JP2004269468A - ピリミジン誘導体又はその塩 - Google Patents
ピリミジン誘導体又はその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004269468A JP2004269468A JP2003066065A JP2003066065A JP2004269468A JP 2004269468 A JP2004269468 A JP 2004269468A JP 2003066065 A JP2003066065 A JP 2003066065A JP 2003066065 A JP2003066065 A JP 2003066065A JP 2004269468 A JP2004269468 A JP 2004269468A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- diol
- propane
- ethylpyrimidin
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
【課題】優れたインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用を有し、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の処置に用いることができる化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化】
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル若しくはシクロプロピル。
Ｒ２：−Ｈ、−Ｆ若しくはメチル。
Ｒ３：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。］
【選択図】 なし
【解決手段】式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化】
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル若しくはシクロプロピル。
Ｒ２：−Ｈ、−Ｆ若しくはメチル。
Ｒ３：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。］
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤又は糖尿病治療剤として有用な新規なピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的又は相対的な不足により発症する。臨床においては、その特徴からインスリン依存性糖尿病（以下、「１型糖尿病」という。）とインスリン非依存性糖尿病（以下、「２型糖尿病」という。）に大別される。糖尿病患者の約９割を占める２型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア剤（ＳＵ剤）が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、ＳＵ剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症及び進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された（非特許文献１）。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている（非特許文献２）。このことは、食後高血糖はたとえ軽度であっても、心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような背景により、食後高血糖に対する薬物治療の重要かつ必要性が認識されるようになっている。従って、インスリン分泌促進作用を有する医薬は、食後高血糖及び／若しくは空腹時血糖の是正に適したプロフィールを有し、１型糖尿病、２型糖尿病の治療及び予防に有用であると考えられる。
【０００３】
一方、ピリミジン誘導体としては、２，６−ジメチル−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノピリミジンが、殺菌効果を有する化合物の製造中間体として知られている（特許文献１）。
また、下記一般式で示される化合物が高血圧等の循環器疾患治療剤として用いられることが知られている（特許文献２）。
【化２】
（式中の記号は公報参照。）
なお、特許文献２には多彩な疾患の一例として、高血圧等の循環器疾患以外に糖尿病が挙げられているが、データによる裏付けはない。さらに、該公報における一般式のＲ４については、請求の範囲には「（Ｃ２−Ｃ５）−アルキル、トリフルオロメチル又はアリール」が記載されているが、実施例において具体的に開示されているのは、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルの化合物に限られている。また、該公報における一般式のＲ１若しくはＲ２として、実施例において２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルが具体的に開示されているが、２つの水酸基を有する化合物又は２級水酸基を有する化合物の具体的開示はない。
【０００４】
【非特許文献１】Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３２９： ９７７−９８６， １９９３
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ， ３５４： ６１７， １９９９， Ｂｒｉｔ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３２１： ４０５−４１３， ２０００
【特許文献１】国際公開第ＷＯ ９５／１１８９９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ １１１２２６６号明細書
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述の通り、インスリン分泌促進剤は、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用であるため、さらに優れた効果を有するインスリン分泌促進剤の創製が切望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、インスリン分泌促進作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が優れたインスリン分泌促進作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明によれば、式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩、並びに、これらの化合物を有効成分とする医薬組成物が提供される。
【化３】
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル若しくはシクロプロピル。
Ｒ２：−Ｈ、−Ｆ若しくはメチル。
Ｒ３：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。］
好ましくは、以下の化合物を除く、式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩が提供される。
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、及び、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール。
【０００８】
なお、式（Ｉ）のＲ１として、好ましくは、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されていてもよいメチル、又は、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されているエチル（但し、トリフルオロメチルを除く。）であり；さらに好ましくは、メチルである。
また、式（Ｉ）のＲ２として、好ましくは、−Ｈである。
また、式（Ｉ）のＲ３として、好ましくは、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されているフェニル若しくはピリジルであり；さらに好ましくは、２つ乃至４つの同一若しくは異なるハロゲンで置換されているフェニルであり；特に好ましくは、少なくとも１つのフッ素を含む２つ乃至４つの同一若しくは異なるハロゲンで置換されているフェニルである。
【０００９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ピリミジン４位のアミノ基に２，３−ジヒドロキシプロピル基が置換している点に化学構造上の特徴を有し、インスリン分泌促進作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）で示される化合物についてさらに説明すると、以下の通りである。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至３環の芳香族炭化水素環の１価基を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有するベンゼン環と縮合していてもよい芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキシドピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、オキシドキノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニルである。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモである。
【００１１】
本明細書において、「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。 Ｒ３における「それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、以下の（１）乃至（８）に挙げる基が挙げられる。なお、「ＲＡ」は、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（１）ハロゲン；
（２）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（３）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（４）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ２−ＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−アリール、ニトロ；
（５）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（６）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（７）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（８）上記（１）乃至（７）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
ここで、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル若しくはイソブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
また、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０の炭素環の１価基を意味し、これらの環は架橋されていてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルである。
また、「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する非芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよい。好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学活性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。
また、式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明の医薬の有効成分である化合物若しくは本発明化合物又はその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物には、生体内において代謝されて式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ． Ｍｅｄ． ５： ２１５７−２１６１ （１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００１３】
（製造法）
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００１４】
＜第一製法＞
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の意味を、ＹはＯ又はＳを、Ｚは脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、式（１ａ）で示されるピリミジノン又はピリミジンチオン誘導体を常法に従って、ハロゲン化又はスルホニル化することにより製造することができる、式（１ｂ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（１ｃ）で示されるジヒドロキシプロピルアミンを作用させ、式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。
化合物（１ｂ）におけるＺで示される脱離基としては、反応条件下において化合物（１ｃ）のアミノ基の水素原子と共にＨＺの形で脱離しうる基を意味し、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなパーハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
（第一工程）
本工程におけるハロゲン化は、例えば化合物（１ａ）とオキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えばＹが酸素原子である場合の化合物（１ａ）とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とを反応させることにより行われる。
化合物（１ａ）は公知の方法、例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７４， ８４２， （１９５２）、Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ９５， ９３７， （１９６２）、若しくはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２９， ２８８７， （１９６４）に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造することができる。また、化合物（１ａ）は市販されているか、あるいは上記以外の公知の方法により製造することができる。
（第二工程）
本工程における化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下又は適当な溶媒の存在下で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン等が挙げられるが、化合物（１ｃ）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０ ℃〜約１８０ ℃、好ましくは約６０ ℃〜約１３０ ℃である。
【００１５】
＜第二製法＞
【化５】
（式中、Ｚ’は脱離基を示す。）
本製法は、式（２ａ）で示される２つの脱離基を有するピリミジン誘導体に式（１ｃ）で示されるジヒドロキシプロピルアミンを作用させることにより製造することができる、式（２ｂ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（２ｃ）で示されるボロン酸誘導体を作用させ、式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。
化合物（２ａ）及び（２ｂ）におけるＺ’で示される脱離基としては、第一製法で示した化合物（１ｂ）におけるＺで示される脱離基と同様であり、Ｚ’とＺは同一であっても異なっていてもよい。
（第一工程）
本工程は、第一製法第二工程に準じて行うことができる。
なお、第二工程の反応条件によっては、式（１ｃ）の化合物を適当な保護基で保護した化合物を用い、第二工程の後に保護基を除去することもできる。
（第二工程）
本工程における縮合反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不存在下又は適当な溶媒の存在下で行われる。
溶媒の具体例としては、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、三級アミン等が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件により異なるが、通常約２０ ℃〜約１８０ ℃、好ましくは約６０ ℃〜約１３０ ℃である。
また、本反応は遷移金属類あるいは遷移金属−ホスフィン錯体を添加することにより円滑に進行する場合がある。これらの具体例としては、パラジウム担持炭素、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられるが、米国特許公報５５５０２３６号に記載された具体例のものを用いることもできる。
【００１６】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた化合物から当業者が通常採用し得る、アルキル化、アシル化、酸化、還元反応等の公知の工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
【００１７】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、沈澱、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００１８】
【発明の効果】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用を有する。従って、式（Ｉ）で示される本発明化合物は該作用に基づき、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【００１９】
本発明化合物の薬理作用は、以下の試験方法により確認された。
（１）インスリン分泌促進作用測定試験
本試験において、マウス膵β細胞株であるＭＩＮ６細胞又はＭＩＮ６Ｂ１細胞を用いた被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下に試験方法を示す。
２４穴プレートに２×１０５ 個 ／ 穴（０．４ ｍｌ）になるようにＭＩＮ６細胞又はＭＩＮ６Ｂ１細胞を蒔いた（培地は２５ ｍＭ グルコース入りのＤＭＥＭにＦＣＳを１０％になるように加えたものを用いた）。２日後に培地をアスピレーターで除き、３７℃に温めた２．８ ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳ（１４０ ｍＭ ＮａＣｌ、３．６ ｍＭ ＫＣｌ、０．５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．５ ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、２ ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．１％ ＢＳＡ、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４））１ ｍｌで一度洗い、再度、同緩衝液１ ｍｌを入れて３０分乃至６０分間、３７ ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、１６．８ ｍＭ グルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳに被検化合物を各々１０ μＭ添加したものを、各穴に０．５ ｍｌずつ加え、２２分間３７ ℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、２．０ μｌ−２．５ μｌをＰＢＳ ５０ μｌに希釈して、インスリン濃度をファデセフインスリンＲＩＡキット（ファルマシア・アップジョン社製）又はラットインスリン［１２５Ｉ］アッセイシステム ＲＰＡ ５４７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ）を用いて定量した。被検化合物は１００％ ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表１に示す。
なお、表中の化合物表記において、Ｅｘは後述の実施例化合物の実施例番号を示す（以下同様）。
【００２０】
【表１】
上記のように、本発明化合物は、強いインスリン分泌促進作用を示した。
【００２１】
（２）正常マウス経口糖負荷試験
本試験において、正常マウスを用いた被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下に試験方法を示す。
１週間予備飼育したＩＣＲマウス（雄、６週齢）を１８〜２０時間絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は水に溶解させ、グルコース負荷５分前（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅは３０分前）に３ ｍｇ／ｋｇ経口投与（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅについては１０ ｍｇ／ｋｇ）した。グルコース負荷後３０分時の対照群に対する血糖低下率（％）を測定した。その結果を表２に示す。
【００２２】
【表２】
上記のように、本発明化合物は、正常マウス経口糖負荷試験において強い血糖低下作用を示した。
【００２３】
本発明の医薬は、式（Ｉ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調整することができる。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、ラクトース等の安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸等の可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
【００２４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、ＥｔＯＨ等のアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトース等の安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等の添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．１〜５００ ｍｇが適当で、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．０１〜１００ ｍｇが適当で、これを１回あるいは２乃至４回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、体重、性別等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
【００２６】
参考例１
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸３１．３２ ｇ、塩化チオニル１００ ｍｌ及びＤＭＦ ０．５ ｍｌの混合物を８０ ℃で２時間攪拌した後、トルエン２００ ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム２００ ｍｌを加え、氷冷下で２８％アンモニア水２００ ｍｌを滴下し同温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアミド２８．４２ ｇを微黄色固体として得た。
参考例１と同様に、参考例２の化合物を得た。
【００２７】
参考例３
４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアミド２８．３７ ｇ及びオキシ塩化リン１１５ ｍｌの混合物を８０ ℃で１．５時間攪拌した後、トルエン２５０ ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。残渣に氷水３００ ｍｌを加えエーテルで抽出後、有機層を飽和重曹水及びｂｒｉｎｅで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル２６．８２ ｇを黄色固体として得た。
参考例３と同様に、参考例４の化合物を得た。
【００２８】
参考例５
４−ブロモベンゾニトリル１８．２０ ｇ、クロロホルム３００ ｍｌ及びＥｔＯＨ １００ ｍｌの混合物に、攪拌しながら−６５ ℃で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に炭酸アンモニウム４８ ｇ及びＥｔＯＨ ４００ ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水３００ ｍｌを加えた後ＥｔＯＨを減圧留去し、析出した固体を濾取、水洗して、４−ブロモベンズアミジン塩酸塩２２．９１ ｇを無色固体として得た。
参考例５と同様に、参考例６〜１０の化合物を得た。
【００２９】
参考例１１
３，４，５−トリフルオロベンズアミジン塩酸塩を脱塩して得られる３，４，５−トリフルオロベンズアミジン ６．０３ ｇのＭｅＯＨ １２０ ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド３．７４ ｇ及び３−オキソペンタン酸メチル４．７２ ｍｌを加え６０ ℃で１４時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ水溶液１６０ ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン８．８６ ｇを無色固体として得た。
参考例１１と同様に、参考例１２〜２０の化合物を得た。
【００３０】
参考例２１
６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン５．８３ ｇ及びオキシ塩化リン３５ ｍｌの混合物を１００ ℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水５０ ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−クロロ−６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン５．８４ ｇを微褐色非晶性固体として得た。
参考例２１と同様に、参考例２２〜３０の化合物を得た。
【００３１】
参考例化合物の構造と物理学的データを表３〜表６に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｒｆ：参考例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ、ＦＭＳ：質量分析データ（特に記載がない場合は、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋データ）、ＮＭＲ：ＮＭＲデータ（（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、Ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造式、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル。
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】
【表６】
【００３６】
実施例１
４−クロロ−６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン２３０ ｍｇ、３−アミノ−１，２−プロパンジオール６５０ ｍｇ及びアセトニトリル５ ｍｌの混合物を８０ ℃で１５時間攪拌した後、水１０ ｍｌを加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール０．２９ ｇを得た。
【００３７】
上記実施例化合物の構造と物理学的データを表７に示す。また、実施例１と同様の製造法により得た実施例化合物、及び光学活性な３−アミノ−１，２−プロパンジオールを用いて実施例１と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表７〜表１７に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１：一般式中の置換基（ｃＰｒ：シクロプロピル、Ｐｈ：フェニル、Ｐｙ：ピリジル、ｄｉ：ジ、ｔｒｉ：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば３−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈは３−クロロ４−フルオロフェニルを、６−Ｃｌ−３−Ｐｙは６−クロロピリジン−３−イルを示す。）。
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】
【表１１】
【００４３】
【表１２】
【００４４】
【表１３】
【００４５】
【表１４】
【００４６】
【表１５】
【００４７】
【表１６】
【００４８】
【表１７】
【００４９】
以下、表１８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｎｏ：化合物番号。
Ｒ３２：一般式中の置換基（ｔＢｕ：ターシャリーブチル）。
【００５０】
【表１８】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤又は糖尿病治療剤として有用な新規なピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的又は相対的な不足により発症する。臨床においては、その特徴からインスリン依存性糖尿病（以下、「１型糖尿病」という。）とインスリン非依存性糖尿病（以下、「２型糖尿病」という。）に大別される。糖尿病患者の約９割を占める２型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア剤（ＳＵ剤）が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、ＳＵ剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症及び進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された（非特許文献１）。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている（非特許文献２）。このことは、食後高血糖はたとえ軽度であっても、心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような背景により、食後高血糖に対する薬物治療の重要かつ必要性が認識されるようになっている。従って、インスリン分泌促進作用を有する医薬は、食後高血糖及び／若しくは空腹時血糖の是正に適したプロフィールを有し、１型糖尿病、２型糖尿病の治療及び予防に有用であると考えられる。
【０００３】
一方、ピリミジン誘導体としては、２，６−ジメチル−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノピリミジンが、殺菌効果を有する化合物の製造中間体として知られている（特許文献１）。
また、下記一般式で示される化合物が高血圧等の循環器疾患治療剤として用いられることが知られている（特許文献２）。
【化２】
なお、特許文献２には多彩な疾患の一例として、高血圧等の循環器疾患以外に糖尿病が挙げられているが、データによる裏付けはない。さらに、該公報における一般式のＲ４については、請求の範囲には「（Ｃ２−Ｃ５）−アルキル、トリフルオロメチル又はアリール」が記載されているが、実施例において具体的に開示されているのは、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルの化合物に限られている。また、該公報における一般式のＲ１若しくはＲ２として、実施例において２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルが具体的に開示されているが、２つの水酸基を有する化合物又は２級水酸基を有する化合物の具体的開示はない。
【０００４】
【非特許文献１】Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３２９： ９７７−９８６， １９９３
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ， ３５４： ６１７， １９９９， Ｂｒｉｔ． Ｍｅｄ． Ｊ．， ３２１： ４０５−４１３， ２０００
【特許文献１】国際公開第ＷＯ ９５／１１８９９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ １１１２２６６号明細書
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述の通り、インスリン分泌促進剤は、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用であるため、さらに優れた効果を有するインスリン分泌促進剤の創製が切望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、インスリン分泌促進作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が優れたインスリン分泌促進作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明によれば、式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩、並びに、これらの化合物を有効成分とする医薬組成物が提供される。
【化３】
Ｒ１：１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル若しくはシクロプロピル。
Ｒ２：−Ｈ、−Ｆ若しくはメチル。
Ｒ３：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。］
好ましくは、以下の化合物を除く、式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩が提供される。
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、及び、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール。
【０００８】
なお、式（Ｉ）のＲ１として、好ましくは、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されていてもよいメチル、又は、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されているエチル（但し、トリフルオロメチルを除く。）であり；さらに好ましくは、メチルである。
また、式（Ｉ）のＲ２として、好ましくは、−Ｈである。
また、式（Ｉ）のＲ３として、好ましくは、１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されているフェニル若しくはピリジルであり；さらに好ましくは、２つ乃至４つの同一若しくは異なるハロゲンで置換されているフェニルであり；特に好ましくは、少なくとも１つのフッ素を含む２つ乃至４つの同一若しくは異なるハロゲンで置換されているフェニルである。
【０００９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ピリミジン４位のアミノ基に２，３−ジヒドロキシプロピル基が置換している点に化学構造上の特徴を有し、インスリン分泌促進作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）で示される化合物についてさらに説明すると、以下の通りである。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至３環の芳香族炭化水素環の１価基を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有するベンゼン環と縮合していてもよい芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキシドピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、オキシドキノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニルである。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモである。
【００１１】
本明細書において、「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。 Ｒ３における「それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、以下の（１）乃至（８）に挙げる基が挙げられる。なお、「ＲＡ」は、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（１）ハロゲン；
（２）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（３）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（４）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ２−ＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−アリール、ニトロ；
（５）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（６）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（７）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（８）上記（１）乃至（７）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
ここで、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル若しくはイソブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
また、「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０の炭素環の１価基を意味し、これらの環は架橋されていてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルである。
また、「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する非芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよい。好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学活性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。
また、式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明の医薬の有効成分である化合物若しくは本発明化合物又はその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物には、生体内において代謝されて式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ． Ｍｅｄ． ５： ２１５７−２１６１ （１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００１３】
（製造法）
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００１４】
＜第一製法＞
【化４】
本製法は、式（１ａ）で示されるピリミジノン又はピリミジンチオン誘導体を常法に従って、ハロゲン化又はスルホニル化することにより製造することができる、式（１ｂ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（１ｃ）で示されるジヒドロキシプロピルアミンを作用させ、式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。
化合物（１ｂ）におけるＺで示される脱離基としては、反応条件下において化合物（１ｃ）のアミノ基の水素原子と共にＨＺの形で脱離しうる基を意味し、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなパーハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
（第一工程）
本工程におけるハロゲン化は、例えば化合物（１ａ）とオキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えばＹが酸素原子である場合の化合物（１ａ）とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とを反応させることにより行われる。
化合物（１ａ）は公知の方法、例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７４， ８４２， （１９５２）、Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ９５， ９３７， （１９６２）、若しくはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２９， ２８８７， （１９６４）に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造することができる。また、化合物（１ａ）は市販されているか、あるいは上記以外の公知の方法により製造することができる。
（第二工程）
本工程における化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下又は適当な溶媒の存在下で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン等が挙げられるが、化合物（１ｃ）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０ ℃〜約１８０ ℃、好ましくは約６０ ℃〜約１３０ ℃である。
【００１５】
＜第二製法＞
【化５】
本製法は、式（２ａ）で示される２つの脱離基を有するピリミジン誘導体に式（１ｃ）で示されるジヒドロキシプロピルアミンを作用させることにより製造することができる、式（２ｂ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（２ｃ）で示されるボロン酸誘導体を作用させ、式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。
化合物（２ａ）及び（２ｂ）におけるＺ’で示される脱離基としては、第一製法で示した化合物（１ｂ）におけるＺで示される脱離基と同様であり、Ｚ’とＺは同一であっても異なっていてもよい。
（第一工程）
本工程は、第一製法第二工程に準じて行うことができる。
なお、第二工程の反応条件によっては、式（１ｃ）の化合物を適当な保護基で保護した化合物を用い、第二工程の後に保護基を除去することもできる。
（第二工程）
本工程における縮合反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不存在下又は適当な溶媒の存在下で行われる。
溶媒の具体例としては、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、三級アミン等が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件により異なるが、通常約２０ ℃〜約１８０ ℃、好ましくは約６０ ℃〜約１３０ ℃である。
また、本反応は遷移金属類あるいは遷移金属−ホスフィン錯体を添加することにより円滑に進行する場合がある。これらの具体例としては、パラジウム担持炭素、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられるが、米国特許公報５５５０２３６号に記載された具体例のものを用いることもできる。
【００１６】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた化合物から当業者が通常採用し得る、アルキル化、アシル化、酸化、還元反応等の公知の工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
【００１７】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、沈澱、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００１８】
【発明の効果】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用を有する。従って、式（Ｉ）で示される本発明化合物は該作用に基づき、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【００１９】
本発明化合物の薬理作用は、以下の試験方法により確認された。
（１）インスリン分泌促進作用測定試験
本試験において、マウス膵β細胞株であるＭＩＮ６細胞又はＭＩＮ６Ｂ１細胞を用いた被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下に試験方法を示す。
２４穴プレートに２×１０５ 個 ／ 穴（０．４ ｍｌ）になるようにＭＩＮ６細胞又はＭＩＮ６Ｂ１細胞を蒔いた（培地は２５ ｍＭ グルコース入りのＤＭＥＭにＦＣＳを１０％になるように加えたものを用いた）。２日後に培地をアスピレーターで除き、３７℃に温めた２．８ ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳ（１４０ ｍＭ ＮａＣｌ、３．６ ｍＭ ＫＣｌ、０．５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．５ ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、２ ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．１％ ＢＳＡ、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４））１ ｍｌで一度洗い、再度、同緩衝液１ ｍｌを入れて３０分乃至６０分間、３７ ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、１６．８ ｍＭ グルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳに被検化合物を各々１０ μＭ添加したものを、各穴に０．５ ｍｌずつ加え、２２分間３７ ℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、２．０ μｌ−２．５ μｌをＰＢＳ ５０ μｌに希釈して、インスリン濃度をファデセフインスリンＲＩＡキット（ファルマシア・アップジョン社製）又はラットインスリン［１２５Ｉ］アッセイシステム ＲＰＡ ５４７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ）を用いて定量した。被検化合物は１００％ ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表１に示す。
なお、表中の化合物表記において、Ｅｘは後述の実施例化合物の実施例番号を示す（以下同様）。
【００２０】
【表１】
【００２１】
（２）正常マウス経口糖負荷試験
本試験において、正常マウスを用いた被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下に試験方法を示す。
１週間予備飼育したＩＣＲマウス（雄、６週齢）を１８〜２０時間絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は水に溶解させ、グルコース負荷５分前（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅは３０分前）に３ ｍｇ／ｋｇ経口投与（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅについては１０ ｍｇ／ｋｇ）した。グルコース負荷後３０分時の対照群に対する血糖低下率（％）を測定した。その結果を表２に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】
本発明の医薬は、式（Ｉ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調整することができる。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、ラクトース等の安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸等の可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
【００２４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、ＥｔＯＨ等のアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトース等の安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等の添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．１〜５００ ｍｇが適当で、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．０１〜１００ ｍｇが適当で、これを１回あるいは２乃至４回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、体重、性別等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
【００２６】
参考例１
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸３１．３２ ｇ、塩化チオニル１００ ｍｌ及びＤＭＦ ０．５ ｍｌの混合物を８０ ℃で２時間攪拌した後、トルエン２００ ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム２００ ｍｌを加え、氷冷下で２８％アンモニア水２００ ｍｌを滴下し同温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアミド２８．４２ ｇを微黄色固体として得た。
参考例１と同様に、参考例２の化合物を得た。
【００２７】
参考例３
４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアミド２８．３７ ｇ及びオキシ塩化リン１１５ ｍｌの混合物を８０ ℃で１．５時間攪拌した後、トルエン２５０ ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。残渣に氷水３００ ｍｌを加えエーテルで抽出後、有機層を飽和重曹水及びｂｒｉｎｅで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル２６．８２ ｇを黄色固体として得た。
参考例３と同様に、参考例４の化合物を得た。
【００２８】
参考例５
４−ブロモベンゾニトリル１８．２０ ｇ、クロロホルム３００ ｍｌ及びＥｔＯＨ １００ ｍｌの混合物に、攪拌しながら−６５ ℃で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に炭酸アンモニウム４８ ｇ及びＥｔＯＨ ４００ ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水３００ ｍｌを加えた後ＥｔＯＨを減圧留去し、析出した固体を濾取、水洗して、４−ブロモベンズアミジン塩酸塩２２．９１ ｇを無色固体として得た。
参考例５と同様に、参考例６〜１０の化合物を得た。
【００２９】
参考例１１
３，４，５−トリフルオロベンズアミジン塩酸塩を脱塩して得られる３，４，５−トリフルオロベンズアミジン ６．０３ ｇのＭｅＯＨ １２０ ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド３．７４ ｇ及び３−オキソペンタン酸メチル４．７２ ｍｌを加え６０ ℃で１４時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ水溶液１６０ ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン８．８６ ｇを無色固体として得た。
参考例１１と同様に、参考例１２〜２０の化合物を得た。
【００３０】
参考例２１
６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン５．８３ ｇ及びオキシ塩化リン３５ ｍｌの混合物を１００ ℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水５０ ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−クロロ−６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン５．８４ ｇを微褐色非晶性固体として得た。
参考例２１と同様に、参考例２２〜３０の化合物を得た。
【００３１】
参考例化合物の構造と物理学的データを表３〜表６に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｒｆ：参考例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ、ＦＭＳ：質量分析データ（特に記載がない場合は、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋データ）、ＮＭＲ：ＮＭＲデータ（（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、Ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造式、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル。
【００３２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
実施例１
４−クロロ−６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン２３０ ｍｇ、３−アミノ−１，２−プロパンジオール６５０ ｍｇ及びアセトニトリル５ ｍｌの混合物を８０ ℃で１５時間攪拌した後、水１０ ｍｌを加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール０．２９ ｇを得た。
【００３７】
上記実施例化合物の構造と物理学的データを表７に示す。また、実施例１と同様の製造法により得た実施例化合物、及び光学活性な３−アミノ−１，２−プロパンジオールを用いて実施例１と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表７〜表１７に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１：一般式中の置換基（ｃＰｒ：シクロプロピル、Ｐｈ：フェニル、Ｐｙ：ピリジル、ｄｉ：ジ、ｔｒｉ：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば３−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈは３−クロロ４−フルオロフェニルを、６−Ｃｌ−３−Ｐｙは６−クロロピリジン−３−イルを示す。）。
【００３８】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
以下、表１８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｎｏ：化合物番号。
Ｒ３２：一般式中の置換基（ｔＢｕ：ターシャリーブチル）。
【００５０】
【表１８】
Claims (3)
- 式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ１：１つ以上の同一若しくは異なるハロゲンでそれぞれ置換されていてもよいメチル、エチル若しくはシクロプロピル。
Ｒ２：−Ｈ、−Ｆ若しくはメチル。
Ｒ３：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。］ - 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。但し、以下の化合物を除く。
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
３−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、及び、
３−｛［２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール。 - 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物を有効成分とする医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003066065A JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2003-03-12 | ピリミジン誘導体又はその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003066065A JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2003-03-12 | ピリミジン誘導体又はその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004269468A true JP2004269468A (ja) | 2004-09-30 |
Family
ID=33126879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003066065A Pending JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2003-03-12 | ピリミジン誘導体又はその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004269468A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006076231A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level |
| US7132426B2 (en) | 2003-07-14 | 2006-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| WO2007010350A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of therapeutic diphenyl ethers |
| JP2007110916A (ja) * | 2005-10-18 | 2007-05-10 | Kao Corp | ペットフード |
| US7470699B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7816364B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GRP119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
| US7833730B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US8362248B2 (en) | 2005-01-10 | 2013-01-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
-
2003
- 2003-03-12 JP JP2003066065A patent/JP2004269468A/ja active Pending
Cited By (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8933083B2 (en) | 2003-01-14 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US7470699B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7838525B2 (en) | 2003-07-11 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7625906B2 (en) | 2003-07-14 | 2009-12-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7132426B2 (en) | 2003-07-14 | 2006-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US8410119B2 (en) | 2003-07-14 | 2013-04-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| EP1808168A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-07-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| EP2322157A1 (en) | 2005-01-10 | 2011-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Composition for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| WO2006076231A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level |
| US7803754B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US7803753B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| EA011883B1 (ru) * | 2005-01-10 | 2009-06-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Комбинированная терапия для лечения диабета и родственных ему состояний и для лечения состояний, улучшаемых увеличением уровня glp-1 крови |
| US8030270B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods for identifying GLP-1 secretagogues |
| US8198232B2 (en) | 2005-01-10 | 2012-06-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8022034B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-09-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8362248B2 (en) | 2005-01-10 | 2013-01-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8003597B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| WO2006076231A3 (en) * | 2005-01-10 | 2007-01-18 | Arena Pharm Inc | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level |
| WO2007010350A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc. | Synthesis of therapeutic diphenyl ethers |
| JP2007110916A (ja) * | 2005-10-18 | 2007-05-10 | Kao Corp | ペットフード |
| US7833730B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| US8580526B2 (en) | 2006-04-11 | 2013-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 receptor to identify compounds which stimulate glucose-dependent insulinotropic peptide secretion |
| US8026074B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| US8101626B2 (en) | 2006-04-11 | 2012-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GPR119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
| US7816364B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GRP119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
| US8017574B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretagogues |
| EP2253311A2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto |
| US8026212B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretatgogues |
| US8883714B2 (en) | 2008-04-07 | 2014-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues |
| US8486646B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using a G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues |
| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5143916B2 (ja) | 新規２環性複素環化合物 | |
| JP6572392B2 (ja) | 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物 | |
| TW202204323A (zh) | 經取代之嗒𠯤化合物 | |
| JP2004269469A (ja) | ピリミジン誘導体又はその塩 | |
| JP6648137B2 (ja) | ヘテロ環式誘導体およびその使用 | |
| JP4399862B2 (ja) | 腸疾患および内臓痛の治療薬 | |
| WO2010129467A1 (en) | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor | |
| WO2006040966A1 (ja) | 芳香環縮合ピリミジン誘導体 | |
| JP2004269468A (ja) | ピリミジン誘導体又はその塩 | |
| TW200911245A (en) | Pyridone derivatives | |
| BR112019012433A2 (pt) | compostos, composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de distúrbios metabólicos e uso de compostos | |
| JP2010043004A (ja) | 新規２環性複素環化合物 | |
| JPWO2003026661A1 (ja) | インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体 | |
| JP7439018B2 (ja) | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 | |
| US10105373B2 (en) | Fused triterpene compounds and uses thereof | |
| KR20210102887A (ko) | 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제 | |
| WO2015032328A1 (zh) | 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| JP6615896B2 (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤 | |
| JPWO2009041559A1 (ja) | インダゾールアクリル酸アミド化合物 | |
| JP2010053115A (ja) | 新規フェニルアセテート誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含むｔ−型カルシウムイオンチャンネルの活性によって誘発される疾患の予防または治療用組成物 | |
| JP6100755B2 (ja) | （２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸誘導体 | |
| RU2008136556A (ru) | Кристаллические формы солей n-{2-трет-бутил-1-[(4, 4-дифторциклогексил)метил]-1н-бензимидазол-5-ил}этансульфонамида | |
| WO2021127459A1 (en) | Gpr139 receptor modulators | |
| JP5667934B2 (ja) | 新規２環性複素環化合物からなる医薬 | |
| JP7170996B2 (ja) | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040914 |