BR112017027656B1 - Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo - Google Patents

Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BR112017027656B1
BR112017027656B1 BR112017027656-9A BR112017027656A BR112017027656B1 BR 112017027656 B1 BR112017027656 B1 BR 112017027656B1 BR 112017027656 A BR112017027656 A BR 112017027656A BR 112017027656 B1 BR112017027656 B1 BR 112017027656B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
benzyloxy
trifluoromethyl
cyclopentyl
indol
acid
Prior art date
Application number
BR112017027656-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112017027656A2 (pt
Inventor
Anthony C. Blackburn
Ryan O. Castro
Mark A. Hadd
You-An Ma
Antonio Garrido Montalban
Jaimie Karyn Rueter
Lee Alani Selvey
Sagar Raj Shakya
Marlon Carlos
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56322311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112017027656(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Arena Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112017027656A2 publication Critical patent/BR112017027656A2/pt
Publication of BR112017027656B1 publication Critical patent/BR112017027656B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

sal de l-arginina cristalina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (composto1) para uso em distúrbios associados ao receptor de s1p1. a presente invenção refere-se, entre outras coisas, a uma nova morfologia ou hábito cristalino de placa livre, processos para a preparação do hábito cristalino de placa livre e usos do hábito cristalino de placa livre do sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético (composto 1) no tratamento de distúrbios associados ao receptor de s1p1, por exemplo, doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), câncer e condições caracterizadas por um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão associadas com angiogênese, tal como pode ser patológico (por exemplo, como pode ocorrer na inflamação, desenvolvimento de tumor e ateroesclerose).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se, entre outras coisas, uma nova morfologia ou hábito cristalino de placa livre, processos para a preparação do hábito cristalino de placa livre, e usos do hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético (Composto 1) no tratamento de distúrbios associados ao receptor de S1P1, por exemplo, doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), câncer, e condições caracterizadas por um defeito subjacente na integridade vascular ou que são associados com angiogênese patológica (por exemplo, como pode ocorrer na inflamação, desenvolvimento de tumor, e ateroesclerose).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os receptores 1-5 de esfingosina-1-fosfato (S1P) constituem uma família de receptores acoplados à proteína G com um domínio de sete transmembrana. Estes receptores, referidos como S1P1 a S1P5 (anteriormente chamado receptores 1, 5, 3, 6 e 8 de gene de diferenção endotelial (EDG), respectivamente; Chun et. al., Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002), são ativados por meio de ligação por esfingosina-1-fosfato, que é produzida por fosforilação catalisada por esfingosina cinase de esfingosina. Os receptores de S1P1, S1P4, e S1P5 ativam Gi, porém não Gq, enquanto os receptores de S1P2 e S1P3 ativam tanto Gi quanto Gq. O receptor de S1P3, porém não o receptor de S1P1, responde a um agonista com um aumento no cálcio intracelular.
[0003] O composto, ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, (Composto 1) é um potente (EC50 cAMP, 0,093 nM (humano)) e seletivo (EC50 ß- arrestina, 6,10 nM (S1P1), >10,000 nM (S1P2), >10,000 nM, (S1P3), 147 nM (S1P4), e 24,4 nM (S1P5)), candidato de fármaco investigacional oralmente disponível para o receptor de S1P1.
[0004] Em estudos pré-clínicos, o Composto 1 mostrou valores IC50 de diminuição de linfócito calculados em quatro diferentes espécies: 0,101 µM (camundongo), 0,051 µM (rato), 0,058 µM (cachorro), e 0,098 µM (macaco). Notavelmente, os valores IC50 de diminuição de linfócito calculados refletem a concentração plasmática total em que o Composto 1 é altamente ligado à proteína (97,8% de humano, 98,0% de rato). Composto 1 mostrou ser eficaz no modelo de encefalomielite autoimmune experimental (EAE) de murino que imita esclerose múltipla. Profilaticamente, o Composto 1 impede o início e gravidade de doença com relação ao veículo até o dia 25, em cujo tempo, a dosagem foi descontinuada. Todas as fases do tratamento foram sobre o desenvolvimento de doença severa. A administração terapêutica de Composto 1 foi também examinada. O tratamento iniciou no dia 18, Altura em que todos os animais desenvolveram doença severa. O Composto 1 foi administrado a partir do dia 18 ao dia 37 e mostrou reverter a doença com relação ao veículo e foi similar à eficácia observada com fingolimode (isto é, GILENYA® foi aprovado em Setembro de 2010 para o tratamento de pacientes com formas reincidentes de esclerose múltipla). Similarmente, o Composto 1 foi eficaz em um modelo de artrite induzida por colágeno (CIA). A administração oral profilática em ratos Lewis fêmeas resultou em uma redução significante nos diâmetros do tornezelo no dia 17 após uma dosagem oral diária e foi similar àquelas observada em ratos tratados com fingolimode ou metotrexato. A melhora nos parâmetros histológicos nos joelhos e tornozelos de ratos CIA foi também observada, sugerindo que a inibição de entrada de linfócito em articulações artríticas com o tratamento com o Composto 1 suprime a CIA em roedores. Detalhes adicionais podem ser encontrados nos seguintes, Pedido de PCT, número de série PCT/US2009/004265, depositado em 22 de Julho de 2009 (Publicação Internacional Número WO2010/011316); Pedido de PCT, número de série PCT/US2011/000153, depositado em 27 de Janeiro de 2011 (Publicação Internacional Número WO2011/094008); e Buzard: D. J., et. al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317; cada qual, pelo presente, incorporado por sua totalidade.
[0005] O sal de L-arginina de Composto 1 foi selecionado para avaliação clínica. Um teste clínico, randomizado, duplo ego, de Fase 1b controlada por placebo foi conduzido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacodinêmicos, e farmacocinéticos de múltiplas doses ascedentes do sal de L-arginina de Composto 1 em cinco diferentes coortes. Um total de 50 voluntários saudáveis receberam o sal de L-arginina de Composto 1 e 10 voluntários saudáveis receberam placebo durante 21 dias. No teste clínico de Fase 1b, a administração do sal de L-arginina de Composto 1 demonstrou um efeito dependente de dose sobre a diminuição de contagem de linfócito no sangue, com um decréscimo da linha de base de até 69%. As contagens de linfócito, em media, recuperadas para linha de base em um período de uma semana da conclusão da dosagem.
[0006] Em vista da crescente demenda de compostos úteis no tratamento de distúrbios associados ao receptor de S1P1, o sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 1) surgiu como um importante novo composto.
[0007] Consequentemente, novos e eficientes métodos são necessários para a preparação do sal de L-arginina de Composto 1 e morfologias cristalinas para isso. Diversas melhoras foram atualmente descobertas a este respeito.
[0008] Citação de qualquer referência ao longo deste pedido não deve ser construída como uma admissão de que tal referência é a técnica anterior ao presente pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] A presente invenção refere-se, entre outras coisas, uma nova morfologia ou hábito cristalino de placa livre, processos para a preparação do hábito cristalino de placa livre, e usos do hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 1) no tratamento de distúrbios associados ao receptor de S1P1, tal como, aqueles descritos aqui.
[00010] A descoberta do novo hábito cristalino de placa , referido como "hábito de placa livre" aqui, induziu à certas propriedades vantajosas, tais como, filtragens em processo melhoradas, estabilidade de formulação e/ou estabilidade à degradação, grau mais elevado de cristalinidade, e grau mais baixo de higroscopicidade, veja o Exemplo 8 para detalhes.
[00011] Certos processos para a preparação do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético foram anteriormente descritos; veja WO2010/011316 e WO2011/094008.
[00012] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) hidrolisar um composto de fórmula (IIa): em que R3é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) adicionar L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético; c) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento; d) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à primeira mistura para formar uma suspensão; e e) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00013] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-ar- ginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3, 4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o referido método compreendendo as etapas de: a) hidrolisar um composto de fórmula (IIa): em que R3é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) formar uma primeira mistura compreendendo sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; c) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; d) adicionar uma primeira quantidade adicional do referido antissolvente miscível em água à referida segunda mistura enquanto mantendo a referida primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; e) resfriar a referida suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento; f) etapa de ciclagem e) opcionalmente uma ou mais vezes, em que a referida primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a referida segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; e g) resfriar a referida suspensão para uma temperatura de resfriamento para formar o referido hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzi- lóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00014] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-ar- ginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3, 4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) adicionar L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético; b) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura; c) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à primeira mistura para formar uma suspensão; e d) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00015] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) aquecer uma primeira mistura compreendendo sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e água para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; b) resfriar a segunda mistura para uma primeira segunda temperatura de resfriamento seguido pela adição adição de uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; c) etapa de ciclagem b) opcionalmente uma vez ou duas vezes; e d) o resfriar a suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00016] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o referido método compreendendo as etapas de: a) formar uma primeira mistura compreendendo sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; b) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; c) adicionar uma primeira quantidade adicional do referido antissolvente miscível em água à referida segunda mistura enquanto mantendo a referida primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; d) resfriar a suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento; e) etapa de ciclagem d) opcionalmente uma ou mais vezes, em que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; e f) resfriar a referida suspensão para uma temperatura de resfriamento para formar o referido hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00017] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético também compreendendo a etapa de formulação do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar uma composição farmacêutica.
[00018] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético também compreendendo a etapa de mistura do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica.
[00019] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui.
[00020] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui.
[00021] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compositions compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui.
[00022] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui e um excipiente farmacêutico.
[00023] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético (Composto 1) em uma quantidade equivalente a uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1 do hábito cristalino de placa livre, em que a composição farmacêutica também compreende um diluente, um desintegrante, e um lubrificante.
[00024] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético.
[00025] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26>, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°.
[00026] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C quando escaneado a 10°C por minuto.
[00027] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[00028] Outro aspecto da presente invenção refere-se às composições compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui.
[00029] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui e um excipiente farmacêutico.
[00030] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[00031] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[00032] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente na fabricação de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[00033] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente para preparação de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[00034] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente para composição de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[00035] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[00036] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[00037] Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é selecionado de: cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico eritematoso, e colite ulcerativa.
[00038] Estes e outros aspectos da invenção descritos aqui serão mencionado em maiores detalhes visto que a descrição da patente prossegue.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00039] Figura 1 mostra uma micrografia de clusters de esferólito/radical usando microscopia eletrônica de varredura (SEM), veja o Exemplo 1 para detalhes adicionais.
[00040] Figura 2 mostra uma micrografia de clusters de esferólito/radical usando microscopia de luz polarizada (PLM), veja o Exemplo 1 para detalhes adicionais.
[00041] Figura 3A mostra uma micrografia da morfologia cristalina como descrito no Exemplo 2 (Lote J2) usando microscopia eletrônica de varredura (SEM).
[00042] Figura 3B mostra uma micrografia da morfologia cristalina como descrito no Exemplo 2 (Lote J2).
[00043] Figura 4A mostra uma micrografia da morfologia cristalina como descrito no Exemplo 2 (Lote J1) usando microscopia eletrônica de varredura (SEM).
[00044] Figura 4B mostra uma micrografia da morfologia cristalina como descrito no Exemplo 2 (Lote J1).
[00045] Figura 5A mostra uma micrografia da morfologia de placa de cristal como descrito no Exemplo 3 usando microscopia de luz polarizada (PLM).
[00046] Figura 5B mostra a mesma micrografia como na Figura 5A da morfologia de placa de cristal como descrito no Exemplo 3 usando microscopia de luz polarizada (PLM), porém também inclui um contorno adicionado de uma placa livresubstancialmente intacta/completa tendo uma forma hexagonal alongada.
[00047] Figura 6 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A1 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00048] Figura 7 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A2 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00049] Figura 8 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A3 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00050] Figura 9 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A4 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00051] Figura 10 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A5 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00052] Figura 11 mostra uma micrografia da morfologia de placa de cristal como descrito no Exemplo 4.1, Método 1 usando microscopia de luz polarizada (PLM).
[00053] Figura 12A mostra uma micrografia da morfologia de placa de cristal como descrito no Exemplo 4.1, Método 1 usando microscopia de luz polarizada (PLM).
[00054] Figura 12B mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para uma amostra de Exemplo 4.1, Método 1 (placas).
[00055] Figura 13 mostra uma sobreposição de padrão de PXRD para o Lote A5 e a amostra de Exemplo 4.2, Método 2 mostrando que a amostra tem a mesma fase de cristal como o Lote A5 (placas).
[00056] Figura 14 mostra uma micrografia para uma amostra de Exemplo 4.2, Método 2 usando microscopia de luz polarizada (PLM). Observou-se que a amostra consistia predominantemente como placas.
[00057] Figura 15 mostra um fluxograma para a preparação de comprimidos de núcleo do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético (Composto 1).
[00058] Figura 16 mostra uma fase de adsorção e uma fase de dessorção de uma análise de soção de umidade dinâmica (DMS) para um lote representativo tendo morfologia de placa (isto é, Lote A2).
[00059] Figura 17 mostra um ciclo de adsorção/dessorção para um lote representativo tendo morfologia de placa (isto é, Lote A2).
[00060] Figura 18 mostra uma sobreposição de padrão de PXRD para cinco lotes (isto é, A1 a A5, placas) do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético (Composto 1). Veja o Exemplo 3 para detalhes adicionais.
[00061] Figura 19 mostra uma sobreposição de padrão de PXRD para o sal de L-arginina de Composto 1 mostrando as diferenças de intensidade de pico entre Lote A2 (placas) e Lote H2 (esferólitos) indicando um grau elevado de cristalinidade para as placas em comparação com os esferólitos. Também é mostrada a menor dispersão de segundo plano relacionada à amostra (isto é, uma menor contribuição de halo amorfo) para o Lote A2 (placas).
[00062] Figura 20 mostra uma micrografia para uma amostra cristalina de Exemplo 7, Método 1 Etapa B (WO2011/094008) usando microscopia de luz polarizada (PLM). A amostra foi observada ter partículas em forma de cluster de radical uniforme (esferólito) com algumas partículas finas.
[00063] Figura 21 mostra um fluxograma de purificação, veja o Exemplo 8 para detalhes adicionais.
[00064] Figura 22 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A6 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00065] Figura 23 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A7 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00066] Figura 24 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A8 (placas) como descrito no Exemplo 3.
[00067] Figura 25 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o Lote A9 (placas) como descrito no Exemplo 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[00068] Para clareza e consistência, as seguintes definições serão usadas por todo este documento de patente.
[00069] A frase "Sal de L-arginina de Composto 1" refere-se ao sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético:
[00070] A frase "como descrito em" com referência à Figura refere-se à forma e/ou morfologia do cristal como sendo caracterizada por dados gráficos "como descrito na" Figura. Tais dados incluem, por exemplo, difractogramas de raio X, traços de calorimetria de varredura diferencial, e gráficos de sorção de umidade dinâmica. A pessoa versada entenderá que tais representações gráficas de dados podem ser submetidas à pequenas variações, em intensidades relativas de pico e posições de pico devido a fatores tais como variações em resposta ao instrumento e variações na concentração e pureza de amostra, que são bem conhecidas pela pessoa versada. Não obstante, a pessoa versada seria facilmente capaz de comparar os dados gráficos nas Figuras aqui com dados gráficos gerados para uma forma e/ou morfologia de cristal desconhecida (hábito) e confirmar se os dois grupos de dados gráficos estão caracterizando a mesma forma cristalina (ou morfologia) ou duas formas cristalinas diferentes (ou morfologias). Um hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (Composto 1) referido aqui como sendo caracterizado por dados gráficos "como descrito na" Figura será, desse modo, entendido incluir quaisquer morfologias caracterizadas com os dados gráficos tendo tais pequenas variações, como são bem conhecidos pela pessoa versada, em comparação com a Figura.
[00071] O termo "composição"refere-se a um composto ou sal do mesmo, tal como, sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, em combinação com pelo menos um componente adicional.
[00072] O termo "formulação"como descrito aqui, refere-se às etapa(s) para transformar o agente farmacêutico ativo volumétrico (isto é, API) na substância de fármaco ou produto de fármaco para uso em um indivíduo para o tratamento de uma doença em que "tratamento" e "indivíduo" têm as mesmas definições como descrito aqui.
[00073] A frase "hábito de placa livre" refere-se à forma geral de um cristal plano substancialmente independente com um comprimento e largura do cristal sendo similares e substancialmente maiores do que a espessura e em que a placa não é parte de um cluster radial tal como um esferólito. Aprecia-se que devido à característica fina dos cristais, a frase "hábito de placa livre" abrange placas completas, placas substancialmente completas, fragmentos/pedaços quebrados de placas, e misturas dos mesmos que são livres ou substancialmente livres de clusters radiais ou esferólitos.
[00074] O termo "esferólito"e "cluster radial" refere-se a um hábito cristalino que consiste em placas finas ou flocos que são agrupados de uma maneira radial em torno de um sítio de nucleação que exibe um cruzamento quando visto usando luz polarizada cruzada, veja a Figura 1 e Figura 2 para micrografias de clusters representativos de esferólito/radical. Tipicamente, o comprimento das placas finas que compõem o clusterradial é menor do que 10µm.
[00075] O termo "comprimento" no contexto de um hábito cristalino refere-se à dimensão mais longa da borda à borda de uma partícula orientada paralela à escala ocular.
[00076] O termo "largura" no contexto de um hábito cristalino refere-se à dimensão mais longa da partícula medida em ângulo reto ao comprimento.
[00077] O termo "indivíduo"como descrito aqui refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, colehos, cachorros, gatos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas e mais preferivelmente humanos.
[00078] O termo "atmosfera inerte" como descrito aqui, refere-se a uma atmosfera substancialmente livre de oxigênio. Exemplos de atmosfera inerte incluem, por exemplo, argônio e nitrogênio.
[00079] O termo "composição farmacêutica"como descrito aqui refere-se a uma composição compreendendo pelo menos ingrediente ativo; tal como o Composto 1 e o sal de L-arginina do mesmo, pelo qual a composição é acessível para investigação quanto a um resultado farmacológico específico em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um humano) ou o tratamento de uma doença ou distúrbio como descrito aqui. Aqueles versados na técnica entenderão e apreciarão que as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do técnico.
[00080] O termo "tratamento" ou "tratando" como descrito aqui inclui um ou mais dos seguintes: (1) Prevenção de uma doença, por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não experimentaram ou exibiram a patologia ou sintomatologia da doença; (2) Inibição de uma doença, por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio de um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrupção de outro desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhora de uma doença, por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reversão da patologia e/ou sintomatologia).
[00081] Se um indivíduo está em necessidade de tratamento é um julgamento feito por um cuidador (por exemplo, enfermeiro licenciado, médico, assistente médico, enfermeiro, etc. no caso de humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não humanos) que um indivíduo ou animal requer ou se beneficiará do tratamento. Este julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que estão no domínio de uma experiência do cuidador, porém que inclui o conhecimento que o indivíduo ou animal está enfermo, ou tornar-se-á enfermo, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelo Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e hidrato do mesmo, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1. Consequentemente, o Composto 1 e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, pode ser usado de uma maneira protetora ou preventiva; ou Composto 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, pode ser usado para aliviar, inibir ou melhorar uma doença, condição, ou distúrbio.
[00082] A frase "antissolvente miscível em água"como descrito aqui refere-se a um solvente solúvel em água, no qual o produto, tal como o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, tem solubilidade limitada.
GRUPO QUÍMICO, PORÇÃO OU RADICAL
[00083] O termo "C2-C4 alcanol" refere-se a um radical de carbono linear ou ramificado contendo de 2 a 4 carbonos ligados a um grupo - OH. Algumas modalidades são de 2 a 3 carbonos e algumas modalidades são de 3 a 4 carbonos. Exemplos de um C2-C4 alcanol incluem, porém não estão limitados a, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol e similares.
[00084] O termo "C1-C6 alquila" refere-se a um radical linear ou ramificado contendo de 1 a 6 carbons. Algumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são 1 a 3 carbonos e algumas modalidades são 1 ou 2 carbonos. Exemplos de uma alquila incluem, porém não estão limitados à metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, terc-pentila, neo-pentila, 1- metilbutila [isto é, CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutila [isto é, CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexila e similares.
[00085] Aprecia-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma modalidade simples. Contrariamente, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma modalidade simples, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Além disso, as subcombinações de usos e indicações médicas listadas nas modalidades que descrevem tais usos e indicações médicas descritas aqui, são também especificamente abrangidas pela presente invenção igualmente como se cada e qualquer subcombinação de usos e indicações médica dosse individual e explicitamente relacionada aqui.
CERTOS MÉTODOS DA INVENÇÃO
[00086] Descritos aqui são métodos para a preparação da morfologia de placa cristalina do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético usando uma hidrólise enzimática do (R/S)-etil éster correspondente ao (R)-ácido seguido pela adição um procedimento de formação de sal de L-arginina modificado comparado ao que foi anteriormente descrito no WO2011/094008 e isolamento do sal de L-arginina de Composto 1 como o hábito cristalino de placa livre ou morfologia.
[00087] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) hidrolisar um composto de fórmula (IIa): em que R3 é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) adicionar L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético; c) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento; d) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à primeira mistura para formar uma suspensão; e e) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[00088] Em algumas modalidades, o método para preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, o método é conduzido sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio ou argônio. Em algumas modalidades, the método é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
Etapa a) - Hidrolisação de um composto de fórmula (IIa).
[00089] Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio ou argon. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[00090] Em algumas modalidades, R3 é metila ou etila. Em algumas modalidades, R3 é etila.
[00091] Em algumas modalidades, a lipase é Candida antarctica lipase B. Em algumas modalidades, a lipase é Candida Antarctica lipase B imobilizada.
[00092] Em algumas modalidades, o solvente de etapa de hidrolização compreende dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetra-hidrofurano (THF), ou acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente de etapa de hidrolização compreende acetonitrila.
[00093] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIa) é: a lipase é Candida Antarctica lipase B imobilizada; e o solvente de etapa de hidrolização compreende acetonitrila.
[00094] Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 6,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,3 a cerca de 8,3. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,6 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,8. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é um tampão de fosfato de sódio. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é um tampão de fosfato de potássio.
[00095] Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 65°C. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida em uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida em uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 45°C.
[00096] Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) também compreende a etapa de isolamento do ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético.
[00097] Em algumas modalidades, após isolamento, o ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 95% ou mais. Em algumas modalidades, após isolamento, o ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 98% ou mais. Em algumas modalidades, após isolamento, o ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 99% ou maior.
Etapa b) - Adição de L-Arginina a uma Mistura de Formação de Sal.
[00098] Em algumas modalidades, a adição de na etapa b) é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a adição de na etapa b) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo argônio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, a adição de na etapa b) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[00099] Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e 1-butanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende 2-propanol.
[000100] Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1.0:0.95 a cerca de 1.0:1.2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopen- ta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1,2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0.
[000101] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C.
[000102] Um aspecto da presente invenção permite que a L-arginina seja adicionada à mistura de formação de sal como um sólido.
[000103] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal.
[000104] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal substancialmente tudo de uma vez. A frase "substancialmente tudo de uma vez" ou "tudo de uma vez" refere-se à adição de toda a L-arginina à mistura de formação de sal de uma vez com a única limitação de que ser colocada na adição é por qualquer limitação associada com o equipamento usado.
[000105] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de 30 minutos. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de 1 hora. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de 2 horas.
[000106] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:4.98:0.94 a cerca de 1,00:7.46:1.40. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:5.29:0.99 a cerca de 1,00:7.15:1.35. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:5.60:1,05 a cerca de 1,00:6.84:1,29. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:5.72:1,08 a cerca de 1,00:6.72:1,26. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:5.85:1.10 a cerca de 1,00:6.59:1,24. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:5.97:1.12 a cerca de 1,00:6.47:1,22. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:6.10:1.15 a cerca de 1,00:6.34:1.19. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:6.22:1.17.
[000107] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C.
[000108] Um aspecto da presente invenção permite que a L-arginina seja adicionada à mistura de formação de sal como uma solução aquosa.
[000109] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina como uma solução aquosa à mistura de formação de sal.
[000110] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina à mistura de formação de sal em que L-arginina é uma solução de cerca de 2,1M a cerca de 2,3M de solução aquosa em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina na etapa b) é conduzida adicionando L-arginina à mistura de formação de sal em que L-arginina é uma solução de cerca de 2,26 M a cerca de 2,28 M de solução aquosa em uma temperatura de cerca de 55°C a cerca de 65°C.
[000111] Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:4.98:0.94 a cerca de 1,00:7.46:1.40. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:5.29:0.99 a cerca de 1,00:7.15:1.35. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluoro-metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético acid, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:5.60:1,05 a cerca de 1,00:6.84:1,29. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:5.72:1,08 a cerca de 1,00:6.72:1,26. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclo- penta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:5.85:1.10 a cerca de 1,00:6.59:1,24. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:5.97:1.12 a cerca de 1,00:6.47:1,22. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:6.10:1.15 a cerca de 1,00:6.34:1.19. Em algumas modalidades, após adição de L-arginina como uma solução aquosa na etapa b) a relação de peso de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzil- óxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O é de cerca de 1,00:6.22:1.17.
[000112] Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa c) - Aquecimento da primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento.
[000113] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 50°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 80°C.
[000114] Em algumas modalidades, a primeira mistura é substancialmente uma solução homogênea.
[000115] Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa d) - Adição de uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à primeira mistura para formar uma suspensão.
[000116] Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e 1-butanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água na etapa b) compreende 2-propanol.
[000117] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5.46 a cerca de 1,00:8.20. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5.81 a cerca de 1,00:7,86. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.15 a cerca de 1,00:7.51. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.28 a cerca de 1,00:7,38. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.42 a cerca de 1,00:7.24. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.56 a cerca de 1,00:7.10. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.69 a cerca de 1,00:6.97. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6.83.
[000118] Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 5,00 horas a cerca de 10,00 horas. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 6,75 horas a cerca de 8.25 horas. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 6,90 horas a cerca de 8,10 horas. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 7,05 hora a cerca de 7,95 hora. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 7,20 horas a cerca de 7,80 horas. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 7,35 horas a cerca de 7,65 horas. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura é conduzida em uma taxa para completar a adição em cerca de 7,50 horas.
[000119] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é mantida durante a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol a primeira mistura.
[000120] Em algumas modalidades, após adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol para a primeira mistura na etapa c), o método também compreende formação de uma segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de aquecimento, em que a segunda mistura é formada antes da formação da suspensão.
[000121] Em algumas modalidades, o método também compreende resfriamento da segunda mistura para uma primeira segunda temperatura de resfriamento seguido pela adição de aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento para formar a suspensão.
[000122] Em algumas modalidades, o resfriamento da segunda mistura para a primeira temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de cerca de 8,80°C/hora a cerca de 14.40°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da segunda mistura para a primeira temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de cerca de 9.35°C/hora a cerca de 13.80°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da segunda mistura para a primeira temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de cerca de 9.90°C/hora a cerca de 13.20°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da segunda mistura para a primeira temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de cerca de 10,45°C/hora a cerca de 12.60°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da segunda mistura para a primeira temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora.
[000123] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é de cerca de 22°C a cerca de 24°C.
[000124] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é mantida durante pelo menos 1 hora antes do aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento.
[000125] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 65°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 75°C.
[000126] Em algumas modalidades, após aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento, a segunda temperatura de aquecimento é mantida durante pelo menos 30 minutos.
[000127] Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm. Etapa e) - Resfriamento da suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(tri- fluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
[000128] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 8,8°C/hora a cerca de 14,4°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,4°C/hora a cerca de 13,8°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,9°C/hora a cerca de 13,2°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,5°C/hora a cerca de 12,6°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora.
[000129] Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa e) a temperatura da suspensão é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa e) a temperatura da suspensão é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa e) a temperatura da suspensão é de cerca de 22°C a cerca de 24°C.
[000130] Em algumas modalidades, Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
[000131] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de isolamento do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000132] Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão e secagem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina em uma pressão reduzida.
[000133] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,0°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 206,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 207,0°C a 208,1°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. As características de DMS reportadas aqui podem também variar em mais ou menos cerca de 0,15% de mudança de peso (isto é, ± 0,15% de mudança de peso).
[000134] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,5% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,3% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,2% por área.
[000135] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de formulação do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar uma composição farmacêutica.
[000136] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de misturar o hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica.
[000137] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) hidrolisar um composto de fórmula (IIa): em que R3é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) adicionar L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; c) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento; d) adicionar uma primeira quantidade adicional do 2-pro- panol para a primeira mistura para formar uma suspensão; e e) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Outra descrição das modalidades para estes métodos como relacionado às Etapas a) a e) pode ser encontrada aqui, por exemplo, veja as Etapas a) a e) respectivamente, supra.
[000138] Também descritos aqui são os métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético partindo de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(tri- fluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000139] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) adicionar de L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura; c) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à primeira mistura para formar uma suspensão; e d) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Outra descrição das modalidades para estes métodos como relacionado às Etapas a) a d) pode ser encontrada aqui, por exemplo, veja as Etapas b) a e) respectivamente, supra.
[000140] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) adicionar L-arginina a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e H2O para formar uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura; c) adicionar uma primeira quantidade adicional de 2-pro- panol para a primeira mistura para formar uma suspensão; e d) resfriar a suspensão para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. Outra descrição das modalidades para estes métodos como relacionado às Etapas a) a d) pode ser encontrada aqui, por exemplo, veja as Etapas b) a e) respectivamente, supra.
[000141] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) hidrolisar um composto de fórmula (IIa): em que R3é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; b) formar uma primeira mistura compreendendo sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; c) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; d) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; e) resfriar a suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento; f) etapa de ciclagem e) opcionalmente uma ou mais vezes, em que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; e g) o resfriamento da suspensão para uma temperatura de resfriamento final para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000142] Em algumas modalidades, o método para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético é conduzido sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, o método é conduzido sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio ou argon. Em algumas modalidades, o método é conduzido sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
Etapa a) - Hidrolisação de um composto de fórmula (IIa).
[000143] Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio ou argônio. Em algumas modalidades, a hidrolização na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[000144] Em algumas modalidades, R3 é metila ou etila. Em algumas modalidades, R3 é etila.
[000145] Em algumas modalidades, a lipase é Candida Antarctica lipase B. Em algumas modalidades, a lipase é Candida Antarctica lipase B imobilizada.
[000146] Em algumas modalidades, o solvente de etapa de hidrolização compreende dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetra-hidrofurano (THF), ou acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente de etapa de hidrolização compreende acetonitrila.
[000147] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IIa) is: a lipase é Candida Antarctica lipase B imobilizada; e o solvente de etapa de hidrolização compreende acetonitrila.
[000148] Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 6,0 a cerca de 9,0. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 6,9 a cerca de 8,1. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,3 a cerca de 8,3. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,6 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de cerca de 7,8. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é um tampão de fosfato de sódio. Em algumas modalidades, o tampão de fosfato é um tampão de fosfato de potássio.
[000149] Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 65°C. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida em uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a hidrolisação é conduzida em uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 45°C.
[000150] Em algumas modalidades, a hidrolisação também compreende a etapa de isolamento do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético.
[000151] Em algumas modalidades, após o isolamento, o ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 95% ou mais. Em algumas modalidades, após o isolamento, o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 98% ou mais. Em algumas modalidades, após o isolamento, o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um excesso enantiomérico de cerca de 99% ou mais.
[000152] Em algumas modalidades, após a hidrolisação na etapa a), o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético não é isolado.
[000153] Em algumas modalidades, após a hidrolisação na etapa a), o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético está presente em uma quantidade de pelo menos 40% como determinado por HPLC. Em algumas modalidades, após a hidrolisação, o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético está presente em uma quantidade de pelo menos 45% como determinado por HPLC.
Etapa b) - Formação de uma Primeira Mistura.
[000154] Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa b) é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa b) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo argônio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa b) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[000155] Entende-se que a formação de uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O, pode ser realizada em qualquer maneira rotineira pelo técnico versado.
[000156] Por meio de exemplo, a formação da primeira mistura pode compreender a formação do sal de L-arginina reagindo L-arginina com ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; e mistura do sal de L-arginina, do antissolvente miscível em água, e H2O.
[000157] Por meio de exemplo, a formação da primeira mistura pode compreender a formação de uma mistura de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, do antissolvente miscível em água e H2O; e reagindo a L-arginina com ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar a primeira mistura.
[000158] Por meio de exemplo, a formação da primeira mistura pode compreender a formação de uma mistura de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético e do antissolvente miscível em água; e reagindo a L-arginina como uma suspensão ou solução aquosa com ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético para formar a primeira mistura.
[000159] Por meio de exemplo, a formação da primeira mistura pode compreender a formação de uma mistura de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, do antissolvente miscível em água e a L-arginina; e adicionando H2O para formar a primeira mistura.
[000160] Consequentemente, em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa b) compreende a etapa de adição de L- arginina e H2O, ou juntos ou separadamente em qualquer ordem, a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético e o antissolvente miscível em água para formar a primeira mistura.
[000161] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo argônio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[000162] Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e 1-butanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende 2-propanol.
[000163] Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:3.0 a cerca de 1,0:11,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:4,0 a cerca de 1,0:10,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3- il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:5,0 a cerca de 1,0:9,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L- arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:6,0 a cerca de 1,0:8,0.
[000164] Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0.8 a cerca de 1,0:1,2.
[000165] Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopen- ta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,9 a cerca de 1,0:1,2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1,2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,93 a cerca de 1,0:1,01. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,93 a cerca de 1,0:0,97. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,95.
[000166] Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:0,4 a cerca de 1,0:2,3. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,6 a cerca de 1,0:2,1. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:0,8 a cerca de 1,0:1,9. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1,7. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,1 a cerca de 1,0:1,6. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,2 a cerca de 1,0:1,5.
[000167] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 30°C.
[000168] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como uma suspensão aquosa à mistura de formação de sal.
[000169] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal.
[000170] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal substancialmente tudo de uma vez. A frase "substancialmente tudo de uma vez" ou "tudo de uma vez" refere-se à adição de toda a L-arginina à mistura de formação de sal de uma vez com com a única limitação de que ser colocada na adição é por qualquer limitação associada com o equipamento usado.
[000171] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 2 horas.
[000172] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:3.0:0,05 a cerca de 1,0:11,0:1,0. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:4,0:0,1 a cerca de 1,0:10,0:0.9. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:5,0:0,15 a cerca de 1,0:9,0:0.8. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidro-ciclopenta[b] indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:6,0:0.25 a cerca de 1,0:8,0:0,7.
[000173] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:4,98:0,94 a cerca de 1,00:7,46: 1,40, a cerca de 1,00:5,29:0,99 a cerca de 1,00:7,15:1,35, a cerca de 1,00:5,60:1,05 a cerca de 1,00:6,84:1,29, a cerca de 1,00:5,72:1,08 a cerca de 1,00:6,72:1,26, a cerca de 1,00:5,85:1,10 a cerca de 1,00:6,59:1,24, a cerca de 1,00:5,97:1,12 a cerca de 1,00:6.47:1,22, a cerca de 1,00:6.10:1,15 a cerca de 1,00:6.34:1,19, ou a cerca de 1,00:6.22:1,17.
[000174] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 30°C.
[000175] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como uma solução aquosa à mistura de formação de sal.
[000176] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina à mistura de formação de sal em que L-arginina é uma solução de cerca de 2.1M a cerca de 2.3M de solução aquosa em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 75°C.
[000177] Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa c) - Aquecimento da primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura.
[000178] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 85°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 50°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 79°C a cerca de 85°C.
[000179] Em algumas modalidades, uma quantidade opcional de H2O é adicionada à segunda mistura.
[000180] Em algumas modalidades, quando a quantidade opcional de H2O é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 0,4 a cerca de 2,3 vezes o peso de L- arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura.
[000181] Em algumas modalidades, quando a quantidade opcional de H2O é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,6 a cerca de 1,0:2.1 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:0.8 a cerca de 1,0:1.9 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1.7 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,1 a cerca de 1,0:1,6 vezes o peso de L- arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,2 a cerca de 1,0:1,5 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura.
[000182] Em algumas modalidades, a segunda mistura é substancialmente uma solução homogênea.
[000183] Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa d) - Adição de uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão.
[000184] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5.46 a cerca de 1,00:8.20.
[000185] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:4.70 a cerca de 1,00:7,50. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,20 a cerca de 1,00:7,00. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,70 a cerca de 1,00:6,50. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,90 a cerca de 1,00:6.30. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,95 a cerca de 1,00:6,25. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6,00 a cerca de 1,00:6,20.
[000186] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,46 a cerca de 1,00:8,20, a cerca de 1,00:5,81 a cerca de 1,00:7,86, a cerca de 1,00:6,15 a cerca de 1,00:7,51, a cerca de 1,00:6,28 a cerca de 1,00:7,38, a cerca de 1,00:6,42 a cerca de 1,00:7,24, a cerca de 1,00:6,56 a cerca de 1,00:7,10, a cerca de 1,00:6.69 a cerca de 1,00:6,97, ou a cerca de 1,00:6,83.
[000187] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionado durante um primeiro ponto de tempo e um segundo ponto de tempo.
[000188] Em algumas modalidades, cerca de 5% a cerca de 15% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo.
[000189] Em algumas modalidades, cerca de 7% a cerca de 13% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo.
[000190] Em algumas modalidades, cerca de 8% a cerca de 12% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo. Em algumas modalidades, cerca de 9% a cerca de 11% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo.
[000191] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no primeiro ponto de tempo para formar uma mistura turva.
[000192] Em algumas modalidades, antes do segundo ponto de tempo, um cristal de semente de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético é opionalmente adicionado.
[000193] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora ou mais. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 6,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 5,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 4,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 3,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 2,00 horas.
[000194] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é mantida durante a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura.
[000195] Em algumas modalidades, a Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa e) - O resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento.
[000196] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzida em uma taxa de cerca de 8,80°C/hora a cerca de 14,40°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzida em uma taxa de cerca de 9.35°C/hora a cerca de 13,80°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzida em uma taxa de cerca de 9,90°C/hora a cerca de 13,20°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,45°C/hora a cerca de 12,60°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 9°C/hora a cerca de 11°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora.
[000197] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é de cerca de 22°C a cerca de 24°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa e) é de cerca de 18°C a cerca de 22°C.
[000198] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é mantida durante pelo menos 1 hora antes do aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento.
[000199] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa e) é de cerca de 65°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa e) é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa e) é de cerca de 70°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa e) é de cerca de 69°C a cerca de 73°C.
[000200] Em algumas modalidades, após aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento, a segunda temperatura de aquecimento é mantida durante pelo menos 30 minutos.
[000201] Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa f) - Etapa de ciclagem e) Opcionalmente uma ou mais vezes.
[000202] Entende-se que quando a etapa de ciclagem e), mais do que uma vez do que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo, pode ser igual ou diferente e a referida segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente.
Dois Ciclos
[000203] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) duas vezes.
[000204] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem e) duas vezes compreende o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000205] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000206] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000207] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) duas vezes. Em algumas modalidades, resfriando para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000208] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) duas vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
Três Ciclos
[000209] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) três vezes.
[000210] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem e) três vezes compreende: o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma terceira temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000211] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000212] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000213] Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem e a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem são cada qual conduzidos na taxa de resfriamento substancialmente igual,
[000214] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12.0°C/hora a cerca de 13.0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000215] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12.0°C/hora a cerca de 13.0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000216] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
Quatro Ciclos
[000217] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) quatro vezes.
[000218] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem e) four vezes compreende: o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma terceira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma quarta temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma quarta temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000219] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a quarta temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a quarta temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000220] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000221] Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, e a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem são cada qual conduzidos na taxa de resfriamento substancialmente igual.
[000222] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000223] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000224] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000225] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa f) compreende a etapa de ciclagem e) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
[000226] Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa g) - O resfriamento da suspensão para uma temperatura de resfriamento final para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
[000227] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzida em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
[000228] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 8,8°C/hora a cerca de 14,4°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,4°C/hora a cerca de 13,8°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,9°C/hora a cerca de 13,2°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,5°C/hora a cerca de 12,6°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa g) é conduzido em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora.
[000229] Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa g) a temperatura da suspensão é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa g) a temperatura da suspensão é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa g) a temperatura da suspensão é de cerca de 22°C a cerca de 24°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa g) a temperatura da referida suspensão é de cerca de 18°C a cerca de 22°C.
[000230] Em algumas modalidades, a Etapa g) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa g) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa g) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
[000231] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de isolamento do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000232] Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão e secagem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina em uma pressão reduzida.
[000233] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem quaisquer uma ou mais das características como descrito aqui. Por exemplo, Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,0°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 206,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 207,0°C a 208,1°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0.2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. As características de DMS reportadas aqui podem também variar em mais ou menos cerca de 0,15% de mudança de peso (isto é, ± 0,15% de mudança de peso).
[000234] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,5% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,3% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,2% por área.
[000235] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de formulação do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar uma composição farmacêutica.
[000236] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de misturar o hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica.
[000237] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de misturar o hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica adequada para administração oral, retal, nasal, tópica, bucal, sublingual, ou vaginal, ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[000238] Também são descritos aqui os métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético partindo de uma morfologia diferente, tal como, porém não limitada a, clusters de esferólito/radical, partículas finas, aglomerados, flocos, ou uma mistura dos mesmos.
[000239] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) aquecer uma primeira mistura compreendendo o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e água para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; b) resfriar a segunda mistura para uma primeira segunda temperatura de resfriamento seguido pela adição adição de uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; c) etapa de ciclagem b) opcionalmente uma vez ou duas vezes; e d) resfriar a suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000240] Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e 1-butanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende 2-propanol.
[000241] Em algumas modalidades, o sal de L-arginina de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético na etapa a) é um esferólito, um cluster radial, uma partpicula fina, um aglomerado, um floco, ou uma mistura dos mesmos.
[000242] Em algumas modalidades, o sal de L-arginina de ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético na etapa a) é um hábito de esferólito cristalino ou uma mistura compreendendo um hábito de esferólito cristalino.
[000243] Em algumas modalidades, o método para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético é conduzido sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, o método é conduzido sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio ou argônio. Em algumas modalidades, o método é conduzido sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
Etapa a) - Aquecimento de uma Primeira Mistura.
[000244] Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)ben- zilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:3.35:0.75 a cerca de 1,00:5,03:1,13. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:3.56:0.80 a cerca de 1,00:4.82:1,08. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:3.77:0.85 a cerca de 1,00:4,61:1,03. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:3,85:0.86 a cerca de 1,00:4.52:1,02. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:3.94:0.88 a cerca de 1,00:4,44:1,00. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il) acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:4,02:0,90 a cerca de 1,00:4.36:0,98. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende o sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:4.11:0,92 a cerca de 1,00:4.27:0,96. Em algumas modalidades, a primeira mistura compreende o sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,00:4.19:0,94.
[000245] Em algumas modalidades, a primeira mistura está em uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 30°C antes do aquecimento para a primeira temperatura de aquecimento. Em algumas modalidades, a primeira mistura está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 25°C antes do aquecimento para a primeira temperatura de aquecimento.
[000246] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 60°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 75°C a cerca de 80°C.
[000247] Em algumas modalidades, após o aquecimento para a primeira temperatura de aquecimento, a segunda mistura é substancialmente uma solução homogênea.
[000248] Em algumas modalidades, a Etapa a) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 50 rpm a cerca de 250 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa a) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 75 rpm a cerca de 150 rpm.
Etapa b) - Resfriamento da segunda mistura para uma primeira segunda temperatura de resfriamento.
[000249] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é de cerca de 50°C a cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 63°C a cerca de 67°C.
[000250] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é mantida durante pelo menos 30 minutos.
[000251] Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura é conduzida em uma taxa de cerca de 107,20 g/minuto a cerca de 160.80 g/minuto. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura é conduzida em uma taxa de cerca de 113.90 g/minuto a cerca de 154.10 g/minuto. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura é conduzida em uma taxa de cerca de 120,60 g/minuto a cerca de 147,40 g/minuto. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura é conduzida em uma taxa de cerca de 127,30 g/minuto a cerca de 140.70 g/minuto. Em algumas modalidades, a adição da primeira quantidade adicional de 2- propanol à segunda mistura é conduzida em uma taxa de cerca de 134 g/minuto.
[000252] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:0,98 a cerca de 1,00:1,47. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,04 a cerca de 1,00:1,41. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,10 a cerca de 1,00:1,35. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,13 a cerca de 1,00:1,32. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,15 a cerca de 1,00:1,30. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,18 a cerca de 1,00:1,27. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,20 a cerca de 1,00:1,25. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:1,23.
[000253] Em algumas modalidades, após adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol, a primeira temperatura de aquecimento é mantida durante pelo menos 1 hora antes do aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento.
[000254] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 65°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 75°C.
[000255] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento é em uma temperatura para manter a suspensão.
[000256] Em algumas modalidades, após aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento, a segunda temperatura de aquecimento é mantida durante pelo menos 30 minutos enquanto mantendo a suspensão.
[000257] Em algumas modalidades, Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 50 rpm a cerca de 150 rpm. Em algumas modalidades, Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 70 rpm a cerca de 110 rpm.
Etapa c) - Etapa de ciclagem b).
[000258] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida uma vez.
[000259] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida uma vez, em que as condições de ciclagem são substancialmente as mesmas condições como as usadas para a Etapa b).
[000260] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida uma vez, em que as condições de ciclagem são diferentes das condições como as usadas para a Etapa b); entende-se que a condições de ciclagem selecionadas ainda estão nas modalidades, como descrito aqui para a Etapa b).
[000261] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida duas vezes.
[000262] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida duas vezes, em que as condições de ciclagem para o primeiro ciclo e o segundo ciclo são substancialmente as mesmas condições como as usadas para a Etapa b).
[000263] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem b) é conduzida duas vezes, em que pelo menos uma das condições para o primeiro ciclo, o segundo ciclo, ou Etapa b) é diferente; entende-se que se ou não o primeiro ciclo e/ou o segundo ciclo é diferente um do outro ou um ou ambos os ciclos são diferentes da Etapa b), que cada uma das condições selecionadas conditions para o primeiro ciclo e o segundo ciclo são ainda nas modalidades como descrito aqui para a Etapa b).
Etapa d) - O resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluoro- metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000264] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de resfriamento é de cerca de 50°C a cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de resfriamento é de cerca de 60°C a cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de resfriamento é de cerca de 63°C a cerca de 67°C.
[000265] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de resfriamento é mantida durante pelo menos 30 minutos.
[000266] Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 25 rpm a cerca de 105 rpm. Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 45 rpm a cerca de 85 rpm.
[000267] Em algumas modalidades, após o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento, o método também compreede a etapa de resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento.
[000268] Em algumas modalidades, após o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento, o método também compreede a etapa de resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento de cerca de 10°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento, o método também compreede a etapa de resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento de cerca de 15°C a cerca de 25°C.
[000269] Em algumas modalidades, a taxa de resfriamento da segunda temperatura de resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento é de cerca de 5°C por hora a cerca de 15°C por hora. Em algumas modalidades, a taxa de resfriamento da segunda temperatura de resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento é de cerca de 8°C por hora a cerca de 12°C por hora. Em algumas modalidades, a taxa de resfriamento da segunda temperatura de resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento é de cerca de 10°C por hora.
[000270] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de isolamento do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000271] Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão e secagem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina em uma pressão reduzida.
[000272] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,0°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 205,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 206,5°C a 208,5°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem uma temperatura de início de 207,0°C a 208,1°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. As características de DMS reportadas aqui podem também variar em mais ou menos cerca de 0,15% de mudança de peso (isto é, ± 0,15% de mudança de peso).
[000273] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,5% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,3% por área. Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem um perfil de impureza total por HPLC aquiral de menos do que ou igual a 0,2% por área.
[000274] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de formulação do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético para formar uma composição farmacêutica.
[000275] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de misturar o hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica.
[000276] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o método compreendendo as etapas de: a) formar uma primeira mistura compreendendo sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; b) aquecer a primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; c) adicionar uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; d) resfriar a suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento; e) etapa de ciclagem d) opcionalmente uma ou mais vezes, em que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; e f) resfriar a suspensão para uma temperatura de resfriamento final para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
Etapa a) - Formação de uma Primeira Mistura.
[000277] Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa a) é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo argônio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, a formação de uma primeira mistura na etapa a) é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[000278] Entende-se que a formação de uma primeira mistura compreendendo sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O, pode ser realizada em qualquer maneira rotineira pelo técnico versado, tal como, os exemplos descritos supra.
[000279] Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa a) compreende a etapa de adição de L-arginina e H2O, ou juntos ou separadamente em qualquer ordem, a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e o antissolvente miscível em água para formar a primeira mistura.
[000280] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma mistura inerte. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo argônio ou nitrogênio. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina e H2O é conduzida sob uma atmosfera inerte compreendendo nitrogênio.
[000281] Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e 1-butanol. Em algumas modalidades, o antissolvente miscível em água compreende 2-propanol.
[000282] Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:3,0 a cerca de 1,0:11,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:4,0 a cerca de 1,0:10,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L-arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3- il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:5,0 a cerca de 1,0:9,0. Em algumas modalidades, antes da adição da L- arginina e H2O, a mistura de formação de sal compreende o ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol-3-il)acético e 2-propanol em uma relação de peso de cerca de 1,0:6,0 a cerca de 1,0:8,0.
[000283] Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,8 a cerca de 1,0:1,2.
[000284] Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)- 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,9 a cerca de 1,0:1,2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1,2. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,93 a cerca de 1,0:1,01. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,93 a cerca de 1,0:0,97. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:1,0. Em algumas modalidades, a relação molar entre ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e L-arginina é de cerca de 1,0:0,95.
[000285] Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:0,4 a cerca de 1,0:2.3. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,6 a cerca de 1,0:2.1. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:0.8 a cerca de 1,0:1.9. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1.7. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,1 a cerca de 1,0:1,6. Em algumas modalidades, a relação de peso de L-arginina e H2O é de cerca de 1,0:1,2 a cerca de 1,0:1,5.
[000286] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal antes da adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 30°C.
[000287] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como uma suspensão aquosa à mistura de formação de sal.
[000288] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal.
[000289] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal substancialmente tudo de uma vez. A frase "substancialmente tudo de uma vez" ou "tudo de uma vez" refere-se à adição de toda a L-arginina à mistura de formação de sal de uma vez com a única limitação de que ser colocada na adição é por qualquer limitação associada com o equipamento usado.
[000290] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a adição de L-arginina à mistura de formação de sal é conduzida adicionando L-arginina como um sólido à mistura de formação de sal durante um período de cerca de 2 horas.
[000291] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:3,0:0,05 a cerca de 1,0:11,0:1,0. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:4,0:0,1 a cerca de 1,0:10,0:0,9. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:5,0:0,15 a cerca de 1,0:9,0:0.8. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal compreende o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidro-ciclopenta[b]indol-3-il)acético, 2-propanol, e água em uma relação de peso de cerca de 1,0:6,0:0,25 a cerca de 1,0:8,0:0,7.
[000292] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 30°C.
[000293] Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L- arginina está em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a mistura de formação de sal durante a adição de L-arginina está em uma temperatura de cerca de 18°C a cerca de 30°C.
[000294] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina como uma solução aquosa à mistura de formação de sal.
[000295] Em algumas modalidades, a adição de L-arginina é conduzida pela adição de L-arginina à mistura de formação de sal em que L-arginina é uma solução de cerca de 2,1M a cerca de 2,3M de solução aquosa em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 75°C.
[000296] Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa a) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa a) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a formação da primeira mistura na Etapa a) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa b) - Aquecimento da primeira mistura para uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura.
[000297] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 85°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 20°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 25°C a cerca de 45°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 50°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é de cerca de 79°C a cerca de 85°C.
[000298] Em algumas modalidades, uma quantidade opcional de H2O é adicionada à segunda mistura.
[000299] Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 0,4 a cerca de 2,3 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura.
[000300] Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,6 a cerca de 1,0:2.1 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:0,8 a cerca de 1,0:1,9 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:1,7 vezes o peso de L- arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,1 a cerca de 1,0:1,6 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura. Em algumas modalidades, quando água é adicionada à segunda mistura, a quantidade de peso de água adicionada é de cerca de 1,0:1,2 a cerca de 1,0:1,5 vezes o peso de L-arginina originalmente adicionado na formação da primeira mistura.
[000301] Em algumas modalidades, a segunda mistura é substancialmente uma solução homogênea.
[000302] Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa b) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa c) - Adição de uma primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água à segunda mistura enquanto mantendo a primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão.
[000303] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,46 a cerca de 1,00:8,20.
[000304] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:4,70 a cerca de 1,00:7,50. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,20 a cerca de 1,00:7,00. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,70 a cerca de 1,00:6,50. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,90 a cerca de 1,00:6,30. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,95 a cerca de 1,00:6,25. Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:6,00 a cerca de 1,00:6,20.
[000305] Em algumas modalidades, a relação de peso de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para a primeira quantidade adicional de 2-propanol é de cerca de 1,00:5,46 a cerca de 1,00:8,20, a cerca de 1,00:5,81 a cerca de 1,00:7,86, a cerca de 1,00:6,15 a cerca de 1,00:7,51, a cerca de 1,00:6,28 a cerca de 1,00:7,38, a cerca de 1,00:6,42 a cerca de 1,00:7,24, a cerca de 1,00:6,56 a cerca de 1,00:7,10, a cerca de 1,00:6,69 a cerca de 1,00:6,97, ou a cerca de 1,00:6,83.
[000306] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionado durante um primeiro ponto de tempo e um segundo ponto de tempo.
[000307] Em algumas modalidades, cerca de 5% a cerca de 15% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no primeiro ponto de tempo. Em algumas modalidades, cerca de 7% a cerca de 13% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo. Em algumas modalidades, cerca de 8% a cerca de 12% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo. Em algumas modalidades, cerca de 9% a cerca de 11% da primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água são adicionados no primeiro ponto de tempo.
[000308] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no primeiro ponto de tempo para formar uma mistura turva.
[000309] Em algumas modalidades, antes do segundo ponto de tempo, um cristal de semente de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético é opionalmente adicionado.
[000310] Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora ou mais. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 6,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 5,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 4,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 3,00 horas. Em algumas modalidades, a primeira quantidade adicional do antissolvente míscivel em água é adicionada no segundo ponto de tempo em uma taxa para completar a adição em cerca de 1,00 hora a cerca de 2,00 horas.
[000311] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de aquecimento é mantida durante a adição da primeira quantidade adicional de 2-propanol à segunda mistura.
[000312] Em algumas modalidades, Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, Etapa c) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa d) - O resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento e, por conseguinte, aquecimento para uma segunda temperatura de aquecimento.
[000313] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 8,80°C/hora a cerca de 14,40°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 9.35°C/hora a cerca de 13,80°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 9,90°C/hora a cerca de 13,20°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 10,45°C/hora a cerca de 12,60°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzida em uma taxa de cerca de 9°C/hora a cerca de 11°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão para a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora.
[000314] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é de cerca de 22°C a cerca de 24°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento na etapa d) é de cerca de 18°C a cerca de 22°C.
[000315] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento é mantida durante pelo menos 1 hora antes do aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento.
[000316] Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa d) é de cerca de 65°C a cerca de 83°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa d) é de cerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa d) é de cerca de 70°C a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a segunda temperatura de aquecimento na etapa d) é de cerca de 69°C a cerca de 73°C.
[000317] Em algumas modalidades, após aquecimento para a segunda temperatura de aquecimento, a segunda temperatura de aquecimento é mantida durante pelo menos 30 minutos.
[000318] Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, Etapa d) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa e) - Etapa de ciclagem d) Opcionalmente uma ou mais vezes.
[000319] Entende-se que quando a etapa de ciclagem d) mais do que uma vez do que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente. Dois Ciclos
[000320] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) duas vezes.
[000321] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem d) duas vezes compreende o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000322] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000323] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000324] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) duas vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000325] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) duas vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
Três Ciclos
[000326] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) três vezes.
[000327] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem d) três vezes compreende: o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma terceira temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000328] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000329] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000330] Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem e a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem são cada qual conduzidos na taxa de resfriamento substancialmente igual.
[000331] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000332] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000333] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) três vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
Quatro ciclos
[000334] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) quatro vezes.
[000335] Em algumas modalidades, a etapa de ciclagem d) quatro vezes compreende: o resfriamento da suspensão para uma primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma primeira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma segunda temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma terceira temperatura de resfriamento por ciclagem, aquecimento da suspensão para uma terceira temperatura de aquecimento por ciclagem, o resfriamento da suspensão para uma quarta temperatura de resfriamento por ciclagem, e aquecimento da suspensão para uma quarta temperatura de aquecimento por ciclagem.
[000336] Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a quarta temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 45°C a cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a primeira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a segunda temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 69°C a cerca de 73°C, a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 19°C a cerca de 23°C, a terceira temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 58°C a cerca de 62°C, a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é de cerca de 29°C a cerca de 33°C, e a quarta temperatura de aquecimento por ciclagem é de cerca de 48°C a cerca de 52°C.
[000337] Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma taxa de resfriamento substancialmente diferente. Em algumas modalidades, o resfriamento para cada temperatura de resfriamento é conduzido em uma diferente taxa de resfriamento.
[000338] Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem, a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem, e a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem são cada qual conduzidos na taxa de resfriamento substancialmente igual.
[000339] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000340] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000341] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora a cerca de 15,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 11,0°C/hora a cerca de 14,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a terceira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,0°C/hora a cerca de 13,0°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a primeira temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 12,5°C/hora.
[000342] Em algumas modalidades, a ciclagem na etapa e) compreende a etapa de ciclagem d) quatro vezes. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a quarta temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzida em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento para a segunda temperatura de resfriamento por ciclagem é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
[000343] Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa e) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
Etapa f) - O resfriamento da suspensão para uma temperatura de resfriamento final para formar o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético.
[000344] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 7,5°C/hora a cerca de 12,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 8,5°C/hora a cerca de 11,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,5°C/hora a cerca de 10,5°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,0°C/hora.
[000345] Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 8,8°C/hora a cerca de 14,4°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,4°C/hora a cerca de 13,8°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 9,9°C/hora a cerca de 13,2°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 10,5°C/hora a cerca de 12,6°C/hora. Em algumas modalidades, o resfriamento da suspensão na Etapa f) é conduzido em uma taxa de cerca de 10°C/hora a cerca de 12°C/hora.
[000346] Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa f) a temperatura da suspensão é de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa f) a temperatura da suspensão é de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa f) a temperatura da suspensão é de cerca de 22°C a cerca de 24°C. Em algumas modalidades, após o resfriamento na etapa f) a temperatura da referida suspensão é de cerca de 18°C a cerca de 22°C.
[000347] Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 100 rpm a cerca de 200 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 125 rpm a cerca de 175 rpm. Em algumas modalidades, a Etapa f) é conduzida em uma taxa de agitação de cerca de 150 rpm.
[000348] Em algumas modalidades, o método também compreende a etapa de isolamento do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000349] Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão. Em algumas modalidades, a etapa de isolamento compreende a filtragem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético da suspensão e secagem do hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina em uma pressão reduzida.
[000350] Em algumas modalidades, após a filtragem, o hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tem quaisquer uma ou mais das características como descrito aqui.
[000351] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica preparadas de acordo com qualquer um dos métodos como descrito aqui.
[000352] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos como descrito aqui.
[000353] Uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos como descrito aqui.
[000354] Uma composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos como descrito aqui e um excipiente farmacêutico.
[000355] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral, retal, nasal, tópica, bucal, sublingual, ou vaginal, ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
MORFOLOGIA OU HÁBITO CRISTALINO DE PLACA
[000356] A presente invenção está direcionada, entre outras coisas, a uma morfologia ou hábito cristalino de placa livre e processos úteis na preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. As placas foram descobertas a prtir de novos métodos sintéticos, como descrito aqui, e mostraram ser placas de forma hexagonal fina com dois lados opostos da placa sendo mais longos do que os outros lados (isto é, placa hexagonal alongada). Entretanto, devido às características finas das placas, uma placa intacta complete é raramente vista. Em vez disto, o que é geralmente observado são grandes a pequenos pedaços quebrados das placas de forma hexagonal finas. A Figura 5B mostra uma cópia da Figura 5A que foi modificada para adicionar um esboço para realçar a placa livre substancialmente intacta/completa com uma forma hexagonal alongada. É entendido por aqueles versados na técnica que a microscopia é uma das técnicas mais úteis para distinguir duas morfologias ou hábitos cristalinos. Isto é particularmente útil quando 2 ou mais morfologias estão associadas com a mesma ou substancialmente a mesma fase cristalina como é o caso com o sal de L-arginina de Composto 1. Comparando os padrões de PXRD do hábito anteriormente preparado (isto é, WO2011/094008 e Exemplo 2 infra) e o hábito de placa preparado como descrito aqui (isto é, veja a Figura 19, sobreposição de PXRD entre os esferólitos e placas), foi observado que dois padrões de PXRD foram iguais ou substancialmente iguais, desse modo, os dois hábitos representam a mesma fase cristalina. Embora os dois hábitos revelassem o mesmo ou substancialmente o mesmo padrão de PXRD, um grau de cristalinidade mais elevado foi observado para o hábito de placa como indicado na Figura 19 por intensidades de pico substancialmente elevadas e ainda dispersão de fundo relacionada com a amostra menor (isto é, uma contribuição de halo amorfo menor). Visto que o tamanho da amostra e preparação de amostra podem afetar as intensidades de pico e dispersão de funco relacionada com a amostra, e visto que dois hábitos compartilham a mesma fase cristalina, PXRD pode não ser considerado o método de teste mais apropriado para distinguir entre dois hábitos. Entretanto, PXRD não permite determinar se dois hábitos têm fases cristalinas iguais ou diferentes fases cristalinas. Para determinar os diferentes hábitos, microscopia é um dos métodos mais úteis. Consequentemente, a pessoa versada seria capaz de revisar uma micrografia quanto a um hábito cristalino preparado pelos processos descritos aqui e facilmente reconhecer que o hábito cristalino era de uma placa livre ou pedaços resultantes de uma placa livre quebrada e não algum outro hábito, tal como, aquele que foi preparado anteriormente na técnica. Similarmente, por simples inspenção de duas micrografias, tal como a Figura 1 (esferólitos) e Figura 5A (placas livres), alguém pode facilmente confirmer que eles são hábitos diferentes.
[000357] Além das técnicas descritas aqui, a superfície específica pode também ser usada para caracterizar as placas livres da presente invenção. Consequentemente, os valores de área de superfície específica descritos na presente invenção foram obtidos por meio de uma técnica de análise de área de superfície específica com base na teoria de BET (Brunauer, Emmett e Teller), que é uma teoria bem aceita conhecida na técnica para o cálculo de áreas de superfície de sólidos por meio da medição de adsorção física de moléculas de gás (veja: Brunauer, S.; Emmett, P. H.; e Teller, E.; J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309). Em particular, os valores de área de superfície específica medida na presente invenção foram calculados a partir da plotagem de área de superfície de BET medindo a quantidade de moléculas de gás de nitrogênio adsorvidos por uma quantidade pesada de sólido em diferentes pressões relativas (P/P0) dentro da faixa de 0,05-0,3 (P/P0), a 77,3 K. A medição da adsorção de moléculas de gás foi realizada por meio de um analisador de superfície MicromeriticsTM TriStar II BET tendo as características como mencionado abaixo no Exemplo 14. A saber, gás de nitrogênio foi usado para a medição de adsorção. A amostra para cada análise foi desgaseificada a 25°C durante 960 minutos sob vácuo (isto é, 100 mm/Hg). A determinação da adsorção de nitrogênio foi medida a 77,3 K em onze pressões relativas (P/P0) suficientemente dispersas dentro da faixa de cerca de 0,05 a cerca de 0,30 (isto é, onze pressões absolutas na faixa de cerca de 36 mm Hg a cerca de 223 mm Hg com relação à pressão saturada no momento da medição que various de cerca de 738 mmHg a cerca de 743 mmHg).
[000358] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma nova morfologia de placa cristalina de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui.
[000359] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000360] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26», at 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26*, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
[000361] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 207,0°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25.
[000362] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000363] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo uma área de superfície de BET de cerca de 0,05 m2/g, a cerca de 0,1 m2/g, a cerca de 0,15 m2/g, a cerca de 0,2 m2/g, a cerca de 0,25 m2/g, a cerca de 0,3 m2/g, a cerca de 0,35 m2/g, a cerca de 0,4 m2/g, a cerca de 0,45 m2/g, a cerca de 0,5 m2/g, a cerca de 0,55 m2/g, a cerca de 0,6 m2/g, a cerca de 0,65 m2/g, ou a cerca de 0.7 m2/g a cerca de 2,0 m2/g, a cerca de 2,5 m2/g, a cerca de 3,0 m2/g, a cerca de 3.5 m2/g, a cerca de 4,0 m2/g, a cerca de 4,5 m2/g, a cerca de 5,0 m2/g, a cerca de 5,5 m2/g, a cerca de 6,0 m2/g, a cerca de 6,5 m2/g, a cerca de 7,0 m2/g, a cerca de 7,5 m2/g, a cerca de 8,0 m2/g, a cerca de 8,5 m2/g, a cerca de 9,0 m2/g, ou a cerca de 9,5 m2/g.
[000364] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 5,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,3 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,5 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,3 m2/g a cerca de 3,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,4 m2/g a cerca de 2,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,5 m2/g a cerca de 1,8 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 1,6 m2/g.
[000365] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26>, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000366] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a t 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000367] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?,a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000368] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 207,1°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000369] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 2) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000370] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 2) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000371] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 2) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000372] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 207,1°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; e/ou 2) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
[000373] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26>, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 5,0 m2/g.
[000374] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?,a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 4,0 m2/g.
[000375] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?,a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,3 m2/g a cerca de 3,0 m2/g.
[000376] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 4,0 m2/g.
[000377] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26>, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,4 m2/g a cerca de 2,0 m2/g.
[000378] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,5 m2/g a cerca de 1,8 m2/g.
[000379] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 4,0 m2/g.
[000380] Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem: 1) um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 207,1°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 1,6 m2/g.
[000381] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?,a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, at 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, at 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 2?, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
[000382] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C quando escaneado at 10°C por minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 206,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial compreendendo um endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 207,0°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um traço de calorimetria de varredura diferencial conduzida em uma taxa de varredura de 10°C/minuto compreendendo um endoterma substancialmente como descrito em qualquer uma das Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26*, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
[000383] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa em que o hábito cristalino de placa livre ganha cerca de 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26>, a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, at 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
[000384] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético tendo uma área de superfície de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 5,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,1 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,3 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,5 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 4,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,3 m2/g a cerca de 3,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,4 m2/g a cerca de 2,0 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,5 m2/g a cerca de 1,8 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem uma área de superfície específica de BET de cerca de 0,6 m2/g a cerca de 1,6 m2/g. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26», a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, at 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, e 28,8° ± 0,2°. Em algumas modalidades, o hábito cristalino de placa livre tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos, em termos de 26, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
INDICAÇÕES
[000385] Os agonistas de receptor de S1P tendo atividade agonista sobre o receptor de S1P1 mostraram induzir rápida e reversivelmente à linfopenia (também referida como diminuição de linfócito periférico (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é acompanhado por imunossupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células T e B no tecido linfoide secundário (placas de Peyer e nódulos linfáticos) e, desse modo, à parte dos sítios de inflamação e enxertos de órgão (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007). Acredita-se que este sequestro de linfócito, por exemplo, em linfonodos, seja uma consequência de antagonismo funcional regulado por agonista concorrente do receptor de S1P1 sobre as células T (pelo qual a capacidade de S1P imobilizar a saída de célula T dos linfonodos é reduzida) e agonismo persistente do receptor de S1P1 no endotélio de linfonodo (de modo que a função da barreira que se opõe à transmigração de linfócitos seja aumentada) (Matloubian et al., Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). Reportou-se que o agonismo do receptor de S1P1 sozinho é suficiente para obter o sequestro de linfócito (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004) e que isto ocorre sem comprometer as respostas imunológicas à infecção sistêmica (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001).
[000386] Esse agonismo de receptores de S1P1 endoteliais tem um papel mais amplo na promoção de integridade vascular é suportado por trabalho que implica o receptor de S1P1 na integridade capilar da pele e pulmão de camundongo (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434441, 2006). A integridade vascular pode ser comprometida por processos inflamatórios, por exemplo, como pode derivar de sepse, trauma maior e cirurgia de modo a induzir à lesão pulmonar aguda ou síndrome da angústia respiratória (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
[000387] Um agonista de receptor de S1P exemplar tendo atividade agonista no receptor de S1P1 é FTY720, um agente imunossupressor (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007) que foi aprovado pela FDA como Gilenya® (fingolimod) em Setembro de 2010 para o tratamento de esclerose múltipla reincidente. FTY720 age como um pró-fármaco que é fosforilado in vivo; o derivado fosforilado é um agonista para receptores de S1P1, S1P3, S1P4, e S1P5 (porém não o receptor de S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720 mostrou induzir rápida e reversivelmente à linfopenia (também referida como diminuição de linfócito periférico (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Isto é acompanhado por imunossupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células T e B no tecido linfoide secundário (placas de Peyer e nódulos linfáticos) e, desse modo, à parte dos sítios de inflamação e enxertos de órgão (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
[000388] FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica em pelo menos: um modelo de rato para miocardite autoimue e um modelo de camundongo para miocardite viral aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); modelos de camundongo para doença inflamatória do intestino incluindo colite (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); um modelo de rato para glomerulonefrite mesangioproliferativa progressiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); um modelo de camundongo para asma, sugerido ser primeiramente através do receptor de S1P1 com base no trabalho usando o agonista de receptor de S1P1 SEW2871 (Idzko et al, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); um modelo de camundongo para inflamação das vias aéreas e indução de hipersensibilidade brônquica (Sawicka et al., J. Immunol., 171;6206- 6214, 2003); um modelo de camundongo para dermatite atópica (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); um modelo de camundongo para isquemia-lesão de reperfusão (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); um modelo de camundongo para lúpus sistêmico eritematoso (SLE) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); modelos de rato para artrite reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); um modelo de rato para uveíte autoimune (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de camundongo para diabetes tipo l (Fu et al, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:10511055, 2005); modelos de camundongo para ateroesclerose (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); um modelo de rato para reação inflamatória cerebral após lesão cerebral traumática (TBI) (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); e modelos de camundongo para doença da artéria coronária por enxerto e doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007). Resultados in vitro sugerem que FTY720 pode ter eficácia terapêutica para doenças inflamatórias relacionadas a ß-amiloide incluindo doença de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). KRP-203, um agonista de receptor de S1P tendo atividade agonista sobre o receptor de S1P1, foi reportado ter eficácia terapêutica em um modelo de rato para miocardite autoimune (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Usando o agonista de receptor de S1P1 SEW2871, mostrou-se que o agonismo de receptores de S1P1 endotelial impede as interações de monócito pró-inflamatório/endotelial no endotélio vascular diabético tipo l (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) e protege vasculatura contra interações endoteliais/de monócito mediadas por TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005).
[000389] Adicionalmente, FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica em encefalomielite autoimune experimental (EAE) em ratos e camundongos, um modelo para esclerose múltipla humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Além disso, FTY720 foi constatado ter eficácia terapêutica para esclerose múltipla em testes clínicos. Em testes clínicos de fase II para esclerose múltipla remitente-reincidente, FTY720 foi constatado reduzir o número de lesões detectadas por imageamento de ressonância magnética (MRI) e atividade de doença clínica em pacientes com esclerose múltipla (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720 está atualmente nos estudo de Fase III de esclerose múltipla remitente-reincidente (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology e Therapeutics, 117:77-93, 2008).
[000390] FTY720 foi também reportado ter atividade antiviral. Dados específicos foram apresentados no modelo de camundongo de virus de coriomeningite linfocítico (LCMV), em que os camundongos foram infectados com o Armstrong ou a linhagem de clone 13 de LCMV (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
[000391] FTY720 foi também reportado prejudicar a migração de células dendríticas infectadas com Francisella tularensis para o linfonodo mediastinal, desse modo reduzindo a colonização bacteriana dele. Francisella tularensisé associado com tularemia, infecção ulceroglandular, infecção respiratória e uma doença tifoidal disease (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathog 4(11): e1000211. doi:10,1371/journal.ppat.1000211, 2008).
[000392] Foi também reportado que uma dose elevada de curta duração de FTY720 reduziu rapidamente os infiltrados oculares em uveoretinite autoimune experimental. Quando fornecido nos estágios precoces de inflamação ocular, FTY720 rapidamente impediu o dano retinal. Ele foi reportado não apenas impeder a infiltração de órgão alvos, mas também reduzir a infiltração existente (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
[000393] Foi também reportado que o tratamento com FTY720 aliviou a osteoporose induzida por ovariectomia em camundongos reduzindo o número de osteoclastos maduros ligados à superfície óssea. Os dados fornecidos evidenciam que o S1P controlou o comportamento migratório de precursores de osteoclasto, regulando dinamicamente a homeostase mineral óssea (Ishii et al., Nature, 458(7237), 524-528, 2009).
[000394] O agonismo do receptor de S1P1 foi implicado no realce de sobrevivência de células progenitoras de oligodendrócito. A sobrevivência de células progenitoras de oligodendrócito é um componente requerido do processo de remielinação. A remielinação de lesões de esclerose múltipla é considerada promover a recuperação de recaídas clínicas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology e Therapeutics, 117:77-93, 2008). Foi também mostrado que o receptor de S1P1 desempenha um papel na mitogênese de célula progenitora de oligodendrócito induzida por fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
[000395] O agonismo do receptor de S1P1 foi também reportado mediar a migração de de células troncos neurais para as áreas lesionadas do sistema nervosa central (CNS), incluindo em um modelo de rato de lesão da medulla espinhal (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
[000396] O agonismo do receptor de S1P1 foi implicado na inibição de proliferação de ceratinócito (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:3847138479, 2004), consistente com os relatos de que S1P inibe a proliferação de ceratinócito (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). A hiperproliferação de ceratinócito na entrada do folículo capilar, que pode em seguida tornar-se bloqueada, e uma inflamação associada são fatores patogênicos significantes de acne (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
[000397] FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica na inibição de angiogênese patológica, tal como pode ocorrer no desenvolvimento de tumor. Acredita-se que a inibição de angiogênese por FTY720 envolva o agonismo do receptor de S1P1 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282;9082- 9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica quanto à inibição de crescimento de tumor primário e metastático em um modelo de camundongo de melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221231, 2006). FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica em um modelo de camundongo quanto ao carcinoma hepatocelular metastático (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
[000398] Reportou-se que a administração oral de FTY720 aos camundongos bloqueou potencialmente a permeabilidade vascular induzida por VEGF, um processo importante associado com angiogênese, inflamação, e condições patológicas tais como sepse, hipoxia, e crescimento de tumor sólido (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003).
[000399] FTY720 mostrou ter eficácia terapêutica na rejeição de transplante tanto como uma monoterapia quanto em combinação sinérgica com um imunossupressor clássico, incluindo ciclosporina A, FK506 e RAD (um inibidor de mTOR). Mostrou-se que, ao contrário dos imunossupressores clássicos, ciclosporina A, FK506 e RAD, FTY720 tem eficácia para prolongar a sobrevivência de enxerto sem indução de imunossupressão geral, e acredita-se que esta diferença na ação do fármaco seja relevante ao sinergismo observado quanto à combinação (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
[000400] O agonismo do receptor de S1P1 foi reportado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto em modelos de aloenxerto de pele de camundongo e rato (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). FTY720 foi reportado agir sinergicamente com ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto de pele de rato (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), agir sinergicamente com ciclosporina A e com FK506 para prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato, e agir sinergicamente com ciclosporina A para prolonger a sobrevivência de aloenxerto renal canino e sobrevivência de aloenxerto renal de macaco (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006). KRP-203, um agonista de receptor de S1P foi reportado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto em um modelo de aloenxerto de pele de rato e tanto como monoterapia quanto em combinação sinérgica com ciclosporina A em um modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Shimizu et al., Circulation, 111:222- 229, 2005). KRP-203 também foi reportado ter eficácia terapêutica em combinação com mofetila de micofenolato (MMF; um pró-fármaco para o qual o metabólito ativo é ácido micofenólico, um inibidor de biossíntese de purina) para prolongar sobrevivência de aloenxerto tanto em um modelo de aloenxerto renal de rato e em um modelo de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825833, 2006). Reportou-se que um agonista do receptor de S1P1, AUY954, em combinação com uma dose subterapêutica de RAD001 (Certican/Everolimus, um inibidor de mTOR) pode prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). Em um modelo de aloenxerto de intestino delgado de rato, FTY720 foi reportado agir sinergicamente com ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). FTY720 foi reportado ter eficácia terapêutica em um modelo de enxerto de ilhota de camundongo (Fu et al., Transplantation, 73:14251430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007) e em um estudo usando células de ilhota humana para não evidenciar nenhum efeito nocivo sobre a função da ilhota humana (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007).
[000401] FTY720 foi reportado reduzir o comportamento nociceptivo no modelo de lesão de nervo poupado para dor neuropática que não depende da síntese de prostaglandina (O. Costu et al., Journal of Cellular e Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
[000402] FTY720 foi reportado prejudicar a iniciação de hipersensibilidade de contato (CHS). Transferência adotiva de células de linfonodo imunizadas de camundongos tratados com FTY720 durante a fase de sensibilização foi virtualmente incapaz de induzir à resposta de CHS em receptores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12), 2833-2841, 2008).
[000403] Reportou-se que a administração profilática de FTY720 (1 mg/kg, três vezes na semana), preveniu completamente o desenvolvimento de miastenia grave autoimune experimental (EAMG) em camundongos C57BL/6 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
[000404] Agonistas de receptor de S1P1 são úteis para o tratamento ou prevenção de condições onde a supressão do sistema imunológico ou agonismo do receptor de S1P1 está na ordem, tal como doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios, e condições que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que refere- mse à angiogênese tal como podem ser patológicas.
[000405] Em algumas modalidades, um distúrbio associado com o receptor de S1P1 é selecionado de, por exemplo, doenças e distúrbios mediados por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), câncer, e condições que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que são associadas com angiogênese tal como ser patológicas (por exemplo, como pode ocorrer na inflamação, desenvolvimento de tumor e ateroesclerose). Tais condições, onde a supressão do sistema imunológico ou agonista do receptor de S1P1 está na ordem, incluem doenças e distúrbios mediados por linfócitos, condições que têm um defeito subjacente na integridade vascular, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), rejeição aguda ou crônica de células, uma doença autoimune do fígado incluindo cirrose biliar, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária, e colangite biliar primária, enxertos de tecido ou órgão sólido, artrite incluindo artrite psoriática e artrite reumatoide, diabetes incluindo diabetes tipo l e os distúrbios associados com a mesma, miastenia grave, doença desmielinizantes incluindo esclerose múltipla, lesão de reperfusão-isquemia incluindo lesão de reperfusão-isquemia renal e cardíaca, doença inflamatória de pele incluindo psoríase, dermatite atópica e acne, doença de pele hiperproliferativa incluindo acne, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, lúpus sistêmico eritematoso, asma, uveíte, miocardite, alergia, ateroesclerose, inflamação cerebral incluindo doença de Alzheimer e reação inflamatória cerebral após lesão cerebral traumática, doença do sistema nervosa central incluindo lesão da medula espinhal ou infarto cerebral, angiogênese incluindo como pode ocorrer no crescimento de tumor primário e metastático, artrite reumatoide, retinopatia diabético e ateroesclerose, câncer, doença pulmonar crônica, lesão pulmonar aguda, síndrome da doença respiratória aguda, sepse, e similares. Além disso, agonistas de receptor de S1P1 são úteis para o tratamento de infecções microbianas, e doenças ou infecções virais.
[000406] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000407] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui, em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar primária, câncer, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritematoso, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo l e acne.
[000408] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de a disorder em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui, em que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico eritematoso, e colite ulcerativa.
[000409] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000410] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de cirrose biliar primária em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000411] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de psoríase em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000412] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de artrite psoriática em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000413] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de artrite reumatoide em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000414] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de doença de Crohn em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000415] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de esclerose múltipla em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000416] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de doença inflamatória do intestino em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000417] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de lúpus sistêmico eritematoso em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000418] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de colite ulcerativa em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000419] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000420] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000421] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de uma infecção microbiana ou viral em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui, uma composição como descrito aqui, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000422] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[000423] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar primária, câncer, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritematoso, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo l e acne.
[000424] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico eritematoso, e colite ulcerativa.
[000425] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
[000426] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de cirrose biliar primária.
[000427] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de psoríase.
[000428] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite psoriática.
[000429] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide.
[000430] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Crohn.
[000431] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
[000432] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença inflamatória do intestino.
[000433] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de lúpus sistêmico eritematoso.
[000434] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de colite ulcerativa.
[000435] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
[000436] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório.
[000437] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou infecção bacteriana ou viral.
[000438] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente na fabricação de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[000439] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente para preparação de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[000440] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos usos de uma composição compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui e um excipiente para composição de um medicamento para administração no tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[000441] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[000442] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
[000443] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar primária, câncer, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritematoso, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo l e acne.
[000444] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3- il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico eritematoso, e colite ulcerativa.
[000445] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3- il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
[000446] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de cirrose biliar primária.
[000447] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de psoríase.
[000448] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de artrite psoriática.
[000449] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclo- pentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de artrite reumatoide.
[000450] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de doença de Crohn.
[000451] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de esclerose múltipla.
[000452] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de doença inflamatória do intestino.
[000453] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de lúpus sistêmico eritematoso.
[000454] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de colite ulcerativa.
[000455] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
[000456] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório.
[000457] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui para uso em um método para o tratamento de uma doença ou infecção bacteriana ou viral.
[000458] Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é mediado por linfócitos. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é cirrose biliar primária. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é psoríase. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é artrite psoriática. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é artrite reumatoide. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é esclerose múltipla. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é doença inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é lúpus sistêmico eritematoso. Em algumas modalidades, o distúrbio associado com receptor de S1P1 é colite ulcerativa.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COMPOSIÇÕES
[000459] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui e um excipiente farmacêutico.
[000460] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui e um excipiente farmacêutico.
[000461] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético (Composto 1) em uma quantidade equivalente a uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1 do hábito cristalino de placa livre, em que a composição farmacêutica também compreende um diluente, um desintegrante, e um lubrificante.
[000462] Em algumas modalidades, o diluente compreende um primeiro diluente e um segundo diluente.
[000463] Em algumas modalidades, o primeiro diluente compreende manitol. Em algumas modalidades, o primeiro diluente compreende manitol 200 SD, USP.
[000464] Em algumas modalidades, o segundo diluente compreende celulose microcristalina. Em algumas modalidades, o segundo diluente compreende Avicel®. Em algumas modalidades, o segundo diluente compreende Avicel® PH102, NF.
[000465] Em algumas modalidades, o desintegrante é glicolato de amido de sódio. Em algumas modalidades, o desintegrante é Explotab®, NF.
[000466] Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio, NF.
[000467] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um teor de diluente de cerca de 91% a cerca de 95%.
[000468] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um primeiro teor de diluente de cerca de 51% a cerca de 55%.
[000469] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um segundo teor de diluente de cerca de 37% a cerca de 43%.
[000470] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um teor de desintegrante de cerca de 3% a cerca de 5%.
[000471] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um teor de lubrificante de cerca de 0,2% a cerca de 0,8%.
[000472] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem: um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de teor de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de 0,69%; um teor de manitol de 54,81%; um teor de celulose microcristalina de 40%; um teor de glicolato de amido de sódio de 4%; e um teor de estearato de magnésio de 0,5%.
[000473] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem: um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de teor de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de 1,381%; um teor de manitol de 54,119%; um teor de celulose microcristalina de 40%; um teor de glicolato de amido de sódio de 4%; e um teor de estearato de magnésio de 0,5%.
[000474] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem: um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de teor de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de 2,762%; um teor de manitol de 52,738%; um teor de celulose microcristalina de 40%; um teor de glicolato de amido de sódio de 4%; e um teor de estearato de magnésio de 0,5%.
[000475] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem: um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de teor de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4- tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de 4,143%; um teor de manitol de 51,357%; um teor de celulose microcristalina de 40%; um teor de glicolato de amido de sódio de 4%; e um teor de estearato de magnésio de 0,5%.
[000476] Outro aspecto da presente invenção refere-se às composições compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como descrito aqui ou preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui.
[000477] Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético como descrito aqui ou preparadas de acordo com qualquer um dos métodos descritos aqui, e um excipiente farmacêutico.
[000478] Em algumas modalidades, a composição e/ou composição farmacêutica é adequada para administração oral, retal, nasal, tópica, bucal, sublingual, ou vaginal, ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico. Em algumas modalidades, a composição e/ou composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[000479] As formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente misturando uniformemente o composto(s) ativo(s) com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, nas proporções requeridas e e em seguida, se necessário, formando a mistura resultante em uma forma desejada.
[000480] Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de fabricação de comprimido e desintegrantes podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões e xaropes aquosos e oleosos. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que pode ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatizantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosagem parenterais podem ser preparados dissolvendo o composto fornecido aqui em um veículo líquido adequado e filtro esterilizando a solução antes de encher e selar uma ampola ou frasconete apropriado. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados conhecidos na técnica para a preparação de formas de dosagem.
[000481] Os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, podem ser formulados nas composições farmacêuticas usando técnicas bem conhecidas por aqueles na técnica. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, foram aqueles mencionados aqui, são conhecidos na técnica; por exemplo, veja o Remington, The Science e Practice of Pharmacy,20a Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).
[000482] O termo "composição" refere-se a pelo menos um composto da invenção em combinação com pelo menos um outro componente. Exemplos de composições incluem, porém não estão limitados à referência padrão compreendendo um composto da presente invenção (por exemplo, para uso no desenvolvimento de método, teste em processo, e similares); API volumétrico (isto é, Ingrediente Farmacêutico Ativo) de um composto da presente invenção (por exemplo, para uso na formulação de uma composição farmacêutica, composição para formar um medicamento para uso na administração a um paciente, e similares); uma preparação combinada (isto é, um composto da presente invenção em combinação com um agente ou agentes farmacêuticos/terapêuticos); uma amostra biológica compreendendo um composto da presente invenção (por exemplo, para uso em ou obtida de um paciente, um animal, um estudo farmacocinético, estudo de ADME, estudo de LADME, e similares); uma mistura reacional compreendendo um composto da presente invenção, tal como, uma mistura reacional como descrito em qualquer um dos Exemplos aqui; uma mistura reacional de fabricação compreendendo um composto da presente invenção em combinação com um ou mais componentes tais como solventes, reagentes, subprodutos, etc.; e similares. Entende-se que as composições farmacêuticas são um subgrupo específico de composições. Em uma modalidade, uma composição pode ser usada no tratamento de uma doença ou distúrbios como descrito aqui.
[000483] Os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, podem ser "composto" ou estar envolvidos em um processo de "composição"para preparar um medicamento personalizado para um paciente ou um grupo de pacientes para o tratamento de uma doença ou distúrbio como descrito aqui. Técnicas usadas na "composição" são bem conhecidas por aqueles na técnica, tal como, um Farmacêutico de Composição. Em geral, "composição"refere-se à prática de preparação de um medicamento de prescrição para um paciente específico. A composição pode envolver a preparação, mistura, montagem, embalagem, e/ou rotulagem de um fármaco (1) como o resultado de uma Ordem de Fármaco de Prescrição do praticante ou iniciativa com base na relação farmacêutic/paciente/prescrevente no curso da prática profissional, ou (2) para o propósito de pesquisa, ensinamento, ou análise química e não para venda ou distribuição. A composição também inclui a preparação de fármacos na antecipação de Ordens de Fármacos de Prescrição com base na rotina, padrões regularmente observados. Os serviços de manipulação fornecem um papel vital em cuidado de saúde visto que os fármacos comercialmente fabricados podem não ser adeaudos para qualquer pessoa. Devido às diferenças de paciente, tal como, tamanho corporal, tolerâncias ao fármaco variáveis, alergias, e/ou requisitos especiais (por exemplo, dosagens que são livres de açúcar, livres de glúten, livre de caseína, livre de soja, e/ou livre de tintura), um paciente pode requerer um medicamento que não está comercialmente disponível com a intensidade exata necessária ou pode requerer um medicamento que não tem um certo componente encontrado no fármaco comercial. Através da composição, o farmacêutico pode ajustar o medicamento para a dosagem exata e excipiente(s) necessários para o paciente, por exemplo, uma medicação ou medicamento adequado para administração oral, retal, nasal, tópica, bucal, sublingual, vaginal, parenteral, intramuscular, subcutânea, ou intravenosa, ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico.
[000484] Enquanto é possível que, para uso na profilaxia ou tratamento, um composto fornecido aqui pode, em um uso alternativo, ser administrado como um produto químico cru ou puro, é preferível, entretanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação farmacêutica também compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000485] Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por emplastro transdérmico. Emplastros transdérmicos dispensam um fármaco em uma taxa controlada apresentando o fármaco para a absorção de uma maneira eficiente com degradação mínima do fármaco. Tipicamente, os emplastros transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um adesivo sensível à pressão simples e uma camada protetora removível com um forro de liberação. Alguém versado na técnica entenderá e apreciará que as técnicas aprorpiadas para a fabricação de um emplastro transdérmico eficaz desejado com base nas necessidades do técnico.
[000486] Os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, juntamente com um adjuvante, veículo, ou diluente convencional, podem, desse modo, ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidos com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos ou princípios adicionais e tais formas de dosagem podem conter qualquer quantidade adequadamente eficaz do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.
[000487] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão, ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes tais como celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrantes tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetil-celulose de sódio; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injenção como uma composição em que, por exemplo, salina, dextrose ou água podem ser usadas como um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000488] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma formulação sólida, tal como, um comprimido, cápsula, suspensão para administração oral, e similares.
[000489] A dose, quando usando os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, pode variar dentro de amplos limites e como é usual e é conhecido pelo técnico, deve ser adaptada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da enfermidade a ser tratada, da condição do indivíduo, tal como um paciente, do composto empregado, de se um estado de doença aguda ou crônica é tratada, ou profilaxia conduzida, ou de se outros compostos ativos são administrados além dos compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1. Doses representativas incluem, porém não estão limitadas a cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, a cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, a cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, a cerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg, a cerca de 0,001 mg a cerca de 250 mg, a cerca de 0,001 mg a 100 mg, a cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e a cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Múltiplas doses podem ser administradas ao dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas ser necessárias, por exemplo, 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e, como considerado apropriado pelo professional de saúde, pode ser necessário desviar-se acima ou abaixo das doses descritas aqui.
[000490] Em algumas modalidades, a dose é de 0,5 mg. Em algumas modalidades, a dose é de 1,0 mg. Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg. Em algumas modalidades, a dose é de 3,0 mg. Em algumas modalidades, a dose é de 5,0 mg.
[000491] Todas as quantidades de dosagem descritas aqui são calculadas com respeito à porção ativa, isto é, a molécula ou íon que fornece a ação farmacológica ou fisiológica pretendida.
[000492] A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, requerido para uso no tratamento variará não apenas com o sal particular selecionado, porém também com a rotina de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do indivíduo e finalmente estará no critério do medico ou clínico atendente. Em geral, alguém versado na técnica entender como extrapolar os dados in vivo obtidos em um sistema de modelo, tipicamente, um modelo de animal, para outro, tal como um humano. Em alguns casos, estas extrapolações podem meramente ser com base no peso do modelo de animal em comparação com outro, tal como um mamífero, Preferivelmente um humano, entretanto, mais frequentemente, estas extrapolações não são simplesmente baseadas nos pesos, porém preferencialmente incorporam uma variedade de fatores. Fatores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do indivíduo, a gravidade da doença, a rotina de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do composto particular empregado, se um sistema de liberação de fármaco é utilizado, se um estado de doença aguda ou crônica está sendo tratada ou profilaxia é conduzida ou se outros compostos ativos são administrados além dos compostos fornecidos aqui (por exemplo, sal de L-arginina de Composto 1) tal como parte de uma combinação de fármaco. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições fornecidos aqui é selecionado de acordo com uma variedade de fatores como citado acima. Desse modo, o regime de dosagem real empregado pode variar amplamente e, portanto, pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e alguém versado na técnica reconhecerá que a dosagem ou regime de dosagem fora destas faixas típicas pode ser testado e, onde apropriado, pode ser usado nos métodos descritos aqui.
[000493] A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose simples ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro, ou mais subdoses por dia. A propria subdose pode ser também dividida, por exemplo, em diversas administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são administradas conforme considerado apropriado, em diversas, por exemplo, administrações de 2, 3, ou 4 partes. Se apropriado, dependendo do comportamento do indivíduo, pode ser necessário desviar acima ou abaixo da dose diária indicada.
[000494] Os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio para aqueles versados na técnica que as formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto fornecido aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato de um composto fornecido aqui.
[000495] Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, a seleção de um veículo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser um sólido, líquido, ou uma mistura de ambos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulação.
[000496] Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.
[000497] Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proproções adequadas e compactado para a forma e tamanho desejados.
[000498] Os pós e comprimidos podem conter quantidades de percentuais variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 por cento do composto ativo; entretanto, um técnico saberia quando quantidades fora desta faixa são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação"refere-se à formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo fornecendo uma cápsula, em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está desse modo, em associação com ela. Similarmente, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e losangos podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.
[000499] Para preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homonegeamente nela, como por agitação. A mistura homogênea derretida é em seguida vertida em moldes dimensionados convenientes, deixada resfriar e, desse modo, solidificar.
[000500] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos, visto que são conhecidos na técnica ser apropriados.
[000501] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções de água ou água- propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleagenosas ou aquosas injetáveis estéreis, podem ser formulados de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregaddos como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óloe fixo branco pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injectáveis.
[000502] Os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, podem desse modo, ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampoulas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume, ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem adotar tais formas, como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso.
[000503] Formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo ou suspendendo o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, agentes estabilizantes e espessantes adequados, como desejado.
[000504] Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[000505] São também incluídas preparações em forma sólida que são pretendidas ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, agentes dispersantes, espessantes, solubilizantes e similares.
[000506] Para administração tópica à epiderme, os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L-arginina de Composto 1, podem ser formulados como unguentos, cremes, ou como um emplastro transdérmico.
[000507] Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, de modo geral, conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
[000508] Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem losangos compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
[000509] Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um gotejador, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose simples ou múltiplas doses. No ultimo caso de um gotejador pu pipeta, isto pode ser obtido pela paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido, por exemplo, pode meio de uma bomba de spray de atomização com dosímetro.
[000510] A administração ao trato respiratório pode também ser obtida por meio de uma formulação de aerossol, em que o ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado. Se os compostos fornecidos aqui, tal como, o sal de L- arginina de Composto 1, ou composições farmacêuticas compreendendo-os, são administrados como aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, esta pode ser realizada, por exemplo, usando um spray, um nebulizador, um nebulizador de bomba, um aparato de inalação, um inalador com dosímetro ou um inalador de pó seco. As formas farmacêuticas para administração dos compostos fornecidos aqui como um aerossol podem ser preparadas por processos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica. Para sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos fornecidos aqui em água, misturas de água/álcool ou soluções de salina adequadas podem ser empregadas usando aditivos usuais, por exemplo, álcoo, benzílico ou outros conservantes adequados, realçadores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, propelentes usuais, por exemplo, incluem dióxido de carbono, CFCs, tais como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano; e similares. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada pela provisão de uma válvula com dosímetro.
[000511] Em formulações destinadas para adminsitração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de 10 mícrons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para fornecer a liberação prolongada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
[000512] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens de bolhas, dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[000513] As preparações farmacêuticas estão preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frasconetes ou ampoulas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losango por si só, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
[000514] Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são composições preferidas.
[000515] Como serão reconhecidas, as etapas dos métodos fornecidos aqui não necessitam ser realizadas em qualquer número particular de vezes ou em qualquer sequência particular. Objetivos, vantagens adicionais e novos aspectos da invenção(s) tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica sob o exame dos seguintes exemplos da mesma, que são destinados ilustrar e não se destinam a ser limitantes.
EXEMPLOS
[000516] Os compostos descritos aqui e suas sínteses são também ilustrados pelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são fornecidos para também definer a invenção sem, entretanto, limitar a invenção aos particulares destes exemplos. Os compostos descritos aqui, supra e infra, são nomeados de acordo com o AutoNom versão 2.2, CS ChemDraw Ultra Versão 9,0,7, ou ChemBioDraw Ultra 12,0,2.1076. Em certos casos, nomes comuns são usados e entende- se que estes nomes comuns seriam reconhecidos por aqueles versados na técnica.
[000517] Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H NMR) foram registrados em um Bruker Avance III-400 equipado com uma sonda BBFO de 5 mm. Desvios qupimicos são fornecidos em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. As abreviações NMR são usadas como segue: s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, bs = singleto amplo, sxt = sexteto. Irradiações de micro-ondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em sílica gel 60 F254 (Merck), cromatografia de camada fina preparatória (prep TLC) foi realizada em placas PK6F de sílica gel 60 Â 1 mm (Whatman) e cromatografia de coluna foi realizada em um coluna de silica usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi feita sob um evaporador giratório Büchi. Celite® 545 foi usado para filtragem de paládio.
[000518] LCMS espec: HPLC- Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD:G1315B; Autoamostrador: G1367B; Espectrômetro de massa - Agilent G1956A; fonte de ionização: ESI; Fluxo de gás de secagem:10 L/min; Pressão de nebulizador: 2,81 kg/cm2 (40 psig); Temperatura de gás de secagem: 350°C; Voltagem capilar: 2500 V) Software: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.
Exemplo 1: Preparação e Cristalização de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidroci- clopenta[b]indol-3-il)acético como Morfologia de Esferólito Cristalina.
[000519] Uma mistura de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etila (29,0 g, 59,7 mmol, 1,00 equiv.), lipase B (Candida antarctica, imobilizada, 1,45 g), e tampão de fosfato de potássio aquoso (pH 7,8 ± 0,2, 1,0 M, 21,75 mL) em acetonitrila (268,5 mL) foi agitada sob nitrogênio a 40°C durante pelo menos 8 horas e até a concentração de produto (isto é, ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético) ser > 40% de área por HPLC. Em seguida, enquanto a mistura de reação foi agitada a 20°C, seu pH foi ajustado para 4 a 6 por adição de ácido cítrico aquoso a 1,0M (26,1 mL). Após remoção de sólidos por filtragem, lavagem do reator, em seguida a massa filtrada com acetonitrila (3 x 10 mL), e remoção de acetonitrila por destilação a vácuo, a mistura de produto foi dividida entre acetato de etila (58 mL) e água (58 mL). A fase de acetato de etila foi lavada com água (2 x 58 mL) e em seguida com salmoura (3 x 58 mL) pelo menos duas vezes e até o pH da lavagem com salmoura ser de 4 a 7, e o nível de ácido cítrico na fase de acetato de etila foi verificado ser < 0,1% por espectroscopia de 1H NMR. Acetato de etila foi substituído com 2-propanol (3 x 87 mL) por destilação a vácuo. Após remoção completa de acetato de etila ser verificada por espectroscopia de 1H NMR, a solução de 2-propanol (10 mL/g de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético) de produto foi filtrada e analisada tanto por HPLC aquiral quanto quiral para determinar a concentração de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético e para determinar o teor do ácido de enantiômero correspondente (isto é, ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético). A solução foi concentrada para um óleo e uma porção da qual foi usada na preparação do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como descrito abaixo.
[000520] Uma mistura de produto de 2-propanol contendo quantidades aproximadamente iguais de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético (3,0 g, 6,56 mmol, 1,000 equiv.) e (S)-etil éster correspondente foi agitado com 2-propanol (50 mL) a 60°C. Após 5 minutos, material de semente de sal de L-arginina (0,06 g) foi adicionado e agitado durante 10 minutos. Em seguida, uma solução aquosa a 2,27 M pré-aquecida de L-arginina (2,89 mL, 6,56 mmol, 1,00 equiv.) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos à mistura a 60°C para formar o sal cristalino de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. A suspensão amarelada foi agitada (em aproximadamente 100 rpm) durante 60 minutos. A mistura foi resfriada para 25°C ± 5°C em uma faixa de 0,5°C por minuto. O sal de L-arginina foi isolado por filtragem e lavado com 2-propanol (3 x 3 mL) e em seguida, acetato de etila (3 x 3 mL) até nenhuma impureza de massa úmida exceder 1% de área por HPLC. O produto foi em seguida secado a vácuo a 40°C ± 5°C durante 5 horas, para fornecer 3,356 g (40,5% de produção) de sal cristalino de L-arginina como esferólitos (Figura 1 mostra os esferólitos usando microscopia eletrônica de varredura (SEM) e Figura 2 mostra os esferólitos usando microscopia de luz polarizada (PLM), com os esferólitos exibindo cruzamentos característicos quando visualisados sob polares cruzados); HPLC: 99,2% de área (aquiral), 98,8% de p/p (aquiral), e 99,5% de área (quiral); DSC 201,97°C; tamanho de partícula: comprimeiro médio 23,58 µm, desvio padrão 11,46, mínimo 6,7, máximo 47,38 µm por PLM.
Exemplo 2: Preparação e Cristalização de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acético.
[000521] Uma mistura de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etila (21,86 kg, 45,0 mol, 1,000 equiv.), lipase B (Candida antarctica, imobilizada, 0,64 kg), e 18,4 kg de tampão de fosfato de potássio aquoso (pH 7,8 ± 0,2, 1,0 M) em 161,0 kg de acetonitrila foi agitada sob nitrogênio a 40°C ± 5°C durante pelo menos 8 horas e até a concentração do produto (isto é, ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético) ser > 40% de área por HPLC. Em seguida, enquanto a mistura de reação foi agitada a 25°C ± 5°C, the pH foi ajustado para 4 a 5 por adição de ácido cítrico aquoso a 1,0M. Após remoção de sólidos por filtragem e remoção de acetonitrila por destilação a vácuo, a mistura de produto foi dividida entre acetato de etila (40,8 kg), água (44,6 kg) e salmoura (6,7 kg). A fase de acetato de etila foi lavada com salmoura (2 x 54 kg) pelo menos duas vezes e até o pH da lavagem com salmoura ser de 4 a 6, e o nível de ácido cítrico na fase de acetato de etila foi verificado ser < 0,1% por espectroscopia de 1H NMR. Acetato de etila foi substituído com 2-propanol (106 kg) por destilação a vácuo. Após remoção completa de acetato de etila ser verificada por espectroscopia de 1H NMR, a solução de 2-propanol de produto foi diluída com 53,2 kg de 2-propanol, filtrada, e analisada tanto por HPLC aquiral quanto quiral para determinar a concentração de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e para determinar o ácido de nentiômero correspondente (isto é, ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(tri- fluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il) acético).
[000522] Uma mistura de produto de 2-propanol contendo quantidades aproximadamente iguais de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e o (S)-etil éster correspondente foi ajustado para 16,7 L/kg do (R)- ácido adicionando 2-propanol e agitada a 60°C ± 5°C. Material de semente de sal de L-arginina de Composto 1 (0,18 kg) foi adicionado. À mistura foi adicionada uma solução aquosa de L-arginina (2,27 M, 3,63 kg, 20,8 mol, 0,463 equiv. em 9,12 kg de água, pré-aquecida para 60°C ± 5°C) para cristalizar o sal de L-arginina de Composto 1. A mistura foi lentamente resfriada para 25°C ± 5°C e após a cristalização ser concluída, o sal de L-arginina de Composto 1 foi isolado por filtragem e lavado com 2-propanol (45 kg), e em seguida acetato de etila (97,4 kg) até nenhuma impureza de massa úmida exceder 1% de área por HPLC. O produto foi em seguida secado a vácuo a 40°C ± 5°C, peneirado, e embalado sob nitrogênio para fornecer 12,15 kg (42,7% de produção) de sal não moído de L-arginina de ácido (R)-2-(7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético. A morfologia foi constatada ser diferente daquela descrita no Exemplo 1. A morfologia foi caracterizada como um pó muito fino, que consiste em aglomerados em camadas apertadas, pequenos, flocos finos, e fragmentos irregularmente moldados, muito finos (veja a Figura 3A e Figura 3B). HPLC: 99,5% de área (aquiral); DSC: 204.11°C (início de fusão); Tamanho de partícula: 14 µm (comprimento médio), 1,94 µm mínimo e 54,79 µm máximo com base em PLM.
[000523] Quatro lotes (isto é, Lotes J1, J2, J3, e J4) do sal de L- arginina de Composto 1, totalizando 45,82 kg, foram fabricados de 88,4 kg de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etila com o Lote J2 sendo descrito diretamente acima, e os Lotes J1, J3, e J4 sendo preparados substancialmente pelo mesmo procedimento como descrito para o Lote J2. As produções quanto ao sal de L-arginina não moído seco com base em etil éster variaram de 39,4 % em mol a 43.6 % em mol e pesaram 42,2 % em mol. As impurezas de produto total com base em HPLC aquiral variaram de 0,5% de área a 1,2% de área e pesaram 0,8% de área. Os níveis de (S)-ácido correspondentes foram menores do que o limite de quantificação (0,7% de área).
[000524] Além do Lote J2, a mosfologia de Lote J1 foi também analisada por microscopia. A morfologia quanto ao Lote J1 foi caracterizada como flocos lamelares finos (empilhados), em camadas em aglomerados que estavam em camadas apertadas e os aglomerados não muito porosos (veja a Figura 4A e Figura 4B). As diferenças foram observadas quanto às morfologias para os Lotes J1 e J2.
[000525] Todos os quatro Lotes foram reprocessados por recristalização de 2-propanol aquoso, como descrito abaixo no Exemplo 3.
Exemplo 3: Preparação da Morfologia ou hábito cristalino de placa por Recristalização de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000526] Uma suspensão do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético (8,20 kg, 12,981 mol) em uma mistura de 2-propanol (34,35 kg) e água de USP (7,71 kg) foi aquecida para 75°C com agitação a 100 rpm sob atmosfera de nitrogênio para fornecer uma solução que foi também aquecida a 78°C durante 0,5 hora. Em seguida, a solução foi resfriada para 66°C durante 1,5 hora e agitada a 61°C a 66°C durante cerca de 0,75 hora. 2-Propanol (10,05 kg) foi adicionado durante 1 hora e 15 minutos e agitadi a 67°C durante 1 hora. A suspensão foi aquecida para 72°C a 74°C para fornecer uma solução com alguns particulados não dissolvidos e agitada a 81 rpm durante 39 minutos naquela temperatura. A suspensão foi resfriada para 67°C durante 61 minutos e agitada a 67°C durante 34 minutos, e 2-propanol (10,06 kg) foi adicionado durante 1 hora 11 e minutos para manter a temperatura a 65°C. A suspensão foi agitada a 66°C durante 1 hora. A suspensão foi em seguida aquecida para 70°C a 74°C durante 55 minutos para manter alguns cristais não dissolvidos. A suspensão foi em seguida resfriada para 65°C durante 1 hora e 51 minutos e agitada a 60°C a 65°C durante mais 55 minutos, e 2-Propanol (10.71 kg) foi adicionado a 65°C durante 1 hora e 15 minutos. A suspensão foi agitada a 66°C durante 1 hora e 57 minutos. Em seguida, a suspensão foi aquecida novamente para 75°C durante 1 hora, agitada a 75°C a 78°C durante 40 minutos, e gradualmente resfriada para 67°C durante aproximadamente 1 hora. A suspensão foi agitada a cerca de 66°C a 67°C durante 34 minutos e a suspensão foi também resfriada para 20°C durante 10 hora e 48 minutos e continuada agitar durante mais 6 horas e 10 minutos antes da filtragem. A suspensão resultante foi filtrada. A massa filtrada foi enxaguada com 19,31 kg de 2-propanol. Nenhum problema de filtragem foi observado. A massa filtrada foi secada sob vácuo a cerca de 40°C para fornecer 7,44 kg (91% de produção) do sal de L-arginina de Composto 1 como um sólido esbranquiçadas. Os sólidos foram desagregados usando um moinho Fitz a 1000 rpm usando a posição dianteira do martelete. O sal de L- arginina moído (7,36 kg, 89.8% de produção) foi embalado para armazenagem. A Figura 5A mostra as placas usando microscopia de luz polarizada (PLM). DSC: 207,19°C; PLM: Comprimento médio: 80 µm, (desvio padrão de 65 µm), 12 µm mínimo e 266 µm máximo. A Figura 5B mostra uma cópia de Figura 5A que foi modificada para adicionar um esbouço de uma placa livre substancialmente intacta/completa com uma forma hexagonal alongada.
[000527] Quatro lotes do sal de L-arginina (44,95 kg, descritos no Exemplo 2) foram recristalizados para cinco lotes de sal de L-arginina, totalizando 33,19 kg. O Lote A3 foi preparado como descrito diretamente acima. Os Lotes A1, A2, A4, e A5 foram preparados substancialmente pelo mesmo procedimento como descrito para o Lote A3. Para estes lotes, as impurezas totais por HPLC aquiral foram de cerca de 0,1% de área, e os ensaios aquirais foram de 100,0% em p/p - 101,2% em p/p e medidos 100,3% em p/p. Os níveis de (S)-ácido correspondentes foram abaixo do limite de quantificação a 0,14% de área. As temperaturas de início de DSC para as cinco bateladas são mostradas abaixo na TABELA A1. TABELA A1 a Preparado usando um processo similar como descrito no Exemplo 3 b Preparado como especificamente descrito no Exemplo 3
Exemplo 4: Preparação da Morfologia ou hábito cristalino de placa de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético de 2-(7-(4- Ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-Etila.
[000528] Três métodos, referidos como o Método 1, Método 2, e Método 3, são descritos neste exemplo. Em cada método, o hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b] indol-3-il)acético foi preparado por hidrólise enzimática do (R/S)-etil éster correspondente no (R)-ácido, seguido pela adição de um procedimento de formação de sal de L-arginina modificado em comparação com aquele que foi anteriormente descrito no WO2011/094008. Por conseguinte, estes métodos descrivem o isolamento do sal de L-arginina diretamente como o hábito cristalino de placa livre sem uma etapa de recristalização.
[000529] Estes métodos permitem o isolamento dirento do hábito cristalino de placa livre do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético partindo do (R/S)-etil éster correspondente, sem qualquer isolamento direto de qualquer intermediário.
Exemplo 4.1: Método 1, Preparação de uma Morfologia Cristalina de placa de sal de L-arginina de Ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluoro- metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]-indol-3-il)acético.
[000530] Uma solução contendo 942 mg (6,92 mmol) de fosfato de otássio monobásico dissolvidos em 7,0 g de água foi adicionada à solução de fosfato de potássio dibásico contendo 12,0 g (68,90 mmol) dissolvido 69,2 g de água. Uma verificação da solução de tampão forneceu um pH típico de 7-8.
[000531] A um frasco de base redonda de dois gargalos de dois litros, mecanicamente agitado foram adicionados 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)ace- tato de (R/S)-etila (100,0 g, 206,0 mmol) e acetonitrila (700,0 g, 886 mL) para formar uma suspensão. O frasco foi ajustado com um condensador de refluxo e uma almofada de nitrogênio. À suspensão foi adicionada a solução de tampão de fosfato de potácio, seguida pela adição 4,0 g de Lipase B, Candida antarctica, imobilizada. Uma verificação do pH forneceu uma leitura típica de 7-8. A mistura de reação foi aquecida para uma temperatura interna de 40°C a 45°C até o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético estar presente em uma quantidade > 45 % de área (porém menos do que 50 % de área) por HPLC. A mistura de reação foi ajustada para a pH 4 a 5 por lenta adição de uma solução contendo 9,0 g (46,84 mmol) de ácido cítrico dissolvido em 47,0 g de água. Os sólidos foram filtrados e lavados com 150 g (190 mL) de acetonitrila. Os filtrados foram combinados e concentrados para 101 g usando um evaporador giratório sob vácuo (banho a 55°C, pressão caindo para 25 mmHg). O resíduo foi dissolvido em 200 g (222 mL) de acetato de etila. Com boa agitação, 200 g de água foram adicionados, seguido pela adição 39,5 g de salmoura de cloreto de sódio saturado. Após agitar durante 5 minutos, as placas foram deixadas separar-se e os orgânicos foram lavados com uma solução de cloreto de sódio (3 x 150 mL, cada solução preparada usando 100 mL de cloreto de sódio saturado e 50 mL de água). Os orgânicos foram concentrados para 107 g usando um evaporador giratório sob vácuo (banho a 55°C, pressão caindo para 20 mmHg). O resíduo foi dissolvido em 80 g (101 mL) de 2-propanol e concentrado para 140 g, usando um evaporador giratório sob vácuo (banho a 55°C, pressão caindo para 20 mmHg). O resíduo foi diluído com 2-propanol para um peso de 300 g (160 g de 2-propanol, 202 mL, foram adicionados). A solução foi passada através de um filtro de porosidade média, e em seguida transferida para um vaso de reação revestido de um litro. O vaso de reação foi equipado com um agitador suspenso, pás de agitação curvadas, condensador de refluxo, sonda de temperatura interna, e controle de aquecimento/resfriamento Mini Huber. Um adicional de 100 g de 2-propanol foram usados na transferência. A solução de produto, que continha um total de 300 g (379,7 mL) 2- propanol esyava clara, não contendo nenhum sólido ou turbidez detectável. À solução agitada foram adicionados 23,4 g de água seguidos pela adição 17,94 g de L-arginina sólida, (103,0 mmol, 0,5 eq. com base em (R/S)-etil éster). A mistura de reação foi aquecida para uma temperatura interna de 40°C. A mistura de reação mudou a consistência após 5 minutos, e em seguida a mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 76°C. À suspensão foi adicionada água gota a gota até quase todos os sólidos estarem em solução (31,5 g). A temperatura interna foi ajustada para 80°C para formar uma solução. com a temperatura interna a 83°C, 3,3 g do sal de L-arginina foram adicionados por semeadura. O sal de L-arginina dissolvido na solução. A solução agitada resultante foi resfriada para uma temperatura interna de 70°C e 2-propanol foi adicionado gota a gota até a solução tornar-se turva (40,3 g adicionado durante 20 minutos). A mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 75°C-80°C e uma solução clara formou-se. À solução, uma quantidade adicional de 1,2 g do sal de L-arginina foi adicionada por semeadura. A mistura semeada, 2- propanol foi adicionado gota a gota (45 g durante 90 minutos). A suspensão resultante foi mantida a 80°C durante 10 minutos antes do reinício da adição de gota a gota de 2-propanol. Três adições (79,0 g, 78,5 g, e 79.1 g) foram feitas, cada qual tomando aproximadamente 75 minutos com retenções de 10 minutos entre elas. Após a última adição, o controlador de temperatura foi programado para resfriar a jaqueta de 85°C a 20°C durante 6 horas e manter.
[000532] A mistura agitada foi submetida a dois ciclos de aquecimento para uma temperatura interna de 70°C a 72°C e o resfriamento para 20 durante 4 horas. Após o segundo ciclo, a mistura foi mantida a 20°C e uma amostra foi verificada por PLM. O PLM mostrou apenas placas (veja a Figura 11). A mistura foi aquecida para uma temperatura interna de 55°C a 60°C, mantida durante 1 hora, e em seguida resfriada lentamente (3 horas) para 30°C. Após uma retenção de 30 minutos, a mistura foi aquecida para 50°C a 55°C, mantida durante 1 hora e em seguida resfriada lentamente (3 horas) para 20°C e mantida.
[000533] Os sólidos foram isolados por filtragem usando um filtro de papel de porosidade media e uma leve redução de pressão (60 mmHg redução de atmosférica). A massa filtrada foi lavada (ressuspensão) com 125 g de 2-propanol e seguida com uma lavagem de deslocamento com 75 g de 2-propanol. A massa semisseca foi lavada (ressuspensão) com 100 g de acetato de etila seguido pela adição lavagem de deslocamento com 100 g de acetato de etila. A massa foi secada em um forno a vácuo (40°C, vácuo local elevado) para fornecer 65,2 g do sal de L-arginina como um sólido esbranquiçadas (placas, veja a Figura 12A) com uma temperatura de início de 205,6°C por DSC (Figura 12B). Produção = 100 x ((65,2 g - 4,5 g de sementes)/65,05 g = 93,3% com base em 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acetate de (R)-etila (isto é,metade da mistura racêmica do material de partida 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) -benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de etila). Análise de HPLC quiral HPLC mostrou 99,61% de área de Composto 1.
Exemplo 4.2: Método 2, Preparação de uma Morfologia Cristalina de placa de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluoro- metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]-indol-3-il)acético.
[000534] Uma solução de tampão a 1,0M (pH de 7-8) foi preparade misturando uma solução de fosfato de potássio monobásico (942 mg, 6,92 mmol) em 7,0 g de água com uma solução contendo de fosfato de potássio dibaásico (12,0 g, 68,90 mmol) em 69,2 g de água.
[000535] Em um frasco de base redonda de três gargalos de 2 litros, magneticamente agitado, ajustado com um condensador de refluxo e mantido sob nitrogênio, 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de etila (100,0 g, 206,0 mmol, 1,000 equiv.) foi suspenso em acetonitrila (700,0 g). À suspensão, a solução de tampão de fosfato de potássio a 1,0M foi adicionada seguido pela adição 3,1 g de Lipase B, Candida antarctica. Uma verificação de pH forneceu uma leitura típica de 7-8. A mistura de reação foi em seguida aquecida em um banho de óleo a 45°C até que o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético fosse maior do que 44% de área por HPLC aquiral.
[000536] A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o pH da mistura de reação foi ajustado para 4-5 com uma lenta adição de uma solução contendo de ácido cítrico (9,0 g, 46,84 mmol) dissolvido em 47,9 g de água. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetonitrila (150 g). Os filtrados foram combinados e concentrados para 121,4 g usando um evaporador giratório sob vácuo (banho a 55°C, pressão caindo para 141 mmHg). O resíduo foi dissolvido em 200 g de acetato de etila. Com boa agitação, 200 g de água foram adicionados, seguido pela adição 39,5 g de salmoura de cloreto de sódio saturado. Após agitar durante 5 minutos, as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada três vezes sequencialmente com soluções, cada qual contendo 100 mL de salmoura de cloreto de sódio saturado e 50 mL de água. Os orgânicos foram concentrados para 116,9 g usando um evaporador giratório sob vácuo (banho a 55°C, pressão caindo para 139 mmHg). O resíduo foi dissolvido em 180 g de 2-propanol. A batelada foi concentrada. O resíduo foi tratado novamente com 180 g de 2-propanol e concentrado para 121,1 g usando um evaporador giratório sob vácuo (mesmas condições, realizadas como uma perseguiçãode acetato de etila). O resíduo foi diluído com 2-propanol (113 g) para um peso de 234 g. A solução foi passada através de um filtro de porosidade média e em seguida transferida para um vaso de reação de camisa de 1 L. O vaso de reação foi equipado com um agitador suspenso, pás de agitação curvadas, condensador de refluxo, sonda de temperatura interna, e controle de aquecimento/resfriamento Mini Huber. Um adicional de 2- propanol (187,3 g) foi usado para enxágues e tranferência. A quantidade total de 2-propanol foi de 300,1 g. O material foi uma solução.
[000537] À solução agitada, L-arginina (17,94 g, 103,0 mmol, 0,500 equiv. com base em (R/S)-etil éster) foi adicionado seguido pela adição 53,8 g de água. A mistura de reação foi aquecida para uma temperatura interna de 81°C durante 1 h 15 min para fornecer uma solução clara. No mesmo estágio, o teor de água de mistura de 2- propanol aquoso foi de 15,2% de p/p. Com a temperatura interna a 81°C, 2,01 g de sementes (sal de L-arginina de Composto 1) foram adicionados. Os cristais de semente não se dissolveram totalmente. A mistura foi agitada durante 15 minutos a 80°C-81°C. A mistura de semente agitada a 150 rpm, 2-propanol foi adicionado por uma bomba com dosímetro (329,3 g durante 7 h 30 minutos). Neste estágio, o teor de água de mistura de 2-propanol aquoso é 7,9% de p/p. A taxa de agitação foi aumentada para 180 rpm. Após a adição de 2-propanol, o controlador de temperatura foi programado para resfriar a jaqueta de 80°C a 23°C durante 5 horas e manter a 23°C.
[000538] Após agitação durante a noite, uma amostra de 500 mg de a suspensão de reação foi centrifugada. Os sólidos foram suspensos com 0,5 mL de acetato de etila, centrifugados, e os sólidos resultantes foram secados a 40°C em um forno a vácuo a 100 mm Hg. A sobreposição de PXRD da amostra com o Lote A5 (placas, veja a Tabela A) mostrou que a amostra foi a mesma fase cristalina como o Lote A5 (Figura 13). O PLM mostrou predominantemente a morfologia de placa com placas de até ~200 mícrons por observação visual com alguns agregados de placas e fragmentos de placa (Figura 14).
[000539] A suspensão de reação foi submetida a dois ciclos de aquecimento para uma temperatura interna de 75°C-78°C, mantida durante 45 min, e o resfriamento para 24°C durante 5 horas. Após o primeiro ciclo, uma amostra de 500 mg da mistura mantida a 24°C foi centrifugada, e os sólidos resultantes foram suspensos em 0,5 mL de 2-propanol. Os sólidos resultantes obtidos por centrifugação de 2- propanol foram novamente suspensos em 0,5 mL de acetato de etila, centrifugados, secados a 40°C em um forno a vácuo a 100 mm Hg, e verificados quanto à morfologia. PLM mostrou predominantemente a morfologia de placa com alguns agregados. DSC mostrou uma fusão bimodal. A mistura no reator de jaqueta foi mantida a 24°C e em uma taxa de agitação de 180 rpm.
[000540] Os sólidos foram isolados por filtragem usando um filtro de papel de média porosidade e uma leve redução de pressão. O tempo de desumidificação inicial foi de 90 minutos. A massa filtrada foi lavada com 79 g de 2-propanol (por um método de ressuspensão) e com 79 g de 2-propanol (por um método de deslocamento). O tempo de desumidificação total para as lavagens de 2-propanol foi de 45 min. A massa semisseca foi lavada com 90,2 g de acetato de etila (por im método de ressuspensão) e com 90,2 g de acetato de etila (por uma lavagem de deslocamento). O tempo de desumidificação total para as lavagens de acetato de etila foi de 40 min. A massa foi secada em um forno a vácuo (a 40°C e 120 mm Hg) para fornecer 60,4 g (46,45% de produção com base em (R/S)-etil éster usado para resolução enzimática e corregida quanto à quantidade de semente adicionada de sal de L-arginina de Composto 1) do sal de L-arginina de Composto 1 como um sólido esbranquiçadas. A análise de HPLC quiral mostrou 99,78% de área de Composto 1.
Exemplo 4.3: Método 3, Preparação de Uma Morfologia Cristalina de placa de sal de L-arginina de Ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluoro- metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]-indol-3-il)acético (Lote 06GSp).
[000541] Uma mistura de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)- etila (100,0 g, 206,0 mmol, 1,000 equiv.), lipase B (4,0 g, Candida antarctica, imobilizada), e tampão de fosfato de potássio aquoso (pH 7,8 ± 0,2, pH=8,0 para esta batelada) em acetonitrila (886 mL) foi agitada sob nitrogênio a 40°C ± 5°C durante pelo menos 6 h (24 h para esta batelada) e até a concentração de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético ser de > 40 % de área por HPLC (48,4% de área, para esta batelada). Subsequentemente, enquanto a mistura de reação foi agitada a 25°C ± 5°C, o pH foi ajustado para 4 a 5 por adição de ácido cítrico aquoso (9,0 g). Após remoção de sólidos por filtragem e remoção de acetonitrila por destilação a vácuo, a mistura de produto foi dividida entre acetato de etila (222 mL) e água (200 mL). A fase de acetato de etila foi lavada com salmoura pelo menos duas vezes e até que o pH fosse maior do que ou igual a 4. Acetato de etila foi substituído com isopropanol (duas vezes, 101 mL e 202 mL) por destilação a vácuo. Após remoção completa de acetato de etila (verificada por GC < 0,5 % de área, 0,41% para esta batelada), a solução de isopropanal de produto foi aquecida para 60°C ± 5°C, em seguida resfriada para < 40°C, filtrada e analisada por HPLC para determinar a concentração de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b] indol-3- il)acético (ácido carboxílico livre). Isopropanol foi adicionado ou removido (vácuo destilado) para fornecer uma solução do (R)-ácido carboxílico livre em isopropanol com uma concentração na faixa de 1114 % em peso, para esta batelada, a concentração foi de 12,4%.
[000542] A solução de produto de isopropanol foi tratada com uma quantidade calculada de água (23 g) e L-arginina (15,9 g) e aquecida para 83°C ± 2°C. Nesta temperatura, água (28,1 g) foi adicionada até os sólidos dissolverem-se. Subsequentemente, a solução foi resfriada para 73 °C ± 2°C e foi tratada com isopropanol (26,1 g) para obter uma solução nebulosa. A solução foi aquecida para 75°C ± 2°C e os cristais de semente do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]-indol-3-il) acético (1,2 g) foram adicionados. À mistura de semente foi adicionado isopropanol (280 g) durante pelo menos 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para 20°C ± 2°C dentro de um período de 6 h.
[000543] Os ciclos de aquecimento/resfriamento foram conduzidos da seguinte maneira. A mistura de produto agitada foi aquecida para 71°C ± 2°C e em seguida resfriada durante 4 h a 21 °C ±2°C. A mistura foi em seguida aquecida para 60°C± 2°C, agitada naquela temperatura durante 60 ± 10 min antes de ser resfriada durante 3 h a 31°C ± 2°C. Após agitação a 31°C ± 2°C durante 25 ± 5 min, a mistura agitada foi aquecida para 50°C ± 2°C, agitada naquela temperatura durante 45 ± 5 min, e em seguida resfriada durante 3 h a 20°C ± 2°C. Os ciclos de aquecimento/resfriamento pode ser representadps como 71°C a 21°C a 60°C a 31°C a 50°C; temps ± 2°C, durante comparação com os ciclos descritos para outros lotes mostrados na TABELA 2A. A agitação a 20°C ± 2°C foi continuada durante pelo menos 2 h antes da suspensão ser filtrada.
[000544] Os sólidos foram isolados por filtragem (filtragem foi observada ser boa), a massa filtrada foi lavada primeiro por ressuspensão com isopropanol (100 g), em seguida por deslocamento com isopropanol (100 g), a seguir por ressuspensão com acetato de etila (100 g), e finalmente por deslocamento com acetato de etila (100 g). Nenhuma impureza simples foi detectada por análise de HPLC > 1,0 % de área. O produto foi secado a vácuo a 40°C ± 5°C até que a perda na secagem (LOD) passasse (< 2%, durante um período de 12h), fornecendo 54,9 g do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4- Ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]- indol-3-il)acético como placas cristalinas esbranquiçadascom 100,0 % de área por HPLC, teor de L-arginina de 27,5%, e pureza quiral de 99,67%.
[000545] Três bateladas adicionais foram preparadas de uma maneira similar ao procedimento acima, com as seguintes exceções aos seguintes detalhes mostrados na TABELA A2. TABELA A2
[000546] As temperaturas de início de DSC para todas as quatro bateladas são mostradas abaixo na TABELA A3. TABELA A3 a Preparado como descrito no Exemplo 4.3 b Preparado substancialmente como descrito para o Lote 06GSp e TABELA A2 Petição 870230078493, de 04/09/2023, pág. 186/214
Exemplo 5A: Formulações - Avaliação de Esferólitos e Placas sobre a Estabilidade de Formulação.
[000547] Para avaliar o efeito que as duas morfologias, esferólitos e placas, tinham sobre a estabilidade de formulação de comprimido do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzi- lóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, duas bateladas de comprimidos de núcleo foram fabricadas usando a mesma formulação como descrito na TABELA B e usando o mesmo processo de compressão direta descrito na Figura 15. TABELA B a a Tamanho da batelada (g) = 500; Peso do comprimido (mg) = 100
[000548] A TABELA C e TABELA D sumarizam os resultados de estabilidade sob condições de armazenamento aceleradas. Após 6 meses nas condições aceleradas, as impurezas totais (isto é, a soma das porcentagens de duas impurezas referidas como um Composto A e Composto B) foram de 0,93% para a formulação de esferólito e 0,51% para a formulação de placa. A estabilidade química de sal de L- arginina observada na formulação quanto aos comprimidos que foram fabricados utilizando a morfologia de placa foi melhorada em comparação com a estabilidade química do sal de L-arginina observada quanto aos comprimidos que foram fabricados utilizando a morfologia de esferólito.
[000549] Os dados de estabilidade para a morfologia de esferólito do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético após armazenamento de 6 meses a 40°C/75 % de umidade relativa são mostrados na TABELA C. TABELA C
[000550] Os dados de estabilidade com relação à morfologia de placa do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3- il)acético após armazenamento de 6 meses a 40°C/75% de umidade relativa são mostrados na TABELA D. TABELA D
[000551] Duas bateladas de comprimidos de núcleo (1 mg e 5 mg, utilizando o sal de L-arginina com a morfologia de placa) foram fabricados usando a mesma formulação como descrito na Tabela B (acima) e usando o mesmo processo de compressão direta descrito na Figura 15. Ambas as formulações doram embalaas em garrafas HDPE de 40cc com dessecante. A TABELA E e TABELA F mostram os resultados de um estudo de estabilidade a longo prazo de 24 meses concluído a 25°C e 60% de umidade relativa. TABELA E a Soma de percentagens de Composto A e Composto B. QL = Limite de quantificação (0,05%) TABELA F a Soma de percentagens de Composto A e Composto B. QL = Limite de quantificação (0,05%); ND = Não detectado
Exemplo 5B: Formulações com relação ao sal de L-arginina de Ácido (R)-2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidroci- clopenta[b]indol-3-il)acético.
[000552] Os comprimidos de núcleo foram fabricados usando a formulação como descrito na TABELA G e usando substancialmente o mesmo processo descrito na Figura 15. As quantidades do sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético foram calculadas de acordo com a porcentagem de origem sendo de 72,42% TABELA G
Exemplo 6: Comparação de Higroscopicidade entre as Placas e Esferólitos por análise de Sorção de Umidade Dinâmica (DMS).
[000553] Uma análise de sorção de umidade dinâmica (DMS) foi realizada no lote representativo A2 (veja, Exemplo 3, TABELA A) do sal de L-arginina de Composto 1 tendo a morfologia de placa e lote representativo H2 (preparado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 8, Método 2, Etapas G e H no WO2011/094008; e descrito na TABELA K, Exemplo 8 aqui) do sal de L-arginina de Composto 1 tendo a morfologia de esferólito. A análise de DMS foi realizada a 25°C e o sal de L-arginina de Composto 1 (morfologia de placa) mostrou ser não higroscópico, ganhando apenas 0,2% de peso a 90% de umidade relativa (FIGURA 16 e FIGURA 17). Por comparação, o sal de L-arginina de Composto 1 (morfologia de esferólito) ganhou entre 0,5% de peso (ciclo de adsorção) e 0,7% de peso (ciclo de dessorção) a 90% de umidade relativa e 25°C. A morfologia de placa foi observada ter higroscopicidade melhorada em comparação com a morfologia de esferólito.
Exemplo 7: Comparação de Difração de pó de raio X entre as Placas e Esferólitos.
[000554] Difração de pó de raio X (PXRD) mostrou que os Lotes A1 a A5 de Exemplo 3 (veja a Tabela A) foram cristalinos com padrões de compatibilidade, indicando a mesma fase cristalina (veja a Figura 18). Uma análise de PXRD foi realizada no lote representativo A2 (veja, Exemplo 3, TABELA A) do sal de L-arginina de Composto 1 tendo a morfologia de placa e lote representativo H2 (preparado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 8, Método 2, Etapas G e H in WO2011/094008; e descrito na TABELA K, Exemplo 8 aqui) do sal de L-arginina de Composto 1 tendo a morfologia de esferólito. Comparando o Lote A2 (morfologia de placa) ao Lote H2 (morfologia de esferólito), pode-se observer que amos os lotes compartilham a mesma fase cristalina, entretanto, o Lote A2 mostrou melhor difração e menor ruído de fundo (isto é,uma menor contribuição de halo amorfo) indicando um grau mais elevado de cristalinidade com relação às placas em comparação com os esferólitos (Figura 19).
[000555] Certos picos de difração de pó de raio X com relação ao lote representativo A2 do sal de L-arginina de Composto 1 (placas) são mostrados na TABELA H abaixo.
[000556] Certos picos de difração de pó de raio X com relação ao lote representativo H2 do sal de L-arginina de Composto 1 (esferólitos) são mostrados na TABELA I, abaixo. TABELA I Exemplo 8: Avaliação de Preparações de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético.
[000557] Certos procesoss para a preparação do sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético foram anteriormente descritos, veja o WO2010/011316 (veja o Exemplo 1,33) e WO2011/094008 (veja o
Exemplo 7, Método 1 Etapa B; e Exemplo 8, Método 1 e Método 2 Etapa H).
[000558] O sal de L-arginina de Composto 1 que foi preparado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 1,33 (WO2010/011316) foi observado ter uma morfologia por PLM como contendo agregados e esferólitos junto com as partículas finas cristalinas muito pequenas para identificar a morfologia. Em geral, a amostra foi fracamente cristalina e nenhuma plca foi observada. O mesmo procedimento foi também descrito no WO2011/094008 (veja o Exemplo 8, Método 1). Neste procedimento, o sal de L-arginina foi preparado partindo do ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta [b]indol-3-il)acético substancialmente puro.
[000559] O sal de L-arginina de Composto 1 preparado a partir do Exemplo 7, Método 1 Etapa B de WO2011/094008 foi observado ter uma morfologia por PLM, como contendo esferólitos com algumas partículas finas, veja a Figura 20. Com base na análise de PLM, o tamanho de partícula com relação à amostra é descrito na TABELA J. Neste exemplo, o sal de L-arginina de Composto 1 foi preparado na presença do (S)-etil éster, que permaneceu após a etapa de hidrólise enzimática. TABELA J 1 WO2011/094008
[000560] De uma maneira similar como descrito no Exemplo 7 Método 1, Etapa B, o sal de L-arginina de Composto 1 foi preparado partindo de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)-benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etila, como descrito no WO2011/094008, Exemplo 8, Método 2, Etapas G e H. Seis lotes do sal de L-arginina de Composto 1 foram preparados com um lote sendo especificamente descrito no Exemplo 8, Método 2, Etapas G e H (isto é, Lote H1) e cinco lotes adicionais (isto é,Lotes H2 a H6) do sal de L-arginina de Composto 1 sendo preparado usando substancialmente o mesmo procedimento. Cada lote foi observado ter a mesma fase cristalina e hábito de esferólito com uma temperatura de início de fusão variando de 203,00°C a 203,97°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial (DSC), veja a TABELA K. TABELA K 1Veja o Exemplo 8, Método 2 Etapas G e H 2Preparado por um processo similar como descrito para o Lote H1
[000561] Com base nos seis lotes descritos no WO2011/094008, quatro (4) novos lotes adicionais (isto é,J1 a J4) foram preparados usando substancialmente o mesmo procedimento (veja o Exemplo 2). Cada um destes novos lotes iniciaram com pelo menos 21,9 Kg de 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo- penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etila. Cada lote foi preparado usando a hidrólise enxzimática seletiva de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)-etila para fornecer o ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluoro- metil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético correspondente (isto é,Composto 1). Na etapa seguinte e sem isolamento direto de Composto 1, à solução (isto é,compreendendo Composto 1, (S)-etil éster, isopropanol, e água) foi adicionada a solução aquosa pré-aquecida de L-arginina para formar o sal de L- arginina de Composto 1. Após formação, a mistura crua compreendendo o sal de L-arginina de Composto 1 foi submetida a uma série de etapas de lavagens e filtração como descrito na Figura 21. Dois dos quatro lotes (isto é,Lotes J1 e J2) foram analisados por microscopia. Estes dois lotes foram observados ter uma morfologia diferente (veja o Exemplo 2) com respeito um ao outro e cada qual foi também observado ser diferente da morfologia de esferólito ou hábtido observado com relação aos seis lotes descritos no WO2011/094008.
[000562] Além da formação de diferentes morfologias, foi também constatado que cada processo usado para preparer os quatro lotes do sal de L-arginina de Composto 1 de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acetato de (R/S)- etila resultou em diversos desvios de processo indesejados daqueles observados para os seis lotes descritos no WO2011/094008. Após formação do sal de L-arginina de Composto 1, a suspensão de produto resultante foi transferida para um secador de filtro para iniciar a série de etapas de lavagens e filtração como descrito na Figura 21. Inesperadamente, as etapas de filtração foram observadas ser excessivamente longas, ineficientes, e finalmente ofuscadas do filtro. As ineficiências da filtração induziram à transferência de material excessivamente úmido do secador de filtro para as bandejas de secagem, desse modo, resultando em outros retardos de processamento devido aos tempos de secagem longos para obter especificação (isto é,perda na secagem < 2% por peso). Os tempos de filtração aproximados são mostrados na TABELA L. TABELA L 1Sumário de tempos de filtração totais 1 a 4 2Preparada como descrito no Exemplo 2; Lotes J1, J3, e J4 foram preparados de uma maneira similar . 3Não requerido
[000563] Surpreendentemente, constatou-se que os novos processos, como descrito aqui, forneceram o sal de L-arginina de Composto 1 como um hábito de placa livre, em vez da morfologia observada com relação aos lotes anteiores (isto é, os seis (6) lotes descritos no WO2011/094008, veja a TABELA K; e os dois lotes analisados como acima descrito (Lotes J1 e J2), veja a TABELA L). A morfologia de placa resultou em diversas vantagens, tais como, filtrações melhoradas, grau mais elevado de cristalinidade, higroscopia melhorada, e estabilidade de formulação melhorada.
Exemplo 9: Difração de pó de raio X.
[000564] Os dados de difração de pó de raio X (PXRD) foram coletados em um difractômetro de pó X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) com uma fonte de Cu estabelecida a 45 kV e 40 mA, radiação de Cu(Ka) e um detector X'Celerator. Amostras foram adicionadas ao suporte de amostra e alisadadas planas com uma espátula e papel de peso. Com a centrifugação das amostras, difractogramas de raio X foram obtidos por uma varredura de 12 minutos durante a faixa de 2- theta 5-40 °2?. Os dados de difração foram revisados e analisados com o Software X'Pert Data Viewer, versão 1,0a e Software X’Pert HighScore, versão 1,0b.
Exemplo 10: Calorometria de Varredura Diferencial.
[000565] Estudo de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi conduzido usando um TA Instruments, Q2000 em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. O instrumente foi calibrado quanto à temperatura e energia usando o ponto de fusão e entalpia de fusão de um padrão de índio. Os eventos térmicos (dessolvação, fusão, etc.) foram avaliados usando software Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1,0,16. As amostras foram pesadas em panelas de Al e varreduras realizadas a partir de ~25°C a ~270°C em uma taxa de 10°C/min.
Exemplo 11: Análise Termo Gravimétrica.
[000566] A análise termogravimétrica (TGA) foi conduzida usando um TA Instruments TGA Q500 ou Q5000 em uma taxa de aquecimento de 10°C/min. O instrumento foi calibrado usando um peso padrão para o equilíbrio, e padrões de Alumel e Níquel para o forno (Medições de ponto Curie). Os eventos térmicos tal como perda de peso são calculados usando o software Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1,0,16.
Exemplo 12: Análise de Sorção de Umidade Dinâmica.
[000567] A análise de DMS foi realizada usando um TA Instruments Q5000 SA (EQ2418). O desempenho do instrumento foi verificado internamente. As amostras foram adicionadas a um suporte de amostra tarada na balança Q5000 SA. A amostra foi secada a 40°C e em seguida analisada a 25°C com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa e uma fase de dessorção de 90% de umidade relativa a 10% de umidade relativa.
Exemplo 13: Microscopia.
[000568] A microscopia foi realizada usando um Nikon Eclipse E600 POL (EQ0124), com uma camera digital Nikon DS Fi1 (EQ0123). O programa de software Nikon (NIS-Elements BR 3,0) foi usado para coletar fotomicrografias. O desempenho do instrumento foi verificado internamente. As amostras foram preparadas colocando uma pequena quantidade de sólido em uma lâmina de vidro, adicionando uma gota de óleo mineral a uma cobertura de vidro, colocando óleo e cobertura sobre a amostra, e suavemente pressionando para baixo com um dedo com luva.
Exemplo 14: Método de Área de Superfície Específica de BET (Brunauer, Emmett, e Teller).
[000569] Em geral, as áreas de superfície específica para os Lotes A1-A9 (placas) e H1-H6 (esferólitos) foram determinadas por adsorção física de gás de nitrogênio na superfície da amostra de cada lote usando a técnica bem estabelecida com base na teoria de Brunauer, Emmett, e Teller.
[000570] As áreas de superfícies de BET para as amostras foram medidas por Micromeritics Pharmaceutical Servies usando um analisador de área de superfície MicromeriticsTM TriStar II BET (MicroActive para TriStar II Plus 2,02 SoftwareTM). As amostras foram desgaseificadas a 25°C durante 960 minutos sob vácuo (isto é,100 mm/Hg). A determinação da adsorção de N2 a 77,3 K foi medida usando um método de onze pontos de superfície de BET com pressões relativas na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 (P/P0) para uma quantidade pesada de cada amostra, veja a TABELA M1, TABELA M2, e TABELA N abaixo. A análise foi realizada por ISO9277. TABELA M1 000571] Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias modificações, adições, substituições, e variações aos exemplos ilustrativos mencionados aqui podem ser feitas sem afastar-se do espírito da invenção, e são, portanto, considerados dentro do escopo da invenção.

Claims (36)

1. Hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, caracterizado pelo fato de que o referido hábito cristalino de placa livre apresenta uma área de superfície de BET de 0,1 m2/g a 5,0 m2/g.
2. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma área de superfície específica de BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
3. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio X de pó que compreende picos, em termos de 2θ, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, e 20,5° ± 0,2°.
4. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio X de pó que compreende picos, em termos de 2θ, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°.
5. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio X de pó que compreende picos, em termos de 2θ, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°.
6. Hábito cristalino de placa livre de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de apresenta um traço de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,0°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto.
7. Hábito cristalino de placa livre de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que apresenta um traço de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto.
8. Hábito cristalino de placa livre de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que apresenta um traço de calorimetria de varredura diferencial, conduzido em uma taxa de varredura de 10°C/minuto, que compreende uma endoterma substancialmente como descrita nas Figuras 6 a 10 e Figuras 22 a 25.
9. Hábito cristalino de placa livre de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que apresenta um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa, em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa.
10. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta: 1) um padrão de difração de raio X de pó que compreende picos, em termos de 2θ, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, e 24,6° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,5°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa, em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha 0,3% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície específica de BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
11. Hábito cristalino de placa livre de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta: 1) um padrão de difração de raio X de pó que compreende picos, em termos de 2θ, a 8,2° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 28,8° ± 0,2°, e 37,3° ± 0,2°; 2) um traço de calorimetria de varredura diferencial que compreende uma endoterma com uma temperatura de início extrapolado de 205,5°C a 208,1°C em uma taxa de varredura de 10°C/minuto; 3) um perfil de sorção de umidade dinâmica (DMS) com uma fase de adsorção de 30% de umidade relativa a 90% de umidade relativa, em que o referido hábito cristalino de placa livre ganha 0,2% em peso ou menos a 90% de umidade relativa; e/ou 4) uma área de superfície específica de BET de 0,6 m2/g a 4,0 m2/g.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um excipiente farmacêutico.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a referida composição farmacêutica é adequada para administração oral.
14. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
15. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1.
16. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos, uma doença ou distúrbio autoimune, uma doença ou distúrbio inflamatório, cirrose biliar primária, câncer, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritematoso, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo l, e acne.
17. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de S1P1 selecionado do grupo que consiste em cirrose biliar primária, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, e colite ulcerativa.
18. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
19. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
20. Uso de um hábito cristalino de placa livre de sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório.
21. Método para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(triflu- orometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) formar uma primeira mistura que compreende sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; (b) aquecer a primeira mistura a uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; em que a primeira temperatura de aquecimento é de 79°C a 85°C; (c) adicionar uma primeira quantidade adicional do referido antissolvente miscível em água à referida segunda mistura, enquanto se mantém a referida primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; (d) resfriar a suspensão a uma primeira temperatura de resfriamento e, em seguida, aquecer a uma segunda temperatura de aquecimento; em que a referida primeira temperatura de aquecimento é de 18°C a 22°C, e a referida segunda temperatura de aquecimento é de 69°C a 73°C; (e) ciclar a etapa (d) uma ou mais vezes, em que a primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente, e a segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; e (f) resfriar a referida suspensão a uma temperatura de resfriamento final para formar o referido hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; em que a referida temperatura de resfriamento final é de 18°C a 22°C.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de um hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) hidrolisar um composto de Fórmula (IIa): em que R3 é C1-C6 alquila; na presença de uma mistura hidrolisante compreendendo uma lipase e um solvente de etapa de hidrolisação para formar ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético; (b) formar uma primeira mistura compreendendo o sal de L- arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2, 3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, um antissolvente miscível em água, e H2O; (c) aquecer a primeira mistura a uma primeira temperatura de aquecimento para formar uma segunda mistura; em que a primeira temperatura de aquecimento é de 79°C a 85°C; (d) adicionar uma primeira quantidade adicional do referido antissolvente miscível em água à referida segunda mistura, enquanto se mantém a referida primeira temperatura de aquecimento para formar uma suspensão; (e) resfriar a referida suspensão a uma primeira temperatura de resfriamento e, em seguida, aquecer a uma segunda temperatura de aquecimento; em que a referida primeira temperatura de resfriamento é de 18°C a 22°C, e a referida segunda temperatura de aquecimento é de 69°C a 73°C; (f) ciclar a etapa (e) uma ou mais vezes, em que a referida primeira temperatura de resfriamento em cada ciclo pode ser igual ou diferente e a referida segunda temperatura de aquecimento em cada ciclo pode ser igual ou diferente; (g) resfriar a referida suspensão a uma temperatura de resfriamento final para formar o referido hábito cristalino de placa livre de sal de L-arginina de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético, em que a referida temperatura de resfriamento final é de 18°C a 22°C.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: o referido composto de Fórmula (IIa) é: a referida lipase é lipase B de Candida antarctica imobilizada; e o referido solvente de etapa de hidrolisação compreende acetonitrila.
24. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a referida hidrolisação é conduzida na presença de um tampão de fosfato em um pH de 6,9 a 8,1, em que o referido tampão de fosfato é um tampão de fosfato de potássio.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que a referida hidrolisação é conduzida em uma temperatura de 35°C a 45°C.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que, após a referida hidrolisação, o referido ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético não é isolado e está presente em uma quantidade de pelo menos 40% como determinado por HPLC.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que a formação da referida primeira mistura na etapa (b) compreende a etapa de adição de L-arginina e H2O, ou juntos ou separadamente em qualquer ordem, a uma mistura de formação de sal compreendendo ácido (R)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético e o referido antissolvente miscível em água para formar a referida primeira mistura.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizado pelo fato de que o referido antissolvente miscível em água compreende um solvente selecionado do grupo que consiste em: acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, e C2-C4 alcanol.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizado pelo fato de que o referido antissolvente miscível em água compreende 2-propanol.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que o resfriamento da referida suspensão até a referida primeira temperatura de resfriamento na etapa (e) é conduzido a uma taxa de cerca de 9°C/hora a cerca de 11°C/hora.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 30, caracterizado pelo fato de que a referida ciclagem na etapa (f) compreende a referida etapa de ciclagem (e) duas vezes.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de ciclagem (e) duas vezes compreende resfriar a suspensão até uma primeira temperatura de resfriamento de ciclagem, aquecer a suspensão até uma primeira temperatura de aquecimento de ciclagem, resfriar a suspensão até uma segunda temperatura de resfriamento de ciclagem, e aquecer a suspensão até uma segunda temperatura de aquecimento de ciclo.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a referida temperatura de resfriamento do primeiro ciclo é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a referida temperatura do primeiro ciclo de aquecimento é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a referida temperatura de resfriamento do segundo ciclo é cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a referida temperatura de aquecimento do segundo ciclo é de cerca de 45°C a cerca de 55°C.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 30, caracterizado pelo fato de que a referida ciclagem na etapa (f) compreende a referida etapa de ciclagem (e) três vezes.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de ciclagem (e) compreende três vezes: resfriar a suspensão até uma primeira temperatura de resfriamento de ciclagem, aquecer a suspensão até uma primeira temperatura de aquecimento de ciclagem, resfriar a suspensão até uma segunda temperatura de resfriamento de ciclagem, aquecer a suspensão a uma segunda temperatura de aquecimento de ciclo, resfriar a suspensão a uma terceira temperatura de resfriamento de ciclo e aquecer a suspensão a uma terceira temperatura de aquecimento de ciclo.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a referida temperatura de resfriamento do primeiro ciclo é de cerca de 16°C a cerca de 26°C, a referida temperatura do primeiro ciclo de aquecimento é de cerca de 66°C a cerca de 76°C, a referida temperatura de resfriamento do segundo ciclo é cerca de 16°C a cerca de 26°C, a referida temperatura de aquecimento do segundo ciclo é de cerca de 55°C a cerca de 65°C, a referida temperatura de resfriamento do terceiro ciclo é de cerca de 26°C a cerca de 36°C, e a referida temperatura de aquecimento do terceiro ciclo é de cerca de 45°C a cerca de 55°C.
BR112017027656-9A 2015-06-22 2016-06-21 Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo BR112017027656B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182841P 2015-06-22 2015-06-22
US62/182,841 2015-06-22
US201562207531P 2015-08-20 2015-08-20
US62/207,531 2015-08-20
PCT/US2016/038506 WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-06-21 Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017027656A2 BR112017027656A2 (pt) 2018-08-28
BR112017027656B1 true BR112017027656B1 (pt) 2023-12-05

Family

ID=56322311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112017027656-9A BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2016-06-21 Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo

Country Status (20)

Country Link
US (5) US10301262B2 (pt)
EP (2) EP3939965A1 (pt)
JP (3) JP6838744B2 (pt)
KR (2) KR102603199B1 (pt)
CN (1) CN108349891B (pt)
AU (4) AU2016284162A1 (pt)
BR (1) BR112017027656B1 (pt)
CA (1) CA3002551A1 (pt)
DK (1) DK3310760T3 (pt)
EA (1) EA201890096A1 (pt)
ES (1) ES2929526T3 (pt)
HK (1) HK1253714A1 (pt)
HU (1) HUE060476T2 (pt)
IL (2) IL285890B (pt)
MA (1) MA42807A (pt)
MX (2) MX2017016530A (pt)
PL (1) PL3310760T3 (pt)
PT (1) PT3310760T (pt)
SI (1) SI3310760T1 (pt)
WO (1) WO2016209809A1 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) * 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
JP7252908B2 (ja) 2017-06-14 2023-04-05 トレベナ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１活性を調節するための化合物およびその使用法
JP7265620B2 (ja) * 2018-10-03 2023-04-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 強皮症の治療のための方法
CN109678715B (zh) * 2018-11-28 2019-11-12 中国药科大学 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
AU2020372647A1 (en) 2019-10-31 2022-06-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a CXCR7 antagonist with an S1P1 receptor modulator
US11884655B2 (en) 2019-11-19 2024-01-30 Trevena, Inc. Compounds and methods of preparing compounds S1P1 modulators

Family Cites Families (519)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
NL293572A (pt) 1962-06-07
CH478818A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (pt) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3966764A (en) 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (pt) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
CH584739A5 (pt) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
US4101541A (en) 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2258841B1 (pt) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
WO1981003174A1 (en) 1980-04-28 1981-11-12 Teijin Ltd Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives,process for preparing same,and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
US4476248A (en) 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK88186A (da) 1985-03-01 1986-09-02 Duphar Int Res Benzoylurinstofderivater med antitumoraktivitet
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
WO1992012976A1 (en) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (pt) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
BR9508900A (pt) 1994-09-09 1997-12-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado heterocíclico e medicamento
PL181963B1 (pl) 1994-11-29 2001-10-31 Dainippon Pharmaceutical Co Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca nowe pochodne indolu oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
ATE182148T1 (de) 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
WO1996036613A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
US6248571B1 (en) 1995-08-31 2001-06-19 Lonza Ag Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives
HUP9802318A3 (en) 1995-10-26 2001-04-28 Mitsubishi Tokyo Pharm Inc Phenylethanolamine derivatives, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
ES2194179T3 (es) 1996-02-02 2003-11-16 Merck & Co Inc Derivados heterociclicos como agentes antidiabeticos y antiobesidad.
TR199800792T2 (xx) 1996-02-07 1998-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. CRF resept�r antagonistleri olarak pirazolopirimidinler.
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CA2263566C (en) 1996-08-28 2003-09-09 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PT929547E (pt) 1996-09-12 2003-03-31 Schering Ag Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
DK0977737T3 (da) 1997-04-22 2004-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv CRF-antagonistisk quino- og quinazoline
CA2272292A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic thiophenopyridines
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
AU9256898A (en) 1997-08-14 1999-03-08 Bayer Aktiengesellschaft Methoximinomethyloxadiazines used as pesticides
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
CA2339188A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP1133559B1 (en) 1998-11-20 2005-08-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptor rup3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
BR9916220A (pt) 1998-12-17 2001-09-11 American Home Prod Derivados de arilpiperidina e aril-1,2,5,6-tetraidropiridina uréia tendo atividade de receptor 5ht1a
BR9916363A (pt) 1998-12-18 2001-12-11 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica e método paratratar ou prevenir um distúrbio tromboembólico
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
ES2219319T3 (es) 1999-03-17 2004-12-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
WO2001003739A1 (fr) 1999-07-12 2001-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de fibrose contenant comme ingredient actif l'agoniste du recepteur de sphingosine-1-phosphate ou la sphingosine-1-phosphate
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
PL354982A1 (en) 1999-09-30 2004-03-22 Neurogen Corporation Amino substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
EA200200422A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн НЕКОТОРЫЕ АЛКИЛЕНДИАМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
DE60009154D1 (de) 1999-12-30 2004-04-22 Lundbeck & Co As H Phenylpiperazinyl-derivate
PL357589A1 (en) 2000-01-18 2004-07-26 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
HUP0204474A3 (en) 2000-02-09 2004-07-28 Hokuriku Pharmaceutical 1h-imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2001236948A1 (en) 2000-02-15 2001-08-27 Foster-Miller Inc. No voc radiation curable resin compositions
JP2003523336A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
PL365696A1 (en) 2000-04-12 2005-01-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
AU2001263288A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
ES2278755T3 (es) 2000-05-18 2007-08-16 Bayer Healthcare Ag Regulacion del receptor acoplado a proteinas g de tipo dopamina humano.
CZ20024199A3 (cs) 2000-05-25 2004-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované 1-aminoalkyllaktamy a jejich použití jako antagonisty muskarinového receptoru
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6699997B2 (en) 2000-06-28 2004-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
WO2002002539A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
KR20030026979A (ko) 2000-07-18 2003-04-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 디시아노피리딘 유도체를 포함하는 의약
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
ATE367802T1 (de) 2000-09-20 2007-08-15 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
EP1347755A2 (en) 2000-10-31 2003-10-01 Merck &amp; Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2002239589B2 (en) 2000-11-03 2005-04-21 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
WO2002040458A1 (fr) 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'isoxazole
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
JP3438186B2 (ja) 2000-12-01 2003-08-18 山之内製薬株式会社 糖尿病治療剤スクリーニング方法
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
PL205343B1 (pl) 2001-01-26 2010-04-30 Schering Corp Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu
DE60234092D1 (de) 2001-01-30 2009-12-03 Univ Virginia Agonisten und antagonisten von sphingosin-1-phosphatrezeptoren
WO2002060388A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
WO2002098878A1 (en) 2001-02-08 2002-12-12 Memory Pharmaceuticals Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2004521124A (ja) 2001-02-09 2004-07-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病および脂質障害用の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
WO2002079131A1 (fr) 2001-03-29 2002-10-10 Kansai Research Institute, Inc. Compose optiquement actif et composition de resine photosensible
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR0209056A (pt) 2001-04-20 2004-08-10 Wyeth Corp Derivados de heterociclilóxi-, -tióxi- e -aminobenzazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
JP4378597B2 (ja) 2001-05-10 2009-12-09 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
CN1245391C (zh) 2001-06-01 2006-03-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作谷氨酸受体的嘧啶、三嗪和吡嗪衍生物
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
CN1329372C (zh) 2001-09-27 2007-08-01 杏林制药株式会社 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
US20050043315A1 (en) 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
AU2003205630A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
WO2003074008A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
CA2477423A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
US20080070864A1 (en) 2002-03-07 2008-03-20 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors
AU2003214110A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
AR039090A1 (es) 2002-03-22 2005-02-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
EP1499598A1 (en) 2002-04-18 2005-01-26 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP4831965B2 (ja) 2002-06-10 2011-12-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造
EP1511468A1 (en) 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
DE60335639D1 (de) 2002-06-14 2011-02-17 Amylin Pharmaceuticals Inc Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60327211D1 (de) 2002-06-28 2009-05-28 Glykos Finland Oy Therapeutische zusammensetzungen zur verwendung bei der prophylaxe oder behandlung von durchfall
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
WO2004009602A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
EP1523314A2 (en) 2002-07-23 2005-04-20 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2006514918A (ja) 2002-07-23 2006-05-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
WO2004013633A2 (en) 2002-07-29 2004-02-12 Axxima Pharmaceuticals Ag Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors
DE60332738D1 (de) 2002-07-30 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
US7241790B2 (en) 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
JP4475406B2 (ja) 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
JP2004067575A (ja) 2002-08-06 2004-03-04 Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd 糖尿病治療薬効果促進剤
NZ537952A (en) 2002-08-08 2008-04-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
AU2003256419A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
AU2003260085B2 (en) 2002-08-29 2008-09-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
CA2495943C (en) 2002-08-29 2009-07-21 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
CA2489405A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004033710A2 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
US7582630B2 (en) 2002-10-15 2009-09-01 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
JP2006507302A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
AU2003297232B2 (en) 2002-12-20 2010-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
AU2003299790A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
US20070066640A1 (en) 2003-01-16 2007-03-22 Emiliano Castiglioni Heteroaryl-substituted pyrrolo'2,3-b1 pyridine derivatives as crf receptor antagonists
CA2512879A1 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Soumya P. Sahoo N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
GB0301259D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1594508B1 (en) 2003-02-11 2012-08-08 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
CA2515574C (en) 2003-02-18 2012-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivative, salt thereof, and modulator of s1p receptor
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
WO2004085401A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
CN1777575B (zh) 2003-04-30 2010-05-12 诺瓦提斯公司 作为1-磷酸-鞘氨醇受体调节剂的氨基-丙醇衍生物
CA2523677A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
AU2004236249A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
DK1475094T3 (da) 2003-05-06 2010-11-22 Univ Palackeho Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
CA2524054C (en) 2003-05-19 2012-04-24 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1644367B1 (en) 2003-05-19 2015-10-14 Novartis AG Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
EP1635773A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
JP4607879B2 (ja) 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
CA2535704C (en) 2003-08-28 2012-12-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
CN101407471A (zh) 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
ES2754221T3 (es) 2003-08-29 2020-04-16 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de unirse al receptor de S1P y uso farmacéutico del mismo
EP1662876A4 (en) 2003-09-02 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
JP4722851B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20070043014A1 (en) 2003-10-01 2007-02-22 Merck & Co., Inc. 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
TW200528106A (en) 2003-11-10 2005-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds
KR100918322B1 (ko) 2003-11-12 2009-09-22 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2005058848A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
ATE528276T1 (de) 2003-12-19 2011-10-15 Ono Pharmaceutical Co Lysophosphatidylsäurerezeptor-antagonistische verbindungen und ihre anwendungen
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
WO2005082841A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
WO2005085214A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ジアリール置換複素５員環誘導体
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1737820B1 (en) 2004-04-02 2008-01-16 Merck & Co., Inc. Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives
BRPI0509795A (pt) 2004-04-12 2007-10-23 Sankyo Co composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, método para promover osteogênese, supressão de ressorção óssea e/ou melhoramento da densidade óssea
EP1750727A2 (en) 2004-04-23 2007-02-14 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005121121A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005123677A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
PL1772145T3 (pl) 2004-07-16 2011-08-31 Kyorin Seiyaku Kk Sposób skutecznego stosowania leku i sposób dotyczący zapobiegania efektom ubocznym
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
EP1798226A4 (en) 2004-08-04 2009-06-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd TRAIZOL DERIVATIVE
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
RU2007109207A (ru) 2004-08-13 2008-09-20 Прикис Фамэсьютикэлс, Инк. (US) Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
JP2008514611A (ja) 2004-09-23 2008-05-08 ワイス Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
US7189748B2 (en) 2004-10-12 2007-03-13 Forbes Medi-Tech (Research), Inc. Compounds and methods for treating insulin resistance and cardiomyopathy
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
DK1650186T3 (da) 2004-10-22 2008-10-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Nye dicarboxylsyrederivater
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
JP5785354B2 (ja) 2004-11-03 2015-09-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インスリン関連障害の処置のためのｇｐｒ４１およびその調節因子
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2005307718A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
WO2006060808A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
JP2008522977A (ja) 2004-12-06 2008-07-03 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−リン酸のアリールアミドアナログ
BRPI0519006A2 (pt) 2004-12-13 2008-12-23 Daiichi Sankyo Co Ltd uso de um inibidor de fbpase, kit de uma composiÇço farmacÊutica, uso de uma preparaÇço de biguanida e um inibidor de fbpase, agente terapÊutico para diabetes melito, e, combinaÇço de agentes terapÊuticos
ATE541830T1 (de) 2004-12-13 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Aminocarbonsäurederivat und dessen medizinische verwendung
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
JP4980928B2 (ja) 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
AU2006206246A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
JP5798282B2 (ja) 2005-01-25 2015-10-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ メソゲン性化合物、液晶媒体および液晶ディスプレイ
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
JP5063581B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
RU2412179C2 (ru) 2005-03-23 2011-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Гидрированные производные бензо[с]тиофена в качестве иммуномодуляторов
MX2007011672A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
EP1902730A4 (en) 2005-06-09 2009-11-11 Banyu Pharma Co Ltd NPY Y2 AGONIST FOR USE AS A THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIARRHEA-ASSOCIATED DISEASE
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
MX2007016505A (es) 2005-06-24 2008-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno.
NZ564758A (en) 2005-06-30 2011-03-31 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
ATE527253T1 (de) 2005-07-01 2011-10-15 Irm Llc Pyrimidin-substituierte benzimidazolderivate als proteinkinasehemmer
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
AU2006283175A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
NZ565898A (en) 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
WO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Yamamoto Chemicals, Inc. インドリン系化合物及びその製造方法
PT1932522E (pt) 2005-10-07 2012-06-26 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para doenças do fígado contendo, como princípio activo, um derivado de 2- amino-1,3-propanodiol
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
JP2009520688A (ja) 2005-11-23 2009-05-28 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007083182A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocycles
JP5063615B2 (ja) 2006-01-24 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規ピリジン誘導体
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CA2642668C (en) 2006-02-15 2013-01-08 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide and ester compounds bearing phenyl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
WO2007098474A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP2001844A2 (en) 2006-03-14 2008-12-17 Amgen, Inc Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2646469A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
BRPI0709866B8 (pt) 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
UA97479C2 (ru) 2006-04-11 2012-02-27 Арена Фармасьютикалз, Инк. Применение g-белок-связанного рецептора (gpcr) для идентификации средств, которые усиливают секрецию глюкозозависимого инсулинотропного пептида (gi)
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
WO2007129473A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
US20090324581A1 (en) 2006-05-09 2009-12-31 Daiichi Sankyo Company Limited Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2043744A2 (en) 2006-07-13 2009-04-08 SmithKline Beecham Corporation Chemical compounds
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
JP2009545597A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
EP2099768A2 (en) 2006-08-04 2009-09-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
CN101501049B (zh) 2006-08-08 2013-04-24 杏林制药株式会社 氨基磷酸酯衍生物以及将它们作为有效成分的s1p受体调节剂
JP2010501555A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ−１受容体アゴニスト
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
SI2069336T1 (sl) 2006-09-07 2013-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-4-ila kot imunomodulirna sredstva
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
AU2007292347A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist and/or antagonist biological activity
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
JP2010513272A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アシルビピペリジニル化合物、そのような化合物を含む組成物、及び治療方法
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2120575A4 (en) 2006-12-21 2011-04-27 Abbott Lab AGONISTS AND ANTAGONISTS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTORS
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
CA2674946A1 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101627034B (zh) 2007-03-16 2013-05-15 埃科特莱茵药品有限公司 氨基-吡啶衍生物作为s1p1/edg1受体激动剂
AU2007227278B2 (en) 2007-03-21 2014-09-11 Epix Pharmaceuticals, Inc. SIP receptor modulating compounds and use thereof
WO2008128832A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Nicox S.A. Nitroderivatives of non-peptidic renin inhibitors for the treatment of cardiovascular, renal and chronic liver disease, inflammations and metabolic syndrome
CL2008001099A1 (es) 2007-04-19 2008-10-24 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de indazol; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los receptores s1p1, tales como esclerosis multiple, enfermedad autoinmune, trastornos inflamatorios, diabetes, entre otras.
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
BRPI0814975A2 (pt) 2007-08-08 2015-02-03 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados que se ligam ao receptor de 1-fosfato de esfingosina (s1p) para o tratamento de esclerose múltipla
CN101801954B (zh) 2007-09-20 2013-10-09 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
EP2225201A2 (en) 2007-11-28 2010-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Polymorphs of n-malonyl-bis(n'-methyl-n'-thiobenzoylhydrazide)
AU2008338965A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2009094157A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Dihydro- 1h- pyrrolo [1,2-a] indol-1-yl carboxylic derivatives which act as s1p1 agonists
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
EP2258040A2 (en) 2008-02-28 2010-12-08 Solar Roofing Systems, Inc. Photovoltaic roofing tile with fire suppression
CN101980704A (zh) 2008-03-17 2011-02-23 埃科特莱茵药品有限公司 选择性s1p1受体激动剂的给药方案
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009126535A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2009125434A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
PT2291080E (pt) 2008-05-14 2015-10-30 Scripps Research Inst Novos modelamodeladores dos recetores da esfingosina fosfato
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
EP2326621B1 (en) * 2008-07-23 2016-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS
RS54970B1 (sr) 2008-08-27 2016-11-30 Arena Pharm Inc Supstituisani triciklični derivati kiselina kao s1p1 receptor agonisti korisni pri lečenju autoimunih i upalnih poremećaja
PL3409274T3 (pl) 2008-12-22 2020-06-01 Novartis Ag Schemat dawkowania dla agonisty receptora s1p
JO3044B1 (ar) 2008-12-22 2016-09-05 Novartis Ag نظام تناول جرعة لمنبه مستقبل s1p
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2010084944A1 (ja) 2009-01-22 2010-07-29 田辺三菱製薬株式会社 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
RU2011137454A (ru) 2009-02-10 2013-03-20 Эбботт Лэборетриз Агонисты и антагонисты s1p5-рецепторов и способы их применения
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
EP2592071B1 (en) 2009-10-29 2019-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
US8299059B2 (en) 2009-10-30 2012-10-30 Eli Lilly And Company Crystalline compound and a process for its preparation
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011079969A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Medichem S.A. A 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
JP2013533286A (ja) 2010-07-30 2013-08-22 セントルイス ユニバーシティ 疼痛を治療する方法
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
UA113507C2 (xx) 2011-02-07 2017-02-10 Модулятори s1p
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
SG11201404214QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
US20160038506A1 (en) 2012-02-14 2016-02-11 Repros Therapeutics Inc. Selective Estrogen Receptor Modulators With Short Half-Lives and Uses Thereof
US8962888B2 (en) 2012-12-03 2015-02-24 Physical Sciences, Inc. Forming spherical crystal habit
JP5589110B1 (ja) 2013-03-08 2014-09-10 株式会社ポーラファルマ 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
MA47503A (fr) * 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN112601516A (zh) 2018-06-06 2021-04-02 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体相关的病况的方法
JP7265620B2 (ja) 2018-10-03 2023-04-26 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 強皮症の治療のための方法
US20220023258A1 (en) 2018-11-30 2022-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2020206700A1 (en) 2019-01-08 2021-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017027656A2 (pt) 2018-08-28
AU2023200978A1 (en) 2023-03-23
KR20180015259A (ko) 2018-02-12
AU2021249972B2 (en) 2022-12-15
KR102603199B1 (ko) 2023-11-16
IL256084A (en) 2018-02-28
MX2021007666A (es) 2021-08-05
EP3310760B8 (en) 2022-10-19
SI3310760T1 (sl) 2023-02-28
US10676435B2 (en) 2020-06-09
IL285890A (en) 2021-09-30
WO2016209809A1 (en) 2016-12-29
IL285890B (en) 2022-07-01
CN108349891A (zh) 2018-07-31
PT3310760T (pt) 2022-11-10
MX2017016530A (es) 2018-03-12
US20180186738A1 (en) 2018-07-05
AU2020204164B2 (en) 2021-11-04
AU2020204164A1 (en) 2020-07-09
JP2023022155A (ja) 2023-02-14
AU2021249972A1 (en) 2021-11-04
US11884626B2 (en) 2024-01-30
IL256084B (en) 2021-10-31
JP2020196756A (ja) 2020-12-10
US20220002244A1 (en) 2022-01-06
PL3310760T3 (pl) 2023-03-06
US11091435B2 (en) 2021-08-17
JP6838744B2 (ja) 2021-03-03
AU2016284162A1 (en) 2018-02-01
MA42807A (fr) 2018-07-25
EP3310760A1 (en) 2018-04-25
CA3002551A1 (en) 2016-12-29
HUE060476T2 (hu) 2023-03-28
HK1253714A1 (zh) 2019-06-28
EP3310760B1 (en) 2022-09-14
KR20230160955A (ko) 2023-11-24
EP3939965A1 (en) 2022-01-19
JP2018525336A (ja) 2018-09-06
ES2929526T3 (es) 2022-11-29
US10301262B2 (en) 2019-05-28
CN108349891B (zh) 2022-04-05
DK3310760T3 (da) 2022-10-24
EA201890096A1 (ru) 2018-08-31
US20190330153A1 (en) 2019-10-31
NZ738862A (en) 2023-12-22
US20240140911A1 (en) 2024-05-02
US20200361869A1 (en) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021249972B2 (en) Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
JP6610793B2 (ja) 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
JP5986635B2 (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［ｎ，ｎ−ビス［（２−チエニル）エチル］］アミノ−１−ナフトール、及びその作製方法、及びその使用
WO2021026011A1 (en) Solid-state forms of relugolix
TWI745400B (zh) Ttk抑制劑之固體形式
EA045975B1 (ru) Кристаллическая l-аргининовая соль (r)-2-(7-(4-циклопентил-3-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил)уксусной кислоты (соединения 1) для применения при расстройствах, связанных с s1p1-рецептором
EA040427B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P1-РЕЦЕПТОРОМ
WO2023170585A1 (en) Novel s1p1 receptor agonist, crystalline salts, processes for preparing, and uses related thereto
WO2017120532A1 (en) Polymorphs of a phosphate salt of quinuclidin-4-ylmethyl 4-methyl-1h-indole-3-carboxylate and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ARENA PHARMACEUTICALS, INC. (US)

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023017919-6 PROTOCOLO 870230078468 EM 04/09/2023 15:56.

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/06/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS