JP6648137B2 - ヘテロ環式誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
X1、X2、X3およびX4の1つは、−C(−Rx)=であり、その他は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=または−N=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル−C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキルもしくは5員〜10員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルもしくはジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルスルホニルであり;
AおよびBは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和C3〜10炭素環または5員〜12員ヘテロ環であり;
Rcは、=O、=NH、=N(−C1〜6アルキル)、または=N(−OH)であり;
RNは、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはRNは、RAに連結されて、鎖を形成し;
LBは、−[C(−RL)(−RL’)]m−、−[C(−RL)(−RL’)]n−O−、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、または−C(=CH2)−であり、ここで、mは、0〜3の整数であり、nは、1〜3の整数であり、RLおよびRL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであるか、またはRLおよびRL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し;
RAは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノカルボニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6アルコキシ、アミノC1〜6アルコキシまたは3員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRAは、RNに連結されて、鎖を形成し;
RBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニル、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルコキシ、または5員〜10員ヘテロシクリル−オキシであり;
pは、0〜4の整数であり、pが2以上である場合、RA部分は、互いに同じまたは異なり;
qは、0〜4の整数であり、qが2以上である場合、RB部分は、互いに同じまたは異なり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜10炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を独立して含む]。
X1、X2、X3およびX4の1つは、−C(−Rx)=であり、その他は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=または−N=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル−C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキルもしくは5員〜10員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルもしくはジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルスルホニルであり;
AおよびBは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和C3〜10炭素環または5員〜12員ヘテロ環であり;
Rcは、=O、=NH、=N(−C1〜6アルキル)、または=N(−OH)であり;
RNは、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはRNは、RAに連結されて、鎖を形成し;
LBは、−[C(−RL)(−RL’)]m−、−[C(−RL)(−RL’)]n−O−、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、または−C(=CH2)−であり、ここで、mは、0〜3の整数であり、nは、1〜3の整数であり、RLおよびRL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであるか、またはRLおよびRL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し;
RAは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノカルボニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6アルコキシ、アミノC1〜6アルコキシまたは3員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRAは、RNに連結されて、鎖を形成し;
RBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニル、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルコキシ、または5員〜10員ヘテロシクリル−オキシであり;
pは、0〜4の整数であり、pが2以上である場合、RA部分は、互いに同じまたは異なり;
qは、0〜4の整数であり、qが2以上である場合、RB部分は、互いに同じまたは異なり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜10炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を独立して含む]。
X2およびX3の一方は、−C(Rx)=であり、他方は、−C(−Rx’)=または−N=であり;
X1およびX4は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=であり;
RxおよびRx’は、式(I)において上で定義されたのと同じであり;
RC、RN、A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
X2およびX3の一方は、−C(Rx)=であり、他方は、−C(−Rx’)=または−N=であり;
X1およびX4は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルもしくは5員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜7炭化水素鎖(O、NおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含まないかまたは含む)であり;
RC、RN、A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
X2およびX3の一方は、−C(Rx)=であり、他方は、−C(−Rx’)=または−N=であり;
X1およびX4は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルもしくは5員〜10員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜7炭化水素鎖(O、NおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含まないかまたは含む)であり;
RCおよびRNは、式(I)において上で定義されたのと同じであり;
Aは、ベンゼン、または1〜3個の窒素原子を含む5員〜10員ヘテロアリールであり;
Bは、単環式または二環式の飽和または不飽和C6〜10炭素環または5員〜10員ヘテロ環であり;
LBは、−[C(−RL)(−RL’)]m−、−O−、−NH−、または−N(C1〜6アルキル)−であり、ここで、mは、0または1であり、RLおよびRL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルであるか、またはRLおよびRL’は、一緒に連結されて、C2〜5アルキレンを形成し;
RAは、ハロゲン、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6アルコキシ、アミノC1〜6アルコキシ、または3員〜6員ヘテロシクリルであり;
RBは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜10カルボシクリル−オキシ、または3員〜10員ヘテロシクリル−C1〜3アルコキシであり;
前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を独立して含む。
X1およびX4は、−CH=であり;
X2は、−C(−Rx)=であり;
X3は、−N=または−C(−Rx’)−であり;
Yは、−C=であり;
Zは、−S−であり;
Rxは、
Lsは、−C(−CH3)(−CH3)−であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルC1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rx’は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルスルホニルであり;
RCは、=Oであり;
RNは、水素であり;
A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
X1、X3およびX4は、−CH=であり;
X2は、−C(−Rx)=であり;
Yは、−C=であり;
Zは、−S−であり;
Rxは、
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−であり;
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル−C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルもしくはジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成し、ここで、鎖は、飽和または不飽和C2〜10炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
Rcは、=Oであり;
RNは、水素であり;
A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
X1、X3およびX4は、−CH=であり;
X2は、−C(−Rx)=であり;
Yは、−C=であり;
Zは、−S−であり;
Rxは、式(I)において上で定義されたのと同じであり;
Rcは、=Oであり;
RNは、水素であり;
A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
X1、X2およびX4は、−CH=であり;
X3は、−C(−Rx)=であり;
Yは、−C=であり;
Zは、−S−または−NH−であり;
Rxは、
Xsは、=Oであり;
Lsは、−C(−CH3)(−CH3)−であり;
Rsは、メチルであり;
Rcは、=Oであり;
RNは、水素であり;
A、B、LB、RA、RB、pおよびqは、式(I)において上で定義されたのと同じである。
1) N−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
2) N−(3−クロロ−5−(2−(3−プロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3) N−(3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
4) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
5) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
6) N−(3−メトキシ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
7) N−(3−クロロ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
8) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
9) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
10) N−(3−(2−(3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
11) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソブトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
12) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
13) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
14) N−(3−(2−(3−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
15) N−(3−クロロ−5−(2−(3−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
16) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
17) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
18) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
19) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
20) N−(3−ブロモ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
21) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
22) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
23) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
24) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
25) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
26) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
27) N−(3−クロロ−5−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
28) N−(3−クロロ−5−(2−(5−イソプロピルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
29) N−(3−クロロ−5−(2−(5−メトキシチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
30) N−(3−クロロ−5−(2−(2−メトキシチオフェン−3−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
31) N−(3−クロロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
32) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メチルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
33) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
34) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
35) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
36) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
37) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
38) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
39) N−(3−ブロモ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
40) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
41) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
42) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
43) N−(3−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
44) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
45) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
46) N−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−メトキシフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
47) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
48) N−(3−クロロ−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
49) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
50) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
51) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
52) N−(3−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
53) N−(3−クロロ−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
54) N−(3−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
55) N−(3−クロロ−5−(2−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
56) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
57) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
58) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
59) N−(3−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
60) N−(3−クロロ−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
61) N−(3−クロロ−5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
62) N−(2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
63) N−(6−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
64) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
65) N−(2−クロロ−6−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
66) N−(4−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
67) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
68) N−(2−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
69) N−(2−ブロモ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
70) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
71) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
72) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
73) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
74) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
75) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
76) N−(6−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
77) N−(2−(4−クロロフェノキシ)−6−フルオロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
78) N−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルオキシ)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
79) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
80) N−(2−クロロ−6−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
81) N−(2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
82) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
83) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
84) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
85) N−(2−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
86) N−(2−クロロ−6−((4−クロロベンジル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
87) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
88) N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
89) N−(3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
90) N−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
91) N−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
92) N−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
93) tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメート;
94) N−(3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
95) N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
96) (8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン;
97) N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
98) N−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
99) N−(3−クロロ−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
100) N−(2−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
101) N−(2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
102) N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
103) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
104) N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
105) N−(2−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
106) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
107) N−(2−クロロ−6−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
108) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
109) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
110) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
111) N−(2−クロロ−6−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
112) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
113) N−(2−クロロ−6−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
114) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
115) N−(2−クロロ−6−((2−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
116) N−(2−クロロ−6−((4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
117) N−(2−クロロ−6−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
118) メチル3−((6−クロロ−4−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)オキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレート;
119) N−(2−クロロ−6−((4−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
120) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;および
121) N−(2−クロロ−6−((2−クロロチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
上に列挙された化合物の名称は、PerkinElmerのChemBioDraw Ultraソフトウェア(バージョン13.0.0.3015)により提供される命名法に従って記載される。
以下、本発明を以下の実施例によってより具体的に説明するが、これらは、例証の目的だけのために提供され、本発明は、それらに限定されない。
(a)1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−メチルベンゼンの合成
パラホルムアルデヒド(247.0mg、7.81ミリモル)をHBrのAcOH中33%溶液(4.0mL)に溶解させ、2,4−ジフルオロ−1−メチルベンゼン(1.0g、7.81ミリモル)およびZnBr2(880.0mg、3.91ミリモル)を添加した。この反応混合物を120℃で4時間攪拌し、室温に冷却し、飽和NaHCO3を添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、無色の液体として1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−メチルベンゼン(1.1g、64%)を得た。
(b)1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンの合成
1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−メチルベンゼン(260.0mg、1.18ミリモル)を無水EtOH(6.0mL)に溶解させ、メタンスルフィン酸ナトリウム(120.0mg、1.18ミリモル)を添加した。この反応混合物を2時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEt2Oで再結晶化させて、白色の固体として1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン(160.0mg、61%)を得た。
(c)1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン(3.4g、15.40ミリモル)を無水DMF(22.4mL)に溶解させ、NaOt−Bu(3.7g、38.60ミリモル)およびCH3I(4.8mL、77.20ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、白色の固体として1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(370.0mg、10%)を得た。
(d)1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン
1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(370.0mg、1.49ミリモル)を無水1,2−ジクロロエタン(15.0mL)に溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(265.0mg、1.49ミリモル)およびAIBN(25.0mg、0.15ミリモル)を添加した。この反応混合物を100℃で15時間還流させ、室温に冷却し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、白色の固体として1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(367.0mg、66%)を得た。
(e)2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(367.0mg、1.12モル)を無水CH3CN(11.0mL)に溶解させ、4−メチルモルホリンN−オキシド(263.0mg、2.24ミリモル)およびモレキュラーシーブ(1.0g)を添加した。この反応混合物を室温で90分間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2およびn−Hexで再結晶化させて、白色の固体として2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(200.0mg、66%)を得た。
(f)メチル6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
2,4−ジフルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(170.0mg、0.65ミリモル)を無水DMF(11.0mL)に溶解させ、メチル2−メルカプトアセテート(58.0μL、0.65ミリモル)およびK2CO3(179.6mg、1.30ミリモル)を添加した。この反応混合物を80℃で5時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体としてメチル6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(165.0mg、77%)を得た。
(g)6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
メチル6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(165.0mg、0.50ミリモル)をTHF(3.4mL)およびH2O(1.6mL)に溶解させ、LiOH・H2O(210.0mg、4.99ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2およびn−Hexで再結晶化させて、白色の固体として6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(150.0mg、定量的)を得た。
中間体2)5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)メチル5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒド(300.0mg、2.17ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(164.0mg、37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.67 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
(b)メチル5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(100.0mg、0.49ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、メチル5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(46.5mg、34%)を得た。
(c)メチル5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(45.0mg、0.16ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−bの合成手順を繰り返して、メチル5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(45.0mg、定量的)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
(d)5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(45.0mg、0.16ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(39.3mg、90%)を得た。
中間体3)5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)メチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
メチル5−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(263.0mg、0.92ミリモル)およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(216.0mg、1.38ミリモル)をプロピオニトリル(4.6mL)に溶解させた。この反応混合物を16時間還流させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、白色の固体としてメチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(171.8mg、55%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
(b)5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(210.0mg、0.62ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、精製することなく5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(151.8mg)を得た。
中間体4)5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼンの合成
出発原料として4−(ブロモメチル)−2−メチル−1−ニトロベンゼン(2.0g、8.69ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−bの合成手順を繰り返して、2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(1.7g、86%)を得た。
(b)4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−メチル−1−ニトロベンゼンの合成
2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(760.0mg、3.32ミリモル)およびN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.1g、6.64ミリモル)を無水THF(16.6mL)に溶解させ、n−BuLiのn−Hex中1.6M溶液(4.2mL、6.64ミリモル)を−78℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を9時間攪拌し、H2Oを室温で添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、茶色の固体として4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−メチル−1−ニトロベンゼン(175.0mg、21%)を得た。
(c)2−(ブロモメチル)−4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼンの合成
出発原料として4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−メチル−1−ニトロベンゼン(168,0mg、0.68ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、2−(ブロモメチル)−4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(129.5mg)を得た。
(d)5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として2−(ブロモメチル)−4−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(127.0mg)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−ニトロベンズアルデヒド(13.5mg、2工程収率:8%)を得た。
(e)メチル5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)−2−ニトロベンズアルデヒド(10.0mg、0.04ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(11.0mg、定量的)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 6.17 (d, 1H, J=46.2Hz), 3.97 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=1.4Hz)
(f)5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(11.0mg、0.04ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(6.7mg、64%)を得た。
中間体5)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼンの合成
出発原料として2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(500.0mg、2.18ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−cの合成手順を繰り返して、2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼン(308.0mg、55%)を得た。
(b)2−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼンの合成
出発原料として2−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼン(270.0mg、1.05ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、2−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼン(272.0mg)を得た。
(c)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として2−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1−ニトロベンゼン(270.0mg)を使用すること以外は、中間体1-eの合成手順を繰り返して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−2−ニトロベンズアルデヒド(139.0mg、2工程収率:49%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.93 (s, 6H)
(d)メチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−2−ニトロベンズアルデヒド(137.0mg、0.51ミリモル)を使用すること以外は、中間体1-fの合成手順を繰り返して、メチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(140.0mg、89%)を得た。
(e)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(155.0mg、0.50ミリモル)を使用すること以外は、中間体1-gの合成手順を繰り返して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(115.0mg、78%)を得た。
中間体6)5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)2−メチル−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼンの合成
2−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)−1−ニトロベンゼン(500.0mg、2.18ミリモル)、1,2−ジブロモエタン(0.3mL、3.27ミリモル)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(70.3mg、0.22ミリモル)をトルエン(22.0mL)に溶解させ、10N NaOH水溶液(0.7mL、6.54ミリモル)をゆっくりと添加した。この反応混合物を40℃で16時間加熱し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、黄色の油として2−メチル−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼン(92.0mg、17%)を得た。
(b)2−(ブロモメチル)−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼンの合成
出発原料として2−メチル−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼン(95.0mg、0.37ミリモル)を使用すること以外は、中間体1-dの合成手順を繰り返して、2−(ブロモメチル)−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼン(102.0mg)を得た。
(c)5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として2−(ブロモメチル)−4−(1−メチルスルホニル)シクロプロピル)−1−ニトロベンゼン(100.0mg)を使用すること以外は、中間体1-eの合成手順を繰り返して、5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)−2−ニトロベンズアルデヒド(40.6mg、2工程収率:41%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.03-8.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H)
(d)メチル5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)−2−ニトロベンズアルデヒド(40.0mg、0.15ミリモル)を使用すること以外は、中間体1-fの合成手順を繰り返して、メチル5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(35.9mg、78%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.04-8.07 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.90-1.91 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 2H)
(e)5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(33.0mg、0.11ミリモル)を使用すること以外は、中間体1-gの合成手順を繰り返して、5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(21.9mg、70%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.57 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.88 (s, 3H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H)
中間体7)6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1−オンの合成
AlCl3(5.8g、43.3ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(34.6mL)に溶解させ、塩化アセチル(3.1mL、43.3ミリモル)を0℃で滴下した。4−クロロ−2−フルオロ−1−メチルベンゼン(5.0g、34.6ミリモル)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間、次いで、60℃で16時間攪拌した。1N HCl水溶液を滴下し、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色の油として1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1−オン(4.9g、75%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.10 (d, 1H, J=9.1Hz), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
(b)2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オールの合成
1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)エタン−1−オン(4.9g、26.00ミリモル)をTHF(260.0mL)に溶解させ、メチルマグネシウムブロミドのEt2O中3.0M溶液(26.0mL)を−8℃で滴下した。この反応混合物を16時間攪拌し、1N HCl水溶液を0℃で滴下して反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=2:1)により精製して、無色の油として2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(4.3g、82%)。
(c)2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−チオールの合成
2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−オール(4.3g、21.40ミリモル)およびローソン試薬(5.2g、12.80ミリモル)をトルエン(107.0mL)に溶解させ、H2O(0.5mL)を添加した。この反応混合物を50℃で16時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:DCM=4:1)により精製して、淡黄色の油として2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(2.7g、59%)を得た。
(d)(2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファンの合成
NaOH(357.0mg、8.92ミリモル)をEtOH(34.3mL)に溶解させ、硫酸ジメチル(1.0mL、10.29ミリモル)を滴下した。2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(1.5g、6.86ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:DCM=6:1)により精製して、無色の油として(2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファン(1.5g、93%)を得た。
(e)1−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
(2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファン(1.5g、6.36ミリモル)をAcOH(31.8mL)に溶解させ、35重量%H2O2水溶液(6.4mL)を滴下した。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、白色の固体として1−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(1.6g、95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.09 (d, 1H, J=9.0Hz), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)
(f)1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として1−クロロ−5−フルオロ−4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(1.7g、6.35ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(2.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.18 (d, 1H, J=9.1Hz), 4.47 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.06 (s, 6H)
(g)4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
出発原料として1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(2.2g)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.0g、2工程収率:57%)を得た。
(h)メチル6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として4−クロロ−2−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.0g、3.59ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.1g、91%)を得た。
(i)6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.1g、3.26ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、6−クロロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(998.0mg、92%)を得た。
中間体8)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の合成
(a)2−(ブロモメチル)−4−メチル−5−ニトロピリジンの合成
出発原料として2,4−ジメチル−5−ニトロピリジン(2.5g、16.43ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、2−(ブロモメチル)−4−メチル−5−ニトロピリジン(1.1g、28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
(b)4−メチル−2−((メチルスルホニル)メチル)−5−ニトロピリジンの合成
出発原料として2−(ブロモメチル)−4−メチル−5−ニトロピリジン(1.1g、4.76ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−bの合成手順を繰り返して、4−メチル−2−((メチルスルホニル)メチル)−5−ニトロピリジン(980.0mg、89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H) 7.50 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
(c)4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジンの合成
4−メチル−2−((メチルスルホニル)メチル)−5−ニトロピリジン(980.0mg、4.25ミリモル)を無水DMF(21.2mL)に溶解させ、60重量%NaH(426.0mg、10.64ミリモル)およびCH3I(0.8mL、12.75ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、H2Oを0℃で添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=2:1)により精製して、白色の固体として4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジン(290.0mg、26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H) 7.65 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)
(d)(E)−N,N−ジメチル−2−(2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジン−4−イル)エテン−1−アミンの合成
4−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジン(250.0mg、0.97ミリモル)を無水DMF(1.2mL)に溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.3mL、9.68ミリモル)を添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、赤色の固体として(E)−N,N−ジメチル−2−(2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジン−4−イル)エテン−1−アミン(250.0mg、82%)を得た。
(e)2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロイソニコチンアルデヒドの合成
(E)−N,N−ジメチル−2−(2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロピリジン−4−イル)エテン−1−アミン(250.0mg、0.80ミリモル)をTHF(4.0mL)およびH2O(4.0mL)に溶解させ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(512mg、2.39ミリモル)を添加した。この反応混合物を40℃で5時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、黄色の固体として2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロイソニコチンアルデヒド(130.0mg、60%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H) 9.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.95 (s, 6H)
(f)メチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として2−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロイソニコチンアルデヒド(130.0mg、0.48ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(110.0mg、74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H) 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
(g)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(110.0mg、7.64ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(100.0mg、95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H) 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
中間体9)6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)2−フルオロ−1−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンの合成
出発原料として4−(ブロモメチル)−2−フルオロ−1−メチルベンゼン(1.0g、4.92ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−bの合成手順を繰り返して、2−フルオロ−1−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン(813.0mg、82%)を得た。
(b)2−フルオロ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として2−フルオロ−1−メチル−4−((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン(813.0mg、4.02ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−cの合成手順を繰り返して、2−フルオロ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(620.0mg、67%)を得た。
(c)1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として2−フルオロ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(620.0mg、2.69ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(680.0mg、79%)を得た。
(d)2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
出発原料として1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(650.0mg、2.10ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(330.0mg、64%)を得た。
(e)メチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として2−フルオロ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(350.0mg、1.43ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(265.0mg、59%)を得た。
(f)6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(265.0mg、0.85ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(230.0mg、91%)を得た。
中間体10)5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの合成
4−ブロモ−1−フルオロ−2−メチルベンゼン(1.0g、5.29ミリモル)を無水THF(26.0mL)に溶解させ、n−BuLiのTHF中1.6M溶液(3.5mL、5.55ミリモル)およびテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(556.0mg、5.55ミリモル)を−78℃で添加した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOACで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体として4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(800.0mg、72%)を得た。
(b)4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオールの合成
出発原料として4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(800.0mg、3.80ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−cの合成手順を繰り返して、4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール(450.0mg、52%)を得た。
(c)4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
出発原料として4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−チオール(450.0mg、1.99ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−dの合成手順を繰り返して、4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(300.0mg、63%)を得た。
(d)4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
出発原料として4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(300.0mg、1.25ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−eの合成手順を繰り返して、4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(300.0mg、89%)を得た。
(e)4−(3−(ブロモメチル)−4−フルオロフェニル−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
出発原料として4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(300.0mg、1.10ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、4−(3−(ブロモメチル)−4−フルオロフェニル−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(340.0mg、88%)を得た。
(f)2−フルオロ−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアルデヒドの合成
出発原料として4−(3−(ブロモメチル)−4−フルオロフェニル−4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(350.0mg、1.00ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、2−フルオロ−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアルデヒド(220.0mg、76%)を得た。
(g)メチル5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として2−フルオロ−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアルデヒド(110.0mg、0.38ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(124.0mg、91%)を得た。
(h)5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(124.0mg、0.35ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(104.0mg、87%)を得た。
中間体11)6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸の合成
(a)2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オールの合成
出発原料として1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)エタン−1−オン(1.0g、4.69ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−bの合成手順を繰り返して、2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(1.0g、96%)を得た。
(b)2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−チオールの合成
出発原料として2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−オール(1.0g、4.50ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−cの合成手順を繰り返して、2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(1.0g、92%)を得た。
(c)(2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファンの合成
出発原料として2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(1.0g、4.08ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−dの合成手順を繰り返して、(2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファン(872.7mg、83%)を得た。
(d)2−ブロモ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として(2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(メチル)スルファン(871.0mg、3.36ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−eの合成手順を繰り返して、2−ブロモ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(973.7mg、定量的)を得た。
(e)2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として2−ブロモ−1−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(972.0mg、3.34ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(894.4mg、72%)を得た。
(f)2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
出発原料として2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(890.0mg、2.41ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(475.9mg、65%)を得た。
(g)メチル(Z)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリレートの合成
2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(441.0mg、1.45ミリモル)、メチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(622.0mg、1.88ミリモル)およびDBU(330.0mg、2.17ミリモル)をCH2Cl2(14.5mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、メチル(Z)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリレート(570.0mg、77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.55 (brs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)
(h)メチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキシレートの合成
メチル(Z)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(2−ブロモ−4−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリレート(570.0mg、1.12ミリモル)、CuI(42.5mg、0.22ミリモル)、L−プロリン(51.4mg、0.45ミリモル)およびK2CO3(463.0mg、3.35ミリモル)を1,4−ジオキサン(5.6mL)に溶解させた。この反応混合物を100℃で2日間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、メチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(227.0mg、69%)を得た。
(i)6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩の合成
出発原料としてメチル6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキシレート(227.0mg、0.77ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(170.0mg、79%)を得た。
中間体12)5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オールの合成
出発原料として1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エタン−1−オン(1.0g、6.57ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−bの合成手順を繰り返して、
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール(872.0mg、79%)を得た。
(b)2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−チオールの合成
出発原料として2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オール(872.0g、5.18ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−cの合成手順を繰り返して、2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(955.0mg、85%)を得た。
(c)(2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(2−メトキシエチル)スルファンの合成
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−チオール(400.0mg、2.17ミリモル)を無水DMF(16.3mL)に溶解させ、1−ブロモ−2−メトキシエタン(392.0mg、2.82ミリモル)およびCs2CO3(1.4g、4.34ミリモル)を添加した。この反応混合物を70℃で5時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、白色の固体として(2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(2−メトキシエチル)スルファン(420.0mg、80%)を得た。
(d)1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)−2−メチルベンゼンの合成
出発原料として(2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−イル)(2−メトキシエチル)スルファン(420.0mg、1.73ミリモル)を使用すること以外は、中間体7−eの合成手順を繰り返して、1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)−2−メチルベンゼン(410.0mg、86%)を得た。
(e)2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
出発原料として1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)−2−メチルベンゼン(410.0mg、1.49ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(40.0mg、8%)を得た。
(f)2−フルオロ−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
出発原料として2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(60.0mg、0.17ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、2−フルオロ−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(36.0mg、74%)を得た。
(g)メチル5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料として2−フルオロ−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアルデヒド(36.0mg、0.13ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(30.0mg、67%)を得た。
(h)5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(30.0mg、0.08ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(27.0mg、94%)を得た。
中間体13)5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)(4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)スルファンの合成
4−(ブロモメチル)−1−フルオロ−2−メチルベンゼン(1.0g、4.92ミリモル)およびメタンチオール酸ナトリウム(380.0mg、5.42ミリモル)をDMF(24.6mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:CH2Cl2=4:1)により精製して、無色の液体として(4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)スルファン(709.0mg、85%)を得た。
(b)(E)−N−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスフホンアミドの合成
(4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)スルファン(600.0mg、3.52ミリモル)、4−ニトロベンゼンスルホンアミド(869.0mg、4.39ミリモル)および(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.7g、5.37ミリモル)をCH3CN(35.8mL)に溶解させた。この反応混合物を90℃で16時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN:H2O)により精製して、(E)−N−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスフホンアミド(606mg、46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J=12.8Hz), 4.07 (d, 1H, J=12.8Hz), 2.66 (s, 3H), 2.20 (d, 3H, J=1.9Hz)
(c)N−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
(E)−N−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)−λ4−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスフホンアミド(600.0mg、1.62ミリモル)、RuCl3・H2O(36.5mg、0.16ミリモル)およびNaIO4(520.0mg、2.43ミリモル)をCH2Cl2/H2Oの混合物(16.3mL、10/3v/v)に溶解させた。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:2)により精製して、N−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(546.0mg、87%)を得た。
(d)N−((3−(ブロモメチル)−4−フルオロベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
出発原料としてN−((4−フルオロ−3−メチルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(546.0mg、1.41ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−dの合成手順を繰り返して、N−((3−(ブロモメチル)−4−フルオロベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(657.0mg、定量的)を得た。
(e)N−((4−フルオロ−3−ホルミルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
出発原料としてN−((3−(ブロモメチル)−4−フルオロベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(657.0mg、1.41ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−eの合成手順を繰り返して、N−((4−フルオロ−3−ホルミルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(357.7mg、63%)を得た。
(f)メチル5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料としてN−((4−フルオロ−3−ホルミルベンジル)(メチル)(オキソ)−λ6−スルファニリデン)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(306.0mg、0.77ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−fの合成手順を繰り返して、メチル5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(139.0mg、65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.1Hz), 4.36 (d, 1H, J=13.1Hz), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.97 (s, 3H)
(g)5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(137.0mg、0.48ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(93.4mg、46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.04 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=8.4, 1.4Hz), 4.55-4.57 (m, 3H), 2.86 (d, 3H, J=3.5Hz)
中間体14)5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)メチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
テトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(124.0mg、1.03ミリモル)を無水THF(7.3mL)に溶解させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(1.5mL、1.55ミリモル)を−20℃で添加した。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、ZnCl2(211.0mg、1.55ミリモル)を−20℃で添加した。この反応混合物を室温にゆっくりと加温し、メチル5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(200.0mg、0.74ミリモル)、Pd(OAc)2(8.3mg、0.04ミリモル)およびXPhos(35.2mg、0.07ミリモル)を添加し、65℃で5時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、オフホワイトの固体としてメチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(60.0mg、26%)を得た。
(b)5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(70.0mg、0.23ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、白色固体として5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(60.0mg、90%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.50 (m, 1H), 3.17-3.36 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H)
中間体15)5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
(a)メチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル5−ブルモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(95.0mg、0.35ミリモル)およびテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(66.0mg、0.49ミリモル)を使用すること以外は、中間体14−aの合成手順を繰り返して、オフホワイトの固体としてメチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(26.0mg、23%)を得た。
(b)5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(26.0mg、0.08ミリモル)を使用すること以外は、中間体1−gの合成手順を繰り返して、白色の固体として5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(22.0mg、88%)を得た。
例1)N−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)3−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリドの合成
3−クロロ−5−ニトロ安息香酸(5.0g、24.81ミリモル)をSOCl2(10.0mL、137.00ミリモル)に溶解させ、触媒量の無水DMFを添加した。この反応混合物を110℃で2時間還流させ、減圧下で濃縮して、精製することなく黄色の液体として3−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(5.3g、定量的)を得た。
3−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリド(5.0g、22.70ミリモル)を無水Et2O(230.0mL)に溶解させ、(3−メトキシ−5−(トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸(5.4g、22.70ミリモル)、Pd(dba)2(1.3g、2.27ミリモル)、PPh3(1.2g、4.54ミリモル)および銅チオフェン−2−カルボキシレート(4.3g、22.70ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で15時間攪拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色の油として(3−クロロ−5−ニトロフェニル)(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン(4.2g、41%)を得た。
(c)1−クロロ−3−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)−5−ニトロベンゼンの合成
(3−クロロ−5−ニトロフェニル)(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン(4.0g、10.65ミリモル)を1,2−ブロモエタン(106.0mL)に溶解させ、PCl5(11.1g、53.24ミリモル)を添加した。この反応混合物を110℃で24時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をNaHCO3の氷水中溶液に注ぎ入れ、激しく攪拌し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=20:1)により精製して、黄色の油として1−クロロ−3−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)−5−ニトロベンゼン(1.4g、30%)を得た。
(d)1−クロロ−3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼンの合成
TiCl4のCH2Cl2中1M溶液を、ジメチル亜鉛のトルエン中1.2M溶液(7.8mL、9.41ミリモル)に−40℃で添加し、1時間攪拌した。CH2Cl2(11.4mL)中1−クロロ−3−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)−5−ニトロベンゼン(1.4g、3.14ミリモル)を−40℃でゆっくりと滴下し、この反応混合物を0℃に加温し、18時間攪拌した。H2Oを添加し、この反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色の固体として1−クロロ−3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(750.0mg、61%)を得た。
(e)3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェノールの合成
1−クロロ−3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(450.0mg、1.15ミリモル)を無水CH2Cl2(8.0mL)に溶解させ、BBr3のCH2Cl2中1M溶液(3.5mL、3.46ミリモル)を0℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を室温で8時間攪拌し、H2Oを0℃で添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=3:1)により精製して、無色の油として3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェノール(380.0mg、88%)を得た。
(f)1−クロロ−3−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼンの合成
3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェノール(370.0mg、0.98ミリモル)を無水DMF(9.8mL)に溶解させ、K2CO3(406.0mg、2.94ミリモル)およびヨードエタン(158.0mL、1.97ミリモル)を添加した。この反応混合物を40℃で15時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、無色の油として1−クロロ−3−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(386mg、97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60-6.63 (m, 3H), 3.98 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.69 (s, 6H), 1.40 (t, 3H, J=7.0Hz)
(g)3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリンの合成
1−クロロ−3−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(380.0mg、0.94ミリモル)をMeOH/H2Oの混合物(10.0mL、9/1v/v)に溶解させ、Zn(616.0mg、9.43ミリモル)およびNH4Cl(504.0mg、9.43ミリモル)を室温で添加した。この反応混合物を40℃で40分間超音波処理し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体として3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリン(350.0mg、98%)を得た。
(h)N−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(38.8mg、0.13ミリモル)、3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリン(48.6mg、0.13ミリモル)およびHATU(53.0mg、0.14ミリモル)を無水DMF(1.3mL)に溶解させ、DIPEA(44.0μL、0.24ミリモル)を添加した。この反応混合物を40℃で3時間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体としてN−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(35.0mg、41%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.52 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J=6.9 Hz), 2.73 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, 3H, J=6.9 Hz)
例2〜例16の化合物を、例1の合成経路によって合成し、これらの化合物の
データを以下のとおり列挙する。
(a)1−クロロ−3−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼンの合成
1−(2−ブロモプロパン−2−イル)−3−クロロ−5−ニトロベンゼン(30.0mg、0.11ミリモル)およびアニソール(0.1mL、1.07ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(1.1mL)に溶解させ、AlCl3(44.0mg、0.33ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色固体として1−クロロ−3−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(40.0mg、90%)を得た。
(b)3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)アニリンの合成
出発原料として1−クロロ−3−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)−5−ニトロベンゼン(84.2mg、0.24ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)アニリン(20.0mg、58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.64 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
(c)N−(3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)アニリン(81.0mg、0.27ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、N−(3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(40.0mg、27%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.64 (s, 6H)
例18〜例36の化合物を、例17の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
(a)1−クロロ−3−ニトロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゼンの合成
1−ブロモ−3−クロロ−5−ニトロベンゼン(200.0mg、0.84ミリモル)、4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(220.0mg、1.69ミリモル)、CuI(80.6mg、0.42ミリモル)、N,N−ジメチルグリシン(87.2mg、0.42ミリモル)およびCs2CO3(826.9mg、2.53ミリモル)を無水1,4−ジオキサン(5.0mL)に溶解させた。この反応混合物を120℃で15時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex)により精製して、黄色の油として1−クロロ−3−ニトロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゼン(160,0mg、61%)を得た。
(b)3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アニリンの合成
出発原料として1−クロロ−3−ニトロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゼン(160.0mg、0.52ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アニリン(130.0mg、79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H)
(c)N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アニリン(130.0mg、0.42ミリモル)および5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(150.0mg、0.55ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色の固体としてN−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(75.0mg、47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.40 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.96 (t, 1H, J=1.8 Hz), 2.73(s, 3H), 1.85 (s, 6H)
例38〜例61の化合物を、例37の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
(a)2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−アニリンの合成
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(200.0mg、1.22ミリモル)および3,5−ジクロロフェノール(400.0mg、2.45ミリモル)をスルホラン(6.1mL)に溶解させ、K2CO3(339.0mg、2.45ミリモル)を添加した。この反応混合物を160℃で16時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N NaOH水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体として2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−アニリン(121.0mg、34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=1.8Hz), 6.63 (brs, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.00 (d, 1H, J=1.6Hz)
(b)N−(2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(50.0mg、0.16ミリモル)をCH2Cl2(1.6mL)に溶解させ、DMF(1.2μL、0.01ミリモル)および(COCl)2(16.1μL、0.18ミリモル)を添加した。この反応混合物を25℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリドを得た。この残留物に、2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−アニリン(50.9mg、0.17ミリモル)およびピリジン(550.0μL)を添加し、30℃で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体としてN−(2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(62.0mg、65%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.56 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.44 (d, 2H, J=1.8Hz), 7.39 (d, 1H, J=1.4Hz), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
例63〜例86の化合物を例62の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
(a)3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェノール(100.0mg、0.27ミリモル)をCH2Cl2(2.7mL)に溶解させ、ピリジン(109.0μL、1.35ミリモル)およびTf2O(45.0μL、0.27ミリモル)を0℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、無色の液体として3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(120.0mg、88%)を得た。
(b)1−クロロ−3−ニトロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼンの合成
3−(2−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(280.0mg、0.55ミリモル)を無水DMF(5.5mL)に溶解させ、1−(トリメチルシリル)−1−プロピン(123.0μL、0.83ミリモル)、Pd(PPh3)4(64.0mg、0.06ミリモル)、CuI(21.0mg、0.11ミリモル)およびDIPEA(480.0μL、2.75ミリモル)を室温で添加した。この反応混合物を90℃で15時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:CH2Cl2=4:1)により精製して、無色の液体として1−クロロ−3−ニトロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(120.0mg、55%)を得た。
(c)3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリンの合成
出発原料として1−クロロ−3−ニトロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ベンゼン(120.0mg、0.32ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリン(93.0mg、84%)を得た。
(d)N−(3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)アニリン(55.0mg、0.15ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、N−(3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(23.5mg、33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.65 (s, 6H)
例88)N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−オキソペンタンニトリルの合成
2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(500.0mg、2.52ミリモル)をTHF(10.0mL)に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(490.0mg、3.02ミリモル)を添加し、2時間攪拌した。この反応混合物に、CH3CN(0.2mL、8.31ミリモル)を溶解させ、n−BuLiのTHF中1.6M溶液(4.7mL、7.56ミリモル)を−78℃でゆっくりと滴下し、1時間攪拌することによって調製した溶液(10.0mL)を添加した。得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:CH2Cl2=1:2)により精製して、オフホワイトの油として4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(333.0mg、59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.30 (s, 2H), 1.53 (s, 6H)
(b)1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンの合成
tert−ブチルヒドラジンクロリド(463.0mg、3.72ミリモル)をEtOH(1.9mL)に溶解させ、NaOH(119.0g、2.97ミリモル)を添加した。この反応混合物に、EtOH(1.0mL)中4−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(330.0mg、1.49ミリモル)を滴下した。この反応混合物を80℃で12時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、白色の固体として1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(130.0mg、30%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.24 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.59 (s, 6H)
(c)N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(100.0mg、0.34ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(78.0mg、40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.30-7.35 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
例89)N−(3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(30.0mg、0.05ミリモル)をギ酸(4.0mL)に溶解させた。この反応混合物を80℃で12時間攪拌し、減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(pH=9)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体としてN−(3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(17.0mg、67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.50 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.67 (s, 6H)
例90および例91)N−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドおよびN−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)4,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミドの合成
4,6−ジクロロイソニコチン酸(3.0g、15.6ミリモル)を無水CH2Cl2(100.0mL)に溶解させ、(COCl)2(2.1mL、23.40ミリモル)および無水DMFを触媒量で滴下し、続いて、0℃で1時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で1時間乾燥させ、残留物を無水CH2Cl2(100.0mL)に溶解させ、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(4.6g、46.80ミリモル)およびピリジン(7.5mL、93.60ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、H2Oを添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:4)により精製して、白色の固体として4,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(3.5g、83%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (brs, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)
(b)(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノンの合成
1−ブロモ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(5.0g、18.45ミリモル)をTHF(90.0mL)に溶解させ、tert−BuLiのペンタン中1.7M溶液(11.4mL、19.30ミリモル)を−78℃で滴下し、1時間攪拌した。THF(10.0mL)中4,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(3.5g、14.88ミリモル)をゆっくりと添加し、この反応混合物を0℃で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:CH2Cl2=1:10)により精製して、黄色の固体として(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン(2.4g、44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
(c)2,4−ジクロロ−6−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピリジンの合成
出発原料として(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン(2.4g、6.55ミリモル)を使用すること以外は、例1−cの合成手順を繰り返して、2,4−ジクロロ−6−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピリジン(2.1g、76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)
(d)2,4−ジクロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジンの合成
出発原料として2,4−ジクロロ−6−(ジクロロ(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)ピリジン(2.1g、4.98ミリモル)を使用すること以外は、例1−dの合成手順を繰り返して、オフホワイトの油として2,4−ジクロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン(1.3g、69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)
(e)2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−アミンの合成および(f)4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミンの合成
2,4−ジクロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン(50.0mg、0.13ミリモル)、NaN3(17.0mg、0.26ミリモル)、Cu2O(18.7mg、0.131ミリモル)およびL−プロリン(19.5mg、0.17ミリモル)を無水DMSO(1.0mL)に溶解させた。この反応混合物を100℃で12時間攪拌し、室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、オフホワイトの油として2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−アミン(14.0mg、30%)および4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(4.0mg、8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J=1.2Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.2Hz), 4.13 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
(f)LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.72 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)
(g)N−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−アミン(38.0mg、0.11ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色の固体としてN−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(20.0mg、30%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.68 (s, 6H)
(h)N−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(20.0mg、0.06ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色の固体としてN−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(12.0mg、34%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.09 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.74 (s, 6H)
例92)N−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)4−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの合成
1−ブロモ−3−クロロ−5−ニトロベンゼン(200.0mg、0.42ミリモル)を無水DMF(2.1mL)に溶解させ、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール(66.0mg、0.42ミリモル)および60重量%NaH(50.4mg、1.26ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、オフホワイトの油として4−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(160.0mg、54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 14H)
(b)3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)アニリンの合成
出発原料として4−(3−ブロモ−5−クロロフェノキシ)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(34.0mg、0.10ミリモル)を使用すること以外は、例91−eの合成手順を繰り返して、3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)アニリン(16.0mg、58%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.31 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 14H)
(c)N−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)アニリン(16.0mg、0.06ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色固体としてN−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(9.0mg、28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 1.88 (dd, 2H, J=12.4, 4.0Hz), 1.79 (s, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.07-1.10 (m, 2H), 1.02 (s, 6H)
例93)tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメートの合成
(a)1−(4−クロロフェノキシ)−3−メトキシ−5−ニトロベンゼンの合成
出発原料として1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(500.0mg、1.71ミリモル)を使用すること以外は、例40−aの合成手順を繰り返して、1−(4−クロロフェノキシ)−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(400.0mg、66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, 1H, J=2.2Hz), 7.37 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.83 (t, 1H, J=2.1Hz), 3.87 (s, 3H)
(b)3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノールの合成
出発原料として1−(4−クロロフェノキシ)−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(396.0mg、1.42ミリモル)を使用すること以外は、例1−eの合成手順を繰り返して、3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノール(307.0mg、82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (t, 1H, J=2.2Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (t, 1H, J=2.1Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.74 (t, 1H, J=2.2Hz)
(c)tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメートの合成
3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノール(297.0mg、1.11ミリモル)を無水DMF(10.0mL)に溶解させ、K2CO3(231.0mg、1.68ミリモル)を添加し、室温で10分間攪拌し、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(300.0mg、1.34ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、n−Hex:EtOAc=6:1)により精製して、tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート(435.0mg、95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.37 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.79 (t, 1H, J=2.2Hz), 4.90 (brs, 1H), 4.04 (t, 2H, J=5.1Hz), 3.51-3.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
(d)tert−ブチル(2−(3−アミノ−5−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ)エチル)カルバメートの合成
出発原料としてtert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート(425.0mg、1.04ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、tert−ブチル(2−(3−アミノ−5−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ)エチル)カルバメート(360.0mg、92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.98 (t, 1H, J=2.0Hz), 5.91-5.94 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J=5.0Hz), 3.73 (brs, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
(e)tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメートの合成
出発原料としてtert−ブチル(2−(3−アミノ−5−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ)エチル)カルバメート(211.0mg、0.56ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色固体としてtert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメート(360.0mg、98%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)
例94)N−(3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメート(187.0mg、0.28ミリモル)を無水CH2Cl2(3.0mL)に溶解させ、TFA(220.0μL、2.84ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌し、飽和NaHCO3を添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、CH2Cl2:MeOH=20:1)により精製して、白色の固体としてN−(3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(81.0mg、51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.90-3.94(t, 2H, J=5.6Hz), 2.87-2.90 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.51 (s, 3H), 2.00 (brs, 2H), 1.85 (s, 6H)
例95)N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)3’−クロロ−2,4−ジフルオロ−5’−ニトロ−1,1’−ビフェニルの合成
1−ブロモ−3−クロロ−5−ニトロベンゼン(1.0g、4.23ミリモル)、(2,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.7g、4.23ミリモル)、Pd(PPh3)4(490.0mg、0.42ミリモル)およびNa2CO3(1.4g、12.70ミリモル)をDME/H2Oの混合物(42.0mL、4/1v/v)に添加した。この反応混合物を90℃で3時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、白色の固体として3’−クロロ−2,4−ジフルオロ−5’−ニトロ−1,1’−ビフェニル(1.1g、96%)を得た。
(b)5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミンの合成
出発原料として3’−クロロ−2,4−ジフルオロ−5’−ニトロ−1,1’−ビフェニル(1.1g、4.08ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(830.0mg、85%)を得た。
(c)N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(40.0mg、0.17ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(30.8mg、41%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.06 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)
例96)(8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノンの合成
(a)6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンの合成
2−アミノ−4−ブロモ−6−クロロフェノール(100.0mg、0.45ミリモル)、ジブロモエタン(0.1mL、1.12ミリモル)およびK2CO3(186.0mg、1.35ミリモル)を無水DMF(1.5mL)に溶解させた。この反応混合物を125℃で15時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=3:1)により精製して、白色の固体として6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(70.0mg、63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.84 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.97 (brs, 1H)
(b)8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンの合成
6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(60.0mg、0.24ミリモル)、4−クロロフェノール(62mg、0.48ミリモル)、CuI(23.0mg、0.12ミリモル)、N,N−ジメチルグリシン(24.9mg、0.24ミリモル)およびCs2CO3(236.0mg、0.72ミリモル)を無水1,4−ジオキサン(2.4mL)に添加した。この反応混合物を120℃で15時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(42.0mg、42%)を得た。
(c)(8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノンの合成
出発原料として8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(20.0mg、0.07ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色の固体として(8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン(13.0mg、33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.02-7.09 (m, 4H), 6.79 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
例97)N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)(3−クロロ−5−ニトロフェニル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成
3−クロロ−5−ニトロ安息香酸(2.0g、9.92ミリモル)およびDMF(0.1mL、0.99ミリモル)をSOCl2(3.6mL、49.60ミリモル)に溶解させた。この反応混合物を80℃で3時間攪拌し、減圧下で濃縮して、3−クロロ−5−ニトロベンゾイルクロリドを得た。残留物をクロロベンゼン(20.0mL)に溶解させ、AlCl3(4.0g、29.80ミリモル)を0℃で添加し、50℃で5時間攪拌した。H2Oを0℃で添加し、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:DCM=4:1)により精製して、黄色の固体として(3−クロロ−5−ニトロフェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(2.8g、96%)を得た。
(b)1−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)ビニル)−5−ニトロベンゼンの合成
ブロモ(メチル)トリフェニルホスホラン(5.3g、19.10ミリモル)をTHF(25.0mL)に溶解させ、n−BuLiのn−Hex中1.6M溶液(12.0mL、19.10ミリモル)を0℃で滴下し、30分間攪拌した。この反応混合物を(3−クロロ−5−ニトロフェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(2.8g、9.56ミリモル)のTHF(8.0mL)中溶液に0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:DCM=4:1)により精製して、着色固体(color solid)として1−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)ビニル)−5−ニトロベンゼン(1.8g、65%)を得た。
(c)1−クロロ−3−(2,2−ジブロモ−1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−5−ニトロベンゼンの合成
1−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)ビニル)−5−ニトロベンゼン(1.8g、6.19ミリモル)、CHBr3(735μL、8.42ミリモル)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(254.0mg、1.11ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(6.2mL)に溶解させ、H2O(9.4mL)中NaOH(9.4g、235ミリモル)を添加した。この反応混合物を40℃で16時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:DCM=4:1)により精製して、黄色の油として1−クロロ−3−(2,2−ジブロモ−1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−5−ニトロベンゼン(2.2g、75%)を得た。
(d)3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)アニリンの合成
出発原料として1−クロロ−3−(2,2−ジブロモ−1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)−5−ニトロベンゼン(2.2g、4.61ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、黄色の油として3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)アニリン(1.2g、95%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.66 (brs, 2H), 1.20-1.28 (m, 4H)
(e)N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)アニリン(46.7mg、0.17ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(44.1mg、47%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.84 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.02 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.30-1.32 (m, 4H)
例98)N−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)N−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロアニリンの合成
1−ブロモ−3−クロロ−5−ニトロベンゼン(100.0mg、0.42ミリモル)、2,4−ジフルオロアニリン(35.6μL、0.35ミリモル)、Pd2(dba)3・CHCl3(18.3mg、0.02ミリモル)、BINAP(21.9mg、0.04ミリモル)およびNaOt−Bu(47.5mg、0.49ミリモル)を無水トルエン(3.5mL)に添加した。この反応混合物を150Wのマイクロ波中110℃で30分間反応させた。この反応混合物を室温に冷却し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色の固体としてN−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロアニリン(76.6mg、76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 5.79 (s, 1H)
(b)N−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロ−N−メチルアニリンの合成
N−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロアニリン(167.1mg、0.59ミリモル)をDMF(6.0mL)に溶解させ、60重量%NaH(35.2mg、0.88ミリモル)およびCH3I(73.1μL、1.17ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=9:1)により精製して、黄色の固体としてN−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロ−N−メチルアニリン(172.4mg、98%)を得た。
(c)5−クロロ−N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミンの合成
出発原料としてN−(3−クロロ−5−ニトロフェニル)−2,4−ジフルオロ−N−メチルアニリン(172.4mg、0.58ミリモル)を使用すること以外は、例1−gの合成手順を繰り返して、赤色の油として5−クロロ−N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミン(148.4mg、96%)を得た。
(d)N−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として5−クロロ−N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N1−メチルベンゼン−1,3−ジアミン(35.6mg、0.13ミリモル)を使用すること以外は、例1−hの合成手順を繰り返して、白色の固体としてN−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(57.2mg、79%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.73 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
例99および例100からの化合物を、例98の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
(a)4−アミノ−6−クロロピリジン−2−オールの合成
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(1.0g、6.13ミリモル)をtert−BuOH(30.7mL)に溶解させ、KOH(516.0mg、9.20ミリモル)を添加した。この反応混合物を150℃で15時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、次いで、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH:EtOAc=1:10)により精製して、オフホワイトの固体として4−アミノ−6−クロロピリジン−2−オール(120.0mg、14%)を得た。
(b)4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イルベンゾエートの合成
4−オキソシクロヘキシルベンゾエート(1.1g、4.76ミリモル)をトルエン(55.0mL)に溶解させ、PCl5(1.3g、6.05ミリモル)を−40℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=4:1)により精製して、オフホワイトの油として4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イルベンゾエート(850.0mg、65%)を得た。
(c)4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−オールの合成
4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イルベンゾエート(400.0mg、1.69ミリモル)をMeOH(8.4mL)に溶解させ、NaOMeのMeOH中0.5M溶液(3.8mL、1.86ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、NaHSO4およびNaH2PO4、緩衝溶液を添加し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:1)により精製して、オフホワイトの油として4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−オール(90.0mg、40%)を得た。
(d)2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−アミンの合成
4−アミノ−6−クロロピリジン−2−オール(80.0mg、0.55ミリモル)をTHF(2.0mL)に溶解させ、2−4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−オール(81.0mg、0.61ミリモル)、DEADのトルエン中2.2M溶液(377.0μL、0.83ミリモル)およびPPh3(189.0mg、0.72ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で15時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−Hex:EtOAc=1:2)により精製して、黄色の油として2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(51.0mg、36%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.43-2.51 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H)
(e)N−(2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(40.0mg、0.15ミリモル)を使用すること以外は、例67−bの合成手順を繰り返して、N−(2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(35.0mg、42%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.43-2.68 (m, 4H), 2.01-2.03 (m, 2H)
例102)N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)オクタヒドロインドリジン−7−オールの合成
ヘキサヒドロインドリジン−7(1H)−オン(220.0mg、1.58ミリモル)をTHF(12.5mL)に溶解させ、それにTHF中1.0MLiAlH4(3.95ml、3.95ミリモル)を室温で添加した。この混合物を80℃で30分間攪拌し、水を0℃で添加した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、CH2Cl2で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、無色の液体としてオクタヒドロインドリジン−7−オール(220.0mg、99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 4.63-4.64 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.56-1.79 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 1H)
(b)2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−アミンの合成
オクタヒドロインドリジン−7−オール(200.0mg、1.42ミリモル)および2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(462mg、2.83ミリモル)をスルホラン(7.0ml)に溶解させ、それに60重量%NaH(113.0mg、2.83ミリモル)を室温で添加した。この混合物を160℃で1時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、無色の液体として2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(200.0mg、52%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 6.28 (s, 2H), 6.18 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.74-5.76 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.86-2.06 (m, 4H), 1.62-1.83 (m, 3H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.15-1.27 (m, 1H)
(c)N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
出発原料として2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(50.0mg、0.19ミリモル)を使用すること以外は、例62−bの合成手順を繰り返して、N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(11.1mg、10%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.2Hz), 4.88-4.94 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.95-1.96 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.23-1.42 (m, 3H)
例103)N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
(a)5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(111.0mg、0.37ミリモル)をCH2Cl2(3.6mL)に溶解させ、(COCl)2(50.8mg、0.40ミリモル)およびDMF(触媒)を滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルクロリドを得た。残留物を1,4−ジオキサン(3.7mL)に溶解させ、NH3のMeOH中2N溶液(1.8mL)を滴下した。この反応混合物を室温で40分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN:H2O)により精製して、5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(110.0mg、定量的)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 7.66 (brs, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)
(b)エチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボイミデートの合成
5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(85.0mg、0.29ミリモル)をCH2Cl2(6.0mL)に溶解させ、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのCH2Cl2中1.0M溶液(109.0mL、0.57ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=9:1)により精製して、エチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボイミデート(63.9mg、69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.9, 1.8Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.72 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz)
(c)N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテートの合成
エチル5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボイミデート(63.9mg、0.20ミリモル)および3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)アニリン(59.9mg、0.24ミリモル)をDMF(0.4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(19.9mg、0.20ミリモル)を滴下した。この反応混合物を60℃で16時間、次いで、100℃で16時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体としてN−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテート(2.4mg、2%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (brs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.49 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.26 (brs, 1H), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (brs, 1H), 6.96 (brs, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
例104)N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
(a)2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−アミンの合成
2,6−ジクロロピリジン−4−アミン(50.0mg、0.31ミリモル)およびオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(77.6mg、0.61ミリモル)をスルホラン(0.5mL)に溶解させ、続いて、150℃で一晩加熱した。オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(100.0mg、0.80ミリモル)をさらに添加した。この反応混合物を150℃で1日間追加的に攪拌し、次いで、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=7:1)により精製して、淡黄色の非晶質として2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−アミン(66.0mg、85%)を得た。
(b)N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−アミン(62.0mg、0.25ミリモル)を使用すること以外は、例62−bの合成手順を繰り返して、N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(28.4mg、22%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J=11.1Hz), 4.08 (d, 1H, J=12.4Hz), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 8H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 1H)
例105〜例108の化合物を例104の合成経路によって合成し、これらの化合物の結果を以下のとおり列挙する。
(a)4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン1−オキシドの合成
4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(5.0g、22.04mL)をTFA(23.8ml、309.00ミリモル)に溶解させ、H2O2(4.8ml、55.10ミリモル)を室温で添加した。この混合物を100℃で攪拌しながら14時間還流させ、続いて、室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1N NaOHで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体として4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン1−オキシド(2.7g、49%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 2H)
(b)4−ブロモ−2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン1−オキシドの合成
4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン1−オキシド(112.0mg、0.46ミリモル)をDMF(4.0ml)に溶解させ、5−メチルチアゾール−2−オール(53.0mg、0.46ミリモル)、Cs2CO3(300.0mg、0.92ミリモル)を室温で添加した。この混合物を40℃で2時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、黄色の固体として4−ブロモ−2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン1−オキシド(50.0mg、33%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.77-6.78 (m, 1H), 2.02 (d, 3H, J=1.6Hz)
(c)2−((4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−5−メチルチアゾールの合成
4−ブロモ−2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン1−オキシド(40.0mg、0.12ミリモル)をCHCl3(1.2ml)に溶解させ、それにPCl3(33.0μl、0.37ミリモル)を0℃で添加した。この混合物を室温で6時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N NaOHで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、アイボリーの固体として2−((4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)−5−メチルチアゾール(35.0mg、92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)
(d)2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−アミンの合成
2−((4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)5−メチルチアゾール(30.0mg、0.10ミリモル)をDMSO(1.0ml)に溶解させ、Cu2O(16.9mg、0.12ミリモル)、アジ化ナトリウム(12.8mg、0.20ミリモル)を室温で添加した。この混合物を100℃で1時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18−シリカゲル、CH3CN中0.1%ギ酸:H2O中0.1%ギ酸)により精製して、オフホワイトの固体として2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(4.0mg、16%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=1.2Hz), 6.42 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.44 (brs, 2H), 2.18 (d, 3H, J=1.2Hz)
(e)N−(2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミドの合成
2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(4.0mg、0.02ミリモル)を使用すること以外は、例62−bの合成手順を繰り返して、白色の固体としてN−(2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(1.1mg、13%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (brs, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.48 (d, 1H, J=1.2Hz), 2.74 (s, 3H), 2.22 (d, 3H, J=0.8Hz), 1.86 (s, 6H)
例110〜例121の化合物を例109の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
実験は、上記例で調製した化合物について以下に示すとおりに行った。
実験例1)レポーター遺伝子アッセイによるSTAT3およびSTAT1活性の阻害に関する実験
1−1)STAT3活性の阻害に関する実験
安定に作動するSTAT3プロモーターを含む、ヒト前立腺がん細胞株(LNCaP安定細胞株;プラスミドpSTAT3−TA−luc)を、10%ウシ胎児血清(FBS)(カタログ番号SH30396、Thermo Scientific)および150μg/mL G−418溶液(カタログ番号04727894001、Roche)を含有するRPMI1640培地(カタログ番号11875、Life Technologies)で培養した。LNCaP安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、G−418溶液なしで3%DCC−FBSを含有するRPMI1640培地で行った。LNCaP安定細胞を各ウェル中30,000個細胞/50μLで2つの白色96ウェルプレートに播種した。細胞を、5%CO2下37℃で24時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、IL−6を各ウェルに最終濃度10ng/mLで加えた。化合物およびIL−6による処理の完了後、細胞を5%CO2下37℃で24時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
安定に作動するSTAT1プロモーターを含む、ヒト骨肉腫細胞株(U2OS安定細胞株;pGL4−STAT1−TA−luc)を、10%ウシ胎児血清(FBS)(カタログ番号SH30396、Thermo Scientific)および1000μg/mL G−418溶液(カタログ番号04727894001、Roche)を含有するMcCoy5’A培地(カタログ番号16600、Life Technologies)で培養した。U2OS安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、G−418溶液なしで10%FBSを含有するMcCoy 5’A培地で行った。U2OS安定細胞を、各ウェル中25,000個細胞/50μLで2つの白色96ウェルプレートに播種した。細胞を5%CO2下37℃で24時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、IFN−γを各ウェルに最終濃度50ng/mLで添加した。化合物およびIFN−γによる処理の完了後、細胞を5%CO2下37℃で8時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
がん細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害効果を以下に示すとおりに評価した。前立腺がん細胞株(LNCaP、DU−145)、胃がん細胞株(NCI−N87)、および乳がん細胞株(MDA−MB−468)を含むがん細胞株を、各供給者により提供されたプロトコル下で培養した。薬物で処理したとき、10ng/mLのIL−6で補充した培地をLNCaP、前立腺がん細胞株に対して使用した。Tali(商標)Image−based Cytometer(Life Technologies)を使用して細胞の正確な数を計数することによって、実験で使用される各型の細胞を96ウェルプレートで継代培養した。96ウェルプレート中、DU−145を3,000個細胞/ウェルで用い;NCI−N87を5,000個細胞/ウェルで用い;ならびにLNCaPおよびMDA−MB−468を10,000個細胞/ウェルで用いた。様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で細胞を処理した。化合物処理の完了後、LNCaP、DU−145、NCI−N87細胞を5%CO2下37℃で96時間培養し、MDA−MB−468細胞を空気中37℃で96時間培養した。その後、細胞を顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。次いで、96ウェルプレートを室温で30分間置き、20μL/ウェルのCellTiter−Glo溶液(カタログ番号G7573、Promega)を添加し、10分間振とうし、続いて、供給者の一般ルミノメータプロトコルに従ってPHERAstar(商標)マイクロプレートリーダー(BMG LABTECH)を使用して測定にかけた。細胞播種なしで培養液だけを添加したウェルを陰性対照として使用し、培養液が例に列挙した化合物の代わりに0.1%DMSOを含有するウェルを陽性対照として使用した。
[付記]
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物:
X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 の1つは、−C(−Rx)=であり、その他は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=または−N=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsは、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニル−C 1〜6 アルキル、C 2〜7 アルケニル、アミノ、アミノC 1〜6 アルキルもしくは5員〜10員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、カルバモイル−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルキルもしくはジC 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C 1〜6 アルコキシ、ハロC 1〜6 アルコキシ、またはC 1〜6 アルキルスルホニルであり;
AおよびBは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和C 3〜10 炭素環または5員〜12員ヘテロ環であり;
Rcは、=O、=NH、=N(−C 1〜6 アルキル)、または=N(−OH)であり;
R N は、水素もしくはC 1〜6 アルキルであるか、またはR N は、R A に連結されて、鎖を形成し;
L B は、−[C(−R L )(−R L ’)] m −、−[C(−R L )(−R L ’)] n −O−、−O−、−NH−、−N(C 1〜6 アルキル)−、−S(=O) 2 −、−C(=O)−、または−C(=CH 2 )−であり、ここで、mは、0〜3の整数であり、nは、1〜3の整数であり、R L およびR L ’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC 1〜6 アルキルであるか、またはR L およびR L ’は、一緒に連結されて、鎖を形成し;
R A は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、シアノC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニル、C 1〜6 アルコキシ、ハロC 1〜6 アルコキシ、シアノC 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルアミノ、ジC 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルアミノカルボニル、ジC 1〜6 アルキルアミノカルボニル、C 2〜8 アルキニル、C 1〜6 アルコキシカルボニルアミノ−C 1〜6 アルコキシ、アミノC 1〜6 アルコキシまたは3員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはR A は、R N に連結されて、鎖を形成し;
R B は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、C 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、シアノC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロC 1〜6 アルコキシ、シアノC 1〜6 アルコキシ、C 3〜8 シクルコアルキルオキシ、C 2〜8 アルケニル、C 2〜8 アルケニルオキシ、C 2〜8 アルキニル、C 2〜8 アルキニルオキシ、C 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルコキシ、ジC 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルキルチオ、C 1〜6 アルキルスルフィニル、C 1〜6 アルキルスルホニル、5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロシクリル−C 1〜6 アルキル、5員〜10員ヘテロシクリル−C 1〜6 アルコキシ、または5員〜10員ヘテロシクリル−オキシであり;
pは、0〜4の整数であり、pが2以上である場合、R A 部分は、互いに同じまたは異なり;
qは、0〜4の整数であり、qが2以上である場合、R B 部分は、互いに同じまたは異なり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C 2〜10 炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O) 2 −からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を前記鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O) 2 −からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を独立して含む]。
[2]
X 2 およびX 3 の一方が、−C(Rx)=であり、他方が、−C(−Rx’)=または−N=であり;
X 1 およびX 4 が、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方が、−S−または−NH−であり、他方が、−CH=であり;
RxおよびRx’が、請求項1で定義されたのと同じである、
[1]に記載の化合物。
[3]
Rxが、
Xsが、=Oまたは=NHであり;
Lsが、−C(−Rs’)(−Rs”)−または−N(−Rs’)−であり;
Rsが、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ−C 1〜6 アルキルもしくは5員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRsが、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはC 1〜6 アルキルであるか、またはRs’およびRs”が、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’が、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C 2〜7 炭化水素鎖(O、NおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含まないかまたは含む)である、
[2]に記載の化合物。
[4]
Aが、ベンゼン、または1〜3個の窒素原子を含む5員〜10員ヘテロアリールであり;
Bが、単環式または二環式の飽和または不飽和C 6〜10 炭素環または5員〜10員ヘテロ環であり;
L B が、−[C(−R L )(−R L ’)] m −、−O−、−NH−、または−N(C 1〜6 アルキル)−であり、ここで、mは、0または1であり、R L およびR L ’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはC 1〜6 アルキルであるか、またはR L およびR L ’は、一緒に連結されて、C 2〜5 アルキレンを形成し;
R A が、ハロゲン、C 1〜6 アルコキシカルボニルアミノ−C 1〜6 アルコキシ、アミノC 1〜6 アルコキシ、または3員〜6員ヘテロシクリルであり;
R B が、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロC 1〜6 アルキルオキシ、C 2〜6 アルケニルオキシ、C 2〜6 アルキニルオキシ、C 1〜6 アルコキシカルボニル、C 3〜10 カルボシクリル−オキシ、または3員〜10員ヘテロシクリル−C 1〜3 アルコキシであり;
前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれが、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を独立して含む、
[3]に記載の化合物。
[5]
X 1 およびX 4 が、−CH=であり;
X 2 が、−C(−Rx)=であり;
X 3 が、−N=または−C(−Rx’)−であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、
Lsが、−C(−CH 3 )(−CH 3 )−であり;
Rsが、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニルC 1〜6 アルキル、C 2〜7 アルケニル、アミノ、アミノC 1〜6 アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rx’が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C 1〜6 アルコキシ、ハロC 1〜6 アルコキシ、またはC 1〜6 アルキルスルホニルであり;
R C が、=Oであり;
R N が、水素である、
[1]に記載の化合物。
[6]
X 1 、X 3 およびX 4 が、−CH=であり;
X 2 が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、
Lsが、−C(−Rs’)(−Rs”)−であり;
Xsが、=Oまたは=NHであり;
Rsが、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルカルボニル−C 1〜6 アルキル、C 2〜7 アルケニル、アミノ、アミノC 1〜6 アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rs’およびRs”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、カルバモイル−C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルキルもしくはジC 1〜6 アルキルアミノ−C 1〜6 アルキルであるか、またはRs’およびRs”が、一緒に連結されて、鎖を形成し、ここで、前記鎖は、飽和または不飽和C 2〜10 炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O) 2 −からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C 1〜6 アルキルおよびC 1〜6 アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
Rcが、=Oであり;
R N が、水素である、
[1]に記載の化合物。
[7]
X 1 、X 3 およびX 4 が、−CH=であり;
X 2 が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、[1]で定義されたのと同じであり;
Rcが、=Oであり;
R N が、水素である、
[1]に記載の化合物。
[8]
X 1 、X 2 およびX 4 が、−CH=であり;
X 3 が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−または−NH−であり;
Rxが、
Xsが、=Oであり;
Lsが、−C(−CH 3 )(−CH 3 )−であり;
Rsが、メチルであり;
Rcが、=Oであり;
R N が、水素である、
[1]に記載の化合物。
[9]
前記化合物が、
1) N−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
2) N−(3−クロロ−5−(2−(3−プロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3) N−(3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
4) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
5) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
6) N−(3−メトキシ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
7) N−(3−クロロ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
8) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
9) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
10) N−(3−(2−(3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
11) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソブトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
12) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
13) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
14) N−(3−(2−(3−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
15) N−(3−クロロ−5−(2−(3−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
16) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
17) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
18) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
19) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
20) N−(3−ブロモ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
21) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
22) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
23) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
24) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
25) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
26) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
27) N−(3−クロロ−5−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
28) N−(3−クロロ−5−(2−(5−イソプロピルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
29) N−(3−クロロ−5−(2−(5−メトキシチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
30) N−(3−クロロ−5−(2−(2−メトキシチオフェン−3−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
31) N−(3−クロロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
32) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メチルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
33) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
34) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
35) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
36) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
37) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
38) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
39) N−(3−ブロモ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
40) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
41) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
42) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
43) N−(3−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
44) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
45) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
46) N−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−メトキシフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
47) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
48) N−(3−クロロ−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
49) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
50) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
51) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
52) N−(3−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
53) N−(3−クロロ−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
54) N−(3−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
55) N−(3−クロロ−5−(2−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
56) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
57) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
58) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
59) N−(3−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
60) N−(3−クロロ−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
61) N−(3−クロロ−5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
62) N−(2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
63) N−(6−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
64) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
65) N−(2−クロロ−6−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
66) N−(4−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
67) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
68) N−(2−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
69) N−(2−ブロモ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
70) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
71) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
72) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
73) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
74) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
75) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
76) N−(6−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
77) N−(2−(4−クロロフェノキシ)−6−フルオロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
78) N−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルオキシ)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
79) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
80) N−(2−クロロ−6−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
81) N−(2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
82) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
83) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
84) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
85) N−(2−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
86) N−(2−クロロ−6−((4−クロロベンジル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
87) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
88) N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
89) N−(3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
90) N−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
91) N−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
92) N−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
93) tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメート;
94) N−(3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
95) N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
96) (8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン;
97) N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
98) N−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
99) N−(3−クロロ−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
100) N−(2−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
101) N−(2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
102) N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
103) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
104) N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
105) N−(2−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
106) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
107) N−(2−クロロ−6−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
108) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
109) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
110) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
111) N−(2−クロロ−6−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
112) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
113) N−(2−クロロ−6−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
114) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
115) N−(2−クロロ−6−((2−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
116) N−(2−クロロ−6−((4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
117) N−(2−クロロ−6−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
118) メチル3−((6−クロロ−4−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)オキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレート;
119) N−(2−クロロ−6−((4−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
120) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;および
121) N−(2−クロロ−6−((2−クロロチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、[1]に記載の化合物。
[10]
STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物であって、[1]〜[9]の何れか1項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
[11]
前記STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患が、固形がん、血液学的がんまたは血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される、[10]に記載の医薬組成物。
[12]
前記STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患が、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、B−またはT細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される、[11]に記載の医薬組成物。
[13]
STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、[1]〜[9]の何れか1項に記載の化合物の使用。
[14]
哺乳動物におけるSTAT3タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、[1]〜[9]の何れか1項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
Claims (13)
- 式(I)により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物:
X1、X2、X3およびX4の1つは、−C(−Rx)=であり、その他は、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方は、−S−または−NH−であり、他方は、−CH=または−N=であり;
Rxは、
Xsは、=Oまたは=NHであり;
Lsは、−C(−Rs’)(−Rs”)であり;
Rsは、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル−C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキルもしくは5員〜10員ヘテロシクリルであるか、またはRsは、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルもしくはジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’は、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルスルホニルであり;
AおよびBは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和C3〜10炭素環または5員〜12員ヘテロ環であり;
Rcは、=O、=NH、=N(−C1〜6アルキル)、または=N(−OH)であり;
RNは、水素もしくはC1〜6アルキルであるか、またはRNは、RAに連結されて、鎖を形成し;
LBは、−[C(−RL)(−RL’)]m−、−[C(−RL)(−RL’)]n−O−、−O−、−NH−、−N(C1〜6アルキル)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、または−C(=CH2)−であり、ここで、mは、0〜3の整数であり、nは、1〜3の整数であり、RLおよびRL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであるか、またはRLおよびRL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し;
RAは、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジC1〜6アルキルアミノカルボニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6アルコキシ、アミノC1〜6アルコキシまたは3員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRAは、RNに連結されて、鎖を形成し;
RBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、シアノC1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキルオキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニルオキシ、C2〜8アルキニル、C2〜8アルキニルオキシ、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、ジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルキル、5員〜10員ヘテロシクリル−C1〜6アルコキシ、または5員〜10員ヘテロシクリル−オキシであり;
pは、0〜4の整数であり、pが2以上である場合、RA部分は、互いに同じまたは異なり;
qは、0〜4の整数であり、qが2以上である場合、RB部分は、互いに同じまたは異なり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜10炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を前記鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を独立して含む]。 - X2およびX3の一方が、−C(Rx)=であり、他方が、−C(−Rx’)=または−N=であり;
X1およびX4が、それぞれ独立して、−C(−Rx’)=または−N=であり;
YおよびZの一方が、−S−または−NH−であり、他方が、−CH=であり;
RxおよびRx’が、請求項1で定義されたのと同じである、
請求項1に記載の化合物。 - Rxが、
Xsが、=Oまたは=NHであり;
Lsが、−C(−Rs’)(−Rs”)であり;
Rsが、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルもしくは5員〜6員ヘテロシクリルであるか、またはRsが、Rs’に連結されて、鎖を形成し;
Rs’およびRs”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”が、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはRs’が、Rsに連結されて、鎖を形成し;
Rx’が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり;
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和C2〜7炭化水素鎖(O、NおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含まないかまたは含む)である、
請求項2に記載の化合物。 - Aが、ベンゼン、または1〜3個の窒素原子を含む5員〜10員ヘテロアリールであり;
Bが、単環式または二環式の飽和または不飽和C6〜10炭素環または5員〜10員ヘテロ環であり;
LBが、−[C(−RL)(−RL’)]m−、−O−、−NH−、または−N(C1〜6アルキル)−であり、ここで、mは、0または1であり、RLおよびRL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはC1〜6アルキルであるか、またはRLおよびRL’は、一緒に連結されて、C2〜5アルキレンを形成し;
RAが、ハロゲン、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6アルコキシ、アミノC1〜6アルコキシ、または3員〜6員ヘテロシクリルであり;
RBが、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C3〜10カルボシクリル−オキシ、または3員〜10員ヘテロシクリル−C1〜3アルコキシであり;
前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれが、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を独立して含む、
請求項3に記載の化合物。 - X1およびX4が、−CH=であり;
X2が、−C(−Rx)=であり;
X3が、−N=または−C(−Rx’)−であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、
Lsが、−C(−CH3)(−CH3)−であり;
Rsが、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルC1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rx’が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルスルホニルであり;
RCが、=Oであり;
RNが、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - X1、X3およびX4が、−CH=であり;
X2が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、
Lsが、−C(−Rs’)(−Rs”)−であり;
Xsが、=Oまたは=NHであり;
Rsが、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル−C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、アミノ、アミノC1〜6アルキル、またはO、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員〜10員ヘテロシクリルであり;
Rs’およびRs”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルもしくはジC1〜6アルキルアミノ−C1〜6アルキルであるか、またはRs’およびRs”が、一緒に連結されて、鎖を形成し、ここで、前記鎖は、飽和または不飽和C2〜10炭化水素鎖(−O−、−NH−、−N=、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ基を含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されている)であり;
Rcが、=Oであり;
RNが、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - X1、X3およびX4が、−CH=であり;
X2が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−であり;
Rxが、請求項1で定義されたのと同じであり;
Rcが、=Oであり;
RNが、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - X1、X2およびX4が、−CH=であり;
X3が、−C(−Rx)=であり;
Yが、−C=であり;
Zが、−S−または−NH−であり;
Rxが、
Xsが、=Oであり;
Lsが、−C(−CH3)(−CH3)−であり;
Rsが、メチルであり;
Rcが、=Oであり;
RNが、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
1) N−(3−クロロ−5−(2−(3−エトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
2) N−(3−クロロ−5−(2−(3−プロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
3) N−(3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
4) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
5) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
6) N−(3−メトキシ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
7) N−(3−クロロ−5−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
8) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
9) N−(3−ブロモ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
10) N−(3−(2−(3−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
11) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソブトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
12) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
13) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
14) N−(3−(2−(3−(アリルオキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)−5−クロロフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
15) N−(3−クロロ−5−(2−(3−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
16) N−(3−クロロ−5−(2−(3−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
17) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
18) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
19) N−(3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
20) N−(3−ブロモ−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
21) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
22) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
23) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
24) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
25) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
26) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
27) N−(3−クロロ−5−(2−(5−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
28) N−(3−クロロ−5−(2−(5−イソプロピルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
29) N−(3−クロロ−5−(2−(5−メトキシチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
30) N−(3−クロロ−5−(2−(2−メトキシチオフェン−3−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
31) N−(3−クロロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
32) N−(3−クロロ−5−(2−(4−メチルチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
33) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(1−(メチルスルホニル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
34) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
35) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
36) N−(3−クロロ−5−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−((S−メチルスルホンイミドイル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
37) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
38) N−(3−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
39) N−(3−ブロモ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
40) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
41) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
42) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
43) N−(3−クロロ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
44) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−フルオロ−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
45) 6−クロロ−N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
46) N−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−メトキシフェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
47) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
48) N−(3−クロロ−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
49) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
50) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
51) N−(3−クロロ−5−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
52) N−(3−クロロ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
53) N−(3−クロロ−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
54) N−(3−クロロ−5−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
55) N−(3−クロロ−5−(2−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
56) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(4−(メチルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
57) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
58) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
59) N−(3−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
60) N−(3−クロロ−5−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
61) N−(3−クロロ−5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
62) N−(2−クロロ−6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
63) N−(6−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
64) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
65) N−(2−クロロ−6−((6−クロロピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
66) N−(4−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
67) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
68) N−(2−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
69) N−(2−ブロモ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
70) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−5−メトキシフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
71) N−(2−クロロ−6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
72) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
73) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
74) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
75) N−(2−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
76) N−(6−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
77) N−(2−(4−クロロフェノキシ)−6−フルオロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
78) N−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルオキシ)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
79) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
80) N−(2−クロロ−6−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
81) N−(2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
82) N−(2−クロロ−6−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
83) N−(2−クロロ−6−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
84) N−(2−クロロ−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
85) N−(2−クロロ−6−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
86) N−(2−クロロ−6−((4−クロロベンジル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
87) N−(3−クロロ−5−(2−(3−(プロパ−1−イン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
88) N−(1−(tert−ブチル)−3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
89) N−(3−(2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
90) N−(2−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
91) N−(4−クロロ−6−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
92) N−(3−クロロ−5−((2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
93) tert−ブチル(2−(3−(4−クロロフェノキシ)−5−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)フェノキシ)エチル)カルバメート;
94) N−(3−(2−アミノエトキシ)−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
95) N−(5−クロロ−2’,4’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
96) (8−クロロ−6−(4−クロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4−イル)(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノン;
97) N−(3−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
98) N−(3−クロロ−5−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
99) N−(3−クロロ−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
100) N−(2−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
101) N−(2−クロロ−6−((4−クロロシクロヘキサ−3−エン−1−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
102) N−(2−クロロ−6−((オクタヒドロインドリジン−7−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
103) N−(3−クロロ−5−(4−クロロフェノキシ)フェニル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシイミドアミド2,2,2−トリフルオロアセテート;
104) N−(2−クロロ−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
105) N−(2−(4−(tert−ブチル)ピペリジン−1−イル)−6−クロロピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
106) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
107) N−(2−クロロ−6−(7−エチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
108) N−(2−クロロ−6−(オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
109) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
110) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
111) N−(2−クロロ−6−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
112) N−(2−クロロ−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
113) N−(2−クロロ−6−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
114) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
115) N−(2−クロロ−6−((2−メチルチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
116) N−(2−クロロ−6−((4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
117) N−(2−クロロ−6−((5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
118) メチル3−((6−クロロ−4−(5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド)ピリジン−2−イル)オキシ)イソオキサゾール−5−カルボキシレート;
119) N−(2−クロロ−6−((4−メチルチアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
120) N−(2−クロロ−6−((5−メチルチオフェン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;および
121) N−(2−クロロ−6−((2−クロロチオフェン−3−イル)オキシ)ピリジン−4−イル)−5−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物であって、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
- 前記STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患が、固形がん、血液学的がんまたは血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患が、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、B−またはT細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- STAT3タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物の使用。
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