에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타내고, 이는 샘플이 로트 A5 (판)와 동일한 결정 상을 가짐을 보여준다.
도 14는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 4.2, 방법 2로부터의 샘플에 대한 현미경 사진을 나타낸다. 샘플은 주로 판으로서 이루어진 것으로 나타났다.
도 15는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 코어 정제의 제조에 대한 흐름도를 나타낸다.
도 16은 판 모폴로지를 갖는 대표 로트 (즉, 로트 A2)에 대한 동적 수분-흡착 (DMS) 분석으로부터의 흡착 상 및 탈착 상을 나타낸다.
도 17은 판 모폴로지를 갖는 대표 로트 (즉, 로트 A2)에 대한 흡착/탈착 사이클을 나타낸다.
도 18은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 5개 로트 (즉, A1 내지 A5, 판)에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타낸다. 추가의 상세사항은 실시예 3을 참조한다.
도 19는 로트 A2 (판)와 로트 H2 (구결정) 사이의 피크 강도 차이를 보여주는 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대한 PXRD 패턴 오버레이를 나타내고, 이는 구결정에 비해 판에 대한 보다 높은 결정화도를 나타낸다. 또한, 로트 A2 (판)에 대한 보다 낮은 샘플-관련 백그라운드 산란 (즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여)을 나타낸다.
도 20은 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 실시예 7, 방법 1 단계 B (WO2011/094008)로부터의 결정성 샘플에 대한 현미경 사진을 나타낸다. 샘플은 몇몇 미립자와 함께 균일한 방사상 클러스터 (구결정) 형상의 입자를 갖는 것으로 나타났다.
도 21은 정제 흐름도를 나타내고, 추가의 상세사항은 실시예 8을 참조한다.
도 22는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A6 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 23은 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A7 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 24는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A8 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 25는 실시예 3에 기재된 바와 같은 로트 A9 (판)에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
정의
명확성 및 일관성을 위해, 하기 정의가 본 특허 문헌 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
어구 "화합물 1의 L-아르기닌 염"은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 지칭한다:
도와 관련하여 어구 "~에 나타낸 바와 같은"은, 도"에 나타낸 바와 같은" 그래프 데이터를 특징으로 하는 결정 형태 및/또는 모폴로지를 지칭한다. 이러한 데이터는, 예를 들어, 분말 X선 회절도, 시차 주사 열량측정 자취, 및 동적 수분 수착 그래프를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이러한 데이터의 그래프 표시가, 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는, 기기 감응의 변화 및 샘플 농도 및 순도의 변화와 같은 인자로 인해 피크 상대적 강도 및 피크 위치에서의 작은 변화에 놓일 수 있음을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원의 도에서의 그래프 데이터를 미지의 결정 형태 및/또는 모폴로지 (정벽)에 대해 생성된 그래프 데이터와 용이하게 비교할 수 있을 것이며, 두 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정 형태 (또는 모폴로지) 또는 두가지 상이한 결정 형태 (또는 모폴로지)를 특징으로 하는지를 확인할 것이다. 따라서, 도"에 나타낸 바와 같은" 그래프 데이터를 특징으로 한다고 본원에서 언급되는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 도와 비교하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같은 작은 변화를 갖는 그래프 데이터를 특징으로 하는 임의의 모폴로지를 포함함을 이해할 것이다.
용어 "조성물"은, 적어도 하나의 추가 성분과 조합된, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염과 같은, 화합물 또는 그의 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제형화"는, 벌크 활성 제약 작용제 (즉, API)를 질환의 치료를 위한 개체에서의 사용을 위한 약물 물질 또는 약물 생성물로 변형시키는 단계(들)를 지칭하며, 여기서 "치료" 및 "개체"는 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
어구 "자유-판 정벽"은, 결정의 길이 및 폭이 유사하고 두께보다 실질적으로 더 큰 독립적인 실질적으로 편평형 결정의 일반적 형상을 지칭하고, 여기서 판은 구결정과 같은 방사상 클러스터의 부분이 아니다. 결정의 얇은 특징으로 인해, 어구 "자유-판 정벽"은, 방사상 클러스터 또는 구결정을 갖지 않거나 실질적으로 갖지 않는 완전 판, 실질적으로 완전 판, 판의 단편/파단 조각, 및 이들의 혼합물을 포함함을 인지한다.
용어 "구결정" 및 "방사상 클러스터"는, 교차-편광을 사용하여 볼 때 교차를 나타내는 핵형성 자리 주위에서 방사상 방식으로 클러스터링된 얇은 판 또는 플레이크로 이루어진 결정 정벽을 지칭한다 (대표적 구결정/방사상 클러스터의 현미경 사진에 대해서는 도 1 및 도 2 참조). 전형적으로 방사상 클러스터를 구성하는 얇은 판의 길이는 10 ㎛ 미만이다.
결정성 정벽과 관련하여 용어 "길이"는, 눈 스케일에 평행하게 배향된 입자의 연부로부터 연부까지의 최장 치수를 지칭한다.
결정성 정벽과 관련하여 용어 "폭"은, 길이에 대해 직각으로 측정된 입자의 최장 치수를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "개체"는, 포유류를 포함한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 또한 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "불활성 분위기"는, 산소를 실질적으로 갖지 않는 분위기를 지칭한다. 불활성 분위기의 예는, 예를 들어, 아르곤 및 질소를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약 조성물"은, 조성물이 포유류 (예를 들어, 비-제한적으로, 인간)에서 특정된 약리학적 결과를 위한 조사 또는 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 적용할 수 있게 되는, 적어도 하나의 활성 성분; 예컨대 화합물 1 및 그의 L-아르기닌 염을 포함하는 조성물을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 활성 성분이 관련 기술분야의 통상의 기술자의 필요에 기초하여 요망되는 효과적인 결과를 갖는지를 결정하기에 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하기의 것들 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 질환의 방지, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 아직 질환의 병증 또는 징후를 경험하거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 방지;
(2) 질환의 억제, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 억제 (즉, 병증 및/또는 징후의 추가 발달 저지); 및
(3) 질환의 개선, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 개선 (즉, 병증 및/또는 징후의 역전).
개체가 치료를 필요로 하는지의 여부는, 개체 또는 동물이 치료를 요구하거나 치료로부터 이득을 얻을 것이라는 간병자 (예를 들어 인간의 경우 임상 간호사, 의사, 보조 의사, 간호사 등; 비-인간 포유류를 포함한 동물의 경우 수의사)에 의해 이루어지는 판단이다. 이러한 판단은, 간병자의 전문지식의 영역 내에 있지만, 개체 또는 동물이, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염에 의해 치료가능한 질환, 병태 또는 장애의 결과로, 병이 들거나 병이 들게 될 것이라는 지식을 포함하는 다양한 인자에 기초하여 이루어진다. 따라서, 화합물 1 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은 보호 또는 방지적인 방식으로 사용될 수 있거나; 또는 화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은 질환, 병태, 또는 장애를 완화시키거나, 억제하거나, 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "수-혼화성 역용매"는, 생성물, 예컨대 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염이 제한된 용해도를 갖는 수용성 용매를 지칭한다.
화학적 기, 모이어티 또는 라디칼
용어 "C2-C4 알칸올"은, -OH 기에 결합된 2 내지 4개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 2 내지 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소이다. C2-C4 알칸올의 예는, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C6 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태는 1 내지 5개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소이고, 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, neo-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
명확성을 위해 별도의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징은, 또한 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수 있음을 인지한다. 역으로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은, 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 용도 및 의학적 지시를 기재하는 실시양태에 나열된 이러한 용도 및 의학적 지시의 하위조합 또한, 용도 및 의학적 지시의 각각의 및 모든 하위조합이 본원에서 개별적으로 명시적으로 언급되는 것과 같이 본 발명에 특정적으로 포함된다.
본 발명의 특정 방법
상응하는 (R/S)-에틸 에스테르에서 (R)-산으로의 효소적 가수분해 후 이전에 WO2011/094008에 개시되었던 것에 비해 변형된 L-아르기닌 염-형성 절차를 사용하고 화합물 1의 L-아르기닌 염을 결정성 자유-판 정벽 또는 모폴로지로서 단리하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 판 모폴로지를 제조하는 방법이 본원에 기재된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은,
a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하는 단계;
d) 제1 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
e) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법은 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소 또는 아르곤을 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
단계 a) - 화학식 (IIa)의 화합물의 가수분해.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 질소 또는 아르곤을 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다.
일부 실시양태에서, 리파제는 캔디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파제 B이다. 일부 실시양태에서, 리파제는 고정화된 캔디다 안타르크티카 리파제 B이다.
일부 실시양태에서, 가수분해-단계 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 또는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가수분해-단계 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은
이고, 리파제는 고정화된 캔디다 안타르크티카 리파제 B이고; 가수분해-단계 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 6.0 내지 약 9.0의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 7.0 내지 약 8.5의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 7.3 내지 약 8.3의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 7.6 내지 약 8.0의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 7.8의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 완충제는 인산나트륨 완충제이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 완충제는 인산칼륨 완충제이다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 20℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 30℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 단리 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 95% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 98% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다.
단계 b) - 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 첨가는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 첨가는 아르곤 또는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 첨가는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.95 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:1.0이다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다.
본 발명의 하나의 측면은, L-아르기닌이 고체로서 염-형성 혼합물에 첨가될 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 실질적으로 모두 한번에 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다. 어구 "실질적으로 모두 한번에" 또는 "모두 한번에"는 염-형성 혼합물에 대한 모든 L-아르기닌의 동시 첨가를 지칭하며, 여기서 단지 첨가시에 적용되는 제한은 사용되는 장비와 관련된 임의의 제한이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 30분의 기간에 걸친 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 1시간의 기간에 걸친 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 2시간의 기간에 걸친 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:4.98:0.94 내지 약 1.00:7.46:1.40의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:5.29:0.99 내지 약 1.00:7.15:1.35의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:5.60:1.05 내지 약 1.00:6.84:1.29의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:5.72:1.08 내지 약 1.00:6.72:1.26의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:5.85:1.10 내지 약 1.00:6.59:1.24의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:5.97:1.12 내지 약 1.00:6.47:1.22의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:6.10:1.15 내지 약 1.00:6.34:1.19의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:6.22:1.17의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다.
본 발명의 하나의 측면은, L-아르기닌이 수용액으로서 염-형성 혼합물에 첨가될 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 염-형성 혼합물에 대한 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행되며, 여기서 L-아르기닌은 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 약 2.1M 내지 약 2.3M 수용액의 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 L-아르기닌 첨가는 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행되며, 여기서 L-아르기닌은 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 약 2.26 M 내지 약 2.28 M 수용액의 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:4.98:0.94 내지 약 1.00:7.46:1.40이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:5.29:0.99 내지 약 1.00:7.15:1.35이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로-메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:5.60:1.05 내지 약 1.00:6.84:1.29이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:5.72:1.08 내지 약 1.00:6.72:1.26이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:5.85:1.10 내지 약 1.00:6.59:1.24이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:5.97:1.12 내지 약 1.00:6.47:1.22이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:6.10:1.15 내지 약 1.00:6.34:1.19이다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서 수용액으로서의 L-아르기닌의 첨가 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질-옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O의 중량비는 약 1.00:6.22:1.17이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 c) - 제1 혼합물의 제1 가열 온도로의 가열.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 25℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 50℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 실질적으로 균질 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 d) - 제1 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성함.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 수-혼화성 역용매는 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.46 내지 약 1.00:8.20이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.81 내지 약 1.00:7.86이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.15 내지 약 1.00:7.51이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.28 내지 약 1.00:7.38이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.42 내지 약 1.00:7.24이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.56 내지 약 1.00:7.10이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.69 내지 약 1.00:6.97이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.83이다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 5.00시간 내지 약 10.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 6.75시간 내지 약 8.25시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 6.90시간 내지 약 8.10시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 7.05시간 내지 약 7.95시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 7.20시간 내지 약 7.80시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 7.35시간 내지 약 7.65시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 7.50시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 c)에서의 제1 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가 후, 방법은 제1 가열 온도를 유지하면서 제2 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 혼합물은 현탁액 형성 전에 형성된다.
일부 실시양태에서, 방법은 제2 혼합물을 제1 냉각 온도로 냉각시킨 후 제2 가열 온도로 가열하여 현탁액을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도로의 제2 혼합물의 냉각은 약 8.80℃/시간 내지 약 14.40℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도로의 제2 혼합물의 냉각은 약 9.35℃/시간 내지 약 13.80℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도로의 제2 혼합물의 냉각은 약 9.90℃/시간 내지 약 13.20℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도로의 제2 혼합물의 냉각은 약 10.45℃/시간 내지 약 12.60℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도로의 제2 혼합물의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 적어도 1시간 동안 유지된 후, 제2 가열 온도로 가열된다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 65℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도로의 가열 후, 제2 가열 온도는 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 e) - 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성함.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 현탁액의 냉각은 약 8.8℃/시간 내지 약 14.4℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.4℃/시간 내지 약 13.8℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.9℃/시간 내지 약 13.2℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 현탁액의 냉각은 약 10.5℃/시간 내지 약 12.6℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 현탁액의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다.
일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하고, L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 감압에서 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.0℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 206.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 207.0℃ 내지 208.1℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다. 본원에서 보고된 DMS 특징은 또한 플러스 또는 마이너스 약 0.15% 중량 변화 (즉, ± 0.15% 중량 변화)만큼 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.5 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.3 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.2 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제형화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제약 부형제와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하는 단계;
d) 제1 혼합물에 제1 추가량의 2-프로판올을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
e) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다. 단계 a) 내지 e)와 관련된 이들 방법에 대한 실시양태의 추가의 설명은 본원에서 찾아볼 수 있고, 예를 들어, 상기에서 각각 단계 a) 내지 e)를 참조한다.
또한, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산으로부터 출발하는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법이 본원에 기재된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 온도로 가열하는 단계;
c) 제1 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
d) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다. 단계 a) 내지 d)와 관련된 이들 방법에 대한 실시양태의 추가의 설명은 본원에서 찾아볼 수 있고, 예를 들어, 상기에서 각각 단계 b) 내지 e)를 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 H2O를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 온도로 가열하는 단계;
c) 제1 혼합물에 제1 추가량의 2-프로판올을 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
d) 현탁액을 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다. 단계 a) 내지 d)와 관련된 이들 방법에 대한 실시양태의 추가의 설명은 본원에서 찾아볼 수 있고, 예를 들어, 상기에서 각각 단계 b) 내지 e)를 참조한다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
d) 제1 가열 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
e) 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
f) 단계 e)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계; 및
g) 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법은 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소 또는 아르곤을 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
단계 a) - 화학식 (IIa)의 화합물의 가수분해.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 질소 또는 아르곤을 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 에틸이다.
일부 실시양태에서, 리파제는 캔디다 안타르크티카 리파제 B이다. 일부 실시양태에서, 리파제는 고정화된 캔디다 안타르크티카 리파제 B이다.
일부 실시양태에서, 가수분해-단계 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 또는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 가수분해-단계 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은
이고, 리파제는 고정화된 캔디다 안타르크티카 리파제 B이고; 가수분해-단계 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 가수분해는 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 6.0 내지 약 9.0의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 6.9 내지 약 8.1의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 7.0 내지 약 8.5의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 7.3 내지 약 8.3의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 7.6 내지 약 8.0의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 7.8의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 완충제는 인산나트륨 완충제이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 완충제는 인산칼륨 완충제이다.
일부 실시양태에서, 가수분해는 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 20℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 30℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 가수분해는 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 가수분해는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 단리 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 95% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 98% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 단리 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 약 99% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는다.
일부 실시양태에서는, 단계 a)에서의 가수분해 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 단리하지 않는다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 가수분해 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 HPLC에 의해 측정시 적어도 40%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 가수분해 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산은 HPLC에 의해 측정시 적어도 45%의 양으로 존재한다.
단계 b) - 제1 혼합물의 형성.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 아르곤 또는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물의 형성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적인 임의의 방식으로 수행될 수 있음을 이해한다.
예로서, 제1 혼합물의 형성은, L-아르기닌을 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 반응시켜 L-아르기닌 염을 형성하고; L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
예로서, 제1 혼합물의 형성은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매 및 H2O의 혼합물을 형성하고; L-아르기닌을 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
예로서, 제1 혼합물의 형성은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 수-혼화성 역용매의 혼합물을 형성하고; 수성 슬러리 또는 용액으로서의 L-아르기닌을 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
예로서, 제1 혼합물의 형성은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 수-혼화성 역용매 및 L-아르기닌의 혼합물을 형성하고; H2O를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 수-혼화성 역용매를 포함하는 염-형성 혼합물에, L-아르기닌 및 H2O를, 함께 또는 별도로 임의의 순서로 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 아르곤 또는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:3.0 내지 약 1.0:11.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:4.0 내지 약 1.0:10.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:5.0 내지 약 1.0:9.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:6.0 내지 약 1.0:8.0의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.2이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.9 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌의 몰비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌의 몰비는 약 1.0:0.93 내지 약 1.0:1.01이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.93 내지 약 1.0:0.97이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:1.0이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.95이다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:0.4 내지 약 1.0:2.3이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.6 내지 약 1.0:2.1이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.9이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.7이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.1 내지 약 1.0:1.6이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.2 내지 약 1.0:1.5이다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 수성 슬러리로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 실질적으로 모두 한번에 첨가함으로써 수행된다. 어구 "실질적으로 모두 한번에" 또는 "모두 한번에"는 염-형성 혼합물에 대한 모든 L-아르기닌의 동시 첨가를 지칭하며, 여기서 단지 첨가시에 적용되는 제한은 사용되는 장비와 관련된 임의의 제한이다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 1시간의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 2시간의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:3.0:0.05 내지 약 1.0:11.0:1.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:4.0:0.1 내지 약 1.0:10.0:0.9의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:5.0:0.15 내지 약 1.0:9.0:0.8의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:6.0:0.25 내지 약 1.0:8.0:0.7의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:4.98:0.94 내지 약 1.00:7.46:1.40, 약 1.00:5.29:0.99 내지 약 1.00:7.15:1.35, 약 1.00:5.60:1.05 내지 약 1.00:6.84:1.29, 약 1.00:5.72:1.08 내지 약 1.00:6.72:1.26, 약 1.00:5.85:1.10 내지 약 1.00:6.59:1.24, 약 1.00:5.97:1.12 내지 약 1.00:6.47:1.22, 약 1.00:6.10:1.15 내지 약 1.00:6.34:1.19, 또는 약 1.00:6.22:1.17의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 수용액으로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행되며, 여기서 L-아르기닌은 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 약 2.1M 내지 약 2.3M 수용액의 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 c) - 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성함.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 85℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 25℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 50℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 79℃ 내지 약 85℃이다.
일부 실시양태에서는, 제2 혼합물에 임의적 양의 H2O를 첨가한다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 임의적 양의 H2O를 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 0.4 내지 약 2.3배이다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 임의적 양의 H2O를 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.6 내지 약 1.0:2.1배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.9배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.7배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.1 내지 약 1.0:1.6배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.2 내지 약 1.0:1.5배이다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 실질적으로 균질 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 d) - 제1 가열 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성함.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.46 내지 약 1.00:8.20이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:4.70 내지 약 1.00:7.50이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.20 내지 약 1.00:7.00이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.70 내지 약 1.00:6.50이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.90 내지 약 1.00:6.30이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.95 내지 약 1.00:6.25이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.00 내지 약 1.00:6.20이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.46 내지 약 1.00:8.20, 약 1.00:5.81 내지 약 1.00:7.86, 약 1.00:6.15 내지 약 1.00:7.51, 약 1.00:6.28 내지 약 1.00:7.38, 약 1.00:6.42 내지 약 1.00:7.24, 약 1.00:6.56 내지 약 1.00:7.10, 약 1.00:6.69 내지 약 1.00:6.97, 또는 약 1.00:6.83이다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제1 시점 및 제2 시점 동안 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 5% 내지 약 15%는 제1 시점에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 7% 내지 약 13%는 제1 시점에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 8% 내지 약 12%는 제1 시점에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 9% 내지 약 11%는 제1 시점에 첨가된다.
일부 실시양태에서는, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 제1 시점에 첨가하여 혼탁 혼합물을 형성한다.
일부 실시양태에서는, 제2 시점 전에, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 시드 결정을 임의로 첨가한다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 이상 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 6.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 5.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 4.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 3.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 2.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 e) - 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열함.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 8.80℃/시간 내지 약 14.40℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.35℃/시간 내지 약 13.80℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.90℃/시간 내지 약 13.20℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 10.45℃/시간 내지 약 12.60℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제1 냉각 온도는 약 18℃ 내지 약 22℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 제2 가열 온도로의 가열 전에 적어도 1시간 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제2 가열 온도는 약 65℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 제2 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도로의 가열 후, 제2 가열 온도는 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 f) - 임의로 1회 이상의 단계 e)의 사이클링.
단계 e)를 1회 초과로 사이클링하는 경우, 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 상기 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있음을 이해한다.
2 사이클
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 2회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 e)의 2회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 2회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 2회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
3 사이클
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 3회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 e)의 3회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제3 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제3 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도 및 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 각각 실질적으로 동일한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
4 사이클
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 4회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 e)의 4회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제3 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제3 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제4 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제4 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제4 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제4 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제4 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제4 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도, 제2 사이클링 냉각 온도, 및 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 각각 실질적으로 동일한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 사이클링은 단계 e)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 g) - 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성함.
일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 8.8℃/시간 내지 약 14.4℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.4℃/시간 내지 약 13.8℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.9℃/시간 내지 약 13.2℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 10.5℃/시간 내지 약 12.6℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 현탁액의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 g)에서의 냉각 후, 상기 현탁액의 온도는 약 18℃ 내지 약 22℃이다.
일부 실시양태에서, 단계 g)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 g)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 단리 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하고, L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 감압에서 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 본원에 기재된 바와 같은 특징 중 임의의 하나 이상을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.0℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 206.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 207.0℃ 내지 208.1℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다. 본원에서 보고된 DMS 특징은 또한 플러스 또는 마이너스 약 0.15% 중량 변화 (즉, ± 0.15% 중량 변화)만큼 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.5 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.3 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.2 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제형화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제약 부형제와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제약 부형제와 혼합하여 경구, 직장, 비내, 국소, 구강, 설하, 또는 질내용으로 적합한 또는 흡입, 취입에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다.
또한, 구결정/방사상 클러스터, 미립자, 응집물, 플레이크, 또는 이들의 혼합물과 같은 (이에 제한되지는 않음) 상이한 모폴로지로부터 출발하는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법이 본원에 기재된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 물을 포함하는 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제2 혼합물을 제1 냉각 온도로 냉각시킨 후, 제1 냉각 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하여 현탁액을 형성하는 단계;
c) 단계 b)를 임의로 1 또는 2회 사이클링하는 단계; 및
d) 현탁액을 제2 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염은 구결정, 방사상 클러스터, 미립자, 응집물, 플레이크, 또는 이들의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염은 결정성 구결정 정벽 또는 결정성 구결정 정벽을 포함하는 혼합물이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법은 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소 또는 아르곤을 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
단계 a) - 제1 혼합물의 가열.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:3.35:0.75 내지 약 1.00:5.03:1.13의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:3.56:0.80 내지 약 1.00:4.82:1.08의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:3.77:0.85 내지 약 1.00:4.61:1.03의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:3.85:0.86 내지 약 1.00:4.52:1.02의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:3.94:0.88 내지 약 1.00:4.44:1.00의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:4.02:0.90 내지 약 1.00:4.36:0.98의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:4.11:0.92 내지 약 1.00:4.27:0.96의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 2-프로판올, 및 물을 약 1.00:4.19:0.94의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 제1 가열 온도로의 가열 전에 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 제1 가열 온도로의 가열 전에 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 60℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 75℃ 내지 약 80℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도로의 가열 후, 제2 혼합물은 실질적으로 균질 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 a)는 약 50 rpm 내지 약 250 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)는 약 75 rpm 내지 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 b) - 제2 혼합물의 제1 냉각 온도로의 냉각.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 약 63℃ 내지 약 67℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 107.20 g/분 내지 약 160.80 g/분의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 113.90 g/분 내지 약 154.10 g/분의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 120.60 g/분 내지 약 147.40 g/분의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 127.30 g/분 내지 약 140.70 g/분의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가는 약 134 g/분의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:0.98 내지 약 1.00:1.47이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.04 내지 약 1.00:1.41이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.10 내지 약 1.00:1.35이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.13 내지 약 1.00:1.32이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.15 내지 약 1.00:1.30이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.18 내지 약 1.00:1.27이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.20 내지 약 1.00:1.25이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:1.23이다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가 후, 제1 냉각 온도는 적어도 1시간 동안 유지된 후, 제2 가열 온도로 가열된다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 65℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도는 현탁액을 유지하는 온도에 있다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도로의 가열 후, 제2 가열 온도는 현탁액을 유지하면서 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 50 rpm 내지 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 70 rpm 내지 약 110 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 c) - 단계 b)의 사이클링.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 1회 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 1회 수행되며, 여기서 사이클링 조건은 단계 b)에 대해 사용된 것과 실질적으로 동일한 조건이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 1회 수행되며, 여기서 사이클링 조건은 단계 b)에 대해 사용된 조건과 상이하고; 선택된 사이클링 조건은 단계 b)에 대해 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 내에 여전히 포함됨을 이해한다.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 2회 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 2회 수행되며, 여기서 제1 사이클 및 제2 사이클에 대한 사이클링 조건은 단계 b)에 대해 사용된 것과 실질적으로 동일한 조건이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)의 사이클링은 2회 수행되며, 여기서 제1 사이클, 제2 사이클, 또는 단계 b)에 대한 조건 중 적어도 하나는 상이하고; 제1 사이클 및/또는 제2 사이클이 서로 상이하든 아니든, 또는 사이클 중 하나 또는 둘 다가 단계 b)와 상이하든 아니든, 제1 사이클 및 제2 사이클에 대한 각각 선택된 조건은 단계 b)에 대해 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 내에 여전히 포함됨을 이해한다.
단계 d) - 현탁액을 제2 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로-메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계.
일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도는 약 63℃ 내지 약 67℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도는 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 25 rpm 내지 약 105 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 45 rpm 내지 약 85 rpm의 교반 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로의 냉각 후, 방법은 현탁액을 제3 냉각 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로의 냉각 후, 방법은 현탁액을 약 10℃ 내지 약 30℃의 제3 냉각 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로의 냉각 후, 방법은 현탁액을 약 15℃ 내지 약 25℃의 제3 냉각 온도로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로부터 제3 냉각 온도까지의 냉각 속도는 약 5℃/시간 내지 약 15℃/시간이다. 일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로부터 제3 냉각 온도까지의 냉각 속도는 약 8℃/시간 내지 약 12℃/시간이다. 일부 실시양태에서, 제2 냉각 온도로부터 제3 냉각 온도까지의 냉각 속도는 약 10℃/시간이다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 단리 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하고, L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 감압에서 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.0℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 205.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 206.5℃ 내지 208.5℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량측정에 의해 측정시 207.0℃ 내지 208.1℃의 개시 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다. 본원에서 보고된 DMS 특징은 또한 플러스 또는 마이너스 약 0.15% 중량 변화 (즉, ± 0.15% 중량 변화)만큼 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.5 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.3 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 0.2 면적% 이하의 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제형화하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 제약 부형제와 혼합하여 제약 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은,
a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 가열 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
d) 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
e) 단계 d)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계;
f) 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 a) - 제1 혼합물의 형성.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 아르곤 또는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물의 형성은, 상기에 기재된 예와 같은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적인 임의의 방식으로 수행될 수 있음을 이해한다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 수-혼화성 역용매를 포함하는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌 및 H2O를, 함께 또는 별도로 임의의 순서로 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 아르곤 또는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가는 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 1-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수-혼화성 역용매는 2-프로판올을 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:3.0 내지 약 1.0:11.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:4.0 내지 약 1.0:10.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:5.0 내지 약 1.0:9.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:6.0 내지 약 1.0:8.0의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.2이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.9 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌의 몰비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.2이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.93 내지 약 1.0:1.01이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.93 내지 약 1.0:0.97이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:1.0이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비는 약 1.0:0.95이다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:0.4 내지 약 1.0:2.3이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.6 내지 약 1.0:2.1이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.9이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.7이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.1 내지 약 1.0:1.6이다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비는 약 1.0:1.2 내지 약 1.0:1.5이다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가 전에 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 수성 슬러리로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 실질적으로 모두 한번에 염-형성 혼합물에 대한 고체로서의 L-아르기닌의 첨가에 의해 수행된다. 어구 "실질적으로 모두 한번에" 또는 "모두 한번에"는 염-형성 혼합물에 대한 모든 L-아르기닌의 동시 첨가를 지칭하며, 여기서 단지 첨가시에 적용되는 제한은 사용되는 장비와 관련된 임의의 제한이다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 1시간의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물에 대한 L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 고체로서의 L-아르기닌을 약 2시간의 기간에 걸쳐 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:3.0:0.05 내지 약 1.0:11.0:1.0의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:4.0:0.1 내지 약 1.0:10.0:0.9의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:5.0:0.15 내지 약 1.0:9.0:0.8의 중량비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염-형성 혼합물은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:6.0:0.25 내지 약 1.0:8.0:0.7의 중량비로 포함한다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 15℃ 내지 약 83℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 80℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에 있다. 일부 실시양태에서, L-아르기닌 첨가 동안 염-형성 혼합물은 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 수용액으로서의 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행된다.
일부 실시양태에서, L-아르기닌의 첨가는 염-형성 혼합물에 L-아르기닌을 첨가함으로써 수행되며, 여기서 L-아르기닌은 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 약 2.1M 내지 약 2.3M 수용액의 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 a)에서의 제1 혼합물의 형성은 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 b) - 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성함.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 85℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 20℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 25℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 50℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 약 79℃ 내지 약 85℃이다.
일부 실시양태에서는, 제2 혼합물에 임의적 양의 H2O를 첨가한다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 0.4 내지 약 2.3배이다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.6 내지 약 1.0:2.1배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:0.8 내지 약 1.0:1.9배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.0 내지 약 1.0:1.7배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.1 내지 약 1.0:1.6배이다. 일부 실시양태에서, 제2 혼합물에 물을 첨가하는 경우, 첨가되는 물의 중량 양은 제1 혼합물 형성에서 원래 첨가된 L-아르기닌의 중량의 약 1.0:1.2 내지 약 1.0:1.5배이다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 실질적으로 균질 용액이다.
일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 b)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 c) - 제1 가열 온도를 유지하면서 제2 혼합물에 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성함.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.46 내지 약 1.00:8.20이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:4.70 내지 약 1.00:7.50이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.20 내지 약 1.00:7.00이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.70 내지 약 1.00:6.50이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.90 내지 약 1.00:6.30이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.95 내지 약 1.00:6.25이다. 일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:6.00 내지 약 1.00:6.20이다.
일부 실시양태에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비는 약 1.00:5.46 내지 약 1.00:8.20, 약 1.00:5.81 내지 약 1.00:7.86, 약 1.00:6.15 내지 약 1.00:7.51, 약 1.00:6.28 내지 약 1.00:7.38, 약 1.00:6.42 내지 약 1.00:7.24, 약 1.00:6.56 내지 약 1.00:7.10, 약 1.00:6.69 내지 약 1.00:6.97, 또는 약 1.00:6.83이다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제1 시점 및 제2 시점 동안 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 5% 내지 약 15%는 제1 시점에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 7% 내지 약 13%는 제1 시점에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 8% 내지 약 12%는 제1 시점에 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매의 약 9% 내지 약 11%는 제1 시점에 첨가된다.
일부 실시양태에서는, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매를 제1 시점에 첨가하여 혼탁 혼합물을 형성한다.
일부 실시양태에서는, 제2 시점 전에, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 시드 결정을 임의로 첨가한다.
일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 이상 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 6.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 5.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 4.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 3.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제1 추가량의 수-혼화성 역용매는 제2 시점에 약 1.00시간 내지 약 2.00시간 내에 첨가를 완료하는 속도로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제1 가열 온도는 제2 혼합물에 대한 제1 추가량의 2-프로판올의 첨가 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 c)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 d) - 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열함.
일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 8.80℃/시간 내지 약 14.40℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.35℃/시간 내지 약 13.80℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.90℃/시간 내지 약 13.20℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 10.45℃/시간 내지 약 12.60℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도로의 현탁액의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제1 냉각 온도는 약 18℃ 내지 약 22℃이다.
일부 실시양태에서, 제1 냉각 온도는 제2 가열 온도로의 가열 전에 적어도 1시간 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제2 가열 온도는 약 65℃ 내지 약 83℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제2 가열 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 d)에서의 제2 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이다.
일부 실시양태에서, 제2 가열 온도로의 가열 후, 제2 가열 온도는 적어도 30분 동안 유지된다.
일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 d)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 e) - 임의로 1회 이상의 단계 d)의 사이클링.
단계 d)를 1회 초과로 사이클링하는 경우, 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있음을 이해한다.
2 사이클
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 2회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 d)의 2회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 2회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 2회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
3 사이클
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 3회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 d)의 3회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제3 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제3 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도 및 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 각각 실질적으로 동일한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 3회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
4 사이클
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 4회 사이클링을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단계 d)의 4회 사이클링은, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제3 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제3 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제4 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제4 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 제4 사이클링 냉각 온도는 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 제4 사이클링 가열 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제1 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제2 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제2 사이클링 가열 온도는 약 69℃ 내지 약 73℃이고, 제3 사이클링 냉각 온도는 약 19℃ 내지 약 23℃이고, 제3 사이클링 가열 온도는 약 58℃ 내지 약 62℃이고, 제4 사이클링 냉각 온도는 약 29℃ 내지 약 33℃이고, 제4 사이클링 가열 온도는 약 48℃ 내지 약 52℃이다.
일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 실질적으로 상이한 냉각 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 각각의 냉각 온도로의 냉각은 상이한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도, 제2 사이클링 냉각 온도, 및 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 각각 실질적으로 동일한 냉각 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간 내지 약 15.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 11.0℃/시간 내지 약 14.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.0℃/시간 내지 약 13.0℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)에서의 사이클링은 단계 d)의 4회 사이클링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제4 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제2 사이클링 냉각 온도로의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
단계 f) - 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성함.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 7.5℃/시간 내지 약 12.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 8.5℃/시간 내지 약 11.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.5℃/시간 내지 약 10.5℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 10.0℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 8.8℃/시간 내지 약 14.4℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.4℃/시간 내지 약 13.8℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 9.9℃/시간 내지 약 13.2℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 10.5℃/시간 내지 약 12.6℃/시간의 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 현탁액의 냉각은 약 10℃/시간 내지 약 12℃/시간의 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 15℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 냉각 후, 현탁액의 온도는 약 22℃ 내지 약 24℃이다. 일부 실시양태에서, 단계 f)에서의 냉각 후, 상기 현탁액의 온도는 약 18℃ 내지 약 22℃이다.
일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 100 rpm 내지 약 200 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 125 rpm 내지 약 175 rpm의 교반 속도로 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 f)는 약 150 rpm의 교반 속도로 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 단리 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리 단계는, 현탁액으로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 여과하고, L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 감압에서 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 여과 후, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽은 본원에 기재된 바와 같은 특징 중 임의의 하나 이상을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 따라 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 포함하는 조성물.
본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소, 구강, 설하, 또는 질내용으로 적합하거나, 또는 흡입, 취입에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다.
결정성 판 정벽 또는 모폴로지
본 발명은, 특히, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 또는 모폴로지 및 그의 결정성 자유-판 정벽의 제조에 유용한 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같은 신규한 합성 방법으로부터 판이 발견되었고, 이는 판의 2개의 대향 측면이 다른 측면들의 것보다 더 긴 얇은 육각형-유사 판 (즉, 신장된 육각형 판)인 것으로 나타났다. 그러나, 판의 얇은 특징으로 인해, 완전한 파단되지 않은 판은 거의 보이지 않는다. 대신에, 일반적으로 나타나는 것은, 얇은 육각형-유사 판의 크고 작은 파단 조각이다. 도 5b는, 신장된 육각형 형상을 갖는 실질적으로 무손상/완전 자유-판을 강조하기 위해 윤곽을 추가하여 변형된 도 5a의 카피를 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 현미경검사가 2개의 결정성 정벽 또는 모폴로지를 구별하기 위한 보다 유용한 기술 중 하나임을 이해한다. 이는, 화합물 1의 L-아르기닌 염의 경우와 같이, 2개 이상의 모폴로지가 동일하거나 실질적으로 동일한 결정 상과 관련되어 있는 경우에 특히 유용하다. 이전에 제조된 정벽 (즉, WO2011/094008 및 실시예 2 이하)과 본원에 기재된 바와 같은 판 정벽의 PXRD 패턴을 비교하면 (즉, 도 19 참조, 구결정과 판 사이의 PXRD 오버레이), 2개의 PXRD 패턴은 동일하거나 실질적으로 동일한 것으로 나타났고, 따라서 2개의 정벽은 동일한 결정 상을 나타낸다. 2개의 정벽이 동일하거나 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타내었지만, 실질적으로 보다 높은 피크 강도, 및 또한 보다 낮은 샘플-관련 백그라운드 산란 (즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여)에 의해 도 19에 나타낸 바와 같이 판 정벽에서 보다 높은 결정화도가 나타났다. 샘플 크기 및 샘플 제제가 피크 강도 및 샘플-관련 백그라운드 산란에 영향을 줄 수 있기 때문에, 또한 2개의 정벽이 동일한 결정 상을 공유하기 때문에, PXRD는 2개의 정벽을 구별하기 위한 가장 적절한 시험 방법인 것으로 고려되지 않을 수 있다. 그러나, PXRD는 2개의 정벽이 동일한 결정 상인지 상이한 결정 상인지를 결정할 수 있게 한다. 상이한 정벽을 결정하기 위해서는, 현미경검사가 보다 유용한 방법 중 하나이다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 결정성 정벽에 대한 현미경 사진을 검토할 수 있고, 정벽이 파단된 자유-판으로부터 유래된 자유-판 또는 조각이고, 또한 관련 기술분야에서 이전에 제조되었던 것과 같은 일부 다른 정벽이 아님을 용이하게 인지한다. 유사하게, 도 1 (구결정) 및 도 5a (자유-판)와 같은 2개의 현미경 사진의 단순 검사에 의해, 이들이 상이한 정벽임을 용이하게 확인할 수 있다.
본원에 기재된 기술에 추가로, 비표면이 또한 본 발명의 자유-판을 특성화하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 비표면적 값은 BET (브루나우어, 에메트 및 텔러(Brunauer, Emmett and Teller)) 이론에 기초한 비표면적 분석 기술에 의해 얻어진 것이고, 이는 기체 분자의 물리적 흡착 측정에 의한 고체의 표면적 계산을 위해 관련 기술분야에서 널리 수용되는 이론이다 (문헌 [Brunauer, S.; Emmett, P. H.; and Teller, E.; J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309] 참조). 특히, 본 발명에서 측정된 비표면적 값은, 77.3 K에서, 0.05 내지 0.3 (P/P0) 범위 내의 상이한 상대 압력 (P/P0)에서 칭량된 양의 고체에 의해 흡착된 질소 기체 분자의 양을 측정함으로써 얻어진 BET 표면적 플롯으로부터 계산된 것이다. 기체 분자의 흡착 측정은, 하기 실시예 14에 기재된 바와 같은 특징을 갖는 마이크로메리틱스(Micromeritics)™ 트리스타(TriStar) II BET 표면 분석기에 의해 수행되었다. 즉, 질소 기체가 흡착 측정에 사용되었다. 각각의 분석을 위한 샘플을 진공 (즉, 100 mm/Hg) 하에 25℃에서 960분 동안 탈기시켰다. 질소의 흡착 측정은 약 0.05 내지 약 0.30의 범위 내에서 충분히 분산된 11개의 상대 압력 (P/P0) (즉, 약 738 mmHg 내지 약 743 mmHg의 범위를 갖는 측정시의 포화 압력에 대한 약 36 mmHg 내지 약 223 mmHg 범위의 11개의 절대압)에서 77.3 K에서 측정되었다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 신규한 결정성 판 모폴로지에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 207.0℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 약 0.05 m2/g, 약 0.1 m2/g, 약 0.15 m2/g, 약 0.2 m2/g, 약 0.25 m2/g, 약 0.3 m2/g, 약 0.35 m2/g, 약 0.4 m2/g, 약 0.45 m2/g, 약 0.5 m2/g, 약 0.55 m2/g, 약 0.6 m2/g, 약 0.65 m2/g, 또는 약 0.7 m2/g 내지 약 2.0 m2/g, 약 2.5 m2/g, 약 3.0 m2/g, 약 3.5 m2/g, 약 4.0 m2/g, 약 4.5 m2/g, 약 5.0 m2/g, 약 5.5 m2/g, 약 6.0 m2/g, 약 6.5 m2/g, 약 7.0 m2/g, 약 7.5 m2/g, 약 8.0 m2/g, 약 8.5 m2/g, 약 9.0 m2/g, 또는 약 9.5 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.1 m2/g 내지 약 5.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.1 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.3 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.5 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.3 m2/g 내지 약 3.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.4 m2/g 내지 약 2.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.5 m2/g 내지 약 1.8 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.6 m2/g 내지 약 1.6 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 207.1℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 10℃/분의 주사 속도에서 207.1℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.1 m2/g 내지 약 5.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.1 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.3 m2/g 내지 약 3.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.4 m2/g 내지 약 2.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.5 m2/g 내지 약 1.8 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 207.1℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 상기 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.6 m2/g 내지 약 1.6 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 10℃/분으로 주사시, 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서의 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 206.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 10℃/분의 주사 속도에서 207.0℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도로 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 결정성 자유-판 정벽은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 약 0.1 m2/g 내지 약 5.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.1 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.3 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.5 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.3 m2/g 내지 약 3.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.4 m2/g 내지 약 2.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.5 m2/g 내지 약 1.8 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은 약 0.6 m2/g 내지 약 1.6 m2/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 및 28.8° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정성 자유-판 정벽은, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
지시
S1P1 수용체에 대한 효능제 활성을 갖는 S1P 수용체 효능제는 빠르게 가역적으로 림프구감소를 유도하는 것으로 나타났다 (또한 말초 림프구 감소 (PLL)로서 언급됨; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). 여기서는, 2차 림프구 조직 (림프절 및 페이에르판(Peyer's patches))에서의, 또한 그에 따라 염증 및 기관 이식 자리로부터 떨어진 T- 및 B-세포의 격리에 의해, 임상적으로 유용한 면역억제가 수반된다 (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). 예를 들어 림프절에서의, 이러한 림프구 격리는, T-세포 상의 S1P1 수용체의 동시발생 효능제-유도 기능적 길항작용 (이로써 S1P가 림프절로부터 나오는 T-세포를 기동시키는 능력이 감소됨) 및 림프절 내피 상의 S1P1 수용체의 지속적인 효능작용(agonism) (따라서, 림프구의 이행에 반대되는 배리어 기능이 증가함)의 결과인 것으로 여겨진다 (Matloubian et al., Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). S1P1 수용체 단독의 효능작용은 림프구 격리를 달성하기에 충분하며 (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004), 이는 전신 감염에 대한 면역 반응의 손상 없이 일어난다 (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001)고 보고되었다.
내피 S1P1 수용체의 효능작용이 혈관 온전성을 촉진시키는 데 있어 보다 광범위한 역할을 수행한다는 것은, 마우스 피부 및 폐에서의 모세혈관 온전성에 S1P1 수용체가 연루됨을 보여주는 작업에 의해 지지된다 (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434-441, 2006). 혈관 온전성은, 예를 들어 패혈증, 중증 외상 및 수술로부터 유래될 수 있는 바와 같은 염증 과정에 의해 손상되어 급성 폐 손상 또는 호흡 곤란 증후군을 초래할 수 있다 (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
S1P1 수용체에 대해 효능제 작용을 갖는 예시적 S1P 수용체 효능제는, 재발성 다발성 경화증의 치료에 대해 2010년 9월 길레냐® (핑골리모드)로서 FDA 승인된 면역억제제 FTY720이다 (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720은 생체내에서 인산화되는 전구약물로서 작용하며; 인산화된 유도체가 S1P1, S1P3, S1P4, 및 S1P5 수용체 (그러나 S1P2 수용체는 아님)에 대한 효능제이다 (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720은 빠르게 가역적으로 림프구감소를 유도하는 것으로 나타났다 (또한 말초 림프구 감소 (PLL)로서 언급됨; Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). 여기서는, 2차 림프구 조직 (림프절 및 페이에르판)에서의, 또한 그에 따라 염증 및 기관 이식 자리로부터 떨어진 T- 및 B-세포의 격리에 의해, 임상적으로 유용한 면역억제가 수반된다 (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
FTY720은 적어도, 자가면역 심근염에 대해 래트 모델에서, 또한 급성 바이러스성 심근염에 대해 마우스 모델에서 (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); 결장염을 포함한 염증성 장 질환에 대해 마우스 모델에서 (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); 진행성 사구체간질증식성 사구체신염에 대해 래트 모델에서 (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); 천식에 대해 마우스 모델에서 (S1P1 수용체 효능제 SEW2871을 사용하는 작업에 기초하여 주로 S1P1 수용체를 통한 것으로 제안됨) (Idzko et al., J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); 기도 염증 및 기관지 과민반응성의 유도에 대한 마우스 모델에서 (Sawicka et al., J. Immunol., 171;6206-6214, 2003); 아토피 피부염에 대해 마우스 모델에서 (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); 허혈-재관류 손상에 대해 마우스 모델에서 (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); 전신 홍반성 루푸스 (SLE)에 대해 마우스 모델에서 (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); 류마티스성 관절염에 대해 래트 모델에서 (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); 자가면역 포도막염에 대해 래트 모델에서 (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); 타입 I 당뇨병에 대해 마우스 모델에서 (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); 죽상경화증에 대해 마우스 모델에서 (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); 외상성 뇌 손상 (TBI)에 따른 뇌 염증 반응에 대해 래트 모델에서 (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); 또한 이식 관상 동맥 질환 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)에 대해 마우스 모델에서 (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007)에서 치료 효능을 갖는다고 보고되었다. 시험관내 결과는, FTY720이 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 포함한 β-아밀로이드-관련 염증성 질환에 대해 치료 효능을 가질 수 있다고 제안한다 (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). S1P1 수용체에 대한 효능제 활성을 갖는 S1P 수용체 효능제 KRP-203은 자가면역 심근염에 대해 래트 모델에서 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). S1P1 수용체 효능제 SEW2871 사용시, 내피 S1P1 수용체의 효능작용이 타입 I 당뇨병 혈관 내피에서 전-염증성 단핵구/내피 상호작용을 방지하고 (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006), TNFα-매개 단핵구/내피 상호작용에 대하여 혈관구조를 보호하는 것으로 나타났다 (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005).
추가로, FTY720은 인간 다발성 경화증에 대한 모델, 래트 및 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)에서 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). 또한, FTY720은 임상 실험에서 다발성 경화증에 대해 치료 효능을 갖는 것으로 나타났다. 재발-완화성 다발성 경화증에 대한 II기 임상 실험에서, FTY720은 다발성 경화증을 갖는 환자에서 임상적 질환 활성 및 자기 공명 이미징 (MRI)에 의해 검출된 병소의 개수를 감소시키는 것으로 나타났다 (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720은 현재 완화-재발성 다발성 경화증에 대해 III기 연구 중이다 (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008).
FTY720은 또한 항-바이러스 활성을 갖는다고 보고되었다. 구체적 데이터는 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV) 마우스 모델에서 나타나 있고, 여기서 마우스는 암스트롱(Armstrong) 또는 LCMV의 클론 13 균주로 감염되었다 (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
FTY720은 또한, 종격 림프절에 대한 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)로 감염된 수지상 세포의 이동을 손상시키고, 이로써 그의 박테리아 콜로니화를 감소시킨다고 보고되었다. 프란시셀라 툴라렌시스는 야토병, 궤양성선 감염, 호흡기 감염 및 장티푸스 질환과 관련된다 (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathog 4(11): e1000211. doi:10.1371/journal.ppat.1000211, 2008).
또한, 단기간 고용량의 FTY720은 실험적 자가면역 망막포도막염에서 눈 침투를 빠르게 감소시킨다고 보고되었다. FTY720은, 눈의 염증의 조기 단계에서 주어지는 경우, 망막 손상을 빠르게 방지한다. 이는 표적 기관의 침투를 방지할 뿐만 아니라 존재하는 침투를 감소시킨다고 보고되었다 (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
FTY720으로의 치료는, 뼈 표면에 부착된 성숙 파골세포의 수를 감소시킴으로써 마우스에서 난소절제술-유도 골다공증을 경감시켰다고 보고되었다. 데이터는, S1P가 파골세포 전구체의 이동 거동을 제어하여, 뼈 미네랄 항상성을 극적으로 조절한다는 증거를 제공하였다 (Ishii et al., Nature, 458(7237), 524-528, 2009).
S1P1 수용체의 효능작용은 희소돌기아교세포 전구세포의 생존 향상에 연루되는 것으로 나타났다. 희소돌기아교세포 전구세포의 생존은 재수초형성(remyelination) 과정에서 필요한 성분이다. 다발성 경화증 병소의 재수초형성은 임상적 재발로부터의 회복을 촉진시키는 것으로 여겨진다 (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). 또한, S1P1 수용체는 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)-유도 희소돌기아교세포 전구세포 세포분열형성에 있어 역할을 수행하는 것으로 나타났다 (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
S1P1 수용체의 효능작용은 또한, 척수 손상의 래트 모델에서를 포함하여, 중추 신경계 (CNS)의 손상 영역을 향한 신경 줄기 세포의 이동을 매개한다고 보고되었다 (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
S1P1 수용체의 효능작용은 케라티노사이트 증식의 억제에 연루되는 것으로 나타났고 (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), 이는 S1P가 케라티노사이트 증식을 억제한다는 보고 (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004)와 일치된다. 모낭으로의 입구에서의 케라티노사이트의 과다증식 (이후에 모낭이 차단될 수 있음) 및 관련 염증은 여드름의 중요한 병적 인자이다 (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
FTY720은, 종양 발달에서 나타날 수 있는 것과 같이, 병적 혈관신생 억제에 있어 치료 효능을 갖는다고 보고되었다. FTY720에 의한 혈관신생의 억제는 S1P1 수용체의 효능작용을 포함하는 것으로 여겨진다 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282;9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). FTY720은, 흑색종의 마우스 모델에서 원발성 및 전이성 종양 성장의 억제에 대한 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231, 2006). FTY720은, 전이성 간세포 암종에 대하여 마우스 모델에서 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
마우스에 대한 FTY720의 경구 투여는, 혈관신생, 염증, 및 병리적 병태, 예컨대 패혈증, 저산소증, 및 충실성 종양 성장과 관련된 중요한 과정인 VEGF-유도 혈관 투과성을 강력하게 차단하였다고 보고되었다 (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
FTY720은, 단일치료요법, 또한 시클로스포린 A, FK506 및 RAD (mTOR 억제제)를 포함한 전통적인 면역억제제와의 상승작용 조합 둘 다로 이식 거부에서 치료 효능을 갖는 것으로 나타났다. 전통적인 면역억제제 시클로스포린 A, FK506 및 RAD와 달리, FTY720은 일반적 면역억제 유도 없이 이식편 생존 연장에 있어 효능을 갖는 것으로 나타났고, 이러한 약물 작용의 차이는 조합에서 나타나는 상승작용과 관련되는 것으로 믿어진다 (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
S1P1 수용체의 효능작용은, 마우스 및 래트 피부 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존 연장에 있어 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). FTY720은, 래트 심장 동종이식편 모델에서 동종이식편 생존 연장에 있어 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). FTY720은, 래트 피부 동종이식편 생존을 연장시키도록 시클로스포린 A와 상승작용적으로 작용하고 (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), 래트 심장 동종이식편 생존을 연장시키도록 시클로스포린 A 및 FK506과 상승작용적으로 작용하고, 개 신장 동종이식편 생존 및 원숭이 신장 동종이식편 생존을 연장시키도록 시클로스포린 A와 상승작용적으로 작용한다고 (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006) 보고되었다. S1P 수용체 효능제인 KRP-203은, 래트 피부 동종이식편 모델에서, 또한 래트 심장 동종이식편 모델에서 단일치료요법 및 시클로스포린 A와의 상승작용 조합 둘 다로 동종이식편 생존 연장에 대해 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203은 또한, 래트 신장 동종이식편 모델 및 래트 심장 동종이식편 모델 둘 다에서 동종이식편 생존 연장에 대해 미코페놀레이트 모페틸 (MMF; 활성 대사산물이 미코페놀산인 전구약물, 퓨린 생합성의 억제제)과 조합되어 치료 효능을 갖는다고 보고되었다 (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). 치료 미만 용량의 RAD001 (세르티칸(Certican)/에베롤리무스(Everolimus), mTOR 억제제)과 조합된, S1P1 수용체의 효능제인 AUY954는 래트 심장 동종이식편 생존을 연장시킬 수 있다고 보고되었다 (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). 래트 소장 동종이식편 모델에서, FTY720은, 소장 동종이식편 생존을 연장시키도록 시클로스포린 A와 상승작용적으로 작용한다고 보고되었다 (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). FTY720은, 마우스 섬 이식편 모델에서 치료 효능을 갖고 (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007), 인간 섬 세포를 사용한 연구에서 인간 섬 기능에 해로운 영향을 주지 않는 것으로 입증된다고 보고되었다 (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
FTY720은, 프로스타글란딘 합성에 의존하지 않는 신경성 동통에 대한 스페어드(spared) 신경 손상 모델에서 침해 거동을 감소시킨다고 보고되었다 (O. Costu et al., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
FTY720은, 마우스 접촉 과민증 (CHS)의 개시를 손상시킨다고 보고되었다. 민감화 단계 동안 FTY720으로 치료된 마우스로부터의 면역화된 림프절 세포의 채택 전달은 실질적으로 수령자에서 CHS 반응을 유도할 수 없다고 보고되었다 (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008).
FTY720의 예방적 경구 투여 (1 mg/kg, 주3회)는 C57BL/6 마우스에서 실험적 자가면역 중증 근무력증 (EAMG)의 발달을 완전히 방지하였다고 보고되었다 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
S1P1 수용체 효능제는, 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애, 혈관 온전성에 있어서의 근본적 결함을 갖는 또는 병적인 것일 수 있는 것과 같은 혈관신생과 관련된 병태와 같이, S1P1 수용체의 효능작용 또는 면역계의 억제가 유효한 병태의 치료 또는 방지에 유용하다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는, 예를 들어, 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 이식 거부, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태), 암, 및 혈관 온전성에 있어서의 근본적 결함을 갖는 또는 병적인 것일 수 있는 것과 같은 혈관신생과 관련된 병태 (예를 들어, 염증, 종양 발달 및 죽상경화증에서 나타날 수 있는 것과 같이)로부터 선택된다. S1P1 수용체의 효능작용 또는 면역계의 억제가 유효한 이러한 병태는, 림프구에 의해 매개되는 질환 및 장애, 혈관 온전성에 있어서의 근본적 결함을 갖는 병태, 자가면역 질환 및 장애, 염증성 질환 및 장애 (예를 들어, 급성 및 만성 염증성 병태), 세포의 급성 또는 만성 거부, 간의 자가면역 질환, 예컨대 담즙성 간경변증, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 간염, 원발성 경화 담관염, 및 원발성 담즙성 담관염, 조직 또는 충실성 기관 이식, 관절염, 예컨대 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염, 당뇨병, 예컨대 타입 I 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 중증 근무력증, 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 허혈-재관류 손상, 예컨대 신장 및 심장 허혈-재관류 손상, 염증성 피부 질환, 예컨대 건선, 아토피 피부염 및 여드름, 과증식성 피부 질환, 예컨대 여드름, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 천식, 포도막염, 심근염, 알레르기, 죽상경화증, 뇌 염증, 예컨대 알츠하이머병 및 외상성 뇌 손상 후 뇌 염증성 반응, 중추 신경계 질환, 예컨대 척수 손상 또는 뇌경색, 원발성 및 전이성 종양 성장에서 나타날 수 있는 것과 같은 병적 혈관신생, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 및 죽상경화증, 암, 만성 폐 질환, 급성 폐 손상, 급성 호흡기 질환 증후군, 패혈증 등을 포함한다. 추가로, S1P1 수용체 효능제는 미생물 감염, 및 바이러스 감염 또는 질환 치료에 유용하다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 개체에서의 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 장애는 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 개체에서의 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 원발성 담즙성 간경변증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 건선성 관절염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 류마티스성 관절염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 크론병의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 크론병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 다발성 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 염증성 장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 전신 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 전신 홍반성 루푸스의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 궤양성 결장염의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 궤양성 결장염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 미생물 또는 바이러스 감염 또는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 미생물 또는 바이러스 감염 또는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선성 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 류마티스성 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 크론병의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 궤양성 결장염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 미생물 또는 바이러스 감염 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 배합을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 원발성 담즙성 간경변증의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 건선성 관절염의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 류마티스성 관절염의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 크론병의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 다발성 경화증의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 장 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 전신 홍반성 루푸스의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 궤양성 결장염의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 미생물 또는 바이러스 감염 또는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 림프구에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 원발성 담즙성 간경변증이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 건선이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 건선성 관절염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 크론병이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 다발성 경화증이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 염증성 장 질환이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 전신 홍반성 루푸스이다. 일부 실시양태에서, S1P1 수용체-관련 장애는 궤양성 결장염이다.
제약 조성물 및 조성물
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을, 결정성 자유-판 정벽의 화합물 1의 치료 유효량과 동등한 양으로 포함하며, 희석제, 붕해제, 및 윤활제를 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제1 희석제 및 제2 희석제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 희석제는 만니톨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 희석제는 만니톨 200 SD, USP를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 희석제는 미세결정 셀룰로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 희석제는 아비셀(Avicel)®을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 희석제는 아비셀® PH102, NF를 포함한다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 엑스플로탭(Explotab)®, NF이다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘, NF이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 91% 내지 약 95%의 희석제 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 51% 내지 약 55%의 제1 희석제 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 37% 내지 약 43%의 제2 희석제 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 3% 내지 약 5%의 붕해제 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.2% 내지 약 0.8%의 윤활제 함량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은,
0.69%의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 함량;
54.81%의 만니톨 함량;
40%의 미세결정 셀룰로스 함량;
4%의 나트륨 전분 글리콜레이트 함량; 및
0.5%의 스테아르산마그네슘 함량
을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은,
1.381%의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 함량;
54.119%의 만니톨 함량;
40%의 미세결정 셀룰로스 함량;
4%의 나트륨 전분 글리콜레이트 함량; 및
0.5%의 스테아르산마그네슘 함량
을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은,
2.762%의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 함량;
52.738%의 만니톨 함량;
40%의 미세결정 셀룰로스 함량;
4%의 나트륨 전분 글리콜레이트 함량; 및
0.5%의 스테아르산마그네슘 함량
을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은,
4.143%의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 함량;
51.357%의 만니톨 함량;
40%의 미세결정 셀룰로스 함량;
4%의 나트륨 전분 글리콜레이트 함량; 및
0.5%의 스테아르산마그네슘 함량
을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 또는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 본원에 기재된 바와 같은 또는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 조성물 및/또는 제약 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소, 구강, 설하, 또는 질내용으로 적합하거나, 또는 흡입, 취입에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물 및/또는 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다.
제형은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와, 필요한 비율로 균일하게 혼합하고, 이어서, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 요망되는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
종래의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제가 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽 형태일 수 있다. 별법으로, 경구용 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용유 포함), 보존제 및 착향제 및 착색제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는, 본원에 제공된 화합물을 적합한 액체 비히클 중에 용해시키고, 용액을 필터 멸균시킨 후 적절한 바이알 또는 앰풀을 충전 및 시일링함으로써 제조될 수 있다. 이들은, 투여 형태의 제조에 대한 관련 기술분야에 널리 공지된 많은 적절한 방법의 단지 몇몇 예이다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것들 이외의, 적합한 제약상-허용되는 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)] 참조).
용어 "조성물"은 적어도 하나의 다른 성분과 조합된 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 조성물의 예는, 본 발명의 화합물을 포함하는 참조 표준물 (예를 들어, 방법 개발, 공정 중 시험 등에 사용하기 위한); 본 발명의 화합물의 벌크 API (즉, 활성 제약 성분) (예를 들어, 제약 조성물의 제형화, 환자에의 투여에 사용하기 위한 의약 형성을 위한 배합 등에서의 사용을 위한); 조합 제제 (즉, 제약/치료 제제(들)과 조합된 본 발명의 화합물); 본 발명의 화합물을 포함하는 생물학적 샘플 (예를 들어, 환자, 동물, 약동학 연구, ADME 연구, LADME 연구 등에 사용하기 위한 또는 그로부터 얻어진); 본 발명의 화합물을 포함하는 반응 혼합물, 예컨대 본원 실시예 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 반응 혼합물; 용매, 반응물, 부산물 등과 같은 하나 이상의 성분과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 제조 반응 혼합물; 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물은 조성물의 특정 서브세트임을 이해한다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 환자 또는 환자의 그룹에 대한 개인 맞춤화된 의약의 제조를 위해 "배합"될 수 있거나 또는 "배합" 방법에 관여될 수 있다. "배합"에 사용되는 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자, 예컨대 배합 약사에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, "배합"은, 특정 환자를 위한 처방 의약의 제조 관행을 지칭한다. 배합은, (1) 의사의 처방 약물 지시 또는 전문 실무 과정에서 약사/환자/처방자 관계에 기초한 계획의 결과로서의, 또는 (2) 판매 또는 투약되지 않는, 연구, 교시, 또는 화학적 분석을 위한 약물의 제조, 혼합, 어셈블링, 패키징, 및/또는 라벨링을 포함할 수 있다. 배합은 또한, 통상적인, 정기적으로 나타나는 패턴에 기초한 처방 약물 지시의 예상에서의 약물의 제조를 포함한다. 배합 서비스는, 상업적으로 제조되는 약물이 모든 사람에게 적합화되지 않을 수 있음에 따라 건강 관리에 있어 핵심적 역할을 제공한다. 신체 크기, 다양한 약물 용인성, 알레르기, 및/또는 특수 요건 (예를 들어, 당-무함유, 글루텐-무함유, 카세인-무함유, 대두-무함유, 및/또는 염료-무함유 투여)과 같은 환자 차이로 인해, 환자는 필요한 정확한 농도로 상업적으로 입수가능하지 않은 의약을 필요로 할 수 있거나, 또는 상업적 약물에서 나타나는 특정 성분이 결여된 의약을 필요로 할 수 있다. 배합을 통해, 약사는 의약을 환자에 의해 필요한 정확한 투여량 및 부형제(들)로, 예를 들어, 경구, 직장, 비내, 국소, 구강, 설하, 질내, 비경구, 근육내, 피하, 또는 정맥내 투여에 적합한 의약(들)로, 또는 흡입, 취입에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태로 조정할 수 있다.
예방 또는 치료에 사용하기 위해, 본원에 제공된 화합물은, 별법의 사용에서, 원료 또는 순수 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 그러나 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제형 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제형은, 경구, 직장, 비내, 국소 (구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 또는 흡입, 취입에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 것들을 포함한다. 경피 패치는, 약물의 최소 열화를 갖는 효율적인 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 약물을 제어된 속도로 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 배킹 층, 단일 감압성 접착제 및 릴리즈 라이너를 갖는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 필요에 기초하여 요망되는 효과적인 경피 패치를 제조하기에 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 종래의 아주반트, 담체, 또는 희석제와 함께 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염을 제약 제형 및 그의 단위 투여 형태로 만들 수 있고, 이러한 형태로 이들이 충전된 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 캡슐로서, 모두 경구용으로, 직장 투여용 좌제 형태로; 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사액 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는, 추가의 활성 화합물 또는 원리를 갖거나 갖지 않으면서, 종래의 성분을 종래의 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용하려는 의도된 1일 투여량 범위에 맞는 임의의 적합하게 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액, 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여량 단위의 예는, 종래의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 갖는; 결합제, 예컨대 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 갖는; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스를 갖는; 또한 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있고, 여기서, 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위한 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 현탁액 등이다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염 사용시, 용량은 폭넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 이는 통상적인 바와 같으며, 의사에게 공지되어 있고, 각 개체의 경우에 개체 상태에 대해 맞춤화되어야 한다. 이는, 예를 들어, 치료하려는 병의 성질 및 중증도에 따라, 개체, 예컨대 환자의 상태에 따라, 사용되는 화합물에 따라, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지의 여부에 따라, 또는 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염에 추가로 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 대표적 용량은, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다중 용량은, 특히 비교적 다량, 예를 들어 2, 3 또는 4개 용량이 필요한 것으로 여겨지는 경우에, 낮 동안 투여될 수 있다. 개체에 따라, 또한 건강관리 제공자로부터 적절한 것으로 여겨짐에 따라, 본원에 기재된 용량으로부터 위로 또는 아래로 벗어나는 것이 필수적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 0.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 1.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 3.0 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 5.0 mg이다.
본원에 개시된 모든 투여량은 활성 모이어티, 즉, 의도된 약리학적 또는 생리학적 작용을 제공하는 분자 또는 이온에 대하여 계산된다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분, 또는 활성 염 또는 그의 유도체의 양은, 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 성질 및 개체의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 모델 시스템, 전형적으로 동물 모델에서 얻어진 생체내 데이터를 또 다른 모델, 예컨대 인간에 대해 추정하는 방법을 이해한다. 일부 상황에서, 이들 추정은 단지 동물 모델의 체중을 또 다른 모델, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간과 비교하는 것에 기초할 수 있지만, 보다 흔하게는, 이들 추정은 단순히 체중에 기초하지 않으며, 그보다는 다양한 인자가 포함된다. 대표적 인자는 개체의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 조건, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일, 약물 전달 시스템의 사용 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지의 여부 또는 약물 조합의 부분과 같은, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어 화합물 1의 L-아르기닌 염)에 추가로 추가의 활성 화합물이 투여되는지의 여부를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및/또는 조성물로의 질환 병태의 치료를 위한 투여 체제는 상기에 언급된 바와 같은 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여 체제는 폭넓게 달라질 수 있고, 따라서 바람직한 투여 체제로부터 벗어날 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이들 전형적인 범위 이외의 투여량 및 투여 체제가 시험될 수 있고, 적절한 경우, 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
요망되는 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들어, 1일 당 2, 3, 4, 또는 그 이상의 부분-용량으로서 제공될 수 있다. 부분-용량 자체는, 예를 들어, 다수의 별개의 성긴 간격을 갖는 투여로 추가로 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 적절히 여겨지는 바와 같이 비교적 다량이 투여되는 경우, 여러, 예를 들어 2, 3, 또는 4 부분 투여로 분할될 수 있다. 개체 거동에 따라, 적절한 경우, 지시된 1일 용량으로부터 위로 또는 아래로 벗어나는 것이 필수적일 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 폭넓게 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는, 활성 성분으로서, 본원에 제공된 화합물 또는 본원에 제공된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터의 제약 조성물의 제조를 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체의 선택은 고체, 액체, 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는, 또한 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적절한 비율의 필수적 결합능을 갖는 담체와 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제 중의 대표적 양은 0.5 내지 약 90 퍼센트의 활성 화합물을 함유할 수 있지만; 관련 분야의 통상의 기술자는, 이 범위 이외의 양이 필수적인 경우를 알 것이다. 분말 및 정제에 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는, 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸이고, 이에 따라 그와 연합되는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 지칭한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 그 안에 균질하게 분산시킨다 (교반에 의해). 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기화된 금형 내에 붓고, 냉각시킴으로써 고화시킨다.
질내 투여에 적합한 제형은 활성 성분에 추가로 관련 기술분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 주사가능 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한, 비-독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액을 포함한다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능 제제에서의 용도를 갖는다.
따라서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은 비경구 투여 (예를 들어 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고, 첨가된 보존제를 갖는 앰풀, 예비-충전 시린지, 소부피 주입 또는 다중-용량 용기 내에서 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 무발열원 물과의 구성을 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 제형은, 활성 성분을 물 중에 용해 또는 현탁시키고, 요망되는 바에 따라, 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에, 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분에 추가로, 착색제, 착향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가 하에, 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 것이다.
입안의 국소 투여에 적합한 제형은 착향 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은, 종래의 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로, 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적절한 미리 정해진 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 원자화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
기도로의 투여는 또한, 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압 팩 내에 제공된 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 L-아르기닌 염, 또는 이를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비내 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이,네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 본원에 제공된 화합물의 투여를 위한 제약 형태는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제조를 위해, 예를 들어, 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률 증가를 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 식염수 중의 본원에 제공된 화합물의 용액 또는 분산액이 사용될 수 있고, 적절한 경우, 통상의 추진제는, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등을 포함한다. 에어로졸은 편리하게 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
비내 제형을 포함한 기도로의 투여가 의도된 제형에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들어 10 마이크로미터 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는, 예를 들어 미소화에 의해, 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해 얻어질 수 있다. 요망되는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 적합화된 제형이 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 편리하게 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지 (예를 들어 젤라틴의), 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩 내에서 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 여기서 패키지는 바이알 또는 앰풀 내에 별개의 양의 제제, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 패키징된 형태의 적절한 수의 이들 임의의 것일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
인식되는 바와 같이, 본원에 제공된 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명(들)의 추가의 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기 본 발명의 실시예의 검토에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이며, 하기 실시예는 예시적인 것으로 의도되며 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
실시예
본원에 개시된 화합물 및 이들의 합성을 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다. 하기 실시예는 본 발명을 이들 실시예의 특정사항으로 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공된 것이다. 상기 및 하기에서 본원에 기재된 화합물은 오토놈(AutoNom) 버젼 2.2, CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버젼 9.0.7, 또는 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0.2.1076에 따라 명명된다. 특정 경우에, 통상 명칭이 사용되며, 이들 통상 명칭은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것임을 이해한다.
화학: 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 5 mm BBFO 프로브가 장착된 브루커 어밴스(Bruker Avance) III-400 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 주어지고, 잔류 용매 신호가 기준으로서 사용된다. 하기와 같이 NMR 약어가 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, bs = 브로드(broad) 단일선, sxt = 육중선. 마이크로파 조사는 스미스 신테사이저(Smith Synthesizer)™ 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)™ (바이오티지(Biotage))를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F254 (머크(Merck)) 상에서 수행하였고, 제조용 박층 크로마토그래피 (prep TLC)는 PK6F 실리카 겔 60 Å 1 mm 판 (와트만(Whatman)) 상에서 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피는 키에셀겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 수행하였다. 증발은 뷔치(Buechi) 회전 증발기 상에서 감압 하에 수행하였다. 셀라이트(Celite)® 545를 팔라듐의 여과에 사용하였다.
LCMS 사양: HPLC-애질런트(Agilent) 1200; 펌프: G1312A; DAD:G1315B; 오토샘플러: G1367B; 질량 분광측정계-애질런트 G1956A; 이온화 공급원: ESI; 건조 기체 유동:10 L/min; 네뷸라이저 압력: 40 psig; 건조 기체 온도: 350℃; 모세관 전압: 2500 V) 소프트웨어: 애질런트 켐스테이션(Agilent Chemstation) Rev.B.04.03.
실시예 1: 결정성 구결정 모폴로지로서의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 제조 및 결정화.
아세토니트릴 (268.5 mL) 중의 에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세테이트 (29.0 g, 59.7 mmol, 1.00 equiv.), 리파제 B (캔디다 안타르크티카, 고정화, 1.45 g), 및 수성 인산칼륨 완충제 (pH 7.8 ± 0.2, 1.0 M, 21.75 mL)의 혼합물을 질소 하에 40℃에서 적어도 8시간 동안, 또한 생성물 (즉, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산)의 농도가 HPLC에 의해 ≥ 40% 면적이 될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 교반하면서, 1.0 M 수성 시트르산 (26.1 mL) 첨가에 의해 그의 pH를 4 내지 6으로 조정하였다. 여과에 의한 고체 제거, 이어서 아세토니트릴 (3 x 10 mL)로의 반응기, 이어서 필터-케이크의 세척, 및 진공 증류에 의한 아세토니트릴의 제거 후, 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트 (58 mL)와 물 (58 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 상을 물 (2 x 58 mL)로, 또한 이어서 염수 (3 x 58 mL)로 적어도 2회, 또한 염수 세척의 pH가 4 내지 7이 되고 에틸 아세테이트 상 중 시트르산의 레벨이 1H NMR 분광법에 의해 < 0.1%인 것으로 확인될 때까지 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 2-프로판올 (3 x 87 mL)로 대체하였다. 에틸 아세테이트의 완전 제거가 1H NMR 분광법에 의해 확인된 후, 생성물의 2-프로판올 ((R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 1 g 당 10 mL) 용액을 여과하고, 비-키랄 및 키랄 HPLC 둘 다로 분석하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 농도를 측정하고, 상응하는 거울상이성질체 산 (즉, (S)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산)의 함량을 측정하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 그의 일부를 하기에 기재되는 바와 같은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 제조에 사용하였다.
대략 동등한 양의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (3.0 g, 6.56 mmol, 1.000 equiv.) 및 상응하는 (S)-에틸 에스테르를 함유하는 2-프로판올 생성물 혼합물을 60℃에서 2-프로판올 (50 mL)과 함께 교반하였다. 5분 후, L-아르기닌 염의 시드 물질 (0.06 g)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 L-아르기닌의 예열된 2.27 M 수용액 (2.89 mL, 6.56 mmol, 1.00 equiv.)을 60℃에서 15분에 걸쳐 적가하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 결정성 L-아르기닌 염을 형성하였다. 황색 현탁액을 60분 동안 교반하였다 (ca. 100 rpm으로). 혼합물을 0.5℃/분의 속도로 25℃ ± 5℃로 냉각시켰다. L-아르기닌 염을 여과에 의해 단리하고, 습윤 케이크 불순물이 HPLC에 의해 1% 면적을 초과하지 않을 때까지 2-프로판올 (3 x 3 mL), 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 세척하였다. 이어서, 생성물을 40℃ ± 5℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜, 3.356 g (40.5% 수율)의 결정성 L-아르기닌 염을 구결정으로서 수득하였다 (도 1은 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용한 구결정을 나타내고, 도 2는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 구결정을 나타내고, 여기서 구결정은 교차 극성 하에 가시화할 때 특징적 교차를 나타냄); HPLC: 99.2% 면적 (비-키랄), 98.8%w/w (비-키랄), 및 99.5% 면적 (키랄); DSC 201.97℃; 입자 크기: 평균 23.58 ㎛, 11.46 표준 편차, 6.7 ㎛ 최소, 47.38 ㎛ 최대 길이 (PLM에 의해)
실시예 2: (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 제조 및 결정화.
161.0 kg의 아세토니트릴 중의 에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세테이트 (21.86 kg, 45.0 mol, 1.000 equiv.), 리파제 B (캔디다 안타르크티카, 고정화, 0.64 kg), 및 18.4 kg의 수성 인산칼륨 완충제 (pH 7.8 ± 0.2, 1.0 M)의 혼합물을 질소 하에 40℃ ± 5℃에서 적어도 8시간 동안, 또한 생성물 (즉, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산)의 농도가 HPLC에 의해 ≥ 40% 면적이 될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃ ± 5℃에서 교반하면서, 1.0 M 수성 시트르산 첨가에 의해 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 여과에 의한 고체 제거 및 진공 증류에 의한 아세토니트릴 제거 후, 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트 (40.8 kg), 물 (44.6 kg) 및 염수 (6.7 kg) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 상을 염수 (2 x 54 kg)로 적어도 2회, 또한 염수 세척의 pH가 4 내지 6이고 에틸 아세테이트 상 중 시트르산의 레벨이 1H NMR 분광법에 의해 < 0.1%인 것으로 확인될 때까지 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 2-프로판올 (106 kg)로 대체하였다. 에틸 아세테이트의 완전 제거가 1H NMR 분광법에 의해 확인된 후, 생성물의 2-프로판올 용액을 53.2 kg의 2-프로판올로 희석하고, 여과하고, 비-키랄 및 키랄 HPLC 둘 다로 분석하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 농도를 측정하고, 상응하는 거울상이성질체 산 (즉, (S)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산) 함량을 측정하였다.
대략 동등한 양의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 상응하는 (S)-에틸 에스테르를 함유하는 2-프로판올 생성물 혼합물을 2-프로판올 첨가에 의해 (R)-산 1 kg 당 16.7 L로 조정하고, 60℃ ± 5℃에서 교반하였다. 화합물 1의 L-아르기닌 염 시드 물질 (0.18 kg)을 첨가하였다. 혼합물에 L-아르기닌의 수용액 (2.27 M, 3.63 kg, 20.8 mol, 0.463 equiv. 9.12 kg의 물 중, 60℃ ± 5℃로 예열됨)을 첨가하여 화합물 1의 L-아르기닌 염을 결정화시켰다. 혼합물을 25℃ ± 5℃로 서서히 냉각시키고, 결정화가 완료된 후, 화합물 1의 L-아르기닌 염을 여과에 의해 단리하고, 습윤 케이크 불순물이 HPLC에 의해 1% 면적을 초과하지 않을 때까지 2-프로판올 (45 kg), 이어서 에틸 아세테이트 (97.4 kg)로 세척하였다. 이어서, 생성물을 40℃ ± 5℃에서 진공 건조시키고, 체질하고, 질소 하에 패키징하여 12.15 kg (42.7% 수율)의 밀링되지 않은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 수득하였다. 모폴로지는 실시예 1에 기재된 것과 상이한 것으로 나타났다. 모폴로지는, 작은 치밀-적층된 응집물, 얇은 플레이크, 및 매우 미세한 불규칙-형상의 단편으로 이루어진 매우 미세한 분말로서 특성화되었다 (도 3a 및 도 3b 참조). HPLC: 99.5% 면적 (비-키랄); DSC: 204.11℃ (용융 개시); 입자 크기: 14 ㎛ (평균 길이), 1.94 ㎛ 최소 및 54.79 ㎛ 최대 (PLM에 기초함).
총 45.82 kg의 화합물 1의 L-아르기닌 염의 4개 로트 (즉, 로트 J1, J2, J3, 및 J4)를 88.4 kg의 에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세테이트로부터 제조하고, 여기서 로트 J2는 바로 위에 기재되었고, 로트 J1, J3, 및 J4는 로트 J2에 대해 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차에 의해 제조되었다. 에틸 에스테르를 기재로 하는 밀링되지 않은 건조 L-아르기닌 염에 대한 수율은 39.4 mol% 내지 43.6 mol%의 범위였고, 평균 42.2 mol%였다. 비-키랄 HPLC 에 기초한 총 생성물 불순물은 0.5% 면적 내지 1.2% 면적의 범위였고, 평균 0.8% 면적이었다. 상응하는 (S)-산의 레벨은 정량 한계 (0.7% 면적) 미만이었다.
로트 J2에 추가로, 로트 J1의 모폴로지를 또한 현미경검사에 의해 분석하였다. 로트 J1에 대한 모폴로지는, 치밀-적층된 응집물로 적층된 얇은 라멜라 (스택킹) 플레이크로서 특성화되었고, 응집물은 그다지 다공성은 아니었다 (도 4a 및 도 4b 참조). 로트 J1과 J2의 모폴로지에 대해 차이가 나타났다.
모든 4개 로트를 하기 실시예 3에 기재되는 바와 같이 수성 2-프로판올로부터 재결정화에 의해 재작업하였다.
실시예 3: (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 재결정화에 의한 결정성 판 정벽 또는 모폴로지의 제조.
2-프로판올 (34.35 kg) 및 USP 물 (7.71 kg)의 혼합물 중의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 (8.20 kg, 12.981 mol)의 슬러리를 질소 분위기 하에 100 rpm으로 교반하며 75℃로 가열하여 용액을 제공하고, 이를 78℃에서 0.5시간 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 용액을 1.5시간에 걸쳐 66℃로 냉각시키고, 약 0.75시간 동안 61℃ 내지 66℃에서 교반하였다. 2-프로판올 (10.05 kg)을 1시간 15분에 걸쳐 첨가하고, 67℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 72℃ 내지 74℃로 가열하여 몇몇 용해되지 않은 입자상을 갖는 용액을 얻었고, 이 온도에서 39분 동안 81 rpm으로 교반하였다. 슬러리를 61분에 걸쳐 67℃로 냉각시키고, 67℃에서 34분 동안 교반하고, 2-프로판올 (10.06 kg)을 1시간 11분에 걸쳐 첨가하여 65℃에서 온도를 유지하였다. 슬러리를 66℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 55분 동안 70℃ 내지 74℃로 가열하여 일부 용해되지 않은 결정을 유지하도록 보장하였다. 이어서, 슬러리를 1시간 및 51분에 걸쳐 65℃로 냉각시키고, 추가의 55분 동안 60℃ 내지 65℃에서 교반하고, 2-프로판올 (10.71 kg)을 1시간 및 15분에 걸쳐 65℃에서 첨가하였다. 슬러리를 66℃에서 1시간 57분 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 1시간에 걸쳐 다시 75℃로 가열하고, 75℃ 내지 78℃에서 40분 동안 교반하고, 대략 1시간에 걸쳐 67℃로 점차 냉각시켰다. 슬러리를 약 66℃ 내지 67℃에서 34분 동안 교반하고, 슬러리를 10시간 48분에 걸쳐 20℃로 추가로 냉각시키고, 추가의 6시간 10분 동안 교반을 계속한 후 여과하였다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 19.31 kg의 2-프로판올로 헹구었다. 여과 문제가 나타나지 않았다. 습윤 케이크를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 7.44 kg (91% 수율)의 화합물 1의 L-아르기닌 염을 회백색 고체로서 수득하였다. 고체를 해머 전방 위치를 사용하여 1000 rpm으로 피츠(Fitz) 밀을 사용하여 덩어리 분쇄하였다. 밀링된 L-아르기닌 염 (7.36 kg, 89.8% 수율)을 저장을 위해 패키징하였다. 도 5a는 편광 현미경검사 (PLM)를 사용한 판을 나타낸다. DSC: 207.19℃; PLM: 평균 길이: 80 ㎛, (65 ㎛ 표준 편차), 12 ㎛ 최소 및 266 ㎛ 최대. 도 5b는, 신장된 육각형 형상을 갖는 실질적으로 무손상/완전 자유-판의 윤곽을 추가하여 변형된 도 5a의 카피를 나타낸다.
L-아르기닌 염의 4개 로트 (44.95 kg, 실시예 2에 기재됨)를 총 33.19 kg의 5개의 L-아르기닌 염 로트로 재결정화시켰다. 로트 A3은 바로 위에 기재된 바와 같이 제조하였다. 로트 A1, A2, A4, 및 A5는 로트 A3에 대해 기재된 것과 실질적으로 동일한 절차에 의해 제조하였다. 이들 로트에 대해, 비-키랄 HPLC에 의한 총 불순물은 약 0.1% 면적이었고, 비-키랄 분석은 100.0% w/w 내지 101.2% w/w였고, 평균 100.3% w/w였다. 상응하는 (S)-산의 레벨은 0.14% 면적의 정량 한계 미만이었다. 5개 배치에 대한 DSC 개시 온도를 하기 표 A1에 나타내었다.
<표 A1>
실시예 4: (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트로부터 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 판 정벽 또는 모폴로지의 제조.
방법 1, 방법 2, 및 방법 3으로서 언급되는 세가지 방법이 본 실시예에 기재된다. 각각의 방법에서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을, 상응하는 (R/S)-에틸 에스테르의 (R)-산으로의 효소적 가수분해 후, 이전에 WO2011/094008에 개시된 것에 비해 변형된 L-아르기닌 염-형성 절차에 의해 제조하였다. 그 후, 이들 방법은, 재결정화 단계 없이 L-아르기닌 염을 결정성 자유-판 정벽으로서 직접 단리하는 것을 기재한다.
이들 방법은, 임의의 중간체의 임의의 직접적 단리 없이 상응하는 (R/S)-에틸 에스테르로부터 출발하는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 직접적 단리를 가능하게 한다.
실시예 4.1: 방법 1, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]-인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 판 모폴로지의 제조
7.0 g의 물 중에 용해된 942 mg (6.92 mmol)의 일염기성 인산칼륨을 함유하는 용액을 69.2 g의 물 중에 용해된 12.0 g (68.90 mmol)을 함유하는 이염기성 인산칼륨의 용액에 첨가하였다. 완충제 용액의 검사는 전형적인 7 내지 8의 pH를 제공하였다.
자기 교반되는 2 리터의 2 목 둥근 바닥 플라스크에, (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트 (100.0 g, 206.0 mmol) 및 아세토니트릴 (700.0 g, 886 mL)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 플라스크에 환류 응축기 및 질소 패드를 장착하였다. 슬러리에 인산칼륨 완충제 용액, 그 후 4.0 g의 리파제 B, 캔디다 안타르크티카 (고정화)를 첨가하였다. pH의 검사는 전형적인 7 내지 8의 판독치를 제공하였다. 반응 혼합물을 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산이 HPLC에 의해 ≥ 45% 면적 (그러나 50% 면적 미만)의 양으로 존재할 때까지 40℃ 내지 45℃ 내부 온도로 가열하였다. 47.0 g의 물 중에 용해된 9.0 g (46.84 mmol)의 시트르산을 함유하는 용액을 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 4 내지 5로 조정하였다. 고체를 여과하고, 150 g (190 mL)의 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 합치고, 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 101 g으로 농축시켰다 (55℃에서의 배쓰, 25 mmHg로 압력 강하). 잔류물을 200 g (222 mL)의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 양호한 교반 하에, 200 g의 물을 첨가한 후, 39.5 g의 포화 염화나트륨 염수를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 상을 분리시키고, 유기물을 염화나트륨 용액 (3 x 150 mL, 각각의 용액은 100 mL의 포화 염화나트륨 및 50 mL 물을 사용하여 제조됨)으로 세척하였다. 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 유기물을 107 g으로 농축시켰다 (55℃에서의 배쓰, 20 mmHg로 압력 강하). 잔류물을 80 g (101 mL)의 2-프로판올 중에 용해시키고, 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 140 g으로 농축시켰다 (55℃에서의 배쓰, 20 mmHg로 압력 강하). 잔류물을 2-프로판올로 300 g의 중량으로 희석하였다 (160 g의 2-프로판올, 202 mL 첨가함). 용액을 중간 기공률 필터로 통과시키고, 이어서 1 리터 재킷형 반응 용기로 전달하였다. 반응 용기에 오버헤드 교반기, 곡선형 교반 패들, 환류 응축기, 내부 온도 프로브, 및 미니 후버(Mini Huber) 재순환 가열/냉각 제어기를 장착하였다. 추가의 100 g의 2-프로판올을 전달에 사용하였다. 총 300 g (379.7 mL) 2-프로판올을 함유하는 생성물 용액은 투명하였고, 검출가능한 고체 또는 혼탁물을 함유하지 않았다. 교반 용액에 23.4 g의 물을 첨가한 후, 고체 L-아르기닌 17.94 g (103.0 mmol, 0.5 eq. (R/S)-에틸 에스테르를 기재로 함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃의 내부 온도로 가열하였다. 반응 혼합물은 5분 후에 컨시스턴스가 변하였고, 이어서 혼합물을 76℃의 내부 온도로 가열하였다. 거의 모든 고체가 용액 중에 있을 때까지 (31.5 g) 슬러리에 물을 적가하였다. 내부 온도를 80℃로 조정하여 용액을 형성하였다. 83℃의 내부 온도에서, 3.3 g의 L-아르기닌 염을 시딩을 위해 첨가하였다. L-아르기닌 염을 용액 중에 용해시켰다. 생성된 교반 용액을 70℃의 내부 온도로 냉각시키고, 용액이 혼탁해질 때까지 2-프로판올을 적가하였다 (20분에 걸쳐 40.3 g 첨가). 혼합물을 75℃ 내지 80℃의 내부 온도로 가열하였고, 투명한 용액이 형성되었다. 용액에, 추가량의 1.2 g의 L-아르기닌 염을 시딩을 위해 첨가하였다. 시딩 혼합물에, 2-프로판올을 적가하였다 (90분에 걸쳐 45 g). 생성된 슬러리를 80℃에서 10분 동안 유지한 후, 2-프로판올의 적가를 재개시하였다. 각각 대략 75분 걸리는 3회 첨가 (79.0 g, 78.5 g, 및 79.1 g)를 수행하였고, 그 사이에 10분 유지하였다. 최종 첨가 후, 재킷을 6시간에 걸쳐 85℃로부터 20℃로 냉각시키고 유지하도록 온도 제어기를 프로그래밍하였다.
교반 혼합물을 4시간에 걸쳐 70℃ 내지 72℃의 내부 온도로의 가열 및 20으로의 냉각의 2 사이클에 적용하였다. 제2 사이클 후, 혼합물을 20℃에서 유지하고, 샘플을 PLM에 의해 검사하였다. PLM은 단지 판을 나타내었다 (도 11 참조). 혼합물을 55℃ 내지 60℃의 내부 온도로 가열하고, 1시간 동안 유지하고, 이어서 30℃로 서서히 (3시간) 냉각시켰다. 30분 유지 후, 혼합물을 50℃ 내지 55℃로 가열하고, 1시간 동안 유지하고, 이어서 20℃로 서서히 (3시간) 냉각시키고, 유지하였다.
중간 기공률 필터 페이퍼 및 약간의 압력 감소 (대기압으로부터 60 mmHg 감소)를 사용하여 여과에 의해 고체를 단리하였다. 필터 케이크를 125 g의 2-프로판올로 세척 (재슬러리)한 후, 75 g의 2-프로판올로 치환 세척하였다. 반-건조 케이크를 100 g의 에틸 아세테이트로 세척 (재슬러리)한 후, 100 g의 에틸 아세테이트로 치환 세척하였다. 케이크를 진공 오븐 (40℃, 높은 하우스 진공) 내에서 건조시켜 65.2 g의 L-아르기닌 염을 회백색 고체로서 수득하였고 (판, 도 12a 참조), 이는 DSC에 의한 205.6℃의 개시 온도를 가졌다 (도 12b). 수율 = 100 x ((65.2 g - 4.5 g 시드)/65.05 g = (R)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트를 기준으로 하여 93.3% (즉, 출발 물질 에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트의 라세미 혼합물의 절반). 키랄 HPLC 분석은 99.61% 면적의 화합물 1을 나타내었다.
실시예 4.2: 방법 2, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]-인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 판 모폴로지의 제조.
7.0 g의 물 중의 일염기성 인산칼륨 (942 mg, 6.92 mmol)의 용액과 69.2 g의 물 중의 이염기성 인산칼륨 (12.0 g, 68.90 mmol)을 함유하는 용액을 혼합하여 1.0 M 완충제 용액 (pH 7 내지 8)을 제조하였다.
환류 응축기가 장착되고 질소 하에 유지되는 자기 교반되는 2-L 3 목 둥근 바닥 플라스크 내에서, 에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세테이트 (100.0 g, 206.0 mmol, 1.000 equiv.)를 아세토니트릴 (700.0 g) 중에 현탁시켰다. 현탁액에, 1.0 M 인산칼륨 완충제 용액을 첨가한 후, 3.1 g의 리파제 B, 캔디다 안타르크티카를 첨가하였다. pH의 검사는 전형적인 7 내지 8의 판독치를 제공하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산이 비-키랄 HPLC에 의해 44% 면적 초과일 때까지 오일 배쓰 내에서 45℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 47.9 g의 물 중에 용해된 시트르산 (9.0 g, 46.84 mmol)을 함유하는 용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (150 g)로 세척하였다. 여액을 합치고, 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 121.4 g으로 농축시켰다 (55℃에서의 배쓰, 141 mmHg로 압력 강하). 잔류물을 200 g의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 양호한 교반 하에, 200 g의 물을 첨가한 후, 39.5 g의 포화 염화나트륨 염수를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 상을 분리하고, 유기 층을 각각 100 mL의 포화 염화나트륨 염수 및 50 mL의 물을 함유하는 용액으로 순차적으로 3회 세척하였다. 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 유기물을 116.9 g으로 농축시켰다 (55℃에서의 배쓰, 139 mmHg로 압력 강하). 잔류물을 180 g의 2-프로판올 중에 용해시켰다. 배치를 농축시켰다. 잔류물을 180 g의 2-프로판올로 다시 처리하고, 진공 하에 회전 증발기를 사용하여 121.1 g으로 농축시켰다 (동일 조건, 에틸 아세테이트 추적으로서 수행됨). 잔류물을 2-프로판올 (113 g)로 234 g의 중량으로 희석하였다. 용액을 중간 기공률 필터로 통과시키고, 이어서 1-L 재킷형 반응 용기로 전달하였다. 반응 용기에 오버헤드 교반기, 곡선형 교반 패들, 환류 응축기, 내부 온도 프로브, 및 미니 후버 재순환 가열/냉각 제어기를 장착하였다. 추가의 2-프로판올 (187.3 g)을 헹굼 및 전달에 사용하였다. 2-프로판올의 총량은 300.1 g이었다. 물질은 용액이었다.
교반 용액에, L-아르기닌 (17.94 g, 103.0 mmol, 0.500 equiv. (R/S)-에틸 에스테르를 기재로 함)을 첨가한 후, 53.8 g의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 15 min에 걸쳐 81℃의 내부 온도로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이 단계에서, 수성 2-프로판올 혼합물의 물 함량은 15.2% w/w였다. 81℃에서의 내부 온도로, 2.01 g의 시드 (화합물 1의 L-아르기닌 염)를 첨가하였다. 시드 결정은 완전히 용해되지 않았다. 혼합물을 80℃ 내지 81℃에서 15분 동안 교반하였다. 150 rpm으로 교반되는 시딩 혼합물에, 계량 펌프에 의해 2-프로판올을 첨가하였다 (7 h 30분에 걸쳐 329.3 g). 이 단계에서, 수성 2-프로판올 혼합물의 물 함량은 7.9% w/w이다. 교반 속도를 180 rpm으로 증가시켰다. 2-프로판올 첨가 후, 재킷을 5시간에 걸쳐 80℃로부터 23℃로 냉각시키고 23℃에서 유지하도록 온도 제어기를 프로그래밍하였다.
밤새 교반 후, 반응 현탁액의 500 mg 샘플을 원심분리하였다. 고체를 0.5 mL의 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 원심분리하고, 생성된 고체를 100 mmHg에서 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켰다. 샘플과 로트 A5 (판, 표 A 참조)의 PXRD 오버레이는, 샘플이 로트 A5와 동일한 결정 상임을 나타내었다 (도 13). PLM은, 판의 몇몇 응집체 및 판 단편과 함께 가시적 관찰에 의해 ~200 마이크로미터까지의 판을 갖는 대부분 판 모폴로지를 나타내었다 (도 14).
반응 현탁액을 5시간에 걸쳐 75℃ 내지 78℃의 내부 온도로의 가열 및 45 min 동안 유지, 및 24℃로의 냉각의 2 사이클에 적용하였다. 제1 사이클 후, 24℃에서 유지된 혼합물의 500 mg 샘플을 원심분리시키고, 생성된 고체를 0.5 mL의 2-프로판올 중에 슬러리화하였다. 2-프로판올 원심분리에 의해 얻어진 생성된 고체를 다시 0.5 mL의 에틸 아세테이트 중에서 슬러리화하고, 원심분리하고, 100 mmHg에서 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시키고, 모폴로지에 대해 검사하였다. PLM은 몇몇 응집물과 함께 대부분 판 모폴로지를 나타내었다. DSC는 바이모달(bimodal) 용융물을 나타내었다. 재킷형 반응기 내의 혼합물을 24℃에서, 또한 180 rpm의 교반 속도로 유지하였다.
중간 기공률 필터 페이퍼 및 약간의 압력 감소를 사용하여 여과에 의해 고체를 단리하였다. 초기 탈액(deliquoring) 시간은 90분이었다. 필터 케이크를 79 g의 2-프로판올로 (재슬러리 방법에 의해), 또한 79 g의 2-프로판올로 (치환 방법에 의해) 세척하였다. 2-프로판올 세척에 대한 총 탈액 시간은 45 min이었다. 반-건조 케이크를 90.2 g의 에틸 아세테이트로 (재슬러리 방법에 의해), 또한 90.2 g의 에틸 아세테이트로 (치환 세척에 의해) 세척하였다. 에틸 아세테이트 세척에 대한 총 탈액 시간은 40 min이었다. 케이크를 진공 오븐 내에서 (40℃ 및 120 mmHg에서) 건조시켜 60.4 g (46.45% 수율, 효소 분해에 사용된 (R/S)-에틸 에스테르를 기준으로 하고 화합물 1의 L-아르기닌 염의 첨가된 시드 양에 대해 보정됨)의 화합물 1의 L-아르기닌 염을 회백색 고체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 99.78% 면적의 화합물 1을 나타내었다.
실시예 4.3: 방법 3, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]-인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 판 모폴로지 (로트 06GSp)의 제조.
아세토니트릴 (886 mL) 중의 (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세테이트 (100.0 g, 206.0 mmol, 1.000 equiv.), 리파제 B (4.0 g, 캔디다 안타르크티카, 고정화), 및 수성 인산칼륨 완충제 (pH 7.8 ± 0.2, 이 배치에 대해 pH=8.0)의 혼합물을 질소 하에 40℃ ± 5℃에서 적어도 6 h (이 배치에 대해 24 h) 동안, 또한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 농도가 HPLC에 의해 ≥ 40 면적% (이 배치에 대해 48.4 면적%)이 될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃ ± 5℃에서 교반하면서, 수성 시트르산 (9.0 g) 첨가에 의해 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 여과에 의한 고체의 제거 및 진공 증류에 의한 아세토니트릴의 제거 후, 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트 (222 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 상을 적어도 2회, 또한 pH가 4 이상이 될 때까지 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 이소프로판올로 치환 (2회, 101 mL 및 202 mL)하였다. 에틸 아세테이트의 완전 제거 (GC ≤ 0.5 면적%에 의해 확인됨, 이 배치에 대해 0.41%) 후, 생성물의 이소프로판올 용액을 60℃ ± 5℃로 가열하고, 이어서 ≤ 40℃로 냉각시키고, 여과하고, HPLC에 의해 분석하여 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (유리 카르복실산)의 농도를 측정하였다. 이소프로판올을 첨가하거나 제거하여 (진공 증류시켜) 11 내지 14 wt% 범위의 농도 (이 배치에 대해, 농도는 12.4%임)를 갖는 이소프로판올 중의 (R)-유리 카르복실산의 용액을 얻었다.
이소프로판올 생성물 용액을 계산된 양의 물 (23 g) 및 L-아르기닌 (15.9 g)으로 처리하고, 83℃ ± 2℃로 가열하였다. 이 온도에서, 고체가 용해될 때까지 물 (28.1 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 73 ℃ ± 2℃로 냉각시키고, 이소프로판올 (26.1 g)로 처리하여 탁한 용액을 얻었다. 용액을 75℃ ± 2℃로 가열하고, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]-인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 시드 결정 (1.2 g)을 첨가하였다. 시딩 혼합물에 적어도 1 h에 걸쳐 이소프로판올 (280 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6 h 내에 20℃ ± 2℃로 냉각시켰다.
가열/냉각 사이클을 하기 방식으로 수행하였다. 교반 생성물 혼합물을 71℃ ± 2℃로 가열하고, 이어서 4 h에 걸쳐 21 ℃ ± 2℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 60℃± 2℃로 가열하고, 이 온도에서 60 ± 10 min 동안 교반한 후, 3 h에 걸쳐 31℃ ± 2℃로 냉각시켰다. 31℃ ± 2℃에서 25 ± 5 min 동안 교반 후, 교반 혼합물을 50℃ ± 2℃로 가열하고, 이 온도에서 45 ± 5 min 동안 교반하고, 이어서 3 h에 걸쳐 20℃ ± 2℃로 냉각시켰다. 가열/냉각 사이클은 71℃ - 21℃ - 60℃ - 31℃ - 50℃ (온도는 ± 2℃임)로서 나타낼 수 있고; 다른 로트에 대해 기재된 사이클과의 비교를 위해 표 2A에 나타내었다. 20℃ ± 2℃에서의 교반을 적어도 2 h 동안 계속한 후 현탁액을 여과하였다.
고체를 여과에 의해 단리하고 (여과는 양호한 것으로 나타났음), 필터 케이크를 먼저 이소프로판올 (100 g)로의 재슬러리화에 의해, 이어서 이소프로판올 (100 g)로의 치환에 의해, 다음으로 에틸 아세테이트 (100 g)로의 재슬러리화에 의해, 또한 마지막으로 에틸 아세테이트 (100 g)로의 치환에 의해 세척하였다. > 1.0 면적%의 단일 불순물은 HPLC 분석에 의해 검출되지 않았다. 생성물을 건조시 손실 (LOD)이 통과될 때까지 (≤ 2%, 12h 기간 동안) 40℃ ± 5℃ 에서 진공 건조시켜, 54.9 g의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]-인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염을 회백색 결정성 판으로서 수득하였고, 이는 HPLC에 의해 100.0 면적%였고, L-아르기닌 함량은 27.5%, 또한 키랄 순도는 99.67%였다.
표 A2에 나타낸 하기 상세사항에 대한 하기 예외를 갖는 3개의 추가의 배치를 상기 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 A2>
모든 4개 배치에 대한 DSC 개시 온도를 하기 표 A3에 나타내었다.
<표 A3>
실시예 5A: 제형 - 제형 안전성에 대한 구결정 및 판의 평가.
(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 정제 제형 안정성에 대한 2개의 모폴로지, 구결정 및 판의 효과를 평가하기 위해, 표 B에 기재된 것과 동일한 제형을 사용하고 도 15에 기재된 동일한 직접 압축 방법을 사용하여 코어 정제의 2개 배치를 제조하였다.
<표 B>
표 C 및 표 D에 가속화된 저장 조건 하에 안정성 결과를 요약하였다. 가속화된 조건에서 6개월 후, 총 불순물 (즉, Cmpd A 및 Cmpd B로 언급되는 2종의 불순물의 백분율 합계)은 구결정 제형에 대해 0.93% 및 판 제형에 대해 0.51%였다. 판 모폴로지를 사용하여 제조된 정제에 대한 제형에서 나타난 L-아르기닌 염 화학적 안정성은, 구결정 모폴로지를 사용하여 제조된 정제에 대하여 나타난 L-아르기닌 염 화학적 안정성에 비해 개선되었다.
40℃/75 % RH에서 6개월 저장 후 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 구결정 모폴로지에 대한 안정성 데이터를 표 C에 나타내었다.
<표 C>
40℃/75% RH에서 6개월 저장 후 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 판 모폴로지에 대한 안정성 데이터를 표 D에 나타내었다.
<표 D>
표 B (상기)에 기재된 것과 동일한 제형을 사용하고 도 15에 기재된 동일한 직접 압축 방법을 사용하여 코어 정제의 2개 배치 (1 mg 및 5 mg, 판 모폴로지를 갖는 L-아르기닌 염 사용)를 제조하였다. 두 제형 모두 건조제를 갖는 40 cc HDPE 병 내에 패키징하였다. 하기 표 E 및 표 F에 25℃ 및 60% RH에서의 완료된 24개월 장기간 안정성 연구 결과를 나타내었다.
<표 E>
<표 F>
실시예 5B: (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염에 대한 제형.
표 G에 기재된 바와 같은 제형을 사용하고 도 15에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 코어 정제를 제조하였다. (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 양을 72.42%인 모(parent) 물질의 퍼센트에 따라 계산하였다.
<표 G>
실시예 6: 동적 수분-흡착 (DMS) 분석에 의한 판과 구결정 사이의 흡습성 비교.
판 모폴로지를 갖는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 A2 (실시예 3, 표 A 참조) 및 구결정 모폴로지를 갖는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 H2 (WO2011/094008에서 실시예 8, 방법 2, 단계 G 및 H에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨; 또한 본원에서 표 K, 실시예 8에 기재됨)에 대하여 동적 수분-흡착 (DMS) 분석을 수행하였다. DMS 분석을 25℃에서 수행하였고, 화합물 1의 L-아르기닌 염 (판 모폴로지)은 비-흡습성이어서, 90% RH에서 단지 0.2% 중량 이득을 갖는 것으로 나타났다 (도 16 및 도 17). 비교로, 화합물 1의 L-아르기닌 염 (구결정 모폴로지)은 90% RH 및 25℃에서 0.5% 중량 (흡착 사이클) 내지 0.7% 중량 (탈착 사이클) 이득을 가졌다. 판 모폴로지는 구결정 모폴로지에 비해 개선된 흡습성을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 7: 판과 구결정 사이의 분말 X선 회절 비교.
분말 X선 회절 (PXRD)은, 실시예 3으로부터의 로트 A1 내지 A5 (표 A 참조)가 동일한 결정 상을 나타내는 정합 패턴을 갖는 결정성임을 나타내었다 (도 18 참조). PXRD 분석을 판 모폴로지를 갖는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 A2 (실시예 3, 표 A 참조) 및 구결정 모폴로지를 갖는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 H2 (WO2011/094008에서 실시예 8, 방법 2, 단계 G 및 H에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨; 또한 본원에서 표 K, 실시예 8에 기재됨)에 대하여 수행하였다. 로트 A2 (판 모폴로지)와 로트 H2 (구결정 모폴로지)를 비교하면, 두 로트 모두 동일한 결정 상을 공유하지만, 로트 A2가 보다 우수한 회절 및 보다 낮은 백그라운드 노이즈 (즉, 보다 낮은 비정질 할로 기여)를 나타냄을 알 수 있고, 이는 구결정에 비해 판에서의 보다 높은 결정화도를 나타내는 것이다 (도 19).
화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 A2 (판)에 대한 특정 분말 X선 회절 피크를 하기 표 H에 나타내었다.
<표 H>
화합물 1의 L-아르기닌 염의 대표 로트 H2 (구결정)에 대한 특정 분말 X선 회절 피크를 하기 표 I에 나타내었다.
<표 I>
실시예 8: (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 제조의 평가.
(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 특정 제조 방법이 이전에 기재되었고, WO2010/011316 (실시예 1.33 참조) 및 WO2011/094008 (실시예 7, 방법 1 단계 B; 및 실시예 8, 방법 1 및 방법 2 단계 H 참조)을 참조한다.
실시예 1.33 (WO2010/011316)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 모폴로지를 규명하기에는 지나치게 작은 결정성 미립자와 함께 응집체 및 구결정을 함유하는 PLM에 의한 모폴로지를 갖는 것으로 나타났다. 전체 샘플은 부족하게 결정성이고, 판이 나타나지 않았다. 동일한 절차가 또한 WO2011/094008에 기재되어 있다 (실시예 8, 방법 1 참조). 이 절차에서는, 실질적으로 순수한 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산으로부터 출발하여 L-아르기닌 염을 제조하였다.
WO2011/094008로부터의 실시예 7, 방법 1 단계 B로부터 제조된 화합물 1의 L-아르기닌 염은, 몇몇 미립자를 갖는 구결정을 함유하는 PLM에 의한 모폴로지를 갖는 것으로 나타났다 (도 20 참조). PLM 분석에 기초하여, 샘플에 대한 입자 크기를 표 J에 기재하였다. 본 실시예에서는, 효소적 가수분해 단계 후에 남아있는 (S)-에틸 에스테르의 존재 하에 화합물 1의 L-아르기닌 염을 제조하였다.
<표 J>
실시예 7 방법 1 단계 B에 기재된 것과 유사한 방식으로, WO2011/094008, 실시예 8, 방법 2 단계 G 및 H에 기재된 바와 같이 (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트로부터 출발하여 화합물 1의 L-아르기닌 염을 제조하였다. 화합물 1의 L-아르기닌 염의 6개 로트를 제조하였고, 여기서 하나의 로트는 실시예 8, 방법 2 단계 G 및 H에 구체적으로 기재되었고 (즉, 로트 H1), 화합물 1의 L-아르기닌 염의 5개의 추가의 로트 (즉, 로트 H2 내지 H6)는 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 각각의 로트는 동일한 결정 상 및 구결정 정벽을 가지며, 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 측정시 203.00℃ 내지 203.97℃ 범위의 용융 개시 온도를 갖는 것으로 나타났다 (표 K 참조).
<표 K>
WO2011/094008에 기재된 6개 로트에 기초하여, 4개의 새로운 추가의 로트 (즉, J1 내지 J4)를 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다 (실시예 2 참조). 이들 새로운 로트 각각은 적어도 21.9 kg의 (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트로 출발하였다. 각각의 로트를 (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트의 선택적 효소적 가수분해를 사용하여 제조하여 상응하는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (즉, 화합물 1)을 수득하였다. 다음 단계에서는, 화합물 1의 직접적 단리 없이, 용액 (즉, 화합물 1, (S)-에틸 에스테르, 이소프로판올, 및 물을 포함함)에 L-아르기닌의 예열된 수용액을 첨가하여 화합물 1의 L-아르기닌 염을 형성하였다. 형성 후, 화합물 1의 L-아르기닌 염을 포함하는 조 혼합물에 대하여 도 21에 기재된 바와 같은 일련의 세척 및 여과 단계를 적용하였다. 4개 로트 중 2개 (즉, 로트 J1 및 J2)를 현미경검사에 의해 분석하였다. 이들 2개 로트는 서로에 대해 상이한 모폴로지를 갖는 것으로 나타났고 (실시예 2 참조), 각각은 또한 WO2011/094008에 기재된 6개 로트에 대해 나타난 구결정 모폴로지 또는 정벽과 상이한 것으로 나타났다.
상이한 모폴로지 형성에 추가로, 또한, (R/S)-에틸 2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세테이트로부터 화합물 1의 L-아르기닌 염의 4개 로트를 제조하는 데 사용된 각각의 방법은, WO2011/094008에 기재된 6개 로트에 대해 나타난 것으로부터 다수의 원치않는 방법 이탈을 초래한 것으로 나타났다. 화합물 1의 L-아르기닌 염의 형성 후, 생성된 생성물 슬러리를 필터 건조기로 전달하여 도 21에 기재된 바와 같은 일련의 세척 및 여과 단계를 개시하였다. 예상외로, 여과 단계가 과도하게 길고 비효율적이고 궁극적으로 필터를 차단하는 것으로 나타났다. 여과 비효율성은 필터 건조기로부터 건조 트레이로의 과도하게 습윤한 물질의 전달을 초래하고, 따라서 사양 (즉, 건조시 손실 ≤ 2 중량%)을 달성하기 위한 긴 건조 시간으로 인해 추가의 가공 지연을 일으킨다. 대략적인 여과 시간을 표 L에 나타내었다.
<표 L>
놀랍게도, 본원에 기재된 바와 같은 신규한 방법은, 이전 로트에서 나타난 모폴로지 대신에 자유-판 정벽으로서의 화합물 1의 L-아르기닌 염을 제공하는 것으로 나타났다 (즉, WO2011/094008에 기재된 6개 로트, 표 K 참조; 또한 상기에 기재된 바와 같이 분석된 2개 로트 (로트 J1 및 J2), 표 L 참조). 판 모폴로지는, 개선된 여과, 보다 높은 결정화도, 개선된 흡습성, 및 개선된 제형 안정성과 같은 다수의 이점을 제공하였다.
실시예 9: 분말 X선 회절.
분말 X선 회절 (PXRD) 데이터를, 45 kV 및 40 mA로 셋팅된 Cu 공급원, Cu(Kα) 방사선 및 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 엑스퍼트(X'Pert) PRO MPD 분말 회절계 (파날리티칼, 인코포레이트(PANalytical, Inc.)) 상에서 수집하였다. 샘플을 샘플 홀더에 첨가하고, 스페츌라 및 칭량 페이퍼로 편평하게 평활화하였다. 샘플 스피닝 하에, 5 내지 40 °2θ의 2-세타 범위에 걸쳐 12-분 주사에 의해 X선 회절도를 얻었다. 회절 데이터를 관찰하고, 엑스퍼트 데이터 뷰어 소프트웨어(X'Pert Data Viewer Software), 버젼 1.0a 및 엑스퍼트 하이스코어 소프트웨어(X'Pert HighScore Software), 버젼 1.0b로 분석하였다.
실시예 10: 시차 주사 열량측정.
시차 주사 열량측정 (DSC) 연구를 10℃/min의 가열 속도로 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments), Q2000을 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐 표준물의 융점 및 용융 엔탈피를 사용하여 온도 및 에너지에 대해 보정하였다. 유니버셜 분석(Universal Analysis) 2000 소프트웨어, 버젼 4.1D, 빌드(Build) 4.1.0.16을 사용하여 열적 이벤트 (탈용매화, 용융 등)를 평가하였다. 샘플을 Al 팬으로 칭량 투입하고, 주사를 10℃/min의 속도로 ~25℃로부터 ~270℃까지 진행시켰다.
실시예 11: 열 중량 분석.
열중량 분석 (TGA)을 가열 속도 10℃/min으로 티에이 인스트루먼츠 TGA Q500 또는 Q5000을 사용하여 수행하였다. 기기를 밸런스에 대한 표준 중량, 및 가열로에 대한 알루멜(Alumel) 및 니켈(Nickel) 표준물 (퀴리점 측정)을 사용하여 보정하였다. 열적 이벤트, 예컨대 중량-손실을 유니버셜 분석 2000 소프트웨어, 버젼 4.1D, 빌드 4.1.0.16을 사용하여 계산하였다.
실시예 12: 동적 수분-흡착 분석.
DMS 분석을 티에이 인스트루먼츠 Q5000 SA (EQ2418)를 사용하여 수행하였다. 기기 성능은 내부적으로 확인하였다. 샘플을 Q5000 SA 밸런스 상의 용기 중량을 측정한 샘플 홀더에 첨가하였다. 샘플을 40℃에서 건조시키고, 이어서 30%RH 내지 90%RH의 흡착 상 및 90%RH 내지 10%RH의 탈착 상으로 25℃에서 분석하였다.
실시예 13: 현미경검사.
현미경검사를 니콘(Nikon) DS Fi1 디지털 카메라 (EQ0123)와 함께 니콘 이클립스(Nikon Eclipse) E600 POL (EQ0124)을 사용하여 수행하였다. 니콘 (엔아이에스-엘레멘츠(NIS-Elements) BR 3.0) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 현미경 사진을 수집하였다. 기기 성능은 내부적으로 확인하였다. 소량의 고체를 유리 슬라이드 상에 배치하고, 미네랄 오일 한 방울을 유리 커버 슬립에 첨가하고, 오일 및 커버 슬립을 샘플 상에 배치하고, 장갑 낀 손가락으로 온화하게 누름으로써 샘플을 제조하였다.
실시예 14: BET (브루나우어, 에메트 및 텔러) 비표면적 방법.
일반적으로, 브루나우어, 에메트 및 텔러 이론에 기초한 잘 확립된 기술을 사용하여 각각의 로트로부터 샘플 표면 상의 질소 기체의 물리적 흡착에 의해 로트 A1 내지 A9 (판) 및 H1 내지 H6 (구결정)에 대한 비표면적을 측정하였다.
샘플에 대한 BET 표면적을, 마이크로메리틱스TM 트리스타 II BET 표면적 분석기 (트리스타 II 플러스 2.02 소프트웨어TM에 대한 마이크로액티브(MicroActive))를 사용하여 마이크로메리틱스 파마슈티칼 서비시즈(Micromeritics Pharmaceutical Servies)에 의해 측정하였다. 샘플을 진공 (즉, 100 mm/Hg) 하에 960분 동안 25℃에서 탈기시켰다. 77.3 K에서의 N2의 흡착 측정을, 각각의 샘플의 칭량 양에 대하여 약 0.05 내지 약 0.3 (P/P0) 범위의 상대 압력으로 BET 표면적 11점 방법을 사용하여 측정하였다 (하기 표 M1, 표 M2, 및 표 N 참조). 분석은 ISO9277에 따라 수행하였다.
<표 M1>
<표 M2>
<표 N>
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않으면서, 본원에 기재된 예시적 예에 대하여 다양한 변형, 부가, 대체, 및 변화가 이루어질 수 있으며, 따라서 이들은 본 발명의 범위 내로 고려됨을 인식할 것이다.
Claims (75)
- (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항에 있어서, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항에 있어서, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 주사 속도에서 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도에서 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 m2/g 내지 약 5.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항에 있어서,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는
결정성 자유-판 정벽. - 제1항에 있어서,
1) 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖고/거나;
2) 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖고/거나;
3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 수착 (DMS) 프로파일을 가지며, 여기서 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하의 이득을 갖고/거나;
4) 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는
결정성 자유-판 정벽. - 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 및 20.5° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 제12항에 있어서, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 및 24.6° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제12항에 있어서, 2θ에 대하여, 8.2° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 20.5° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 28.8° ± 0.2°, 및 37.3° ± 0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 10℃/분으로 주사시 205.0℃ 내지 208.5℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 제15항에 있어서, 10℃/분의 주사 속도에서 205.5℃ 내지 208.1℃의 외삽된 개시 온도를 갖는 흡열곡선을 포함하는 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제15항에 있어서, 실질적으로 도 6 내지 10 및 도 22 내지 25 중 임의의 하나에 나타낸 바와 같은 흡열곡선을 포함하는 10℃/분의 주사 속도에서 수행된 시차 주사 열량측정 자취를 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 약 0.1 m2/g 내지 약 5.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 제18항에 있어서, 약 0.6 m2/g 내지 약 4.0 m2/g의 BET 비표면적을 갖는 결정성 자유-판 정벽.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제약 조성물.
- S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 제20항에 따른 조성물, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법.
- S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 제20항에 따른 조성물, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법이며, 여기서 상기 장애는 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
- 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 제20항에 따른 조성물, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 제20항에 따른 조성물, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게, 치료 유효량의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽, 제20항에 따른 조성물, 또는 제21항 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법.
- S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도.
- 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도.
- 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도.
- 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도.
- 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽의 용도.
- S1P1 수용체-관련 장애의 치료에서의 투여를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽 및 부형제를 포함하는 조성물의 용도.
- 치료요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애, 원발성 담즙성 간경변증, 암, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 크론병, 이식 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 타입 I 당뇨병, 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 S1P1 수용체-관련 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 림프구에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 자가면역 질환 또는 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에서의 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽.
- a) 화학식 (IIa)의 화합물을, 리파제 및 가수분해-단계 용매를 포함하는 가수분해 혼합물의 존재 하에 가수분해시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 형성하는 단계:
(여기서, R3은 C1-C6 알킬임);
b) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
c) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
d) 상기 제1 가열 온도를 유지하면서 상기 제2 혼합물에 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
e) 상기 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
f) 단계 e)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 상기 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 상기 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계; 및
g) 상기 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 상기 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법. - 제40항에 있어서, 상기 가수분해-단계 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법.
- 제40항에 있어서,
상기 화학식 (IIa)의 화합물이
이고;
상기 리파제가 고정화된 캔디다 안타르크티카(Candida Antarctica) 리파제 B이고;
상기 가수분해-단계 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법. - 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해를 약 6.9 내지 약 8.1의 pH에서 포스페이트 완충제의 존재 하에 수행하고, 상기 포스페이트 완충제는 인산칼륨 완충제인 방법.
- 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해를 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 후, 상기 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산을 단리하지 않는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 가수분해 후, 상기 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산이 HPLC에 의해 측정시 적어도 40%의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 상기 제1 혼합물의 형성이, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 상기 수-혼화성 역용매를 포함하는 염-형성 혼합물에, L-아르기닌 및 H2O를, 함께 또는 별도로 임의의 순서로 첨가하여 상기 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 L-아르기닌 및 H2O의 첨가를 질소를 포함하는 불활성 분위기 하에 수행하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수-혼화성 역용매가 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 및 C2-C4 알칸올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수-혼화성 역용매가 2-프로판올을 포함하는 것인 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L-아르기닌 및 H2O의 첨가 전에, 상기 염-형성 혼합물이 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 및 2-프로판올을 약 1.0:6.0 내지 약 1.0:8.0의 중량비로 포함하는 것인 방법.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산과 L-아르기닌 사이의 몰비가 약 1.0:0.93 내지 약 1.0:1.01인 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, L-아르기닌 및 H2O의 중량비가 약 1.0:1.2 내지 약 1.0:1.5인 방법.
- 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L-아르기닌의 첨가 전에 상기 염-형성 혼합물이 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있는 것인 방법.
- 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염-형성 혼합물이 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산, 2-프로판올, 및 물을 약 1.0:6.0:0.25 내지 약 1.0:8.0:0.7의 중량비로 포함하는 것인 방법.
- 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L-아르기닌의 첨가 동안 상기 염-형성 혼합물이 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에 있는 것인 방법.
- 제40항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 가열 온도가 약 79℃ 내지 약 85℃인 방법.
- 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 실질적으로 균질 용액인 방법.
- 제40항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염 대 상기 제1 추가량의 2-프로판올의 중량비가 약 1.00:5.95 내지 약 1.00:6.25인 방법.
- 제40항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 제1 시점 및 제2 시점 동안 첨가하는 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매의 약 8% 내지 약 12%를 상기 제1 시점에 첨가하는 것인 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 상기 제1 시점에 첨가하여 혼탁 혼합물을 형성하는 것인 방법.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 시점 전에, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 시드 결정을 임의로 첨가하는 것인 방법.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 약 1.00시간 이상 내에 첨가를 완료하는 속도로 상기 제2 시점에 첨가하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서의 상기 현탁액의 상기 제1 냉각 온도로의 냉각을 약 9℃/시간 내지 약 11℃/시간의 속도로 수행하는 것인 방법.
- 제40항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서의 상기 제1 냉각 온도가 약 18℃ 내지 약 22℃인 방법.
- 제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)에서의 상기 제2 가열 온도가 약 69℃ 내지 약 73℃인 방법.
- 제40항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 f)에서의 사이클링이 상기 단계 e)의 2회 사이클링을 포함하는 것인 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 단계 e)의 2회 사이클링이, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 제1 사이클링 냉각 온도가 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 상기 제1 사이클링 가열 온도가 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 상기 제2 사이클링 냉각 온도가 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 상기 제2 사이클링 가열 온도가 약 45℃ 내지 약 55℃인 방법.
- 제40항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 f)에서의 사이클링이 상기 단계 e)의 3회 사이클링을 포함하는 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 단계 e)의 3회 사이클링이, 현탁액을 제1 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제1 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제2 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제2 사이클링 가열 온도로 가열하고, 현탁액을 제3 사이클링 냉각 온도로 냉각시키고, 현탁액을 제3 사이클링 가열 온도로 가열하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 제1 사이클링 냉각 온도가 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 상기 제1 사이클링 가열 온도가 약 66℃ 내지 약 76℃이고, 상기 제2 사이클링 냉각 온도가 약 16℃ 내지 약 26℃이고, 상기 제2 사이클링 가열 온도가 약 55℃ 내지 약 65℃이고, 상기 제3 사이클링 냉각 온도가 약 26℃ 내지 약 36℃이고, 상기 제3 사이클링 가열 온도가 약 45℃ 내지 약 55℃인 방법.
- 제40항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 g)에서의 냉각 후 상기 현탁액의 온도가 약 18℃ 내지 약 22℃인 방법.
- a) (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염, 수-혼화성 역용매, 및 H2O를 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 단계;
b) 제1 혼합물을 제1 가열 온도로 가열하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
c) 상기 제1 가열 온도를 유지하면서 상기 제2 혼합물에 제1 추가량의 상기 수-혼화성 역용매를 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계;
d) 현탁액을 제1 냉각 온도로 냉각시키고, 그 후 제2 가열 온도로 가열하는 단계;
e) 단계 d)를 임의로 1회 이상 사이클링하는 단계이며, 여기서 각각의 사이클에서 제1 냉각 온도는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 사이클에서 제2 가열 온도는 동일하거나 상이할 수 있는 것인 단계; 및
f) 상기 현탁액을 최종 냉각 온도로 냉각시켜 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정성 자유-판 정벽을 형성하는 단계
를 포함하는, (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 상기 결정성 자유-판 정벽의 제조 방법.
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