WO2010084944A1 - 新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

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WO2010084944A1
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fluoro
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pyrrolo
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康範 坪井
公博 白井
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田辺三菱製薬株式会社
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which has an excellent GPR119 receptor agonistic activity and is useful as a medicine.
  • GPR119 a G protein-coupled receptor (GPCR)
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • OAA oil ethanolamide
  • PSN632408 low molecular weight synthetic ligand
  • Non-Patent Document 2 a recent study on the physiological role of GPR119 using a selective small molecule agonist (AR231453) represented by the following formula revealed that pancreatic pancreatic pancreatic pancreatic pancreas was mediated by increased cAMP (adenylate cyclase activation) by activation of the receptor. It has been clarified that glucose-dependent insulin release in ⁇ -cells is enhanced, and that glucose homeostasis can be improved (Non-Patent Document 2).
  • cAMP adenylate cyclase activation
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compound having an excellent GPR119 receptor agonistic activity and useful as a medicine.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a GPR119 modulator, particularly a GPR119 agonist (agonist) comprising the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a GPR119 modulator particularly a GPR119 agonist (agonist) comprising the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is a compound that exerts an excellent regulatory action (agonist action, etc.) on GPR119 activity, has few side effects, and has high medicinal safety.
  • the compound of the present invention was useful as a GPR119 agonist because it exhibited an excellent cAMP production enhancing action against the same cells in an assay system using human GPR119-expressing CHO cells. is there.
  • the compound of the present invention which is a low molecular weight GPR119 agonist can be expected to have a pancreatic protective action (anti-apoptotic action and / or proliferation promoting action on islet cells) directly and / or indirectly through incretin hormone. .
  • examples of the 6-membered aromatic ring optionally containing 1 to 2 nitrogen atoms as the hetero atom represented by ring A include a benzene ring, a pyridine ring and a pyrimidine ring. Of these, a benzene ring or a pyridine ring is preferred.
  • the substituent on ring A is a group represented by the formula: —CONR a R b , and R a and R b are bonded to each other to form a 3- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom.
  • the 3- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group includes, for example, azetidyl group, azacyclopropyl group, pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazino group, morpholino group, thiomorpholino group, thiopyrrolidinyl group, azacyclo group And heptyl group.
  • a pyrrolidinyl group, a piperidino group, or a thiomorpholino group is preferable.
  • the substituent on the ring A is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • 6-membered heteroaryl group examples include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl Group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, triazinyl group and the like.
  • a nitrogen-containing 5-membered heteroaryl group such as a tetrazolyl group or a triazinyl group is preferable.
  • R 1 is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • the heteroaryl group includes, for example, , Pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl Group, triazinyl group and the like.
  • R 1 is an aryl-alkyl group
  • examples of the aryl ring portion of the group include a benzene ring.
  • the nitrogen-containing heteroaryl ring in the group is, for example, a 5- to 6-membered nitrogen-containing hetero atom containing 1 to 2 nitrogen atoms. Examples thereof include a teloaryl ring. More specifically, examples thereof include a pyrrole ring, an imidazole ring, an oxazole ring, a pyridine ring, and a pyrimidine ring, and among these, a pyridine ring is preferable.
  • examples of the 3 to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group include azetidyl group, aza Examples thereof include cyclopropyl group, pyrrolidinyl group, piperidino group, piperazino group, morpholino group, azacycloheptyl group and the like. Among these, an azetidyl group is preferable.
  • Aliphatic heterocyclic group (nitrogen-containing The monoaliphatic heterocyclic group may further contain a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom, and may be substituted with 1 to 2 hydroxyl groups, and R 1 is a B) an acyl group represented by R 11 OCO—, b) containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and a halogen atom, an alkyl group, 1 to 3
  • E is a group represented by the formula: —O—
  • ring A is a) a halogen atom, b) a cyano group, c) an alkylsulfonyl group, d) a group represented by the formula: —CONR a R b
  • R 1 is a) an acyl group represented by R 11 OCO—, or b) 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and 5 to 6 substituted with an alkyl group A compound which is a membered heteroaryl group;
  • E is a group represented by the formula: —C ( ⁇ O) —, ring A is a benzene ring substituted with 1 to 3 groups selected from a) a halogen atom and b) an alkylsulfonyl group, R 1 A compound in which is an acyl group represented by R 11 OCO—;
  • E is a group represented by the formula: —CF 2 —, ring A is a benzene ring substituted with 1 to 3 groups selected from a) a halogen atom and b) an alkylsulfonyl group, R 1 is R 11 It includes compounds which are acyl groups represented by OCO-.
  • E is a group represented by the formula: —NH— or —O—
  • ring A is a) a halogen atom, b) a cyano group, c) an alkylsulfonyl group
  • a nitrogen heterocyclic group which represents a heterocyclic group which may further contain a sulfur atom as a hetero atom and may be substituted with 1 to 2 hydroxyl groups
  • R 1 is a) A balkoxycarbonyl group or b) containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and a halogen atom, alkyl group, dihalogenoalkyl group, trihalogenoalkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group or Examples thereof include a 5- to 6-membered heteroaryl group substituted with a dihalogenoalkoxy group, and R 2 is a halogen atom.
  • more preferred compounds include those in which E is represented by the
  • R A is a) a group represented by —CONR e R f (wherein R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a monohydroxyalkyl group, or both are bonded to each other)
  • R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a monohydroxyalkyl group, or both are bonded to each other
  • the cyclic group may further contain a sulfur atom as a hetero atom, and is substituted with 1 to 2 hydroxyl groups.
  • R B is a halogen atom
  • R 10 is a) an alkoxycarbonyl group, or b) from a nitrogen atom and an oxygen atom contain from 1 to 3 heteroatoms selected, and a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a trihalogenoalkyl group or a heteroaryl group 5-6 membered substituted with an alkoxy group, R 20 It represents a halogen atom.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • particularly preferred compounds include, for example, 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro- N, N-dimethylbenzamide; 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-chloro- N, N-dimethylbenzamide; 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro- N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide; [4- [7- [1- (5-Eth
  • the compound [I] of the present invention has an excellent agonistic effect on the GPR119 receptor, various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity, such as obesity, hyperglycemia, diabetes (Including insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent type 2 diabetes, or their intermediate type diabetes) and complications thereof, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, It is useful for the prevention and treatment of metabolic diseases including diseases such as hypertriglyceridemia and abnormal lipid metabolism, or cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, and myocardial infarction.
  • metabolic diseases including diseases such as hypertriglyceridemia and abnormal lipid metabolism, or cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, and myocardial infarction.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
  • the compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, fumarate, oxalate, citric acid, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, and maleate.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its intramolecular salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient. 100 mg / kg, especially about 0.01 to 10 mg / kg, and in the case of an oral preparation, it is usually preferably about 0.01 to 1000 mg / kg, especially about 0.1 to 100 mg / kg per day.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated.
  • examples of such drugs include the following.
  • Antithrombotic drugs blood coagulation inhibitors (warfarin sodium, heparin sodium, etc.), thrombolytic drugs (urokinase, t-PA, etc.), antiplatelet drugs (aspirin, ticlopidine hydrochloride, etc.);
  • G Drugs for treating diabetes / diabetic complications: insulin, DPP4 inhibitors (such as vildagliptin, sitagliptin), ⁇ -glucosidase inhibitors (such as voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (such as metformin hydrochloride, buformin, phenformin) , Insulin resistance improvers (pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, etc.), insulin secretagogues (tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glyclopyramide, chlorpropamide, glimepiride, glybide, sulfonylurea compounds such as glybazole, tolazamide, acetohexamide ), Amylin antagonists (pramlintide, etc.), aldose reductase inhibitors (epalrestat, tolrestat, zen
  • Anti-obesity drugs Central anti-obesity drugs (such as mazindol, fenfluramine, sibutramine), pancreatic lipase inhibitors (such as orlistat), ⁇ 3 agonists (such as SB-226552, BMS-196085), peptidic appetite Inhibitors (such as leptin), cholecystokinin receptor agonists (such as lynchtrypto), etc .;
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs acetaminophen, ibuprofen, etc.
  • Chemotherapeutic agents antimetabolites (such as 5-fluorouracil and methotrexate), anticancer agents (such as vincristine, taxol, and cisplatin);
  • the administration form includes (1) administration of a single preparation (mixture) containing the compound [I] and another drug, and (2) The combined administration of a preparation containing compound [I] and a preparation containing other drugs can be mentioned. In the case of the combined administration of (2), the administration route and administration time of each preparation may be different.
  • a compound in which E is a group represented by the formula: —NH— can be produced, for example, according to the following reaction scheme 1 or 2.
  • Reaction scheme 2 [In the above scheme, W 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride.
  • Examples of the ligand include 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl, triphenylphosphine, 2- (ditert-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′.
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-a].
  • the amount of the ligand used is 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound [II-a] or compound [III-a]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 100 ° C. to 150 ° C.
  • reaction of the compound [II-a] and the amine compound [III-a] can also be carried out in a solvent (alcohol such as isopropanol) in the presence of an acid catalyst (hydrochloric acid or the like).
  • an acid catalyst hydroochloric acid or the like.
  • the amount of the acid catalyst used can be 0.01 to 1.0 equivalent relative to compound [II-a].
  • reaction of compound [II-b] and compound [III-b] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [II-a] and amine compound [III-a].
  • the reaction of compound [II-a] and compound [III-c] can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include ethers such as dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran, amides such as N, N-dimethylformamide, and ketones such as acetone. Etc. Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the amount of compound [III-c] to be used is 0.9 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-a].
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-c]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction of compound [II-a] and compound [III-d] can be carried out in a solvent in the presence of an activator and a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include ethers such as dioxane.
  • the activator include N, N-dimethylimidazolinium iodide, N, N-dimethylbenzimidazolinium iodide, and the like.
  • the base include sodium hydride, tert-butoxypotassium and the like.
  • the amount of compound [III-d] to be used is 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, relative to compound [II-a].
  • the amount of the activator used is 0.05 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-d].
  • the amount of base used is 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-a] or compound [III-d]. This reaction can be carried out at ⁇ 100 to 100 ° C., preferably ⁇ 40 to 20 ° C.
  • Reduction of compound [Ic] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • the solvent may be an inert solvent that does not interfere with the reaction, and examples of such a solvent include alcohols such as methanol and ethers such as tetrahydrofuran.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is 0.25 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [Ic]. This reaction can be carried out at ⁇ 40 to 80 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • Reaction scheme 5 [In the above scheme, X 2 represents a halogen atom, X 3 represents a p-nitrophenyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the reaction of compound [II-c] or a salt thereof (mineral salt such as hydrochloride) and compound [III-e] can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. And the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of compound [III-e] to be used is 0.9 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-e]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • reaction of compound [II-c] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) and compound [III-f] is the same as the reaction of compound [II-c] and compound [III-e] described above. Can be implemented.
  • R 1 is represented by the following formula: (Wherein ring B represents a 5- to 6-membered heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms identical or different selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) And the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 groups selected from an alkyl group, an alkoxy group and an alkoxycarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) Can also be prepared, for example, according to Reaction Scheme 6 below.
  • Reaction scheme 6 [In the above scheme, X 4 represents a halogen atom or a methanesulfonyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the reaction of compound [II-c] or a salt thereof (mineral salt such as hydrochloride) and compound [III-g] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent may be an inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • examples of such a solvent include amides such as dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, and the like.
  • Examples of the base include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate and the like.
  • the amount of compound [III-g] to be used is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-g]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably at room temperature to 80 ° C.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound [II-c] or compound [III-g].
  • the amount of the base used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-g]. This reaction can be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 100 to 150 ° C.
  • R 1 is represented by the following formula:
  • a compound represented by the formula (wherein Ar represents an aryl (or nitrogen-containing heteroaryl) group) can also be produced, for example, according to the following Reaction Scheme 7.
  • the reaction of the compound [II-c] or a salt thereof (mineral salt such as hydrochloride) and the aldehyde compound [III-h] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent and a base or acid.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, and the like. can give.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the base include potassium acetate.
  • the acid include acetic acid and the like.
  • the amount of compound [III-h] to be used is 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-c].
  • the amount of the reducing agent to be used is 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-h].
  • the amount of the base or acid to be used is 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [II-c] or compound [III-h]. This reaction can be carried out at ⁇ 40 to 80 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • ring A is represented by the following formula:
  • a 6-membered aromatic ring group represented by the formula (wherein the 6-membered aromatic ring Ar 1 may contain 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms, and a group represented by the formula: —CONR a R b
  • the compound represented by the group represented by (which may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a cyano group) can also be produced, for example, according to the following Reaction Scheme 8.
  • the reaction of compound [II-d] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) and amine compound [III-i] or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) It can be carried out in the presence, in the presence or absence of a base and an activator.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, amides such as N, N-dimethylformamide, and tetrahydrofuran. Such ethers, water and the like.
  • Examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate and the like.
  • Examples of the activator include N-hydroxybenzotriazole monohydrate, N-hydroxysuccinimide and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of compound [III-i] to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d].
  • the amount of the condensing agent to be used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i].
  • the amount of the activator used is 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i].
  • the amount of the base to be used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II-d] or compound [III-i]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the compound in which R 2 is a cyano group can also be produced, for example, according to the following reaction scheme 9.
  • the amount of compound [IV] to be used is 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.6 to 1.0 equivalents, relative to compound [Ii].
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent, relative to compound [Ii] or compound [IV]. This reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C, preferably 60-100 ° C.
  • the reaction of the compound [Ic] and the fluorinating agent can be carried out in a solvent.
  • the solvent may be an inert solvent that does not interfere with the reaction, and examples of such a solvent include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, and the like.
  • the fluorinating agent include N, N-diethylaminosulfur trifluoride (DAST), N, N-di- (2-methoxy) ethylaminosulfur trifluoride (DEOXO-FLUOR), and the like.
  • the amount of the fluorinating agent to be used is 1.0 to 20.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents, relative to compound [Ic]. This reaction can be carried out at ⁇ 40 to 100 ° C., preferably 40 to 60 ° C.
  • R a1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group or a cycloalkylalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by R a1 —COCl [a] [Wherein the symbols have the same meaning as described above.
  • R 1 is a group containing a group represented by the formula: —CONR c R d , and both R c and R d are bonded to each other to form 1 to 2 halogen atoms
  • the compound which forms a 3- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a corresponding compound in which R 1 is a group containing —COOH and the following formula: HNR c R d [b] [Wherein the symbols have the same meaning as described above.
  • a condensing agent such as water-soluble carbodiimide
  • a base such as halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane
  • an agent such as 1-hydroxybenzotriazole
  • [I] [Wherein, R m represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group or a cycloalkylalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • R m represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group or a cycloalkylalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the following formula [cc] [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • a solvent amides such as dimethylformamide, nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as toluene
  • acid catalyst protonic acid such as p-toluenesulfonic acid, Lewis such as zinc chloride
  • the amount of the acid catalyst used can be 0.001 to 1.0 equivalent relative to the compound [cc].
  • Reaction scheme 11 [In the above scheme, R 21 represents a halogen atom, X 1 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the reaction of compound [2a] and compound [3a] can be carried out in a solvent in the presence of a trisubstituted phosphine such as triphenylphosphine and an additive such as diethyl azodicarboxylate.
  • the solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, and the like.
  • Compound [II-b] can be produced, for example, according to the following reaction scheme 12.
  • Reaction scheme 12 [In the above scheme, the symbols have the same meaning as described above. ]
  • reaction of compound [1b] or a salt thereof (hydrochloride, etc.) and compound [2b] can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine.
  • reaction of compound [3b] and aminoacetaldehyde diethyl acetal can be carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an acid catalyst such as acetic acid, a base such as triethylamine and a borohydride compound such as sodium triacetoxyborohydride. .
  • Conversion of compound [6b] to compound [7b] can be carried out by treating compound [6b] with ammonia in a solvent such as methanol.
  • the reaction of compound [7b] and the halogenating agent can be carried out in a solvent such as acetonitrile.
  • a solvent such as acetonitrile.
  • the halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and the like.
  • the deacylation reaction of compound [I-aa] can be carried out according to a conventional method depending on the kind of acyl group. For example, removal of the acyl group from the compound [I-aa] in which R 11 is a tert-butoxycarbonyl group can be carried out by treating the compound with hydrochloric acid / dioxane.
  • Compound [II-d] can be produced, for example, according to the following reaction scheme 14.
  • Reaction scheme 14 [In the above scheme, Z 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the compound represented by the following formula [II-c] [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ] Is reacted with a cyanogen halide (for example, cyanogen bromide) in a solvent (an alcohol such as ethanol, an ether such as tetrahydrofuran) in the presence of a base (such as sodium bicarbonate).
  • a cyanogen halide for example, cyanogen bromide
  • a solvent an alcohol such as ethanol, an ether such as tetrahydrofuran
  • a base such as sodium bicarbonate
  • the following formula [cc] [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ] And then reacting the compound [cc] with hydroxylamine in a solvent (alcohol such as isopropanol).
  • halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, iodine atom or bromine atom
  • alkyl or alkoxy means 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. It means straight-chain or branched alkyl or alkoxy
  • cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkylene means linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms
  • alkanoyl means 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms. Means up to 6 linear or branched alkanoyl.
  • Example 6 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro- Production of N, N-dimethylbenzamide 3-Fluoro-4- [5-fluoro-7- (piperidin-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -N, N-dimethylbenzamide hydrochloride (Reference Example 4) To a solution of 50 mg of dimethylformamide in 1 mL, 79 ⁇ L of diisopropylethylamine and 42 ⁇ L of 5-ethyl-2-chloropyrimidine were added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 7 3-Fluoro-4- [5-fluoro-7- [1- (pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -N, N -Production of dimethylbenzamide 3-Fluoro-4- [5-fluoro-7- (piperidin-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -N, N-dimethylbenzamide (obtained in Reference Example 4) To a solution of 80 mg of the compound obtained) and 32 mg of 2-pyridinecarboxaldehyde in 5 mL of dichloromethane, 29 mg of potassium acetate was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Example 8 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro- Production of N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluorobenzoic acid Acid (compound obtained in Reference Example 24) 50 mg of dichloromethane (1 mL), 2- (methylamino) ethanol 9.4 mg, N-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt ⁇ H 2 O) 24 mg, triethylamine 43.
  • dichloromethane 1 mL
  • 2- (methylamino) ethanol 9.4 mg
  • Example 9 Preparation of 4- [4-[(4-Dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) amino] -5-cyanopyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1)
  • 4- [4-[(4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) amino] -5-bromopyrrolo 111 mg of [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless powder (yield 82%).
  • Example 11 4- [4- (2-Chloro- ⁇ , ⁇ -difluoro-4-mesylbenzyl) -5-fluoropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Manufacturing 4- [5-Fluoro-4- (4-mesylbenzoyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (the compound obtained in Example 10) 50 mg 30 ml of N, N-diethylaminosulfur trifluoride (DAST) was added to a 10 mL solution of dichloromethane at room temperature and stirred at 50 ° C.
  • DAST N-diethylaminosulfur trifluoride
  • Example 12 Preparation of 4- [4- (2-chloro- ⁇ -hydroxy-4-mesylbenzyl) -5-fluoropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 43 mg of 4- [5-fluoro-4- (4-mesylbenzoyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (the compound obtained in Example 10) 6 mg of sodium borohydride was added to 5 mL of methanol at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature overnight.
  • Example 64 The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Example 9 to obtain the compounds shown in Table 11 below.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium was added to a solution of 50 mg of 1,4-dioxane 0.5 mL and tetrahydrofuran 0.5 mL.
  • 3.4 mg, 3 mg of 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydroimidazolium tetrafluoroborate and 49 mg of potassium tert-butoxy were added and the mixture was added to a microwave reactor (Initiator, (Manufactured by Biotage Corporation) and stirred at 130 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 68 4- [7- [1- [5- (3,3-Difluoroazetidin-1-carbonyl) pyrimidin-2-yl] piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d Preparation of pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide 2- [4- [4- (4-Dimethylcarbamoyl-2-fluoro-phenylamino) -5-fluoropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] piperidin-1-yl] pyrimidine-5-carvone Acid (compound obtained in Reference Example 56) 52 mg in 2 mL of methylene chloride was added 19 mg 3,3-difluoroazetidine, 23 mg N-hydroxybenzotriazole monohydrate, 51 mg triethylamine and 1-ethyl-3- (3- 29 mg of (dimethylaminopropyl)
  • Example 215 4- [7- [1- (3-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d Preparation of pyrimidin-4-ylamino] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide 53 mg of 50% aqueous hydroxylamine solution was added to 4 mL of ethanol in 27 mg of cyclopropanecarbonitrile, and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours.
  • Reference Example 16 4-Chloro-5-fluoro-7- [1- (3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -7H-pyrrolo [2,3-d Production of pyrimidine
  • the title compound was obtained by treating the compound (500 mg) obtained in Reference Example 1 (1) and the compound (1.05 g) obtained in Reference Example 14 in the same manner as in Reference Example 1 (2). Rate: 55%).
  • Reference Example 24 4- [7- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluorobenzoic acid Production of acid dihydrochloride (1)
  • 4-amino-3-fluorobenzoic acid tert-butyl ester (258 mg) in the same manner as in Example 1, 4- [7- [1- ( 286 mg of 5-ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -5-fluoro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino] -3-fluorobenzoic acid tert-butyl ester as colorless powder (Yield: 48%).
  • Reference Example 34 4-chloro-5-fluoro-7- [1- (3-n-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl] -7H-pyrrolo [2,3-d Production of pyrimidine
  • the title compound was obtained by treating the compound obtained in Reference Example 1 (1) (640 mg) and the compound obtained in Reference Example 33 (1.57 g) in the same manner as in Reference Example 1 (2). (Rate: 44%).
  • Reference Example 36 Preparation of 4-chloro-5-fluoro-7- [1- (5-isopropylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1)
  • a mixture of the compound obtained in Reference Example 35 (1.5 g), 10% palladium carbon (700 mg) and methanol (70 mL) was stirred at room temperature for 20 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.6 g of 1- (5-isopropylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-ol as a crude product.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Experimental example 1 The purpose of this experiment is to evaluate the GPR119 agonist activity (in vitro) of these compounds by adding a sample compound to human GPR119-expressing CHO cells and measuring the amount of cAMP produced by the cells.
  • CHO cells expressing human GPR119 (L8-18) are luciferase expression vector pLG3-CRE6-CRE-VIP (in accordance with a known method (The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp. 23940-23947)). It was prepared by introducing the expression vector pMSF1-GPR119 (Geneticin resistance) carrying the human GPR119 gene into CHO cells (LM-3; Mock cells) into which Hygromycin B resistance) was introduced.
  • the cryopreserved L8-18 cells were thawed, suspended in 9 times the assay buffer, and centrifuged (1000 rpm, 5 minutes) at room temperature. After removing the supernatant, the precipitated cells are resuspended in 4 mL of assay buffer, and IBMX (Sigma, # 17018-1G) -containing assay buffer is added thereto to 7.5 ⁇ 10 4 cells / mL. Cell suspension was prepared.
  • the cell suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then 20 ⁇ L of the cell suspension and 5 ⁇ L of the sample compound solution or AR231453 solution (25 ⁇ L / total) were added to each well of a 96 half well white plate (Corning, # 3693). (well concentration: 1500 cells / well, 500 ⁇ M IBMX, 1% dimethyl sulfoxide). After incubating the mixture at 37 ° C. for 30 minutes, a 20-fold dilution (12.5 ⁇ L / well each) of cAMP-d2 and Anti cAMP-Cryptate from the HTRF cAMP kit (Cisbio, # 62AM4PEC) was added to each well. did.
  • Blood collection from the test mice is performed immediately before drug administration ( ⁇ 60 min), immediately before glucose load (0 min), 30 minutes after glucose load (30 min), 60 minutes (60 min), and 120 minutes (120 min). It was.
  • the blood glucose level at each time point was measured using Glucose CII-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), AUC (0-120 min) in each administration group was calculated based on the measured value, and EXSUS Ver7.6NP ( Arm System Co., Ltd.) and time-series analysis of variance and Student's t-Test.
  • Table 36 below shows the blood glucose elevation-inhibiting action of each sample compound (value of the ratio of AUC (0-120 min) in the sample-administered group when the AUC (0-120 min) in the control group is 100).
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an agonistic action on the GPR119 receptor
  • various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity such as obesity Metabolic diseases including diseases such as hyperglycemia, diabetes and its complications, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia, or It is useful as a medicament for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, myocardial infarction.

Abstract

　本発明は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な、下記式［Ｉ］の新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。 〔式中、Ｅは式：－ＮＨ－で示される基等、環Ａはヘテロ原子として１～２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（該芳香環はハロゲン原子、式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基等で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素、アルキル、ヒドロキシアルキル等）、Ｒ１はアシル基等、Ｒ２はハロゲン原子又はシアノ基を表す。〕

Description

新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
　本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
　Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。
　更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド－１／ＧＬＰ－１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。
　現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ－１－ピペリジン化合物、２，３－ジヒドロ－１－インドール－４－イルオキシ－１－ピペリジン化合物（特許文献３）、４－（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）－イル）ピペリジン化合物（特許文献４）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリミジン（特許文献５）等が知られているが、本発明の如きピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。
国際公開第２００８／０７６２４３号パンフレット 国際公開第２００５／００７６５８号パンフレット 国際公開第２００８／００８８９５号パンフレット 国際公開第２００８／１３７４３５号パンフレット 国際公開第２００８／１３７４３６号パンフレット
Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　３：１６７－１７５（２００６） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１４９（５）：２０３５－２０３７（２００８） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１４９（５）：２０３８－２０４７（２００８）
　本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物を提供するものである。
　本発明は、下記一般式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 〔式中、
　　Ｅは式：－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－又は－ＣＦ２－で示される基、
　　環Ａはヘテロ原子として１～２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、
　　Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３～７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
　　Ｒ１は
　　ａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、
　　ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３～７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、又は
　　ｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）－アルキル基、
　　Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基
を表す。〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
　また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤、とりわけ、ＧＰＲ１１９作動薬（アゴニスト）に関する。
　本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の化合物は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。また、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストである本発明の化合物には、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。
　本発明の化合物［Ｉ］において、環Ａで示されるヘテロ原子として１～２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環があげられ、このうち、ベンゼン環又はピリジン環が好ましい。
　環Ａ上の置換基が、式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基であって、Ｒａ及びＲｂが互いに結合して隣接窒素原子と共に３～７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する場合、当該３～７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオピロリジニル基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、ピロリジニル基、ピペリジノ基又はチオモルホリノ基が好ましい。
　環Ａ上の置換基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基である場合、当該５～６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。このうち、テトラゾリル基又はトリアジニル基の如き含窒素５員へテロアリール基が好ましい。
　Ｒ１が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。これらのうち、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基が好ましい。
　Ｒ１がアリール－アルキル基である場合、当該基のアリール環部分としては、例えばベンゼン環があげられる。また、Ｒ１が含窒素ヘテロアリール－アルキル基である場合、当該基における含窒素ヘテロアリール環としては、例えば、ヘテロ原子とし１～２個の窒素原子を含有する５～６員の含窒素へテロアリール環があげられ、より具体的には、例えばピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピリジン環又はピリミジン環等があげられ、このうち、ピリジン環が好ましい。
　式：－ＮＲｃＲｄで示される基が３～７員含窒素脂肪族複素環式基である場合、当該３～７員含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジル基、アザシクロプロピル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、アザシクロへプチル基等があげられる。このうち、アゼチジル基が好ましい。
　本発明は、ひとつの実施態様として、一般式［Ｉ］において、
　（１）Ｅが式：－ＮＨ－で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４～６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５～６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール－アルキル基である化合物；
　（２）Ｅが式：－Ｏ－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１～４個の窒素原子を含有する５～６員へテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５～６員へテロアリール基である化合物；
　（３）Ｅが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である化合物；
　（４）Ｅが式：－ＣＨ（ＯＨ）－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である化合物；及び
　（５）Ｅが式：－ＣＦ２－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である化合物
を包含するものである。
　上記本発明の化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、
　Ｅが式：－ＮＨ－又は－Ｏ－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５～６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～３個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基よりなる群から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５～６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である化合物があげられる。この内、より好ましい化合物としては、Ｅが式：－ＮＨ－で示される化合物があげられる。
　上記本発明の化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下式［Ｉ－Ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 〔式中、ＲＡはａ）－ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５～６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１～３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５～６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　上記本発明の化合物の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
　４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
　４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン；
　４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　４－［７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　４－［７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
　４－［５－フルオロ－４－［２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－フェニルアミノ］－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル；
　［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－フェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；及び
　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
　本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
　本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
　本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
　本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
　（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
　（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
　（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
　（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
　（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
　（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
　（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α－グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
　（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β３作動薬（ＳＢ－２２６５５２、ＢＭＳ－１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
　（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
　（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５－フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
　（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。
　本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：－ＮＨ－で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１又は２に従って製することができる。
　反応スキーム１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔上記スキーム中、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　反応スキーム２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 〔上記スキーム中、Ｗ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒、及び塩基の存在下、並びに配位子の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等があげられる。配位子としては、例えば、２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２－（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム、トリエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．２当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは２．０～３．０当量である。配位子の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ａ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。本反応は、０℃～２００℃、好ましくは１００℃～１５０℃で実施することができる。
　また化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応は、溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中、酸触媒（塩酸等）存在下で反応させることにより実施することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．０１～１．０当量とすることができる。
　化合物［ＩＩ－ｂ］と化合物［ＩＩＩ－ｂ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：－Ｏ－で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム３に従って製することができる。
　反応スキーム３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ａ］と化合物［ＩＩＩ－ｃ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｃ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ｃ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。本反応は、０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１００℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＯＨ）－で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム４に従って製することができる。
　反応スキーム４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ａ］と化合物［ＩＩＩ－ｄ］の反応は、溶媒中、活性化剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサンの如きエーテル類等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヨウ化Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリニウム、ヨウ化Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾイミダゾリニウム等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｄ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは１．５～２．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ｄ］に対して０．０５～５当量、好ましくは０．５～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ａ］又は化合物［ＩＩＩ－ｄ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは２．０～３．０当量である。本反応は、－１００～１００℃、好ましくは－４０～２０℃で実施することができる。
　化合物［Ｉ－ｃ］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［Ｉ－ｃ］に対して０．２５～１０当量、好ましくは２．０～３．０当量である。本反応は、－４０～８０℃、好ましくは０～３０℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が式：Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である化合物は、例えば下記反応スキーム５に従って製することもできる。
　反応スキーム５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔上記スキーム中、Ｘ２はハロゲン原子、Ｘ３はｐ－ニトロフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｅ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｅ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して０．９～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｅ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～２．０当量である。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは０℃～室温で実施することができる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｆ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ－ｃ］と化合物［ＩＩＩ－ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で示される環式基（ここで環Ｂは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）である化合物は、例えば下記反応スキーム６に従って製することもできる。
　反応スキーム６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔上記スキーム中、Ｘ４はハロゲン原子又はメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ－ｇ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して１．０～１０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量である。本反応は、０℃～１５０℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。
　また、化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩と化合物［ＩＩＩ－ｇ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下及び活性化剤の存在下又は非存在下で実施することもできる。溶媒、パラジウム触媒及び塩基としては、合成スキーム1（化合物［ＩＩ－ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ－ａ］の反応）で例示したものを使用することができる。活性化剤としては、例えば１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して１．０～３．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して０．０１～０．３当量、好ましくは０．０１～０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｇ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは２．０～４．０当量である。本反応は、０～２００℃、好ましくは１００～１５０℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ１が下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される基（ここで、Ａｒはアリール（もしくは含窒素へテロアリール）基を表す）である化合物は、例えば下記反応スキーム７に従って製することもできる。
　反応スキーム７：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアルデヒド化合物［ＩＩＩ－ｈ］の反応は、溶媒中、還元剤及び塩基あるいは酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類等があげられる。還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｈ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは１．５～２．０当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｈ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは１．５～２．０当量である。塩基あるいは酸の使用量は、化合物［ＩＩ－ｃ］又は化合物［ＩＩＩ－ｈ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは１．５～２．０当量である。本反応は、－４０～８０℃、好ましくは０～３０℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示される６員芳香環式基（ここで６員芳香環Ａｒ１は、ヘテロ原子として１～２個の窒素原子を含有していてもよく、かつ式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基以外にもハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい）で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム８に従って製することもできる。
　反応スキーム８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ＩＩ－ｄ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアミン化合物［ＩＩＩ－ｉ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）の反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ－ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～５．０当量、好ましくは１．０～１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ－ｄ］又は化合物［ＩＩＩ－ｉ］に対して１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．２当量である。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは０℃～４０℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物は、例えば下記反応スキーム９に従って製することもできる。
　反応スキーム９：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉ－ｉ］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）の反応は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、1，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等があげられる。化合物［ＩＶ］の使用量は、化合物［Ｉ－ｉ］に対して０．５～２．０当量、好ましくは０．６～１．０当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［Ｉ－ｉ］又は化合物［ＩＶ］に対して０．０１～０．５当量、好ましくは０．０５～０．１当量である。本反応は、室温～２００℃、好ましくは６０～１００℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｅが式：－ＣＦ２－で示される基である化合物は、例えば下記反応スキーム１０に従って製することができる。
　反応スキーム１０：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉ－ｃ］とフッ素化剤の反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。フッ素化剤としては、例えば三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化Ｎ，Ｎ－ジ－（２－メトキシ）エチルアミノ硫黄（ＤＥＯＸＯ－ＦＬＵＯＲ）等があげられる。フッ素化剤の使用量は、化合物［Ｉ－ｃ］に対して１．０～２０．０当量、好ましくは２．０～４．０当量である。本反応は、－４０～１００℃、好ましくは４０～６０℃で実施することができる。
　本発明の化合物［Ｉ］の内、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中、Ｒａ１は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とＲａ１－ＣＯＣｌ　　　［ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸クロリドを溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）の存在下で反応させて製することもできる。
　本発明の化合物［Ｉ］の内、Ｒ１が式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基を含む基であって、Ｒｃ及びＲｄの両者が互いに結合して１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３～７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する化合物は、Ｒ１が－ＣＯＯＨを含む基である対応化合物と下式：
ＨＮＲｃＲｄ　　［ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物又はその塩を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）及び活性化剤（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下で反応させることにより、製することもできる。
　本発明の化合物［Ｉ］の内、［Ｉ－ｍ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中、Ｒｍは１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ｃｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ－ｍ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酸触媒（ｐ－トルエンスルホン酸の如きプロトン酸、塩化亜鉛の如きルイス酸又はこれらの混合物）の存在下で反応させることにより製することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ｃｃ］に対して０．００１～１．０当量とすることができる。
　本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ－ａ］、化合物［ＩＩ－ｂ］、化合物［ＩＩ－ｃ］、化合物［ｃｃ］及び化合物［ＩＩ－ｄ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。
　化合物［ＩＩ－ａ］のうち、Ｒ２がハロゲンである化合物（化合物［ＩＩ－ａ１］）は、以下の反応スキーム１１に従って製することができる。
　反応スキーム１１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔上記スキーム中、Ｒ２１はハロゲン原子、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［１ａ］とハロゲン化剤の反応は、溶媒中、酸存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等があげられる。酸としては、例えば酢酸等があげられる。
　化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応は、溶媒中、トリフェニルホスフィンの如き三置換ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの如き添加剤存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。
　また、化合物［ＩＩ－ａ］のうち、Ｒ２がシアノ基である化合物（化合物［ＩＩ－ａ２］）は、当該化合物［ＩＩ－ａ１］とシアン化亜鉛（化合物［ＩＶ］）を反応させることにより、製することができる。当該反応は、前記した化合物［Ｉ－ｉ］と化合物［ＩＶ］の反応（反応スキーム９）と同様にして実施することができる。
　化合物［ＩＩ－ｂ］は、例えば、下記反応スキーム１２に従って製することができる。
　反応スキーム１２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［１ｂ］又はその塩（塩酸塩等）と化合物［２ｂ］の反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基存在下で実施することができる。
　化合物［３ｂ］とアミノアセトアルデヒド　ジエチルアセタールの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒、トリエチルアミンの如き塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素化合物存在下で実施することができる。
　化合物［４ｂ］とマロノニトリルの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、ｐ－トルエンスルホン酸の如き添加剤存在下で実施することができる。
　化合物［５ｂ］とオルトギ酸トリエチルの反応は、アセトニトリルの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒存在下で実施することができる。
　化合物［６ｂ］の化合物［７ｂ］への変換は、メタノールの如き溶媒中、化合物［６ｂ］をアンモニアで処理することにより実施することができる。
　化合物［７ｂ］とハロゲン化剤の反応は、アセトニトリルの如き溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、臭素等があげられる。
　化合物［ＩＩ－ｃ］は、例えば、下記反応スキーム１３に従って製することができる。
　反応スキーム１３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｉ－ａａ］の脱アシル化反応は、アシル基の種類に応じて、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ１１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である化合物［Ｉ－ａａ］からのアシル基の除去は、当該化合物を塩酸／ジオキサンで処理することにより、実施することができる。
　化合物［ＩＩ－ｄ］は、例えば、下記反応スキーム１４に従って製することができる。
　反応スキーム１４：
〔上記スキーム中、Ｚ１はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　上記化合物［ＩＩ－ｙ］におけるＺ１としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル基の如きアルキル基、ベンジル基の如きアラルキル基等があげられる。化合物［ＩＩ－ｙ］からの当該保護基の除去は、慣用の方法により実施することができる。例えば、Ｚ１としてｔｅｒｔ－ブチル基を有する化合物［ＩＩ－ｙ］からの保護基の除去は、当該化合物を溶媒中又は無溶媒で塩酸／ジオキサン等で処理することにより実施することができる。
　本発明における中間体化合物の内、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ－ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とハロゲン化シアン（例えば、臭化シアン等）を溶媒（エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、下式［ｃｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［ｃｃ］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１～８個、好ましくは炭素数１～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３～８個、好ましくは３～６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１～８個、好ましくは１～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２～８個、好ましくは炭素数２～６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。
　尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
　Ａｃ　　：　アセチル
　Ｂｏｃ　：　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　ＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド
　ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
　Ｍｅ　　：　メチル
　Ｅｔ　　：　エチル
　ｉ－Ｐｒ：　イソプロピル
　ｉ－Ｂｕ：　イソブチル
　ｔ－Ｂｕ又はｔｅｒｔ－Ｂｕ：　ｔｅｒｔ－ブチル
　ＭＯＭＯ：　メトキシメトキシ
　Ｐｈ　　：　フェニル
　Ｂｚｌ　：　ベンジル
　ＴＦＡ　：　トリフルオロ酢酸
　ＣＤＩ　：　１，１’－カルボニルジイミダゾール
　ＨＯＢｔ：　１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　ＤＩＡＤ：　アゾジカルボン酸ジイソプロピル
　ｄｐｐｆ：　ジフェニルホスフィノフェロセン
　ＰＰｈ３：　トリフェニルホスフィン
　ＨＰＬＣ：　高速液体クロマトグラフィー
　実施例１
　４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７５ｍｇの１，４－ジオキサン１．５ｍＬの溶液に４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）４２．４ｍｇ、酢酸パラジウム０．５ｍｇ、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル０．７ｍｇ及びｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム５０．８ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後、濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５５／４５）で精製することにより、標題化合物３９．０ｍｇを粉末として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２
　４－［５－クロロ－４－（３－クロロ－５－ジメチルカルバモイルピリジン－２－イルアミノ）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　４－（４－クロロ－３－シアノ－２－ホルムイミドイルアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル（参考例２５で得られた化合物）１０１ｍｇの１，４－ジオキサン５ｍＬの溶液に５，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチン酸アミド９９ｍｇ（参考例２８で得られた化合物）、酢酸パラジウム７ｍｇ、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル１２ｍｇ及びｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物１５．５ｍｇを粉末として得た（収率１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例３
　４－［５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－メシルフェノキシ）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルスルホキシド１．５ｍＬ溶液に２－フルオロ－４－メシルフェノール（参考例２７で得られた化合物）３２ｍｇ及び炭酸カリウム５８ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物５１．７ｍｇを粉末として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例４
　４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン４７．９μＬ及びクロロギ酸イソプロピル１６．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～２０／８０）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例５
　４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸１－エチルプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にトリエチルアミン７９．８μＬ及び３－ペンチル４－ニトロフェニルカーボネート（参考例５で得られた化合物）３４．５ｍｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～４５／５５）で精製することにより、標題化合物３７．３ｍｇを粉末として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩（参考例４で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン７９μＬ及び５－エチル－２－クロロピリミジン４２μＬを加え、該混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２５／７５）で精製することにより、標題化合物１７．９ｍｇを粉末として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例７
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物）８０ｍｇ及び２－ピリジンカルボキシアルデヒド３２ｍｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液に酢酸カリウム２９ｍｇを室温で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物４８．８ｍｇを粘性油状物として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例８
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸（参考例２４で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に２－（メチルアミノ）エタノール９．４ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）２４ｍｇ、トリエチルアミン４３．６μＬ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２９．８ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物３８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例９
　４－［４－［（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニル）アミノ］－５－シアノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　（１）参考例８（２）で得られた化合物１００ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、４－［４－［（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニル）アミノ］－５－ブロモピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１１１ｍｇを無色粉末として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物９８．３ｍｇのジメチルホルムアミド１．８ｍＬの溶液にシアン化亜鉛１２ｍｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０ｍｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～４０／６０で精製することにより、標題化合物７５．８ｍｇを粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１０
４－［４－（２－クロロ－４－メシルベンゾイル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例１で得られた化合物）７１０ｍｇ、２－クロロ－４－（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド６５６ｍｇ及びヨウ化Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリニウム６７２ｍｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に水素化ナトリウム（６０％）１６０ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０～７０／３０）で精製することにより、標題化合物７４．１ｍｇを固体として得た（収率７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１１
　４－［４－（２－クロロ－α，α－ジフルオロ－４－メシルベンジル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　４－［５－フルオロ－４－（４－メシルベンゾイル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（実施例１０で得られた化合物）５０ｍｇのジクロロメタン１０ｍL溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３０ｍｇを室温で加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３５／６５～５５／４５）で精製することにより、標題化合物１．５ｍｇを固体として得た（収率３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１２
　４－［４－（２－クロロ－α－ヒドロキシ－４－メシルベンジル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　４－［５－フルオロ－４－（４－メシルベンゾイル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（実施例１０で得られた化合物）４３ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム６ｍｇを室温で加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～８０／２０）で精製することにより、標題化合物２９．１ｍｇを固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例１３～３４
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１～３表記載の化合物を得た。
第１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
第２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
第３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　実施例３５～５１
　対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより、下記第４～６表記載の化合物を得た。
第４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
第５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
第６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　実施例５２～５３
　対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。
第７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　実施例５４～５６
　対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。
第８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　実施例５７～５８
　対応原料化合物を実施例７と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。
第９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　実施例５９～６３
　対応原料化合物を実施例８と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
第１０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　実施例６４
　対応原料化合物を実施例９と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。
第１１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　実施例６５
　対応原料化合物を実施例１０と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。
第１２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　実施例６６
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（５’－イソプロポキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－［１，２’］ビピリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）５０ｍｇの１，４－ジオキサン０．５ｍＬ及びテトラヒドロフラン０．５ｍＬ溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム３．４ｍｇ、１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）－４，５－ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩３ｍｇ並びにｔｅｒｔ－ブトキシカリウム４９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３５／６５）で精製することにより、標題化合物１７．４ｍｇを粉末として得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６７
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例５５で得られた化合物）１０６ｍｇのトルエン２７μＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２７μＬ及び塩化ブチリル２４μＬを加え、該混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）で精製することにより、標題化合物２３．５ｍｇを粉末として得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６８
　４－［７－［１－［５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　２－［４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロ－フェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（参考例５６で得られた化合物）５２ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に３，３－ジフルオロアゼチジン１９ｍｇ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２３ｍｇ、トリエチルアミン５１ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製することにより、標題化合物８８．２ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例６９～８８
　対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１３～１５表記載の化合物を得た。
第１３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
第１４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
第１５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　実施例８９～９２
　対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。
第１６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　実施例９３～９６
　対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。
第１７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　実施例９７～９９
　対応原料化合物を実施例６６と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
第１８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　実施例１００～２１０
　対応原料化合物を実施例８と同様に処理することにより、下記第１９～３２表記載の化合物を得た。
第１９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
第２０表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
第２１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
第２２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
第２３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
第２４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
第２５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
第２６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
第２７表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
第２８表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
第２９表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
第３０表
第３１表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
第３２表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　実施例２１１～２１４
　対応原料化合物を実施例６７と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。
第３３表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　実施例２１５
　４－［７－[１－（３－シクロプロピル－[１，２，４]オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　シクロプロパンカルボニトリル２７ｍｇのエタノール４ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液５３ｍｇを加え、２．５時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、ＤＭＦ２ｍＬ、４－［７－（１－シアノ－ピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例５５（１）で得られた化合物）８５ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸－水和物１５ｍｇ、塩化亜鉛１１ｍｇを加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを粉末として得た（収率４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実施例２１６～２２１
　対応原料化合物を実施例２１５と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。
第３４表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　参考例１
　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　（１）４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン２．００ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に酢酸２０ｍＬ及びＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）６．９２ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）を加え、該溶液を、シリカゲル１００ｍＬを充填したカラムに通液後、塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３５／６５）で精製することにより、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１．３０ｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２／１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン２１５ｍＬ溶液に１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピペリジン３．５２ｇ、トリフェニルホスフィン７．３３ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１２．７ｍＬを加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．４７ｇを粉末として得た（収率：５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２
　４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　（１）３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸４．９９ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化オギザリル２．５ｍＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１００ｍＬを加え、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩１．９８ｇ及びトリエチルアミン１１．２７ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液を滴下後、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７／３３～０／１００）で精製することにより、３－フルオロ－４－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド４．４５ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４．４５ｇ、エタノール８０ｍＬ、テトラヒドロフラン８０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合物に塩化アンモニウム４．４９ｇ及び鉄４．６９ｇを加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物３．７１ｇを粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３
　４－アミノ－３－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例１で得られた化合物４８２ｍｇの１，４－ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン溶液４ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍＬを加えた後、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物５４０ｍｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５
　３－ペンチル４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　３－ペンタノール２１０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液にトリエチルアミン４９０μＬ及びクロロギ酸４－ニトロフェニル４７２ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）で精製することにより、標題化合物２５１ｍｇを無色液体として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６
　（２－シアノプロプ－２－イル）４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４２％）。
　参考例７
　（１，３－ジフルオロプロプ－２－イル）４－ニトロフェニルカーボネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８
　４－（５－ブロモ－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　（１）４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３．００ｇのクロロホルム８５ｍＬの溶液にＮ－ブロモスクシンイミド３．５５ｇを加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３．８３ｇを無色粉末として得た（収率：８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６８４ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９
　３－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ、ジメチルアミン塩酸塩１．５７ｇ、トリエチルアミン２．６８ｍＬ及びＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．４７ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．８３ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に希塩酸水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～８９／１１）で精製することにより、標題化合物５１５ｍｇを無色固体として得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１０
　２－フルオロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１１
　３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１２
　４－アミノ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１３
　１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　（１）４－ヒドロキシピペリジン８．００ｇのエタノール１６０ｍＬ溶液に氷冷下、臭化シアン８．３８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２０．２ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニトリル９．５９ｇを淡黄色液体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物９．５９ｇの酢酸エチル３５０ｍＬの溶液にＮ－ヒドロキシ－イソブチルアミジン９．７９ｇを加えた後、１．０Ｍ　塩化亜鉛－ジエチルエーテル溶液９２ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出固体をろ取した。得られた固体にエタノール８０ｍＬ及び濃塩酸４０ｍＬを加え、該混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物８．７６ｇを淡黄色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１４
　１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１５
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）３００ｍｇと参考例１３で得られた化合物０．９２ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物２２０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
　参考例１６
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物（１．０５ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１７
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　（１）４－ヒドロキシピペリジン７１０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に５－エチル－２－クロロピリミジン４２５μＬを加え、該混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、１－(５－エチルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール６９９ｍｇを無色固体として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）参考例１（１）で得られた化合物（９０３ｍｇ）と上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１８
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［５－イソプロピル－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　（１）４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニトリル（参考例１３（１）で得られた化合物）２．００ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び塩化メトキシメチル１．８０ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン２．７５ｍＬ及び塩化メトキシメチル０．６０ｍＬを更に添加した後、該混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、４－メトキシメトキシピペリジン－１－カルボニトリル２．３１ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物２．３１ｇの２－プロパノール２ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１．７９ｇの２－プロパノール３ｍＬ溶液を加え、該混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシメトキシピペリジン－１－カルボキサミジン２．９３ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物２．９３ｇとトリエチルアミン１．８９ｍＬのトルエン３０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソブチリル１．４２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した後、該混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）で精製することにより、１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－４－メトキシメトキシピペリジン１．８６ｇを無色液体として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物１．８６ｇの１，４－ジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に４規定塩酸－ジオキサン１ｍＬを更に加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－オール１．６０ｇを無色液体として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（５）参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と上記（４）で得られた化合物（１．６０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５０５ｍｇ）を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例１９
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－(５－メチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　（１）４－ヒドロキシピペリジン１．４２ｇのＮ－メチルピロリドン１２ｍＬ溶液に２－ブロモ－５－メチルピリジン１．２０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９３／７）で精製することにより、１－(５－メチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－オール０．８１ｇを淡褐色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）参考例１（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（４７６ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３６３ｍｇ）を得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２０
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　（１）２－アミノ－５－エチル－１，３，４－チアジアゾール１．００ｇのアセトニトリル２０ｍＬ／ジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に臭化第二銅２．０７ｇ及び亜硝酸ｎ－アミル１．４０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）で精製することにより、２－ブロモ－５－エチル－１，３，４－チアジアゾール０．７５ｇを無色液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物６４０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に４－ヒドロキシピペリジン６７１ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９３／７）で精製することにより、１－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール７０７ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）参考例１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８６ｍｇ）を得た（収率：２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２１
　２－クロロ－５－エトキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン１．００ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．５９ｇ及びヨウ化エチル１．８４ｍＬを加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～７８／２２）で精製することにより、標題化合物１．０７ｇを無色固体として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５９／１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２２
　２－クロロ－５－イソプロピルオキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　対応原料化合物を参考例２１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２３
　４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　（１）３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸２．００ｇの塩化メチレン３２ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ－ブタノール４．２ｍＬ、４－ジメチルアミノピリジン１９８ｍｇ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．４７ｇ加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～９２／８）で精製することにより、３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．９４ｇを淡黄色粉末として得た（収率７５％）。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇを参考例２（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２４
　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　（１）参考例１７で得られた化合物４００ｍｇと４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２５８ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル２８６ｍｇを無色粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３００ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に４規定塩酸－ジオキサン３ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に更に４規定塩酸－ジオキサン２ｍＬを加えた後、７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物３４０ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２５
　４－（４－クロロ－３－シアノ－２－ホルムイミドイルアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　（１）４－ピペリドン塩酸塩１水和物５．００ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン１１．３ｍＬ及びクロロ炭酸イソプロピル６．１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→３３／６７）で精製することにより、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル３．０５ｇを液体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３．０５ｇの塩化メチレン２００ｍＬ溶液に室温下、アミノアセトアルデヒド　ジエチルアセタール２．７４ｇ及び酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．３６ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４－（２，２－ジエトキシエチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル６．３５ｇを液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物６．３５ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液に室温下マロノニトリル２．１７ｇとｐ－トルエンスルホン酸・１水和物６．２６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４－（２－アミノ－３－シアノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル２．３０ｇを固体として得た（（工程（２）～（３）の通算収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（４）上記（３）で得られた化合物０．５０ｇのアセトニトリル３ｍＬ溶液に室温下オルトギ酸トリエチル０．８０ｇ及び酢酸０．１１ｇを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４－（３－シアノ－２－エトキシメチレンアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル６４１ｍｇを油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（５）上記（４）で得られた化合物６４１ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に室温下７Ｎアンモニア－メタノール溶液を加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、乾燥させることにより、４－（３－シアノ－２－ホルムイミドイルアミノピロール－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル２２０ｍｇを固体として得た（工程（４）～（５）の通算収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（６）上記（５）で得られた化合物３０３ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬの溶液に室温にてＮ－クロロスクシンイミド１６１ｍｇを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→５５／４５）で精製することにより、標題化合物１９７ｍｇを粉末として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２６
　２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　４－ブロモ－２－フルオロアニリン５７０ｍｇのＮ－メチルピペリドン４ｍＬ溶液に室温下、１，２，４－トリアゾール４１４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３７ｍｇ及び炭酸カリウム８２９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製することにより、標題化合物３２３．４ｍｇを固体として得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２７
　２－フルオロ－４－メタンスルホニルフェノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　４－ブロモ－２－フルオロフェノール５．０ｇのジメチルスルホキシド２５ｍＬ溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム１０．６９ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体１．１９ｇ及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン５６０μＬを加え、窒素雰囲気下１４０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～２０／８０）で精製した後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２．３２ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２８
　５，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチン酸アミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　５，６－ジクロロニコチン酸０．９６ｇの塩化メチレン１０ｍＬ懸濁液に室温でカルボニルジイミダゾール０．９７ｇを加え、該混合物を１時間攪拌した。反応混合物に２．０Ｎジメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液５．０ｍＬを室温で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１９／２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例２９
　５－エチル－２－フルオロピリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　５－ブロモ－２－フルオロピリジン５．００ｇのジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に１．０Ｍトリエチルボラン－テトラヒドロフラン溶液４３ｍＬ、炭酸カリウム１５．７０ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．６４ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製することにより、標題化合物１．８９ｇを淡黄色液体として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３０
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－(５－エチルピリジン－２－イル)ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　参考例２９で得られた化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３１
　７－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　（１）５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例８(１)で得られた化合物）２．００ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下－６５℃にて２．６４Ｍブチルリチウム－ヘキサン溶液７．２ｍＬを滴下後、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸エチル９０５μＬのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～２０／８０）で精製することにより、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸エチルエステル１．４３ｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４２４ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６５５ｍｇを無色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３２
　４－アミノ－２－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３３
　１－（３－ｎ－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３４
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（３－ｎ－プロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
　参考例１（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）と参考例３３で得られた化合物（１．５７ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３５
　１－(５－イソプロペニルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　（１）５－ブロモ－２－クロロピリミジン５．８ｇを参考例１７（１）と同様に処理することにより、１－(５－ブロモピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール７．８ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物４ｇの１，４－ジオキサン１６０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶液に炭酸セシウム１０．１ｇ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル３．５ｍＬ及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム８９５ｍｇを加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～１０／９０）で精製することにより、標題化合物３．４ｇを粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３６
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　（１）参考例３５で得られた化合物１．５ｇ、１０％パラジウム炭素７００ｍｇ及びメタノール７０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１－(５－イソプロピルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オール１．６ｇを粗生成物として得た。
　（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２４ｇを粉末として得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３７
　１－(５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　参考例３５（１）で得られた化合物２ｇとシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル１．５６ｇを参考例３５（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７７ｍｇを得た（収率：２２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３８
　４－クロロ－７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　参考例１（１）で得られた化合物５７０ｍｇと参考例３７で得られた化合物８００ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例３９
　４－クロロ－７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４０
　４－（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４１
　４，５－ジクロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４２
　４－［５－クロロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４３
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４４
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４６
　４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４７
　４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４８
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例４９
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５０
　４－［４－（４－カルボキシ－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５１
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５２
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－プロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５３
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５４
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　（１）３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（参考例４で得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、該混合物をクロロホルムにて抽出することにより得られた化合物）１００ｍｇのエタノール２ｍＬ／テトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に臭化シアン２９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えた後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１～９６／４）で精製することにより、４－［７－（１－シアノピペリジン－４－イル）－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド９６．７ｍｇを粉末として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物９６ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液３０ｍｇを加え、該混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物１０６ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５６
　２－［４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　２－［４－［４－（４－ジメチルカルバモイル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸メチルエステル（実施例９３で得られた化合物）３００ｍｇのメタノール３ｍＬ／テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍＬを加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、２規定塩酸水０．５６ｍＬを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより、標題化合物３２３ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５７
　（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　４－アミノ－３－フルオロ安息香酸１．００ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に、ピロリジン７００μＬ、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．２８ｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．６ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～２５／７５）で精製することにより、標題化合物１．０４ｇを粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５８
　４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例５９
　Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－アミノピリジン－２－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６０
　４－アミノ－２，５－ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６１
　４－アミノ－３－トリフルオロメチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。
　参考例６２
　４－［７－［１－（５－エチル－ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－２，５－ジフルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６３
　４－［７－［１－（５－エチル－ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－トリフルオロメチル安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６４
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－ペンチル－ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－ペンチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６６
　１－（２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－ ５－イル）－ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　（１）４－メトキシメトキシピペリジン－１－カルボニトリル（参考例１８（１）で得られた化合物）８．１４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム７．７７ｇ、塩化アンモニウム６．９１ｇを加え、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８）で精製することにより、４－メトキシメトキシ－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン６．７９ｇを得た（収率：６７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物３．３９ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム４．３９ｇ、ヨウ化イソプロピル２．３８ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５）で精製することにより、１－（２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－４－メトキシメトキシピペリジン２．９６ｇを得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（３）上記（２）で得られた化合物２．９６ｇを参考例１８（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６７
　１－（２－ｎ－プロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　対応原料化合物を参考例６６と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６８
　４－クロロ－５－フルオロ－７－[１－（２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例６９
　４－クロロ－５－フルオロ－７－[１－（２－ｎ－プロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７０
　４－クロロ－５－フルオロ－７－[１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７１
　２－メチルスルファニル－５－トリフルオトメチルピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　（１）３，３，３－トリフルオロプロピオン酸６．４ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を６０℃に加熱し、オキシ塩化リン１４ｍＬを内温が７０℃以下となるように、２時間かけて滴下後、７０℃で１時間撹拌した。該反応液を室温に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｍＬと共に、氷冷した水６０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび６０％ヘキサフルオロリン酸１３ｇの混合溶液に３０分間かけて滴下し、同温で１時間半撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、４０℃で送風乾燥することにより、３－ジメチルアミノ－２－トリフルオロメチルアリリジン）ジメチルアンモニウム・ヘキサフルオロリン酸塩７．０４ｇを粉末として得た。（収率４１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ－Ｆ６Ｐ］＋。
　（２）（１）で得られた化合物２．３５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液に２－メチル－イソチオウレア１／２硫酸塩１．１４ｇとトリエチルアミン２．８ｍＬを加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。析出物をろ取して水洗後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．０４ｇを得た。（収率７８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７２
　１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　２－メチルスルファニル－５－トリフルオロメチルピリミジン（参考例７１で得られた化合物）０．９７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（２５％水含有）２．３０ｇを氷冷下に加えた。室温にて１時間攪拌後、４－ヒドロキシピペリジン１．０１ｇ、トリエチルアミン２．０２を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を０．９３ｇ得た。（収率７５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７３
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７４
　３－クロロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）８９０ｍｇ、４－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例７６で得られた化合物）５６３ｍｇ、［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）１０１ｍｇの１，４－ジオキサン２５ｍＬの溶液にｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム５９４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ ＨＣｌを加え（ｐＨ６～７に調整)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン－ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物４７３ｍｇを粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７５
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　（１）参考例７０で得られた化合物９５２ｍｇと４－アミノ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（参考例２３で得られた化合物）１．０３ｇの２－プロパノール１９ｍＬ溶液に、４規定塩酸－ジオキサン溶液６１μＬを加え、８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ－１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル５９４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　（２）上記（１）で得られた化合物６５３ｍｇを参考例２４（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９５ｍｇを得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７６
　４－アミノ－３－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７７
　４－アミノ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７８
　４－アミノ－２－クロロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例７９
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（２－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８０
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（２－プロピル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８１
　２－クロロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８２
　２－フルオロ－４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８３
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８４
　４－［４－（４－カルボキシ－２－クロロフェニルアミノ）－５－フルオロ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造
　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８５
　（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　（３Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－３，４－ジオール５２２ｍｇのエタノール１５ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇと酢酸１０ｍＬを加え、パール水素添加装置を用い水素加圧下（４０ｐｓｉ）室温にて７時間反応した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８６
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－ジフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　対応原料化合物を参考例７５と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８７
　４－［７－［１－（５－ジトリフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル]－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８８
　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－メチル－ピリミジン－２－イル）－ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ］－安息香酸二塩酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例８９
　（３Ｒ，４Ｒ）－ピロリジン－３，４－ジオールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　対応原料化合物を参考例８５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９０
　４－クロロ－５－フルオロ－７－[１－（５－ジフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル]－７Ｈ－ピロロ[２，３－ｄ]ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９１
　２－クロロ－５－ジフルオロメトキシピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　２－クロロ－５－ヒドロキシピリミジン４．１３ｇのＤＭＦ４０ｍＬ溶液に２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル１２．８３ｇと炭酸セシウム２０．５９ｇを加え、８０℃にて終夜反応した。反応液を室温まで冷却後、水中へ注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～６０：４０）で精製することにより、標題化合物２．１６ｇを無色液体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出できず。
　参考例９２
　１－（５－ジフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９３
　４－クロロ－７－［１－（５－ジフルオロメトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９４
　１－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
　参考例９５
　４－クロロ－５－フルオロ－７－［１－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
　実験例１
　（本実験の目的）
　本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
　（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
　ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８－１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３－ＣＲＥ６－ＣＲＥ－ＶＩＰ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ－３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１－ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。
　（試験方法）
　凍結保存したＬ８－１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、♯１７０１８－１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて７.５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate（コーニング社製、♯３６９３）の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μＬ（計２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１％ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ　ｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ－ｄ２及びＡｎｔｉ ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉ　ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ－ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｔｍａｘ　Ｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍを用いて算出した。
　（結果）
　本実験の結果（各検体化合物のＥＣ５０値）は、下記第３５表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：　３μＭ＞ＥＣ５０≧１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ５０
第３５表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
　実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
　実験方法：
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後、体重にもとづいてＥＸＳＵＳ　Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ　Ｓｙｓｔｅｘ　Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(－６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ－テストワコー（和光純薬製）を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）を算出し、ＥＸＳＵＳ　Ｖｅｒ７．６ＮＰ（Ａｒｍ　Ｓｙｓｔｅｘ　Ｃｏ．,Ｌｔｄ．）を用いて経時型分散分析及びＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ-Testで検定した。
　結果：
　各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０－１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第３６表に示した。
第３６表
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。

Claims (15)

  1. 　下記一般式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　　Ｅは式：－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－又は－ＣＦ２－で示される基、
    　　環Ａはヘテロ原子として１～２個の窒素原子を含有していてもよい６員芳香環（ここで、該６員芳香環は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｅ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｆ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　　Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に３～７員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含有していてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成することを表し、
    　　Ｒ１は
    　　ａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基（ここで、Ｒ１１は１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシアノアルキル基を表す）、
    　　ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～４個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及び式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基（ここでＲｃ及びＲｄは、両者が互いに結合して１～２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３～７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する）から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい）、又は
    　　ｃ）アリール（もしくは含窒素ヘテロアリール）－アルキル基、
    　　Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基又はアルコキシカルボニル基
    を表す。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  2. 　Ｅが式：－ＮＨ－で示される基、環Ａが（ｉ）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）アルキルスルホニル基、（ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及び（ｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～３個の異項原子を含有する５員ヘテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、又は（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子及び（ｂ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基からなる群から選ばれる１～２個の基で置換されたピリジン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はアルコキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に４～６員含窒素脂肪族複素環式基（該含窒素脂肪族複素環式基は、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）を形成し、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基、ｂ）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１～４個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボニル基又は式：－ＣＯＮＲｃＲｄで示される基で置換された５～６員へテロアリール基又はｃ）含窒素６員へテロアリール－アルキル基である請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｅが式：－Ｏ－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基及びｅ）１～４個の窒素原子を含有する５～６員へテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒａ及びＲｂが同一又は異なって水素原子又はアルキル基、Ｒ１がａ）Ｒ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５～６員へテロアリール基である請求項１記載の化合物。
  4. 　Ｅが式：－Ｃ（＝Ｏ）－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である請求項１記載の化合物。
  5. 　Ｅが式：－ＣＨ（ＯＨ）－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である請求項１記載の化合物。
  6. 　Ｅが式：－ＣＦ２－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子及びｂ）アルキルスルホニル基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がＲ１１ＯＣＯ－で示されるアシル基である請求項１記載の化合物。
  7. 　Ｅが式：－ＮＨ－又は－Ｏ－で示される基、環Ａがａ）ハロゲン原子、ｂ）シアノ基、ｃ）アルキルスルホニル基、ｄ）式：－ＣＯＮＲａＲｂで示される基（ここで、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いはＲａ及びＲｂの両者が互いに結合して隣接窒素原子とともに５～６員脂肪族含窒素複素環式基［該複素環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含有していてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい］を形成することを表す）、及びｅ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１～３個の異項原子を含有する５～６員ヘテロアリール基から選ばれる１～３個の基で置換されたベンゼン環、Ｒ１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基又はジハロゲノアルコキシ基で置換された５～６員へテロアリール基、かつＲ２がハロゲン原子である請求項１記載の化合物。
  8. 　Ｅが式：－ＮＨ－で示される基である請求項７記載の化合物。
  9. 　下式［Ｉ－Ａ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、ＲＡはａ）－ＣＯＮＲｅＲｆで示される基（ここでＲｅ及びＲｆは同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はモノヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５～６員脂肪族含窒素複素環を形成し、当該環式基はヘテロ原子として硫黄原子を更に含んでいてもよく、かつ１～２個の水酸基で置換されていてもよい）またはｂ）異項原子として１～３個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基、ＲＢはハロゲン原子、Ｒ１０はａ）アルコキシカルボニル基、又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、トリハロゲノアルキル基又はアルコキシ基で置換された５～６員へテロアリール基、Ｒ２０はハロゲン原子を表す。〕
    で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
    　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド；
    　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    　４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－プロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    　４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；
    　４－［７－［１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　［４－［７－［１－（５－イソプロピルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノン；
    　４－［７－［１－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　４－［７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　４－［７－［１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－フルオロ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    　３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（３－イソプロピル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    　４－［５－フルオロ－４－［２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－フェニルアミノ］－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボン酸イソプロピルエステル；
    　［３－フルオロ－４－［５－フルオロ－７－［１－（５－トリフルオロメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－フェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン；及び
    　［４－［７－［１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－３－クロロフェニル］（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン
    からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
  12. 　ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１２記載の医薬組成物。
  15. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。
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