JP2013537242A - Gpr119レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、GPR119レセプターアゴニスト:3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド;3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;および3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。これらは、単一の薬剤としても、1種以上のさらなる薬剤と組み合わせても、障害の処置において有用である。さらなる薬剤は、例えば、DPP-IVインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、または抗糖尿病ペプチドアナログである。障害は、例えば、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;肥満症;およびこれらに関連する合併症から選択される障害である。
A.真性糖尿病
真性糖尿病は、世界中で1億人を超える人々が罹患する、重症の疾患である。合衆国において、1億2千万を越える糖尿病患者が存在し、毎年600,000の新たな症例が診断されている。
肥満症および糖尿病は、工業化社会における最も一般的なヒトの健康上の問題の最たるものである。工業国において、その人口のうちの3分の一が、少なくとも20%過体重である。合衆国において、肥満の人々の百分率は、1970年代後期の25%から、1990年代初期の33%まで、増大している。糖尿病は、NIDDMの最も重要な危険因子のうちの1つである。肥満症の定義は様々であるが、一般に、彼/彼女の身長および体格に対して推奨される体重より少なくとも20%体重が重い被験体が、肥満とみなされる。NIDDMを発症する危険性は、30%過体重の被験体において3倍であり、そしてNIDDMを罹患する4分の3が、過体重である。
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死および線維症により特徴付けられる、複雑な疾患である。アテローム性動脈硬化症は、内皮下空間へのコレステロール沈着および単球浸潤により特徴付けられ、泡沫細胞形成をもたらす。アテローム性動脈硬化症後の血栓症は、心筋梗塞および発作をもたらす。アテローム性動脈硬化症は、合衆国を含めた多くの国における、死亡の主要な原因である(例えば、非特許文献3;非特許文献4を参照のこと)。
骨粗鬆症は骨質量の喪失および骨格構造のミクロ造型的劣化によって特徴付けられる廃疾病であり、損なわれた骨強度をもたらし、このことは患者を脆性骨折の増大した危険性に対して素因があるようにする。欧州、日本および合衆国において骨粗鬆症は7500万人を超える人々が罹っており、欧州および合衆国単独において230万を超える骨折を引き起こす。合衆国において、骨粗鬆症は、全ての閉経後白人の婦人の少なくとも25%が罹っており、該割合は80歳を超える婦人で70%まで上昇する。50歳を超える3人の婦人のうち一人は骨粗鬆症的骨折を有し、これは社会に対してかなりの社会的かつ経済的負担を引き起こす。該疾患は婦人に限定されず;老齢の男性も罹り得る。2050年までには、臀部骨折の世界的な発生率は、男性において310%まで増加すると試算されており、女性においては240%まで増加すると試算されている。臀部、前腕、および脊椎骨折の臨床的に示される人生における危険性は合計40%程度であり、心血管病に対する危険性と匹敵する。従って、骨粗鬆症骨折は実質的な死亡率、有病率、および経済的コストを引き起こす。高齢化している集団では、骨粗鬆症骨折の数およびそのコストは、効果的な予防戦略が開発されるのでなければ、次の50年で少なくとも2倍となるであろう(例えば、非特許文献5;非特許文献6;および非特許文献7を参照のこと)。
炎症性腸疾患(IBD)は、腸管における炎症を引き起こす疾患に対する一般的な名称であり、そして例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、および潰瘍性直腸炎を含む。1990年の合衆国の炎症性腸疾患の医療費は、14億ドル〜18億ドルであると推定されている。失われた生産力は、さらに4億ドル〜8億ドルを加えたと推定され、炎症性腸疾患の推定費用は、18億ドル〜26億ドルになる(例えば、非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10を参照のこと)。
GPR119は、Gタンパク質共役レセプター(GPR119;例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)登録番号AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119、GenBank(登録商標)登録番号AY288423およびその対立遺伝子)であり、そして膵臓のβ細胞で選択的に発現される。GPR119の活性化は、細胞内cAMPのレベルの上昇をもたらし、これは、GPR119がGに共役することに一致する。GPR119に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そしてインビボで上昇した血中グルコースレベルを低下させる。例えば、特許文献1、特許文献2、および特許文献3を参照のこと。文献において、GPR119は、RUP3(国際公開第00/31258号を参照のこと)およびグルコース依存性インスリン分泌刺激レセプターGDIR(Jonesら,Expert Opin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359を参照のこと)とも称されている。
GIPの放出に関する具体的な言及については、Shah,Current Opinion in Drug Discovery & Development,(2009)12:519-532;Jonesら,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170;国際公開第2007/120689号;および国際公開第2007/120702号を参照のこと;
GLP-1の放出に関する具体的な言及については、Shah,Current Opinion in Drug Discovery & Development,(2009)12:519-532;Jonesら,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170;Schwartzら,Cell Metabolism,2010,11:445-447;および国際公開第2006/076231号を参照のこと;そして
PYYの放出に関する具体的な言及については、Schwartzら,Cell Metabolism,2010,11:445-447;および国際公開第2009/126245号を参照のこと。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP、胃抑制性ポリペプチドとしても公知)は、42アミノ酸のペプチドインクレチンホルモンであり、食物摂取後に、十二指腸の内分泌K細胞から放出される。放出されるGIPの量は、消費されるグルコースの量に大いに依存する。GIPは、膵臓β細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌を刺激することが示されている。GIPは、その作用を、特定のGタンパク質共役レセプター、すなわち、GIPRによって媒介する。
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、プログルカゴンの翻訳後修飾から誘導され、そして腸の内分泌細胞により分泌される、インクレチンホルモンである。GLP-1は、その作用を、特定のGタンパク質共役レセプター(GPCR)、すなわち、GLP-1Rによって媒介する。GLP-1は、ブドウ糖ホメオスタシスを調節するホルモンとして、最もよく特徴付けられている。GLP-1は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そして膵臓のβ細胞質量を増大させることが示されている。GLP-1はまた、胃を空にする速度を低下させ、そして満腹を促進することが示されている。GLP-1ペプチドアゴニストの、2型糖尿病における血中グルコースの制御における効力は、数個の臨床研究[例えば、非特許文献15を参照のこと]において、ボディマスを減少させる際のその効力を有すると実証されている[非特許文献16]。
ペプチドYY(PYY)は、36アミノ酸のペプチドであり、最初、1980年に、ブタ腸管から単離された(非特許文献17)。PYYは、腸内分泌L細胞から、大腸と小腸との両方において分泌される。ラットおよびヒトの腸において、免疫反応性PYYの濃度は、十二指腸および空腸において低く、回腸および結腸において高く、そして直腸において最も高いことが示されている(Lundbergら,PNAS USA(1982)79:4471-4475;Adrianら,Gastroenterol.(1985)89:1070-1077;Ekbladら,Peptides(2002)23:251-261;Uenoら,Regul Pept(2008)145:12-16)。ラットにおけるPYY発現はまた、ランゲルハンス島のα細胞および延髄の細胞に拡張することが報告されている(Ekbladら,Peptides(2002)23:251-261)。PYYは、PYY1-36およびPYY3-36として、循環中に放出される(Eberleinら,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36は、PYY1-36から、N末端のTyr残基およびPro残基の、DPP-IVによる切断によって産生される。PYY3-36は、ヒトの食後の血漿中の、PYYの優勢な形態である(Grandtら,Regul.Pept.(1994)51:151-159)。PYY1-36およびPYY3-36は、NPY Y2レセプター(Y2R)(Gタンパク質共役レセプター)において、匹敵するアゴニスト活性を有すると報告されている(Parkerら,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431)。しかし、PYY3-36は、高親和性Y2R選択的アゴニストであることが報告されている(Keireら,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2000)279:G126-G131)。PYYは、その後、末梢投与後、ラットにおいて、高脂肪食物取り込みを減少させること(Okadaら,Endocrinology Supplement(1993)180)、および末梢投与後、マウスにおいて体重減少を引き起こすこと(Morleyら,Life Sciences(1987)41:2157-2165)が報告された。
本発明は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(式(Ia)、化合物1)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物
ならびにこれらの使用に関する。これらの化合物は、GPCRに結合してGPCRの活性を調節する。これらの化合物は、本明細書中でGPR119と称される。
本発明の特定の特徴(これらは、明りょうにするために、別々の実施形態の文脈で記載される)はまた、1つの実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴(これらは、簡潔さのために、1つの実施形態の文脈で記載される)はまた、別々にか、または任意の適切な部分組み合わせで提供され得る。従って、本明細書中に記載される使用および医学的適応症の全ての組み合わせが、使用および医学的適応症の各全ての部分組み合わせが個々に明示的に本明細書中に記載されるかのように、本発明によって特に包含される。
明りょうさおよび一貫性のために、以下の定義が、本特許文献全体にわたって使用される。
(1)疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすくあり得るが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること;
(2)疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、その病理および/あるいは症状のさらなる発症を止めること);ならびに
(3)疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること(すなわち、その病理および/あるいは症状を逆転させること)。
本発明の1つの局面は、とりわけ、以下の化合物:
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;および
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を提供する。
本発明の1つの局面は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(式(Ia)、化合物1)の結晶形態に関する。
本発明の1つの局面は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物1)の無水形態に関する。化合物1の無水形態の結晶形態の物理特性を、以下の表に要約する。
1)2θの観点で、13.6°±0.2°、および20.1°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約143.9℃〜約153.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;および/または
3)約120℃までで0.5%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)2θの観点で、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、および25.0°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約145.9℃〜約151.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;ならびに/または
3)約120℃までで0.25%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)2θの観点で、8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、20.1°±0.2°、25.0°±0.2°、および27.2°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約146.9℃〜約150.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;ならびに/または
3)約120℃までで0.05%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)2θの観点で、8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、25.0°±0.2°、および27.2°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約147.9℃〜約149.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;ならびに/または
3)約120℃までで0.05%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)2θの観点で、8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、25.0°±0.2°、および27.2°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約147.9℃〜約149.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;ならびに/または
3)約120℃までで0.05%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)2θの観点で、8.6°±0.2°、13.6°±0.2°、14.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.5°±0.2°、25.0°±0.2°、および27.2°±0.2°にピークを含む粉末X線回折パターン;
2)約148.9℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラム;ならびに/または
3)約120℃までで0.05%以下の重量損失を示す熱重量分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
1)実質的に図6に示されるような粉末X線回折パターン;
2)実質的に図7に示されるような示差走査熱量測定サーモグラム;
3)実質的に図7に示されるような熱重量分析プロフィール;および/または
4)実質的に図8に示されるような動的水分吸着分析プロフィール
を有する無水結晶形態に関する。
上記のことに加えて、限定されないが、他の特定の実施形態が、以下に記載および提供される。
本発明の1つの局面は、本発明の化合物を含有する組成物に関する。
本発明の1つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品を投与する工程を包含する。
本発明の文脈において、本明細書中に記載されるような化合物またはその薬学的組成物は、本明細書中に記載されるような、GPR119レセプターに関連する疾患、状態および/または障害の活性を調節するために利用され得る。
処方物は、任意の適切な方法によって、代表的には、活性化合物(単数または複数)と、液体または微細に分割した固体キャリアあるいはその両方とを、必要な割合で均一に混合し、次いで必要であれば、得られた混合物を望ましい形状に形成することによって、調製され得る。
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物(複数形)」あるいはは語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物(単数形)」が、本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、それらの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および/または水和物、それらの化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および/または水和物を包含することが理解される。語句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物」あるいは語句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物」が、本明細書中に記載される塩をいう場合に使用される場合、その用語は、このような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および/または水和物を包含することもまた、理解される。
多型とは、ある物質が、結晶格子中の分子の異なる配置および/または配座を有する2つ以上の結晶相として存在する能力である。多型は、液相または気相においては同じ特性を示すが、固相においては異なる挙動をする。
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得るか(すなわち、単剤療法)、または1種以上の薬剤(例えば、薬剤であり、例えば、公知の抗糖尿病剤)と組み合わせて使用されて、本明細書中に記載される疾患、状態、および障害の処置のために、一緒にかもしくは別々に投与され得る(すなわち、併用療法)。従って、本発明の別の局面は、代謝関連障害(肥満症などの体重関連障害が挙げられる)の処置の方法を包含し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の式(Ia)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を、本明細書中に記載されるような1種以上の薬剤(例えば、抗糖尿病剤)と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明のいくつかの局面は、本明細書中に記載されるような方法、薬学的製品、使用、化合物、および薬剤、のいずれかにおいて、2つの異なる薬剤と組み合わせて使用され得る、式(Ia)の化合物を包含する。
トラザミド (トリナーゼ、N-(アゼパン-1-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);クロルプロパミド(ダイヤビニーズ、4-クロロ-N-(プロピルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);グリピジド(グルコトロール、N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);グリベンクラミド(グリブリド(ディアベタ、ミクロナーゼ、グリナーゼ、5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド)としてもまた公知);グリメピリド(アマリール、3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド);およびグリクラジド(ディアミクロン、N-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド)から選択されるスルホニル尿素;ダパグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール);レモグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル);ASP1941、カナグリフロジン(canagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール);ISIS 388626;セルグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)、AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール)、BI10773、CSG453;およびLX4211から選択されるSGLT2インヒビター;レパグリニド(プランジン、(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸);ナテグリニド(スターリックス、(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸);およびミチグリニド((S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸)から選択されるメグリチニド;ロシグリタゾン(アバンディア、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);ピオグリタゾン(アクトス、5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);トログリタゾン(レズリン、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);リボグリタゾン(5-(4-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);およびシグリタゾン(5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)から選択されるチアゾリジンジオン;ならびにエキセナチド;リラグルチド;およびタスポグルチドから選択される抗糖尿病ペプチドアナログ。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV、EC 3.4.14.5)は、広範なペプチド基質(ペプチドホルモン、神経ペプチド、およびケモカインが挙げられる)に対する触媒活性を示す。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)(これは、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そして血中ブドウ糖ホメオスタシスを他の方法で促進する)は、DPP-IVによって、2位のアラニンで迅速に切断され、それらの生物学的活性の不活性化をもたらす。ペプチドYY(PYY)は、満腹の調節に関連する腸ペプチドである(Chaudhriら,Annu Rev Physiol(2008)70:239-255)。PYYは、PYY1-36およびPYY3-36として、循環中に放出される(Eberleinら,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36は、PYY1-36から、N末端のTyr残基およびPro残基の切断によって、DPP-IVにより生成される。DPP-IV活性の薬理学的減衰と遺伝的減衰との両方が、インビボでの増強されたインクレチン作用、増大したインスリン、およびより低い血中グルコースに関連する。DPP-IV活性の遺伝的減衰は、肥満症に対する抵抗を与え、そしてインスリン感受性を改善することが示されている。DPP-IVのインヒビターは、治療剤として有用であることが示されており、例えば、ビルダグリプチン(1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル)またはシタグリプチン(3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン)の、2型糖尿病を罹患するヒト患者への経口投与は、有意に低下したHbA1cレベルに関連する、絶食時のグルコースおよび食後のグルコースの偏りを低下させることが見出されている。2型糖尿病の処置へのDPP-IVインヒビターの応用に関する概説については、以下の刊行物が参照される:(1)H.-U.Demuthら,「Type 2 diabetes-therapy with DPP-IV Inhibitors」,Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)、および(2)K.Augustynsら,「Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases:DPP-IV Inhibitors as a novel approach for the treatment of type 2 diabetes」,Expert Opin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)。
ビグアナイドは、嫌空性解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンに対する感受性を増大させ、腸管からのグルコース吸収を阻害し、肝性糖新生を抑制し、そして脂肪酸酸化を阻害する、薬物のクラスである。ビグアナイドの例としては、フェンホルミン((フェニルエチル)ビグアナイド)、メトホルミン(ジメチルビグアナイド)、ブホルミン(ブチルビグアナイド)、プログアニル(1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド)、および当該分野において公知であるビグアナイドが挙げられる。
(フェニルエチル)ビグアナイド、ジメチルビグアナイド、ブチルビグアナイド、1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド
から選択されるビグアナイドである。
α-グルコシダーゼインヒビターは、消化酵素(例えば、α-アミラーゼ、マルターゼ、α-デキストリナーゼ、スクラーゼなど)を膵臓およびまたは小腸において競合的に阻害する、薬物のクラスに属する。α-グルコシダーゼインヒビターによる可逆的阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅くすることによって、血中グルコースレベルを遅延させるか、減少させるか、または他の方法で低下させる。α-グルコシダーゼインヒビターのいくつかの代表的な例としては、アカルボース((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール)、ミグリトール((2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール)、ボグリボース((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール)、および当該分野において公知であるα-グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール;(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール;(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール
から選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである。
用語「インスリンアナログ」とは、天然に存在するヒトホルモンおよびインスリンレセプターリガンド(すなわち、合成インスリンアナログ)をいう。インスリンレセプターリガンドは、天然のヒトホルモンと構造的に異なるが、血糖制御の観点で、ヒトインスリンと実質的に同じ活性を有する。インスリンアナログの例としては、NPHインスリン(ヒューマリンN、ノボリンN、NPHレチンII(NPH Lletin II)、およびイソフェンインスリンとしても公知)、インスリンリスプロ(28B-L-リジン-29B-L-プロリン-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、インスリンアスパルト(28B-L-アスパラギン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、インスリングルリジン(Insulin glulisine)(3B-L-リジン-29B-L-グルタミン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、および当該分野において公知であるインスリンアナログが挙げられる。
スルホニル尿素は、細胞膜中のレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することによって、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例としては、トルブタミド(オリナーゼ、N-(ブチルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);アセトヘキサミド(ジメロール、4-アセチル-N-(シクロヘキシルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);トラザミド(トリナーゼ、N-(アゼパン-1-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);クロルプロパミド(ダイヤビニーズ、4-クロロ-N-(プロピルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);グリピジド(グルコトロール、N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);グリベンクラミド(グリブリドとしても公知)(ディアベタ、ミクロナーゼ、グリナーゼ、5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド);グリメピリド(アマリール、3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド);グリクラジド(ディアミクロン、N-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);および当該分野において公知であるスルホニル尿素が挙げられる。
N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド;3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド
から選択されるスルホニル尿素である。
ナトリウム-グルコーストランスポーター-2(SGLT2)インヒビターは、タンパク質SGLT2および腎臓でのグルコースの再吸収を阻害する薬物のクラスに属する。SGLT2インヒビターによる阻害は、再吸収され、従って尿中に排出されるグルコースを、遅延させるか、量を減少させるか、または他の方法で低下させる。SGLT2インヒビターのいくつかの代表的な例としては、ダパグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Bristol-Myers SquibbおよびAstraZeneca)、レモグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル、GlaxoSmithKline)、ASP1941(Kotobuki/Astellas)、カナグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Johnson & Johnson/Mitsubishi/Tanabe)、ISIS 388626(アンチセンスオリゴヌクレオチド、Isis Pharmaceuticals)、セルグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル、GlaxoSmithKline)、AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Sanofi-Aventis)、BI10773(Boehringer Ingelheim)、CSG453(Chugai/Roche)、LX4211(Lexicon)、ならびに当該分野において公知であるSGLT2インヒビターが挙げられる。
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルカーボネート;エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルカーボネート;(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
から選択されるSGLT2インヒビターである。
メグリチニドは、スルホニル尿素と類似の様式であるが、異なる結合部位において、膵臓β細胞に結合することによって、インスリンの分泌を促進する。メグリチニドの例としては、Novo Nordiskのレパグリニド(プランジン、(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸)、ナテグリニド(スターリックス、(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸)、およびミチグリニド((S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸)などが挙げられる。
(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸;(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;(S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸
から選択されるメグリチニドである。
チアゾリジンジオンは、TZDとしてより一般的に公知である薬物のクラスに属する。これらの薬物は、核レセプターであるペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプターγ(PPARγ)に結合することにより作用して、インスリン抵抗性の低下をもたらす多数の特定の遺伝子の転写を活性化する。チアゾリジンジオンの例としては、ロシグリタゾン(アバンディア、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、ピオグリタゾン(アクトス、5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、トログリタゾン(レズリン、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、リボグリタゾン(5-(4-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、シグリタゾン(5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、および当該分野において公知であるチアゾリジンジオンが挙げられる。
5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン
から選択されるチアゾリジンジオンである。
抗糖尿病ペプチドアナログは、インクレチン模倣物(例えば、GLP-1およびGIP)として作用することによって、インスリンの分泌を促進するペプチドである。抗糖尿病ペプチドアナログの例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、および当該分野において公知である抗糖尿病ペプチドアナログが挙げられる。
本発明の別の目的は、組織サンプル(ヒトが挙げられる)中のGPR119レセプターを位置を確認して定量するため、および放射性同位元素標識された化合物の阻害結合によりGPR119レセプターリガンドを同定するために、放射線画像化においてのみでなく、インビトロとインビボとの両方におけるアッセイにおいてもまた有用な、放射性同位元素標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射性同位元素標識された化合物を含む、新規GPR119レセプターアッセイを開発することである。
A.トリチウムガスを用いる触媒的還元:この手順は通常、高特異性活性の生成物を与え、そしてハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
A.Sandmeyerなどの反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩(例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩)に転換し、その後、Na125Iを使用して、125I標識された化合物に転換する。代表的な手順は、Zhu,G-D.および共同研究者らによって、J.Org.Chem.,2002,67,943-948において報告された。
方法A
オーバーヘッド撹拌機、窒素フロー、および還流冷却器を備え付けた三口丸底フラスコに、メタノール中25重量%のナトリウムメトキシド(950mL,4.15mol)およびホルムアミド(357mL,8.98mol)を添加した。この混合物を約64℃まで加熱した。この反応混合物に2-フルオロマロン酸ジエチル(177mL,1.12mol)を、添加漏斗を使用して1時間かけて添加した。この反応混合物を64℃で72時間維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣を0℃まで冷却し、そして濃塩酸を用いてpH1〜2までゆっくりと酸性化して、生成物の沈殿をもたらした。この生成物を濾過し、そして氷冷水性1N HCl溶液で洗浄した。そのオフホワイトの固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過し、そして減圧中で乾燥させて、5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(170g,1.31mol)を淡褐色がかった桃色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (s, 2H), 8.25 (s, 1H)。
磁気撹拌機、窒素フローおよび還流冷却器を備え付けた5Lの三口丸底フラスコに、以下のもの:ナトリウムメトキシド(メタノール中25%のNaOMe)(1.425L,6.230mol)およびホルムアミド(0.535L,13.5mol)を窒素下で入れ、そして64℃まで加熱した。この反応混合物に、2-フルオロマロン酸ジエチル(CAS# 685-88-1、0.266L,1.684mol)を、添加漏斗を使用してゆっくりと添加した(反応は発熱)。この反応物を64℃で72時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を氷浴により0℃まで冷却した。この混合物を撹拌し、そして10NのHClでpH約1〜2までゆっくりと酸性化した。生成物が析出したので濾過した。この生成物を氷冷1N HClで洗浄した。このオフホワイトの固体をACNに懸濁させ、濾過し、そして30℃で16時間乾燥させて(真空オーブン)、5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(349.4g,2.686mol,収率160%)を淡褐色がかった桃色固体として得た。5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(CAS#106615-61-6,600g,4.613mol,純度62%)を微粉砕(篩い分け)し、そして半融ガラス漏斗(4L粗)に入れた。この物質を0.5MのHCl(aq)の氷冷溶液に懸濁させ、そしてこの物質を懸濁させ(5分間)、次いで濾過した。次いで、このフィルターケーキを1.2LのACN、EtOAc、および最後にヘキサンで洗浄した。その固体を一晩乾燥させて(真空オーブン)、5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(276.459g,2.125mol,収率74%)を紫桃色がかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.9 (s, 1H), 12.3 (brs, 2H)。
方法A
オキシ塩化リン(45.3mL,487mmol)を含む500mLの三口丸底フラスコに、5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(20.0g,154mmol)をゆっくりと添加し、そして得られた反応混合物を60℃まで加熱した。得られたスラリーに、N,N-ジメチルアニリン(42.2mL,331mmol)を、4時間かけてシリンジポンプを使用してゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌しながら、ブラインと氷との混合物(400mL)にゆっくりと添加した。その水層をジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層(淡琥珀色)を6NのHClの冷水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてガラス濾紙で減圧濾過により濾過し、そしてその溶媒を減圧下(加熱なし)で除去して、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(13g,78mmol,収率50.6%)を琥珀色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H)。
5-フルオロピリミジン-4,6-ジオール(276.459g,2.125mol)を含む2Lの三口丸底フラスコに、塩化ホスホリル(0.593L,6.376mol)を室温でゆっくりと添加して、スラリーを形成した。このスラリーに、N,N-ジメチルアニリン(81mL,0.638mol)を添加漏斗を使用して非常にゆっくりと添加し(発熱)、そしてこの反応を110℃で6時間続けた。6時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてブラインおよび氷(2L)に撹拌しながらゆっくりと添加した。その水層(赤色)をDCM(2×2L)で抽出した。合わせた有機層を冷6N HCl(蜜色の褐色)(2×1L)で洗浄し、そして飽和NaHCO3(1L)で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ガラス濾紙での減圧濾過により濾過し、そして曽於溶媒を減圧下(加熱なし)で除去して、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(CAS#213265-83-9,347.9g,2.084mol,収率98%)を琥珀色油状物として得た。NMRは、この油状物が微量のDCMを含むことを示した。4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(420g,2.515mol)を減圧蒸留により蒸留して、4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(332.574g,1.992mol,収率79%)を無色油状物として得た。この生成物は、フラスコ内で-78℃で固化し、そして室温にすると融解した。蒸留の条件:油浴:100℃;生成物の沸騰温度:35℃;圧力:1Torr。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.8 (s, 1H)。
方法A
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(120mL,1.31mol)を含む1Lの三口丸底フラスコに、4℃で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)(172mL,1.31mol)を1時間かけて添加漏斗でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を減圧蒸留(40〜45℃/45mmHg)により直接精製して、2-フルオロ-2-メチルプロパンニトリル(83.36g,0.957mol,収率73.0%)を、メタクリロニトリル(約10%)を含有する無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J = 20 Hz, 6 H)。
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(CAS#75-86-5,221mL,2.420mol)を、1Lの三口丸底フラスコ内で-10℃(氷/アセトン/ドライアイス)まで冷却し、そしてDAST(246mL,1.861mol)を、添加漏斗を使用して2時間かけてゆっくりと添加した。一旦、この添加が終了したら、この反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この生成物を減圧蒸留(30℃,4Torr)により蒸留して、2-フルオロ-2-メチルプロパンニトリル(CAS#138999-34-5,148.65g,1.707mol,収率92%)を無色油状物として得た。表題化合物は、光から保護しなければ、琥珀色になった。最終生成物は、メタクリロニトリルを含有した(NMR推定約10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.8 (d, 6H)。
方法A
1Lの丸底フラスコに、2-フルオロ-2-メチルプロパンニトリル(80.7g,0.927mol)およびエタノール(400mL)を添加した。得られた溶液に、ヒドロキシルアミンの50%水溶液(81.0mL,1.32mol)を添加漏斗でゆっくりと添加した。この混合物を60℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてエタノールを減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、そしてその有機層を水(2×200mL)およびブライン溶液(200mL)で洗浄した。その水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、(Z)-2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(60.0g,0.499mol,収率53.9%)をオフホワイトの固体として得た。C4H9FN2Oについての正確な計算値: 120.07, 実測値: LCMS m/z = 121.0 (M+H+)(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (d, J = 24 Hz, 6 H), 4.64 (brs, 1H), 4.81 (brs, 2H)。
2-フルオロ-2-メチルプロパンニトリル(148.65g,1.707mol)をEtOH(700mL)に溶解させ、そして水中50重量%のヒドロキシルアミン(135g,2.048mol)を、その温度をおよそ35℃に保ちながら非常にゆっくりと添加し、次いでこの反応混合物を、1Lの丸底フラスコ中80℃で16時間加熱した。16時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、わずかに加熱しながらDCM(500mL)に溶解させ、そして溶解しなかった固体をデカンテーションした。そのDCMを減圧下で除去して、(Z)-2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド127gを淡黄色固体として得た。この固体を100℃で3Torrで昇華させて、(Z)-2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(74g,0.616mol,収率36.1%)を白色固体として得た。この最終生成物は、約7%(NMR推定)の脱離副反応生成物(CAS#339075-08-0)を含んだ。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(85g,372mmol)のアセトニトリル(450mL)中の溶液に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(72.4g,447mmol)を室温で添加し、そしてこの反応混合物を45℃で1時間加熱した。この反応を、ネガティブモードLC/MSにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして(Z)-2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(44.7g,372mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、そしてその揮発性有機物を減圧下で除去した。その残渣を冷1M HCl水溶液(500mL)に注いだ。その水相を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そして1MのHCl水溶液(3×150mL)ですすいだ。その有機層を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液(2×100mL)およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、(Z)-4-(2-フルオロ-1-(ヒドロキシイミノ)-2-メチルプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(114g,344mmol,収率92%)を白色固体として得た。
0℃(外部氷浴)まで冷却した、ジオキサン中4MのHCl溶液(244mL,975mmol)の混合物に、4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(94g,300mmol)を添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応をLC/MSにより監視した。揮発性有機物を減圧下で除去して、黄色がかった固体を得た。この固体をtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)で粉砕し、そして濾過により集めて、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩(70.1g,281mmol,収率94%)を白色固体として得た。C10H17ClFN3Oについての正確な計算値: 213.2, 実測値: LCMS m/z = 214.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.77 (d, J = 20 Hz, 6 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 2.18-2.25 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 3.30-3.37 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 8.85 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H)。
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩(45.0g,180mmol)のアセトニトリル中の懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン(94mL,541mmol)を添加し、続いて4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(18.81mL,180mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、濃琥珀色油状物を得た。この油状物を水に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色がかった固体を得た。この固体をBiotageTMカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル勾配)により精製して、5-(1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(40.4g,118mmol,収率65.2%)を白色固体として得た。C14H16ClF2N5Oについての正確な計算値: 343.76, 実測値: LCMS m/z = 344.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77-1.81 (d, J = 20 Hz, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.28-3.35 (m , 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)。
方法A
機械撹拌機、温度計、および添加漏斗を備え付けた三口丸底フラスコに、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸(40g,258mmol)、ジメチルアミン(520mL,1.04mol)、およびジクロロメタン(1L)を添加した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そして1-プロパンリン酸環状無水物(250g,393mmol)を添加漏斗によりゆっくりと添加した。1時間後、この添加が完了したので、混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後に、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンで抽出し、そして2MのNaOH水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をBiotageTMカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル勾配)により精製して、4-アミノ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド(31.9g,175mmol,収率67.9%)を黄褐色固体として得た。C9H11FN2Oについての正確な計算値 182.2, 実測値: LCMS m/z = 183.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.05 (s, 6 H), 3.91 (brs, 2 H), 6.76 (t, J = 10 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 8.15, 0.85 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 11.43, 1.83 Hz, 1 H)。
4-アミノ-3-フルオロ安息香酸(CAS#455-87-8,221.85g,1.402mol)をアセトニトリル(1.80L)に懸濁させた。この懸濁物にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(250g,1.542mol)を室温で添加すると、この反応物は泡立ち、そして透明な溶液になった。この反応混合物を0℃まで冷却し、次いでN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.416L,2.383mol)を添加し、続いてジメチルアミン塩酸塩(137g,1.682mol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、この反応が完了したことを示した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をDCM(2L)に溶解させ、そして1MのHCl(2×2L)で洗浄した。これらの層の分離は、いくらかの固体の存在に起因して、観察することが困難であった。得られた混合物を濾過し、そして層を分離した。その水層をDCM(2×2L)で逆抽出した。その有機層を合わせ、そして乾燥させ(Na2SO4)、減圧濾過により半融ガラス漏斗で濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、270gの暗褐色固体を得た。この固体に2:1のトルエン:ヘキサンの混合物(2000mL)を添加し、そしてこの混合物を45℃まで加熱して、スラリーを形成した。得られた沈殿物を減圧濾過により集め、そして1:1のトルエン:ヘキサン(2L)およびヘキサン(2L)で洗浄した。得られた固体を乾燥させた(真空オーブン)。その濾液はいくらかの生成物を含んだので、その溶媒を減圧下で除去し、そしてスラリー化を繰り返した。第一のバッチは196gであり、そして第二のバッチは32.528gを含んだ。両方のバッチは、NMRおよびLC/MSによれば同一であったので、合わせて4-アミノ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド(CAS#536748-06-8,228.93g,1.257mol,収率90%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.9 (s, 6H), 5.5 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 7.0 (dd, J=8.21, 1.9 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=12.13, 1.8 Hz, 1H). C9H11FN2Oについての正確な計算値 182.2, 実測値: LCMS m/z = 183.2 [M+H]+)。
磁気撹拌機および窒素フローを備え付けた5Lの三口丸底フラスコに、以下のもの:4,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(332.574g,1.992mol)を、アセトニトリル(2.6L)で補助しながら入れた。以下のものを、添加漏斗内で合わせた:ピペリジン-4-カルボン酸エチル(CSA#1126-09-6,0.316L,1.992mol)およびDIEA(0.522L,2.988mol)。この添加漏斗の内容物をこのフラスコにゆっくりと添加した(発熱)。この添加漏斗をACNですすいだ。LC/MSを添加の完了の30分後に測定して、この反応が完了したことを決定した。その溶媒を減圧下で除去して、油状残渣を得た。この残渣をEtOAc(3.0L)に溶解させ、1MのHCl(2×2.0L)で洗浄し、飽和NaHCO3(1×2.0L)で洗浄し、そして飽和NaCl(1L)で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ガラス濾紙での減圧濾過により濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(586.2g,2.037mol,収率102%)を淡黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。表題化合物は、NMRによればいくらかのEtOAcを含有した。C12H15ClFN3O2についての正確な計算値 287.08, 実測値: LCMS m/z = 288.4/290.2 [M+H]+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.6 (q, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.9 (dd, J=13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.7 - 2.8 (m, 1H), 3.2 - 3.3 (m, 2H), 4.1 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.3 (d, 2H), 8.2 (d, J=1.5 Hz, 1H)。
オーバーヘッド撹拌機、窒素フロー、および還流冷却器を備え付けた5Lの三口丸底フラスコに、以下のものをN2下でジオキサン(2L)で補助しながら添加した:1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(362g,1.257mol)、4-アミノ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド(229g,1.257mol)、1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン(59.6g,126mmol)、炭酸セシウム(491g,1.508mol)およびジアセトキシパラジウム(14.11g,62.8mmol)。この混合物を102℃で2時間加熱した。2時間後、この反応は、LC/MSによれば完了した。この反応混合物を室温まで冷却した。この混合物をEtOAc(2L)で希釈し、そして少量の活性炭で処理した。この粗製混合物をシリカゲルのパッド(6Lフィルタ漏斗中12cmの高さ)で濾過し、そしてさらなるEtOAc(6×2L)ですすいだ。その濾液を減圧下で濃縮乾固させ、そして高真空下で乾燥させて、1-(6-(4-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(520.02g,1.2mol,収率95%)を褐色固体として得た。C21H25F2N5O3についての正確な計算値 433.19, 実測値: LCMS m/z = 434.4 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, J=13.3, 3.4 Hz, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.2 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H)。
オーバーヘッド撹拌機および還流冷却器を備え付けた5Lの三口丸底フラスコに、以下のもの:1-(6-(4-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(260g,0.6mol)およびトリエチルアミン(251mL,1.8mol)を、MeCN(2L)および水(40.8mL)で補助しながら入れた。これに、臭化リチウム(521g,5.998mol)を、内部温度を50℃未満に維持しながら少しずつ添加した(発熱)。この混合物を75℃で16時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてその固体をMeCN(2×1L)で洗浄した。その固体を熱水(2L)に溶解させ、そしてその溶液を氷浴中で冷却した。この冷混合物に、10NのHCl(水性)を滴下漏斗を使用することによりゆっくりと添加して、pHを1にした。得られた沈殿物を減圧濾過により集め、1NのHCl(水性)(1L)で洗浄し、そしてオーブン中45℃で高真空下で乾燥させて、1-(6-(4-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(231g,0.570mol,収率95%)を淡褐色固体として得た。C19H21F2N5O3についての正確な計算値 405.16, 実測値: LCMS m/z = 406.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 2H), 2.5-2.6 (m, J=10.8, 10.8, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.2 (d, J=13.39 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.0 (d, J=1.3 Hz, 1H), 9.1 (brs, 1H), 11.3 (brs, 1H)。
方法A
5-(1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(1.0g,2.91mmol)および4-アミノ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド(0.530g,2.91mmol)のジオキサン(9mL)中の懸濁物に、酢酸パラジウム(II)(0.131g,0.582mmol)、1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン(0.552g,1.164mmol)、および炭酸セシウム(3.32g,10.18mmol)を窒素下で添加した。この懸濁物を油浴中で次第に95℃まで加熱し、そしてこの温度で1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてBiotageTMカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル勾配)により精製して、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(0.715g,1.461mmol,収率50.2%)を淡黄色固体として得た。C23H26F3N7O2についての正確な計算値: 489.5, 実測値: LCMS m/z = 490.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (d, J = 20 Hz, 6 H), 2.02 (dd, J = 13.83, 3.85 Hz, 2 H), 2.21 (dd, J = 13.52, 3.66 Hz, 2 H), 3.07 (brs, 6 H), 3.19 - 3.40 (m, 3 H), 4.36 - 4.56 (m, 2 H), 6.86 - 7.02 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 8.55 (t, J = 8.46 Hz, 1 H)。
オーバーヘッド撹拌機および窒素フローを備え付けた5Lの三口丸底フラスコに、以下のもの:1-(6-(4-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(340g,0.839mol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(143g,0.881mol)をMeCN(2L)で補助しながら添加した。5分後、この反応混合物は均質になった。この反応を30分間続けた。t=30分でのLCMS(455.46[M+H]+)は、この活性化した酸の反応が完了したことを示した。得られた混合物に(Z)-2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミド(106g,0.881mol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間続けた。16時間後、得られた沈殿物を減圧濾過により集めた。この固体をMeCN(2L)で洗浄し、続いてMTBE(2L)およびヘキサン(2L)で洗浄し、そして高真空(真空オーブン)で加熱せずに乾燥させて、(E)-1-(6-(4-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(2-フルオロ-1-(ヒドロキシイミノ)-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(330g,650mmol,収率78%)をオフホワイトの固体として得た。C23H28F3N7O3についての正確な計算値 507.22, 実測値: LCMS m/z = 508.2 [M+H]+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.7 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 2H), 3.0 (s, 6H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, J=11.0, 11.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 4.3 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H)。
工程A:3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸エチルの調製
5-(1-(6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(1.0g,2.91mmol)、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸エチル(0.533g,2.91mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.098g,0.436mmol)、1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン(0.414g,0.873mmol)、およびCs2CO3(2.464g,7.56mmol)のジオキサン(10mL)中の懸濁物を、従来通りに85℃で1時間加熱した。反応を水でクエンチし、そしてAcOEtで抽出した。その有機層を濃縮して残渣を得、そしてこの残渣を分取HPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、飽和NaHCO3(aq)で塩基性にし、減圧下で部分的に濃縮し、そしてAcOEtで抽出した。その有機層をブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た(1.0g,2.039mmol,収率70%)。C23H25F3N6O3についての正確な計算値: 490.2, 実測値: LCMS m/z = 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.42-4.50 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.66 (t, J = 8.46 Hz, 1H)。
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸エチル(440mg,0.897mmol)の、MeOH(15mL)とTHF(5.0mL)との混合溶媒中の溶液に、水酸化リチウム水和物(188mg,4.49mmol)および水(5.0mL)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を1NのHCl(aq)でpH2〜3まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、有機溶媒を除去した。その固体を減圧濾過により集めて表題化合物を得た(394.3mg,0.853mmol,収率95%)。C21H21F3N6O3についての正確な計算値: 462.2, 実測値: LCMS m/z = 463.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 3H), 4.43-4.51 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.71 (t, J = 8.34 Hz, 1H), -OHは観察されなかった。
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸(73mg,0.158mmol)およびHATU(70mg,0.184mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、メタンアミン(315μL,0.630mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後に、混合物をHPLC(5〜95%のCH3CN)により精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そして残渣を1MのNaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た(51.9mg,0.109mmol,収率69%)。C22H24F3N7O2についての正確な計算値: 475.2, 実測値: LCMS m/z = 476.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.02 (d, J=4.80 Hz, 3H), 3.23-3.31 (m, 3H), 4.43-4.48 (m, 2H), 6.04-6.05 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.62 (dd, J=11.87, 1.89 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.61 (t, J=8.34 Hz, 1H)。
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸(実施例1.13の工程Bを参照のこと,50mg,0.108mmol)、塩化アンモニウム(17.35mg,0.324mmol)、およびHATU(61.7mg,0.162mmol)のDMF(2mL)中の懸濁物に、密封チューブ内で、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.094mL,0.541mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を、分取HPLCにより直接精製した。純粋な画分を合わせ、飽和NaHCO3(aq)で中和し、そしてMeCNをエバポレートして、固体を形成させた。この固体を減圧濾過により集めて、表題化合物(22.5mg,0.049mmol,収率45.1%)を白色固体として得た。C21H22F3N7O2についての正確な計算値: 461.2, 実測値: LCMS m/z = 462.4 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 1.80 (d, J=21.5 Hz, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 3H), 4.44 - 4.49 (m, 2H), 5.74 (bs, 2H), 7.06 (t, J=3.7 Hz,1H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=8.3 Hz, 1H)。
雄性ZDFラットを、18時間絶食させ、無作為にグループ分けして(n=6)、0.3mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kg(mg化合物/kg体重)のGPR119アゴニスト(化合物1)を与えた。化合物は、ブドウ糖のボーラス(3g/kg)の60分前に、強制給餌針を介して経口送達し(p.o.、容量4mL/kg)(図1において時間=-60分)、別の群には、対照として、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)を与えた。時間0分において、ブドウ糖のボーラスを投与した。-60分(化合物の投与前)、0分(ブドウ糖のボーラスを与えた時点)、およびブドウ糖のボーラス後、30分、60分、90分、および120分の時点で、グルコメーター(One-Touch UltraTM、LifeScan)を血糖値を用いて評価した。異なる時点における血漿ブドウ糖濃度(mg/dL)を図1および表1に示す。ビヒクル対照と比較した、化合物で処置した動物におけるブドウ糖逸脱AUC(曲線下面積)の減少を、図2および表2に示す。これらの結果は、GPR119アゴニストである3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物1)が、糖尿病ZDFラットにおけるブドウ糖チャレンジ後に血糖を低下させることを実証した。
雄性129SVEマウス(約8週齢)を、18時間絶食させ、無作為にグループ分けして(n=6)、0.3mg/kg、3mg/kg、または30mg/kg(mg/kg体重)のGPR119アゴニスト(化合物1)を与えた。化合物は、ブドウ糖のボーラス(3g/kg)の30分前に、強制給餌針を介して経口送達し(p.o.、容量4mL/kg)(図3において時間=-30分)、別の群には、対照として、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)を与えた。時間0分において、ブドウ糖のボーラスを投与した。-30分(化合物の投与前)、0分(ブドウ糖のボーラスを与えた時点)、およびブドウ糖のボーラス後、20分、40分、60分、120分の時点で、グルコメーター(One-Touch UltraTM、LifeScan)を血糖値を用いて評価した。異なる時点における血漿ブドウ糖濃度(mg/dL)を図3および表3に示す。ビヒクル対照と比較した、化合物で処置した動物におけるブドウ糖逸脱AUC(曲線下面積)の減少を、図4および表4に示す。これらの結果は、GPR119アゴニストである3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物1)が、129SVEマウスにおけるブドウ糖チャレンジ後に血糖を低下させることを実証した。
雄性129SVEマウス(約8週齢)を、18時間絶食させ、無作為にグループ分けして(n=6)、0.1mpk、0.3mpk、1mpk、3mpk、10mpk、または30mpk用量(mg/kg体重)のGPR119アゴニスト(化合物1)を与えた。化合物は、強制給餌針を介して経口送達し(p.o.、容量4mL/kg)、45分後、血液サンプルを採取して、血漿総GIPレベルを決定した。別の群には、対照として、ビヒクル(PET:80%PEG400:10%エタノール:10%Tween80)を与えた。ブドウ糖の血漿GIPレベルは、Millipore製のTotal GIP ELISAキットを用いて決定した。結果を図5および表5に示す。
GPR119アゴニストである化合物1を、GPR119受容体を安定に発現するCHO-K1細胞を用い、製造業者の説明書(Cisbio,cAMP Dynamic 2 Assay Kit;#62AM4PEJ)に従うHTRF(登録商標)cAMP検出アッセイにおいて評価した。簡単に述べると、CHO-K1細胞に、GPR119のヌクレオチド配列(NCBIのmRNAおよびタンパク質の参照配列:NM_178471.2 & NP_848566、(GPR119はまた、グルコース依存性インスリン分泌性受容体(GDIR)とも呼ばれている)をコードするレンチウイルスベクターを形質導入した。最初のメチオニンをコードするコドンを、標準的な9アミノ酸のヘマグルチニンタグをコードするヌクレオチド配列で置き換えるようにGPR119ヌクレオチド配列のN末端を改変した。形質導入の後、GPR119受容体を発現する細胞を単離し、そして、単一クローンを、標準的な希釈−クローニング手順にしたがって単離した。アッセイの当日、培養CHO-GPR119細胞を回収し、アッセイバッファー中に懸濁し、そして、384ウェルのアッセイプレート(PerkinElmer Proxiplate #6008280)内に、1ウェルあたり2,000細胞の密度でプレーティングした。1つのcAMP標準曲線を各プレートに含めた。試験化合物をDMSO中に可溶化し、DMSO中で段階希釈し、次いで、細胞に加える前にアッセイバッファー中に希釈した。試験化合物を、10μMから出発する5倍の段階希釈における、10の点を用いて、三連で評価した。アッセイにおける最終DMSO濃度は0.5%であった。化合物および細胞を室温で1時間インキュベートし、次いで、検出試薬を各ウェルに加えた(細胞溶解バッファー内のcAMP-D2;その後、ユウロピウムクリプテート標識した抗cAMP抗体)。次いで、読み取りの前に、プレートを室温で1時間インキュベートした。時間分解した蛍光測定値を、PerkinElmer EnvisionTMマイクロプレートリーダーまたはBMG PherastarTMマイクロプレートリーダー上で集めた。化合物N-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンを、各運転セットにおいてポジティブコントロールとして使用し、一方で、0.5% DMSOを含有するアッセイバッファーをネガティブコントロールとして使用した。HTRF(登録商標)アッセイを用いて、以下のGPR119アゴニストについてのEC50値を観察した:
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物1),23.4nM(n=32);
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(化合物2),27.0nM(n=9);および
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド(化合物3),28.2nM(n=3)。
実施例6.1:化合物1のインビボ代謝:
化合物1の代謝産物を、種々の種における様々な薬物動態学的研究から収集した血漿サンプルにおいて同定した。
化合物1を、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトの、肝ミクロソームタンパク質(最終濃度0.25mg/mL)と一緒に、3mMのMgCl2および1mMのEDTAを含有する100mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.4)中で、ある時間にわたって、β-NADPHの存在下または非存在下でインキュベートした。次いで、これらのサンプルを処理し、そしてその上清を、代謝産物の同定および定量のために、LC-MS/MSによって分析した。
粉末X線回折(PXRD)データを、X'Pert PRO MPD粉末回折計(PANalytical,Inc.)で、45kVおよび40mAに設定したCu源、Cu(Kα)放射線ならびにX'Celerator検出器を用いて収集した。サンプルをサンプルホルダに加え、そしてスパチュラおよび秤量紙(weigh paper)で滑らかに平坦にした。サンプルを回転させながら、X線回折図を、5〜40°2θの2θ範囲にわたる12分間の操作により得た。回折データをX'Pert Data Viewer Softwareバージョン1.0aおよびX’Pert HighScore Softwareバージョン1.0bで観察および解析した。化合物1の無水結晶形態についての粉末X線回折図を図6に示す。
示差走査熱量測定(DSC)研究を、TA Instruments,Q2000を使用して、加熱速度10℃/分で実施した。この器具を、インジウム標準物質の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて較正した。熱事象(脱溶媒和、融解など)を、Universal Analysis 2000ソフトウェア,バージョン4.1D,Build 4.1.0.16を使用して評価した。化合物1の無水結晶形態についてのDSCサーモグラムを図7に示す。
熱重量分析(TGA)を、TA Instruments TGA Q500またはQ5000を使用して、加熱速度10℃/分で実施した。この器具を、天秤の標準分銅、ならびに炉(キュリー点測定)のためのアルメル標準物質およびニッケル標準物質を使用して、較正した。減量などの熱事象を、Universal Analysis 2000ソフトウェア,バージョン4.1D,Build 4.1.0.16を使用して計算する。化合物1の無水結晶形態についてのTGAサーモグラムを図7に示す。
動的水分吸着(DMS)研究を、動的水分吸着分析器(VTI Corporation,SGA-100)を使用して実施した。5mg〜20mgのサンプルを風袋を差し引いたサンプルホルダに入れることによって、サンプルをDMS分析のために調製した。このサンプルを、VTI天秤の吊り下げワイヤに載せた。乾燥工程を、代表的に40℃0.5〜1%RHで1時間実行した。等温温度は25℃である。規定された% RH保持は代表的に、10%RHから90%RHの範囲であり、間隔は10%RH〜20%RHであった。10分間にわたる0.010%より小さい%重量変化または2時間までのうちの、先に起こる方を、次の%RH保持に続ける前に必要とした。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各%RH保持において決定した。化合物1の無水結晶形態についての動的水分吸着プロフィールを図8に示す。
Claims (57)
- 以下の化合物:
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;および
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、化合物。 - 3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、化合物。
- 以下の化合物:
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;および
3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含有する、組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、組成物を調製する方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および第二の薬剤を含有する、組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と第二の薬剤とを混合する工程を包含する、組成物を調製する方法。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および第二の薬剤を含有する、薬学的製品。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法であって、該方法は、その必要がある該個体に、治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物;請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物;または請求項9に記載の薬学的製品を投与する工程を包含する、方法。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置の方法であって;その必要がある該個体に、治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物;請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物;または請求項9に記載の薬学的製品を投与する工程を包含する、方法。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法であって、その必要がある該個体に、治療有効量の請求項3に記載の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の代謝化学反応の結果として生成する、方法。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための方法であって;該方法は、その必要がある該個体に、治療有効量の請求項3に記載の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の代謝化学反応の結果として生成する、方法。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させるための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物;または請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 個体における障害を処置するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物;または請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物の使用であって、該障害は、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される、使用。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、請求項1に記載の化合物;請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物;または請求項9に記載の薬学的製品。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法において使用するための、請求項1に記載の化合物;請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物;または請求項9に記載の薬学的製品。
- 個体における障害の処置の方法において使用するための、請求項1に記載の化合物;請求項4、5、および7のいずれか1項に記載の組成物;または請求項9に記載の薬学的製品であって、該障害は、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される、化合物、組成物、または薬学的製品。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、請求項3に記載の化合物であって、該化合物は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の代謝化学反応の結果として生成する、化合物。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法において使用するための、請求項3に記載の化合物であって、該化合物は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の代謝化学反応の結果として生成する、化合物。
- 個体における障害の処置の方法において使用するための、請求項3に記載の化合物であって、該化合物は、3-フルオロ-4-(5-フルオロ-6-(4-(3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド、またはその薬学的に受容可能な塩の代謝化学反応の結果として生成し、そして該障害は、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される、化合物。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含有し;治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、薬学的製品。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含有し;個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法において使用するための、薬学的製品。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含有し、個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害を処置する方法において使用するための、薬学的製品。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法であって、その必要がある該個体に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置の方法であって;その必要がある該個体に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法であって、その必要がある該個体に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて処方する工程を包含する、方法。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置の方法であって;その必要がある該個体に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて処方する工程を包含する、方法。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させるための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の、第二の薬剤と組み合わせての使用。
- GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の、第二の薬剤と組み合わせての使用。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させるための医薬の製造における、薬剤の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と組み合わせての使用。
- GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための医薬の製造における、薬剤の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と組み合わせての使用。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるため、または個体における血中インクレチンレベルを増大させるために、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害を処置する方法において、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と組み合わせて使用するための、薬剤。
- 個体におけるインクレチンの分泌を増大させるため、または個体における血中インクレチンレベルを増大させるために、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と組み合わせて使用するための、薬剤。
- 個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置の方法において、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物と組み合わせて使用するための、薬剤。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および第二の薬剤を含有し;治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための、薬学的製品。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および第二の薬剤を含有し;個体におけるインクレチンの分泌を増大させるか、または個体における血中インクレチンレベルを増大させる方法において使用するための、薬学的製品。
- 薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパックおよびキットから選択される薬学的製品であって;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物および第二の薬剤を含有し、個体における、GPR119レセプターに関連する障害;インクレチンの分泌を増大させることにより軽減される状態;血中インクレチンレベルを増大させることにより軽減される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害を処置する方法において使用するための、薬学的製品。
- 前記化合物と、前記薬剤または前記第二の薬剤とが、同時にか、別々にか、または逐次的に投与される、請求項25〜28のいずれか1項に記載の方法;請求項29〜32のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35のいずれか1項に記載の化合物;請求項36〜38のいずれか1項に記載の薬剤;請求項39〜41のいずれか1項に記載の薬学的製品。
- 前記インクレチンがGLP-1である、請求項10〜13および25〜28のいずれか1項に記載の方法;請求項14、15、および29〜32のいずれか1項に記載の使用;請求項17、18、20、21、34、および35のいずれか1項に記載の化合物;請求項37もしくは38に記載の薬剤;または請求項23、24、40、および41のいずれか1項に記載の薬学的製品。
- 前記インクレチンがGIPである、請求項10〜13および25〜28のいずれか1項に記載の方法;請求項14、15、および29〜32のいずれか1項に記載の使用;請求項17、18、20、21、34、および35のいずれか1項に記載の化合物;請求項37もしくは38に記載の薬剤;または請求項23、24、40、および41のいずれか1項に記載の薬学的製品。
- 前記インクレチンがPYYである、請求項10〜13および25〜28のいずれか1項に記載の方法;請求項14、15、および29〜32のいずれか1項に記載の使用;請求項17、18、20、21、34、および35のいずれか1項に記載の化合物;請求項37もしくは38に記載の薬剤;または請求項23、24、40、および41のいずれか1項に記載の薬学的製品。
- 前記障害が、骨減少症、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨損失、骨切り術による骨損失、小児期特発性骨損失、パジェット疾患、転移性がんに起因する骨損失、骨溶解性病変、脊柱の弯曲、および身長の損失から選択される、低い骨質量により特徴付けられる状態である、請求項11、13、26、28、および42のいずれか1項に記載の方法;請求項15、30、32、および42のいずれか1項に記載の使用;請求項18、21、35、および42のいずれか1項に記載の化合物;請求項24、41、および42のいずれか1項に記載の薬学的製品;または請求項38もしくは42に記載の薬剤。
- 前記障害が、脳卒中およびパーキンソン病から選択される神経学的障害である、請求項11、13、26、28、および42のいずれか1項に記載の方法;請求項15、30、32、および42のいずれか1項に記載の使用;請求項18、21、35、および42のいずれか1項に記載の化合物;請求項24、41、および42のいずれか1項に記載の薬学的製品;または請求項38もしくは42に記載の薬剤。
- 前記障害が、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、不充分なグルコース耐性、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、症候群X、高血圧症、膵臓β細胞機能不全症、腸内分泌細胞機能不全症、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、末梢ニューロパシー、糖尿病性冠状動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢脈管疾患、糖尿病性網膜症、代謝症候群、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習欠陥、記憶欠陥、神経変性障害、神経変性障害を罹患する個体において血中GLP-1レベルを増大させることにより軽減される状態、重篤な癲癇発作により引き起こされる興奮毒性能損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および肥満症から選択される代謝関連障害である、請求項11、13、26、28、および42のいずれか1項に記載の方法;請求項15、30、32、および42のいずれか1項に記載の使用;請求項18、21、35、および42のいずれか1項に記載の化合物;請求項24、41、および42のいずれか1項に記載の薬学的製品;または請求項38もしくは42に記載の薬剤。
- 前記障害が2型糖尿病である、請求項11、13、26、28、および42のいずれか1項に記載の方法;請求項15、30、32、および42のいずれか1項に記載の使用;請求項18、21、35、および42のいずれか1項に記載の化合物;請求項24、41、および42のいずれか1項に記載の薬学的製品;または請求項38もしくは42に記載の薬剤。
- 前記化合物単独では、前記障害を処置する際に実質的に治療上有効ではなく、そして前記薬剤単独または前記第二の薬剤単独では、前記障害を処置する際に実質的に治療上有効ではない、請求項25〜28および42〜49のいずれか1項に記載の方法;請求項29〜32および42〜49のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜49のいずれか1項に記載の化合物;請求項36〜38および42〜49のいずれか1項に記載の薬剤;請求項39〜41および42〜49のいずれか1項に記載の薬学的製品。
- 前記薬剤または前記第二の薬剤が、DPP-IVインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、および抗糖尿病ペプチドアナログから選択される、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。
- 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のDPP-IVインヒビター:
3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;
1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;
(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル;
2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン;
1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸;
4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;
1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン;
(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン;
8-(cis-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン;
1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オン;
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド;
((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン;
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン;
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリル;および
(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるDPP-IVインヒビターである、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。 - 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のビグアナイド:
(フェニルエチル)ビグアナイド、ジメチルビグアナイド、ブチルビグアナイド、1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドである、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。 - 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のα-グルコシダーゼインヒビター:
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール;(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール;(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。 - 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のスルホニル尿素:
N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド;3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるスルホニル尿素である、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。 - 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のSGLT2インヒビター:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルカーボネート;エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルカーボネート
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるSGLT2インヒビターである、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。 - 前記薬剤または前記第二の薬剤が、以下のメグリチニド:
(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸;(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;(S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである、請求項7に記載の組成物;請求項8、25〜28、および42〜50のいずれか1項に記載の方法;請求項9、39〜41、および42〜50のいずれか1項に記載の薬学的製品;請求項29〜32および42〜50のいずれか1項に記載の使用;請求項33〜35および42〜50のいずれか1項に記載の化合物;または請求項36〜38および42〜50のいずれか1項に記載の薬剤。
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