CN107001345A - 杂环衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种由式(I)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其对STAT3蛋白的活化具有抑制作用，并且可用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。

Description

杂环衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新的杂环化合物，其用于预防或治疗与STAT蛋白激活，特别是STAT3蛋白激活相关的疾病的用途，以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
背景技术
信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白是将各种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。STAT蛋白的七(7)种亚型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)目前是已知的，它们通常由约750-850个氨基酸组成。此外，STAT蛋白的每种亚型都含有几个保守结构域，这些保守结构域在表达STAT蛋白的功能中起重要作用。具体来说，STAT蛋白的N末端至C末端的五(5)个结构域已被报道，包括卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、接头结构域、SH2结构域和转录激活结构域(TAD))。此外，自1998年以来STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的X射线晶体结构已被报道(Becker S等，自然，1998，394；Vinkemeier U等，科学，1998，279；Chen X等，细胞，1998，93；D.Neculai等，生物化学杂志JBC，2005，280)。通常，细胞因子和生长因子结合的受体被分为I类和II类。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等与I类受体结合，而INF-α、INF-γ、IL-10等与II类受体结合(Schindler C等，Annu.Rev.Biochem.，1995，64；Novick D等，细胞，1994，77；Ho AS等，PNAS，1993，90)。其中，参与STAT蛋白激活的细胞因子受体可以根据其胞外结构域的形式分为gp-130家族、IL-2家族、生长因子家族、干扰素家族以及受体酪氨酸激酶家族。白细胞介素-6家族细胞因子是介导各种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白细胞介素-6细胞因子与存在于细胞膜表面的IL-6受体结合时，它吸引gp-130受体形成IL-6-gp-130受体复合物。同时，将细胞质中的JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)募集到gp130的细胞质区域进行磷酸化和活化。随后，潜伏的细胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化并激活。临近STAT蛋白C末端的SH2结构域的酪氨酸-705被磷酸化，每个STAT蛋白单体的活化的酪氨酸-705以相互的方式与另一个单体的SH2结构域结合，从而形成同二聚体或异二聚体。二聚体被转移到核中并结合特定的DNA结合启动子以启动转录。通过其转录过程，产生与细胞增殖、存活、血管发生和免疫逃避相关的各种蛋白质(Myc、细胞周期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、存活素、VEGF、HIF-1、免疫抑制因子等)(Stark等，Annu.Rev.Biochem.，1997，67；Levy等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2002，3)。
特别地，已知STAT3蛋白在IL-6和EGF的急性炎症反应和信号转导通路中起关键作用(Akira等，细胞，1994，76；钟等，科学，1994，264)。根据最近的临床报告，STAT3蛋白在前列腺、胃、乳腺、肺、胰腺、肾脏、子宫、卵巢、头颈部等固体癌症发生的患者中是持续激活的，在血液癌症患者，如急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤等中也是如此。此外，据报道，具有活化STAT3的患者组的存活率显著低于具有未活化STAT3的患者组的存活率(Masuda等，Cancer Res.，2002，62；Benekli等，Blood，2002，99；Yuichi等，Int.J.Oncology，2007，30)。同时，在使用STAT3敲除小鼠模型的研究中，STAT3被认为是鼠胚胎干细胞生长和维持的重要因素。此外，具有组织特异性STAT3缺陷小鼠模型的研究显示STAT3以组织特异性方式在细胞生长、凋亡和细胞运动中起重要作用(Akira等，Oncogene 2000，19)。此外，由于在各种癌细胞系中观察到抗感染(anti-sensing)STAT3诱导的凋亡，STAT3被认为是有希望的新型抗癌靶点。STAT3也被认为是治疗糖尿病、免疫相关疾病、丙型肝炎、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染、非霍奇金淋巴瘤、结核病等疾病患者的有希望的靶点。同时，据最近一些文章的报道，新鉴定的Th17细胞与多种自身免疫疾病相关(Jacek Tabarkiewicz等，Arch.Immunol.Ther.Exp.，2015，11)。基于这些报道，Th17细胞的分化和功能的控制被认为是治疗相关疾病的良好靶标。特别是由于STAT3依赖性IL-6和IL-23信号转导被认为是Th17细胞分化中的重要因子(Xuexian O.Yang等，J.Biol.Chem.，2007，282；Harris T J等，J.Immunol.，2007，179)，预期STAT3功能的抑制对于治疗与Th17细胞相关的疾病是有效的，例如系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、炎性肠病、牛皮癣和牛皮癣关节炎(Jacek Tabarkiewicz等，Arch.Immunol.Ther.Exp.，2015，11)。
最近，IL-6和IL-23抗体正在临床研究中用于治疗与Th17细胞相关的关节炎和牛皮癣，并且显示具有临床疗效(Nishimoto N.等，Arthritis Rheum.，2004，50；Gerald G.等，新英格兰医学杂志，2007，356)。这也证实STAT3信号转导的抑制是这些疾病的有效治疗方法。
相比之下，STAT1与STAT3具有相同的细胞因子和生长因子的细胞内反应通路，但与STAT3不同，STAT1增加了炎症和先天性以及获得性免疫，以抑制癌细胞的增殖或引起促凋亡反应(Valeria Poli等，综述，Landes Bioscience，2009)。
为了开发STAT3抑制剂，可以考虑以下方法：i)通过IL-6/gp-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白的磷酸化，ii)抑制活化的STAT3蛋白的二聚化，以及iii)抑制STAT3二聚体与核DNA的结合。小分子STAT3抑制剂目前正在开发中。具体来说，大冢制药有限公司正在进行OPB-31121和OPB-51602对固体癌症或血癌患者的临床研究。此外，据报道S3I-201(Siddiquee等，PNAS，2007，104)，S3I-M2001(Siddiquee等，Chem.Biol.，2007，2)，LLL-12(Lin等，Neoplasia，2010，12)，Stattic(Schust等，Chem.Biol.2006，13)，STA-21(Song等，PNAS，2005，102)，SF-1-066(Zhang等，Biochem.Pharm.，2010，79)以及STX-0119(Matsuno等，ACS Med.Chem.Lett.，2010，1)等在癌细胞生长抑制实验和动物模型(体内异种移植模型)中有效。此外，尽管模拟与SH2结构域的结合位点相邻的pY-705(STAT3)的氨基酸序列或模拟与JAK激酶结合的gp-130受体的氨基酸序列的肽化合物已被研究(Coleman等，J.Med.Chem.，2005，48)，由于溶解性和膜渗透性等问题，肽化合物的开发仍未成功。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供用于抑制STAT3蛋白激活的新型杂环衍生物。
本发明的另一个目的在于提供杂环衍生物的用途，用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。
本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：
其中
X1和X2各自独立地为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx”)-或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基或氨基C1-6烷基；
Rx'是卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氨基或被Rx”取代或未取代的3-至6-元杂环基；
RX”独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或二C1-6烷基氨基-C1-6烷基；
Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝或-N＝；
Lx是饱和或不饱和的C1-4烃链，其链中不含或含有1至3个选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂基团，未被取代或被至少一个RX”部分取代；
A和B各自独立地为单环或双环的饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环；
RC是＝O、＝NH、＝N(-C1-6烷基)，或＝N(-OH)；
RN是氢或C1-6烷基；
LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-或-C(＝CH2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C1-6烯烃基；
RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；
p为0～4的整数，当p为2以上时，RA部分彼此相同或不同；
q为0～4的整数，当q为2以上时，RB部分彼此相同或不同；以及
所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物的用途，所述化合物选自由上述式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组，用于制备预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物。
根据本发明的再一方面，提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含一种化合物作为活性成分，所述化合物选自由上述式(I)表示的杂环衍生物，及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。
根据本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗哺乳动物中STAT3蛋白激活相关的疾病的方法，其包括施用一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组。
由上式(I)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此可用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病。
具体实施方式
本发明将在下面进一步详细描述。
在本发明的说明书中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，除非另有说明。
术语“烷基”是指直链或支链烃部分，除非另有说明。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代苯基”等分别表示被至少一个卤素取代的烷基、烷氧基和苯基。
术语“碳环”是指芳族或非芳族烃环，其可以是饱和或不饱和的，单环或多环的基团。术语“碳环基(carbocyclyl)”是指“碳环(carbocycle)”的自由基，并且用作术语包括“环烷基”和“芳基”。术语“环烷基”是指饱和烃基，其可以是单环或多环。术语“芳基”是指芳族烃环，其可以是单环或多环。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”和“芳基”可以指例如具有3至20个碳原子的单环或多环，并且将分别被表示为“C3-20碳环”、“C3-20碳环基”、“C3-20环烷基”和“C3-20芳基”。
术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的的芳香族或非芳香族环，其可以是饱和或不饱和，单环或多环的。术语“杂环基”是指“杂环”的自由基，被用作一个包括“杂环烷基”和“杂芳基”的术语。术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子的饱和环基，其可以是单环或多环。术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子的环芳基，其可以是单环或多环。
术语“杂原子”可以选自N、O和S。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”和“杂芳基”可以指例如具有3至20个杂原子和/或碳原子的单环或多环，并且将被表示为“3至20元杂环”、“3至20元杂环基”、“3至20元杂环烷基”和“3至20元杂芳基”。
术语“链”是指在链中不含有任何杂原子的饱和或不饱和的C2-10烃链，例如乙烯、丙烯、丁烯和-CH2-CH＝CH-；或饱和或不饱和C2-10烃链，所述烃链含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-组成的组，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-CH2-CH＝CH-NH-和-CH2-CH2-S(＝O)2-CH2-O-，除非另有说明。该链可以被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代。
本发明的一个方面提供了一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：
其中
X1和X2各自独立地为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx”)-或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基或氨基C1-6烷基；
Rx'是卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氨基或被Rx”取代或未取代的3-至6-元杂环基；
RX”独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或二C1-6烷基氨基-C1-6烷基；
Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝或-N＝；
Lx是饱和或不饱和的C1-4烃链，其链中不含或含有1至3个选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂基团，未被取代或被至少一个RX”部分取代；
A和B各自独立地为单环或双环的饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环；
RC是＝O、＝NH、＝N(-C1-6烷基)，或＝N(-OH)；
RN是氢或C1-6烷基；
LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-或-C(＝CH2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C1-6烯烃基；
RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；
p为0～4的整数，当p为2以上时，RA部分彼此相同或不同；
q为0～4的整数，当q为2以上时，RB部分彼此相同或不同；以及
所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝；
Lx是链中不含或含有至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
X1和X2中的一者是-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-或-N(-Rx')-，另一者是-C(-Rx”)(-Rx”)-,-N(-Rx”)-或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
Rs是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有至少一个选自N、S和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；
RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基；以及
RC、RN、A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是链中不含或含有氧原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
X1为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、或-N(Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(-Rx”)-,或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有1至2个选自N和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；
RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是链中不含有或含有氧原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
X1为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、或-N(Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(-Rx”)-,或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有1至2个选自N和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；
RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基；
A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；
B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-10碳环或5-至10-元杂环；
LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-，其中m是0或1，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C2-5亚烷基；
RA是卤素、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
RB是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-10碳环基氧基或3-至10-元杂环基-C1-3烷氧基；以及
所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-N(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-N(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是被一个或两个RX”部分取代的亚乙基，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；
RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-N(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；
RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-C(-Rx)(-Rx”)-；
X2是-O-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；
RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-C(-Rx')(-Rx”)-；
X2是-O-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx'和RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-C(＝O)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；
RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是-CH2-O-；
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；
RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
在式(I)的化合物的一个优选实施方案中，
X1是-C(-Rx)(-Rx”)-或-N(Rx)-；
X2是-O-；
Y是-NH-；
Z是-CH＝；
RC是＝O；
RN是氢；
LX是丙烯；
RX和RX”与上述式(I)中定义的相同；以及
A、B、LB、RA、RB、p和q与式(I)中定义的相同。
根据本发明的化合物的优选实施例列举如下，其药学上可接受的盐和立体异构体也包括在本发明的范围内：
1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；
2)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；
3)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺；
4)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；
5)7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯；
6)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；
7)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺；
8)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
9)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]氧杂-8-甲酰胺；
10)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
11)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
12)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-g]异色烯-2-甲酰胺；
13)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
14)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二氟-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
15)N-(2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
16)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
17)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
18)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
19)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
20)N-(2-氯-6-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
21)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
22)N-(2-氯-6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
23)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
24)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
25)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
26)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
27)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
28)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
29)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
30)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
31)N-(2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
32)N-(2-氯-6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
33)N-(2-氯-6-(间甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
34)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
35)N-(2-氯-6-(5-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
36)N-(2-氯-6-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
37)N-(2-氯-6-(5-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
38)N-(2-氯-6-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
39)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
40)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
41)N-(2-氯-6-(2-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
42)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]-7-甲酰胺；
45)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
46)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
47)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
48)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
49)(S)-N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺；
51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
53)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
54)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
55)4-叠氮基-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酰胺；以及
56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺。
上述化合物的名称是根据PerkinElmer的ChemBioDraw Ultra软件(版本13.0.0.3015)所提供的命名方法描述。
本发明提供由上述式(I)表示的杂环衍生物的药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐应对人体毒性低，并不应对母体化合物的生物活性和物理化学性质产生负面影响。所述药学上可接受的盐的实例可以包括药学上可用的游离酸和由式(I)表示的碱性化合物的加成盐，碱金属盐(钠盐等)和碱土金属盐(钾盐等)，有机碱和羧酸之间的由式(I)表示的有机碱加成盐，氨基酸加成盐等。
根据本发明的适当形式的盐的实例可以是与无机酸或有机酸的盐，其中无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等。有机酸可以是乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、乌头酸、天冬氨酸、谷氨酸等。可用于制备有机碱加成盐的有机碱可以包括三(羟甲基)甲胺、二环己基胺等。可用于制备氨基酸加成碱的氨基酸可包括天然氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸。
所述盐可以使用常规方法制备。例如，可以将式(I)表示的化合物溶解在与水相溶的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和1,4-二恶烷中，加入游离酸或游离碱，然后使生成物结晶从而制备。
此外，本发明的化合物可以具有手性碳中心，因此它们可以以R或S异构体、外消旋化合物、单独的对映体或混合物、单独的非对映体或混合物的形式存在，所有这些立体异构体及其混合物均可属于本发明的范围。
此外，本发明的化合物还可以包括由式(I)表示的杂环衍生物的水合物或溶剂合物。所述水合物或溶剂合物可以使用已知的方法制备，并且优选为无毒的和水溶性的，特别优选为具有1-5分子醇溶剂(特别是乙醇等)与之结合的水或水合物或溶剂合物。
本发明还提供了选自上述式(I)表示的杂环衍生物的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关疾病的用途。
此外，本发明提供了预防或治疗哺乳动物与STAT3蛋白激活相关的疾病的方法，其包括向哺乳动物给予选自上述式(I)表示的杂环衍生物的化合物和药学上可接受的盐及其立体异构体。
此外，本发明提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含选自上述式(I)表示的杂环衍生物和其药学上可接受的盐和立体异构体作为活性成分。
具体而言，与STAT3蛋白激活相关的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放射性或化疗耐药性癌症、转移性癌症、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
更具体地说，所述与STAT3蛋白激活相关的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B-或T-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、肝炎、炎症性肠病、克罗恩病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
特别地，上述式(I)表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的活化具有优异的抑制作用，因此本发明还提供了包括相同物质作为活性成分，抑制STAT3蛋白的组合物。
本发明的药物组合物除了上述式(I)表示的杂环衍生物，其药学上可接受的盐或其立体异构体之外，还可以进一步包括作为活性成分的常见和无毒的药学上可接受的添加剂，例如载体、赋形剂、稀释剂、佐剂等，根据常规方法配制成制剂。
本发明的药物组合物可以配制成各种形式的用于口服给药的制剂，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂，或用于肠胃外给药如肌肉内、静脉内或皮下注射剂等，优选为口服给药的制剂的形式。
用于本发明的药物组合物中的添加剂的实例可以包括甜味剂、粘合剂、溶剂、增溶助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、调味剂等。例如，可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、铝硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙香精、草莓香精、香草香精等。
本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成口服给药制剂，其中所述添加剂可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。
本发明的药物组合物可以通过向活性成分添加添加剂而配制成注射制剂，例如水、盐水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液类似物、醇、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
基于70kg体重的成年受试者，本发明的化合物可优选以0.1至2,000mg/天的量施用。本发明的化合物可以每天一次或几次分剂量施用。本发明化合物的剂量可以根据健康状况、年龄、体重、受试者的性别、给药途径、疾病严重程度等而变化，本发明的范围不限于如上所述的剂量。
实施例
在下文中，通过以下实施例更具体地描述本发明，这些实施例仅用于说明的目的，本发明不限于此。
以下实施例中使用的缩写的定义如下。
表1
中间体1)1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸的合成
(a)2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的合成
将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.49mmol)溶解在浓缩的H2SO4(6.0mL)中，并在-15℃下缓慢加入70％HNO3水溶液(0.8mL，6.49mmol)和浓缩的H2SO4(0.8mL，14.92mmol)。将反应混合物在-15℃下搅拌2小时，倒入冰水中。将沉淀物过滤并溶解在CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:CH2Cl2＝3:1)纯化，得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g，91％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.46(d,1H,J＝7.2Hz),6.88(d,1H,J＝11.6Hz),4.06(s,3H)
(b)6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g，6.43mmol)溶于无水DMF(16.0mL)中，加入2-巯基乙酸甲酯(575.0μL，6.43mmol)和K2CO3(1.8g，12.80mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，无需纯化得到6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.5g)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H)
(c)5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.3g，4.83mmol)溶于MeOH/H2O(44.0mL，10/1v/v)混合物中，并在室温下加入Zn(3.1g，65.30mmol)和NH4Cl(2.6g，53.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己烷:EtOAc＝4:1)纯化，得到5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.1g，93％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),3.94-3.96(m,5H),3.91(s,3H)
(d)5-氨基-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(500.0mg，4.83mmol)溶于CH2Cl2(40.0mL)中，并0℃下加入1M的BBr3的CH2Cl2(6.7mL，6.74mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5-氨基-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(398.0mg，85％)，为灰色固体。
LC/MS ESI(+):224(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.15(brs,1H),7.85(s,1H),7.15(s,1H),7.07(s,1H),4.86(brs,2H)3.82(s,3H)
(e)2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯的合成
将5-氨基-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(85.0mg，0.38mmol)溶于无水DMF(3.8mL)中，在室温下加入1,2-二溴乙烷(215.0mg，1.14mmol)和K2CO3(116.0mg，0.83mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(45.2mg，47％)，为灰色固体。
LC/MS ESI(+):250(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(s,1H),7.26(s,1H),7.07(s,1H),6.16(s,1H),4.19(t,2H,J＝4.6Hz),3.82(s,3H),3.30-3.32(m,2H)
(f)1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯的合成
将2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(69.0mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2(2.7mL)中，在0℃下滴加CH3SO2Cl(28.0μL，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3'，2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(42.3mg，46％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):328(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.63(s,1H),4.35(t,2H,J＝4.3Hz),3.86-3.89(m,5H),3.17(s,3H)
(g)1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(42.0mg，0.12mmol)，得到1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸(35.1mg，87％)，为白色固体。
LC/MS ESI(-):312(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.32(brs,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.60(s,1H),4.36(t,2H,J＝4.7Hz),3.89(t,2H,J＝4.7Hz),3.18(s,3H)
中间体2)3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸的合成
(a)5-(2-溴-2-甲基丙酰胺基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将5-氨基-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(110.0mg，0.49mmol)溶于DMA(5.0mL)中，并加入2-溴-2-甲基丙酰溴(73.0μL，0.59mmol)和DIPEA(258.0μL，1.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5-(2-溴-2-甲基丙酰胺基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(161.0mg，88％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):372(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(brs,1H),9.24(s,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),7.43(s,1H),3.85(s,3H),2.03(s,6H)
(b)3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯的合成
将5-(2-溴-2-甲基丙酰胺基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(161.0mg，0.43mmol)溶于DMA(4.3mL)中，加入K2CO3(132.0mg，0.95mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(112.0mg，89％)，为灰色固体。
LC/MS ESI(-):290(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(s,1H),8.14(s,1H),7.66(s,1H),7.46(s,1H),3.86(s,3H),1.44(s,6H)
(c)3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯的合成
将3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(112.0mg，0.38mmol)溶于THF(4.0mL)中，在0℃下加入1M的BH3-THF复合物溶液(1.9mL，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(80.0mg，75％)，为灰色固体。
LC/MS ESI(+):278(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(s,1H),7.23(s,1H),7.11(s,1H),6.26(brs,1H),3.83(s,3H)3.06(d,2H,J＝2.3Hz),1.29(s,6H)
(d)3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯的合成
将3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(65.0mg，0.88mmol)溶于吡啶(2.3mL)中，在0℃下滴加CH3SO2Cl(95.0μL，1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(52.2mg，63％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):356(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.56(s,1H),3.87(s,3H),3.67(s,2H),3.37(s,3H),1.36(s,6H)
(e)3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(52.0mg，0.14mmol)作为原料，得到3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸(45.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+):342(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.30(s,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.53(s,1H),3.66(s,2H),3.34(s,3H),1.36(s,6H)
中间体3)1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸的合成
(a)6-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将5-氨基-6-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(126.0mg，0.56mmol)溶于吡啶(2.8mL)中，滴加CH3SO2Cl(50.6μL，0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到6-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(131.0mg，77％)，为白色固体。
LC/MS ESI(-):300(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.92(brs,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.43(s,1H),3.86(s,3H),2.99(s,3H)
(b)1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸甲酯的合成
将作为原料的6-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(5.0mg，0.02mmol)溶于DMA(160.0μL)中，加入1,3-二溴丙烷(16.7mg，0.08mmol)和K2CO3(116.0mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己基：EtOAc＝2:1)纯化，得到1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸甲酯(1.2mg，21％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):342(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.13-4.15(m,2H),3.89(s,3H),3.72-3.75(m,2H),3.09(s,3H),2.04-2.07(m,2H)
(c)1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸甲酯(42.0mg，0.12mmol)作为原料，得到1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶唑-8-羧酸(22.3mg，55％)。
LC/MS ESI(+):328(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.52(brs,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),4.12-4.14(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.09(s,3H),1.99-2.07(m,2H)
中间体4)8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸的合成
(a)5-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(1.5g，6.78mmol)溶于吡啶(33.9mL)中，并加入3-甲基丁-2-烯酰氯(755.0μL，6.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝9:1)纯化，得到5-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(1.3g，63％)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.7Hz),7.44(d,1H,J＝8.6Hz),7.17(s,1H),5.74(s,1H),4.40(q,2H,J＝7.1Hz),2.26(s,3H),1.93(s,3H),1.41(t,3H,J＝7.1Hz)
(b)8,8-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯的合成
将5-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(1.3g，4.29mmol)溶于CH2Cl2(42.9mL)中，并在0℃加入AlCl3(1.7g，12.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到8,8-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(250.0mg，19％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),8.41(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),4.42(q,2H,J＝7.1Hz),2.55(s,2H),1.59(s,6H),1.43(t,3H,J＝7.1Hz)
(c)8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯的合成
重复中间体15-c的合成步骤，不同之处在于使用8,8-二甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(217.0mg，0.72mmol)作为原料，得到8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(56.0mg，27％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.63(s,1H),6.88(s,1H),4.37(q,2H,J＝7.1Hz),3.37(t,2H,J＝5.8Hz),1.78(t,2H,J＝5.8Hz),1.37-1.41(m,9H)
(d)8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯的合成
重复中间体16-f的合成步骤，不同之处在于使用8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(56.0mg，0.19mmol)作为原料，得到8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(57.0mg，80％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),4.40(q,2H,J＝7.1Hz),3.90(t,2H,J＝5.8Hz),2.92(s,3H),1.88(t,2H,J＝5.8Hz),1.39-1.43(m,9H)
(e)8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸的合成
重复中间体1-g的合成步骤，不同之处在于使用8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸乙酯(57.0mg，0.16mmol)作为原料，得到8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸(52.0mg，80％)。
LC/MS ESI(+):340(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),3.91(t,2H,J＝5.8Hz),2.94(s,3H),1.89(t,2H,J＝5.8Hz),1.43(s,6H)
中间体5)4-(叔丁氧基羰基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸的合成
(a)4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成
将4-溴-2-氟苯甲醛(2.0g，9.85mmol)溶解在浓缩H2SO4(5.2mL，98.50mmol)中，并在0℃加入60％的HNO3(1.0mL，12.80mmol)。将反应混合物搅拌4小时，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用i-Pr2O重结晶，得到4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(900.0mg，37％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.42(d,1H,J＝6.4Hz),7.67(d,1H,J＝9.0Hz).
(b)6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(5.0g，20.10mmol)溶于无水DMF(50.0mL)中，加入2-巯基乙酸甲酯(2.1g，20.10mmol)和K2CO3(5.6g，40.30mmol)，然后在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3.4g，53％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),3.98(s,3H)
(c)6-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(3.0g，9.49mmol)溶于DMSO(10.0ml)中，在室温下加入Cu2O(830.0mg，10.40mmol)，叠氮化钠(1.2g，18.90mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到6-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.6g，66％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(+):253(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.11(s,1H),7.44(s,1H),7.39(s,2H),3.33(s,3H)
(d)6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将6-氨基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(800.0mg，3.17mmol)溶于DMA(10.0mL)中，在室温下加入Boc2O(831.0mg，3.81mmol)，DIPEA(1.6mL，9.51mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(663.0mg，59％)，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.59(s,1H),8.74(s,1H),8.32(s,1H),8.31(s,1H),3.91(s,3H),1.46(s,9H)
(e)5-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(662.0mg，1.87mmol)溶于MeOH/H2O(20.0mL，9/1v/v)混合溶剂中，并向其加入Zn(18.7g，18.70mmol)和NH4Cl(1.0g，18.70mmol)，并在30℃下进行超声反应15小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(633.0mg，104％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(+):323(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.21(s,1H),5.14(s,2H),3.85(s,3H),1.50(s,9H)
(f)6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将5-氨基-6-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(633.0mg，1.96mmol)溶于吡啶(9.8mL)中，在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(168.0μL，2.16mmol)。将反应混合物温热至室温，然后搅拌3小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(694.0mg，88％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(-):399(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),3.89(s,3H),3.02(s,3H),1.51(s,9H)
(g)4-(叔丁基)7-甲基1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4,7(1H)-二羧酸酯的合成
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(684.0mg，1.70mmol)溶于DMA(17.1mL)中，在室温下缓慢加入1,2-二溴乙烷(963.0mg，5.12mmol)和K2CO3(472.0mg，3.42mmol)。将混合物搅拌1小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-(叔丁基)7-甲基1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4,7(1H)-二羧酸酯(495.0mg，68％)，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),3.85-3.92(m,4H),3.89(s,3H),3.12(s,3H),1.51(s,9H)
(h)4-(叔丁氧基羰基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸的合成
将4-(叔丁基)7-甲基1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4,7(1H)-二羧酸酯(495.0mg，1.16mmol)溶于THF/H2O(10.0mL，3/1v/v)中，并加入LiOH·H2O(146.0mg，3.48mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物在H2O(1.0mL)中稀释，并用1N的HCl(pH1-2)酸化。过滤沉淀物，得到4-(叔丁氧基羰基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸(422.0mg，88％)，为白色固体。
LC/MS ESI(-):411(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(brs,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),,8.05(s,1H),3.83～3.92(m,4H),3.11(s,3H),1.50(s,9H)
中间体6)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸的合成
(a)(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.4g，1.26mmol)溶于无水DMF(12.6ml)中，加入Pd(OAc)2(28.0mg，0.13mmol)，PPh3(66.0mg，0.25mmol)，TEA(0.4ml，2.53mmol)和丙烯酸甲酯(0.6ml，6.33mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌30分钟，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用乙醚重结晶，得到(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，为白色固体。
LC/MS ESI(+):322(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.16-8.22(m,2H),8.09(s,1H),6.43(d,1H,J＝16.0Hz),4.00(s,3H),3.85(s,3H)
(b)6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯的合成
将(E)-6-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.2g，0.62mmol)溶于无水MeOH(15.6mL)，并加入5％的Pd-C(20.0mg，0.19mmol)。向反应混合物中加入H2气，并在25℃下搅拌4天。将残余物通过硅藻土过滤并减压浓缩，无需纯化得到6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(100.0mg，61％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):262(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.80(brs,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),3.94(s,3H),3.11(t,2H,J＝7.2Hz),2.69(t,2H,J＝7.2Hz)
(c)5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(100.0mg，0.38mmol)溶于THF(4.0mL)中，在0℃下加入1M的BH3·THF复合物溶液(1.9mL，1.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(65.0mg，69％)，为灰色固体。
LC/MS ESI(+):248(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(s,1H),7.40(s,1H),6.89(s,1H),3.91(s,3H),3.35(t,2H,J＝5.3Hz),2.92(t,2H,J＝6.3Hz),1.96-1.99(m,2H)
(d)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯的合成
将5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(50.0mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2(2.0mL)中，在0℃下加入CH3SO2Cl(23.6μL，0.30mmol)和DIPEA(70.6μL，0.40mmol)。将反应混合物搅拌3小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝2:1)纯化，得到5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(57.0mg，87％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):326(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.63(s,1H),3.94(s,3H),3.87(t,2H,J＝6.0Hz),2.99(t,2H,J＝6.0Hz),2.90(s,3H),2.04-2.07(m,2H)
(e)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸的合成
重复中间体5-h的合成步骤，不同之处在于使用5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸甲酯(60.0mg，0.18mmol)，得到5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸(450.0mg，87％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):312(M+1)
中间体7)4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸的合成
(a)1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯的合成
将未纯化的7-(氯羰基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(40.0mg，0.09mmol)溶于CH2Cl2/MeOH(1.6mL，1/1v/v)，并缓慢加入TFA(0.3mL)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯(21.0mg，69％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):327(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.09(s,1H),7.00(s,1H),3.82(s,3H),3.67-3.69(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.00(s,3H)
(b)4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯的合成
将1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯(63.0mg，0.19mmol)溶于MeOH(1.9mL)中，在室温下加入甲醛(76.0μL，0.96mmol)，氰基硼氢化钠(36.4mg，0.57mmol)以及AcOH(11.0μL，0.19mmol)。将混合物搅拌15小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱(0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液＝70:30)在反相二氧化硅上分离，并将包含产物的级分合并、蒸发，得到4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯(51.0mg，78％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.28(s,1H),3.84(s,3H),3.76(t,2H,J＝5.3Hz),3.51(t,2H,J＝5.3Hz),3.02(s,3H),3.01(s,3H)
(c)4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸的合成
将4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸甲酯(50.0mg，0.14mmol)溶于THF/H2O(1.5mL，3/1v/v)，并向其中加入LiOH·H2O(18.4mg，0.44mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物在H2O(1.0mL)中稀释，并用1N的HCl(pH 1-2)酸化。过滤沉淀物，得到4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-羧酸(42.0mg，88％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):327(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.02(brs,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.26(s,1H),3.76(t,2H,J＝5.4Hz),3.50(t,2H,J＝5.4Hz),3.01(s,3H),3.00(s,3H)
中间体8)4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯的合成
将3-氯-4-甲基苯酚(3.0g，21.04mmol)溶于无水DMF(105.0mL)中，加入3-氯-1,1-二乙氧基丙烷(4.2g，25.20mmol)和K2CO3(8.7g，63.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌15小时，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝95:5)纯化，得到2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯(4.0g，69％)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,1H,J＝8.4Hz),6.91(d,1H,J＝2.6Hz),6.71(dd,1H,J＝8.4Hz,2.6Hz),4.75(t,1H,J＝5.7Hz),4.1(t,2H,J＝6.3Hz),3.66-3.73(m,2H),3.49-3.57(m,2H),2.29(s,3H),2.05-2.10(m,2H),1.22(t,6H,J＝7.1Hz).
(b)7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷的合成
将甲磺酸钠(4.5g，44.00mmol)溶于TFA(61.1mL)中，并在0℃下搅拌10分钟。为期1小时向反应混合物中加入2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯(4.0g，14.66mmol)的CH2Cl2(12.2mL)溶液，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(pH＝9-10)碱化，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝1:2)纯化，得到7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷(2.3g，60％)，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),6.95(s,1H),4.40-4.46(m,1H),4.17-4.25(m,2H),2.83(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.31(s,3H).
(c)6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷的合成
将7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷(2.3g，8.63mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(86.0mL)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.5g，8.63mmol)以及AIBN(142.0mg，0.86mmol)。将反应混合物在100℃下回流15小时，冷却至室温，加入H2O，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝4:1)纯化，得到6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷(2.5g，85％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.00(s,1H),4.47-4.62(m,3H),4.25-4.31(m,1H),4.19-4.22(m,1H),2.87(s,3H),2.56-2.62(m,1H),2.34-2.43(m,1H)
(d)7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷-6-甲醛的合成
将6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷(2.5g，7.36mmol)溶于无水CH3CN(73.6mL)中，加入4-甲基吗啉N-氧化物(1.7g，14.72mmol)和分子筛(3.0g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，向反应混合物中加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用Et2O重结晶，得到7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷-6-甲醛(1.3g，64％)，为浅黄色固体。
LC/MS ESI(+):275(M+1).
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.97(s,1H),7.03(s,1H),4.64-4.71(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.23(m,1H),2.99(s,3H),2.73-2.78(m,1H),2.30-2.34(m,1H).
(e)4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
将7-氯-4-(甲基磺酰基)色烷-6-甲醛(300.0mg，1.09mmol)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入2-巯基乙酸甲酯(117.0μL，1.31mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.28mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却至室温，加入H2O，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用CH2Cl2和Et2O重结晶，得到4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(200.0mg，56％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.57(s,1H),4.82(m,1H),4.45-4.50(m,1H),4.31-4.35(m,1H),3.88(s,3H),3.17(s,3H),2.59-2.69(m,1H),2.26-2.37(m,1H).
LC/MS ESI(+):327(M+1).
(f)4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
将4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(200.0mg，0.61mmol)溶于THF(4.0mL)/H2O(2.0mL)，并加入LiOH·H2O(257.0mg，6.13mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌15小时，加入1N的HCl(3.0mL)，用CH2Cl2和MeOH萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(140.0mg，73％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(-):311(M-1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.34(bs,1H),8.06(s,2H),7.54(s,1H),4.82(m,1H),4.45-4.54(m,1H),4.30-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.74(m,1H),2.28-2.39(m,1H).
中间体9)5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]氧杂-8-羧酸的合成
(a)2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯的合成
重复中间体8-a的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-4-甲基苯酚(1.0g，7.01mmol)，得到2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯(1.8g，89％)，为无色液体。
LC/MS ESI(+):287(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09(d,1H,J＝8.0Hz),6.89(d,1H,J＝2.8Hz),6.69(dd,1H,J＝8.6,2.8Hz),4.54(t,1H,J＝1.6Hz),3.93(t,2H,J＝6.0Hz),3.62-3.70(m,2H),3.47-3.54(m,2H),2.28(s,3H),1.74-1.87(m,4H),1.21(t,6H,J＝7.2Hz)
(b)8-氯-7-甲基-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂的合成
重复中间体8-b的合成步骤，不同之处在于使用2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯(1.8g，6.20mmol)，得到8-氯-7-甲基-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂(421.0mg，23％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):275(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),7.10(s,1H),4.34-4.39(m,1H),4.16(t,1H,J＝1.6Hz),3.71-3.77(m,1H),2.78(s,3H),2.64-2.70(m,1H),2.33(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.07-2.15(m,1H),1.82-1.89(m,1H).
(c)7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂的合成
重复中间体8-c的合成步骤，不同之处在于使用8-氯-7-甲基-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂(421mg，1.53mmol)，得到7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂(342.0mg，63％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):353(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),7.15(s,1H),4.44(m,2H),4.39-4.44(m,1H),4.20(t,1H,J＝1.6Hz),3.76-3.82(m,1H),2.78(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.86-1.94(m,1H)
(d)8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂七环-7-甲醛的合成
重复中间体8-d的合成步骤，不同之处在于使用7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂(342.0mg，0.97mmol)，得到8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂七环-7-甲醛(164.0mg，57％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):289(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),7.89(s,1H),7.21(s,1H),4.55-4.59(m,1H),4.31(t,1H,J＝1.6Hz),3.78-3.84(m,1H),2.79-2.84(m,4H),2.42-2.53(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.91-1.96(m,1H).
(e)5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]氧杂-8-羧酸的合成
重复中间体8-e的合成步骤，不同之处在于使用8-氯-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂七环-7-甲醛(164.0mg，0.57mmol)，得到5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]氧杂-8-羧酸(116.0mg，62％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.48(s,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),4.80(t,1H,J＝1.2Hz),4.33-4.39(m,1H),3.75-3.80(m,1H),2.89(s,3H),2.50-2.53(m,1H)2.18-2.27(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.75-1.88(m,1H)
中间体10)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)3-((5-溴-2-甲酰基苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯的合成
向4-溴-2-氟苯甲醛(3.0g，14.78mmol)的DMF(73.9ml)溶液中加入3-巯基丙酸2-乙基己酯(3.7ml，16.26mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌36小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3-((5-溴-2-甲酰基苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(4.2g，71％)，为浅棕色油状物。
LC/MS ESI(+):401(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.2Hz),7.57(d,1H,J＝1.7Hz),7.46(dd,1H,J＝8.2,1.7Hz),4.03-4.05(m,2H),3.24(t,2H,J＝7.4Hz),2.72(t,2H,J＝7.4Hz),1.32-1.40(m,3H),1.26-1.30(m,6H),0.90(t,6H,J＝7.4Hz)
(b)3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羟甲基)苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯的合成
将4,4'-二乙氧基丁-1-烯(503.0mg，3.49mmol)的9-硼杂双环(3.3.1)壬烷(7.7ml，3.84mmol)溶液搅拌1小时并浓缩。将残余物溶于苯(7.7ml)/EtOH(3.9ml)中。加入2N的Na2CO3水溶液(35.0ml，6.98mmol)和Pd(PPh3)4(202.0mg，0.17mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌90分钟。反应混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥过滤并浓缩。残余物通过正相柱色谱(EtOAc:n-Hex＝1:15)纯化，得到粗品3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-甲酰基苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(695.0mg，85％)。向3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-甲酰基苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(610.0mg，1.31mmol)的EtOH(6.5ml)溶液中加入NaBH4(64.3mg，1.70mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。加入NH4Cl，并将所得混合物搅拌15分钟，并通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过正相柱色谱(EtOAc:n-Hex＝1:3)纯化，得到3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羟甲基)苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(550.0mg，90％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,1H,J＝7.7Hz),7.24(d,1H,J＝1.7Hz),7.07(d,1H,J＝7.7Hz),4.74(d,2H,J＝3.3Hz),4.49(t,1H,J＝5.2Hz),4.00-4.02(m,2H),3.59-3.67(m,2H),3.44-3.52(m,2H),3.16(t,2H,J＝7.2Hz),2.61(t,4H,J＝7.1Hz),2.39(brs,1H),1.65-1.68(m,4H),1.51-1.57(m,2H),1.26-1.37(m,2H),1.26-1.31(m,4H),1.20(t,6H,J＝7.1Hz),0.89(t,6H,J＝7.1Hz)
(c)3-((5-(甲基磺酰基)-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)丙酸2-乙基己酯的合成
将甲烷亚磺酸钠(359.0mg，3.52mmol)溶于TFA(9.8ml)中，将反应混合物搅拌10分钟。冷却至0℃后，滴加入3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羟甲基)苯基)硫基)丙酸2-乙基己酯(550.0mg，1.17mmol)的CH2Cl2(1956.0μl)溶液，并将反应混合物在23℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取，有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3-((5-(甲基磺酰基)-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(217.0mg，34％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.26(s,1H),5.45(q,2H,J＝20.8Hz),4.28(t,1H,J＝5.1Hz),4.01-4.04(m,2H),3.20(t,2H,J＝7.5Hz),2.87-2.93(m,1H),2.76-2.81(m,4H),2.65(t,2H,J＝7.6Hz),2.47-2.52(m,1H),2.19-2.23(m,2H),1.75-1.86(m,1H),1.56-1.58(m,1H),1.29-1.39(m,8H),0.89(t,6H,J＝7.4Hz)
(d)2-((3-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯的合成
在-60～-50℃下，向3-((5-(甲基磺酰基)-3-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(150.0mg，0.27mmol)的DMF(2714.0μl)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(543.0μl，0.54mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。在-60～-50℃下加入2-溴乙酸叔丁酯(42.1μl，0.29mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到2-((3-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(67.0mg，64％)，为白色无定形物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.26(s,1H),4.77(q,2H,J＝32.7Hz),4.27(t,1H,J＝5.9Hz),3.60(s,2H),2.83-2.89(m,1H),2.71-2.79(m,4H),2.49-2.55(m,1H),2.15-2.20(m,2H),1.73-1.46(m,1H),1.40(s,9H)
(e)2-((3-甲酰基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯的合成
向2-((3-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(65.0mg，0.17mmol)的CH2Cl2(1682.0μl)中加入戴斯-马丁高碘烷(107.0mg，0.25mmol)。将反应混合物在24℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品2-((3-甲酰基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(71.0mg，110％)，粗品不经纯化即被用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(s,1H),8.04(s,1H),7.29(s,1H),4.31-4.34(m,1H),3.63(s,2H),2.92-2.99(m,1H),2.80-2.87(m,4H),2.52-2.57(m,1H),2.22-2.25(m,2H),1.77-1.82(m,1H),1.44(s,9H)
(f)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸叔丁酯的合成
向2-((3-甲酰基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(67.0mg，0.17mmol)的DMF(1742.0μl)溶液中加入Cs2CO3(85.0mg，0.26mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸叔丁酯(65.0mg，102％)。粗品不经纯化即被用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),4.43-4.46(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.90-2.98(m,4H),2.53-2.59(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.71-1.83(m,1H),1.61(s,9H)
(g)5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸的合成
向5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸叔丁酯(65.0mg，0.18mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中加入TFA(0.5ml，6.53mmol)。将反应混合物在24℃下搅拌30分钟。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸(30.0mg，55％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(-):309(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),4.80-4.82(m,1H),3.05(s,3H),2.91-3.02(m,2H),2.48-2.51(m,1H),2.19-2.23(m,2H),1.67-1.72(m,1H)
中间体11)4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
向4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(50.0mg，0.15mmol)的THF(1.0ml)/CH3CN(1.0ml)悬浮液中加入NaH(30.6mg，0.77mmol)。1小时后，加入CH3I(0.1ml，1.53mmol)，将反应混合物搅拌3天。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(29.0mg，56％)，为灰白色无定形物。
LC/MS ESI(+):341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),4.49-4.56(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.88(s,3H),3.00(s,3H),2.61-2.68(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.83(s,3H)
(b)4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
向4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(27.0mg，0.08mmol)的THF(529.0μl)/H2O(264.0μl)悬浮液中加入LiOH·H2O(33.3mg，0.79mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，
残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(20.0mg，77％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(-):325(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.49(s,1H),4.47-4.52(m,1H),4.18-4.22(m,1H),2.97(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.13-2.20(m,1H),1.81(s,3H)
中间体12)5-(甲基磺酰基)-5,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-g]异色烯-2-羧酸的合成
(a)2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(4.6g，20.08mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(60.0ml)中，在室温下加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.3g，24.10mmol)和AIBN(0.3g，2.01mmol)。将混合物在90℃回流1小时，然后冷却至室温，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，
0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，48％)，为无色液体。
LC/MS ESI(+):309(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.69(d,1H,J＝1.6Hz),7.38(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),4.42(s,2H),3.94(s,3H)
(b)2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将乙醛缩二乙基缩醛(1.6ml，12.14mmol)溶于无水THF(50.0ml)中，在0℃下加入NaH(0.5g，13.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.4g，11.04mmol)的THF(50.0ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌3小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝9:1)纯化，得到2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.7g，42％)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝1.2Hz),7.31-7.34(m,1H),4.67(t,1H,J＝10.4,5.2Hz),4.59(s,2H),3.93(s,3H),3.68-3.75(m,2H),3.53-3.62(m,4H),1.23(t,6H,J＝14.0,6.8Hz)
(c)4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯甲酸的合成
将2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯(480.0mg，1.33mmol)溶于DMF(4.0ml)中，在室温下加入甲硫醇钠(466mg，6.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时，然后冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯甲酸(380.0mg，91％)，为无色液体。
LC/MS ESI(-):313(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,1H,J＝8.0Hz),7.30(s,1H),7.14(dd,1H,J＝8.0,0.8Hz),4.70(t,1H,J＝10.4,5.2Hz),4.65(s,2H),3.68-3.76(m,2H),3.55-3.63(m,4H),2.48(s,3H),1.24(t,6H,J＝14.0,6.8Hz)
(d)(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯基)甲醇的合成
将4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯甲酸(380.0mg，1.21mmol)溶于THF(12.0ml)中，在室温下加入1.0M的LiAlH4的THF溶液(1.2ml，1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在0℃下加入H2O。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物用反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯基)甲醇(280.0mg，77％)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,1H,J＝8.0Hz),7.26(m,1H),7.12-7.14(m,1H),4.75(brs,2H),4.66(t,1H,J＝10.4,5.2Hz),4.58(s,2H),3.66-3.74(m,2H),3.51-3.61(m,4H),2.50(s,3H),2.08(brs,1H),1.22(t,6H,J＝14.0,7.2Hz)
(e)(4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-基)甲醇的合成
将甲烷亚磺酸钠(285.0mg，2.80mmol)溶于TFA(7.5ml)中，并在室温下搅拌30分钟。在室温下缓慢加入(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲硫基)苯基)甲醇(280.0mg，0.93mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，将混合物溶于THF(4.0ml)/MeOH(1.0ml)/H2O(1.0ml)，并在室温下加入LiOHH2O(223.0mg，932.00mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4，过滤并浓缩，得到(4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-基)甲醇(208.0mg，77％)，为无色液体。
LC/MS ESI(-):287(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),6.91(s,1H),4.86-4.91(m,2H),4.70-4.80(m,3H),3.97-4.01(m,1H),3.87-3.88(m,1H),2.67(s,3H),2.50(s,3H)
(f)4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-甲醛的合成
将(4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-基)甲醇(208.0mg，0.72mmol)溶于CH2Cl2(7.0ml)中，室温下加入戴斯-马丁高碘烷(398.0mg，0.94mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝1:1)纯化，得到4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-甲醛(150.0mg，72％)，为无色液体。
LC/MS ESI(+):287(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),8.10(s,1H),7.00(s,1H),4.93-4.97(m,2H),4.80-4.84(m,1H),4.02-4.06(m,1H),3.94-3.95(m,1H),2.69(s,3H),2.48(s,3H)
(g)5-(甲基磺酰基)-5,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-g]异色烯-2-羧酸的合成
在110℃下，搅拌4-(甲基磺酰基)-7-(甲硫基)异色烯-6-甲醛(150.0mg，0.52mmol)，氧化镁(21.1mg，0.52mmol)和2-氯乙酸(990.0mg，10.48mmol)的混合物16小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物用反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到5-(甲基磺酰基)-5,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-g]异色烯-2-羧酸(50.0mg，30％)，为白色固体。
LC/MS ESI(-):311(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.91-5.08(m,3H),4.07-4.11(m,2H),2.66(s,3H)
中间体13)4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷的合成
将7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷(850.0mg，3.26mmol)溶于THF(30.0mL)中，在-78℃下缓慢加入LDA(2.6mL，3.91mmol)，并搅拌0.5小时。加入NFS(2.3g，7.17mmol)，随后在-78℃下搅拌3小时。将反应用H2O淬灭，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝85:15)纯化，得到7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷(600.0mg，66％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(s,1H),6.97(s,1H),4.59-4.65(m,1H),4.28-4.35(m,1H),3.05(s,3H),2.72-2.80(m,1H),2.49-2.56(m,1H),2.33(s,3H)
(b)6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷的合成
重复中间体8-c的合成步骤，不同之处在于使用7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)色烷(500.0mg，1.79mmol)，得到6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷(520.0mg，81％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),7.01(s,1H),4.67-4.68(m,1H),4.56(q,2H,J＝10.4,21.1Hz),4.35-4.41(m,1H),3.06(s,3H),2.74-2.82(m,1H),2.49-2.60(m,1H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷的合成
重复中间体8-d的合成步骤，不同之处在于使用6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷(400.0mg，1.11mmol)，得到7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷-6-甲醛(225.0mg，68％)。
LC/MS ESI(+):293(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.20(s,1H),7.04(s,1H),4.73-4.80(m,1H),4.49-4.55(m,1H),3.09(s,3H),2.86-2.93(m,1H),2.47-2.59(m,1H)
(d)4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
将7-氯-4-氟-4-(甲基磺酰基)色烷-6-甲醛(210.0mg，0.71mmol)溶于无水DMF(7.1mL)中，加入2-巯基乙酸甲酯(114.0mg，1.07mmol)和Cs2CO3(514.0mg，1.57mmol)，然后在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(72.0mg，30％)，为黄色固体。
LC/MS ESI(-):329(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.66(s,1H),4.53-4.56(m,1H),4.40-4.44(m,2H),2.95-2.97(m,2H),2.64-2.67(m,2H)
中间体14)8,8-二氟-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸的合成
(a)7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成
在0℃下，向6-氯-7-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘(700.0mg，2.71mmol)的乙酸酐(5114.0μl，54.10mmol)溶液中加入氧化铬(VI)(812.0mg，8.12mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(430.0mg，58％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(+):273(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.40(s,1H),4.31-4.33(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.93(s,3H),2.86-2.91(m,1H),2.64-2.71(m,1H),2.51-2.60(m,1H),2.47(s,3H)
(b)7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘的合成
在65℃下，将7-氯-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(430.0mg，1.58mmol)的DAST(2.0ml，15.14mmol)悬浮液搅拌过夜。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘(186.0mg，40％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(-):293(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.60(s,1H),4.22-4.26(m,1H),2.77(s,3H),2.65-2.73(m,1H),2.51-2.62(m,2H),2.43(s,3H),2.23-2.35(m,1H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘的合成
向7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘(150.0mg，0.51mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(109.0mg，0.61mmol)的1,2-二氯乙烷(2545.0μl)溶液中加入AIBN(8.4mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。反应混合物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝5:1)纯化，得到6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘(105.0mg，55％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(-):371(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(s,2H),4.55-4.64(m,2H),4.25-4.29(m,1H),2.82(s,3H),2.68-2.73(m,1H),2.56-2.59(m,2H),2.27-2.34(m,1H)
(d)3-氯-5,5-二氟-8-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛的合成
将6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢化萘(105.0mg，0.28mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(49.4mg，0.42mmol)以及分子筛三者的CH3CN(2.8ml)悬浮液在25℃下搅拌1小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到3-氯-5,5-二氟-8-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛(60.0mg，69％)，为浅棕色无定形物。
LC/MS ESI(-):307(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.49(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),4.30-4.33(m,1H),2.92(s,3H),2.83-2.87(m,1H),2.68-2.75(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.34-2.39(m,1H)
(e)8,8-二氟-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸的合成
向3-氯-5,5-二氟-8-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛(58.0mg，0.19mmol)和Cs2CO3(122.0mg，0.38mmol)的DMF(939.0μl)溶液中加入巯基乙酸甲酯(18.5μl，0.21mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至60℃，加入LiOHH2O(79.0mg，1.88mmol)并搅拌1小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到8,8-二氟-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸(33.0mg，51％)，为灰白色无定形物。
LC/MS ESI(-):345(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMS-d6):δ8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),4.89-4.90(m,1H),3.17(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.32-2.42(m,2H)
中间体15)4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸的合成
向2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯的溶液中(3.0g，11.00mmol)的THF(27.5ml)/H2O(27.5ml)溶液中加入Oxone(10.1g，33.00mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜并过滤。滤液用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸(2.4g，100％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(-):213(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(d,1H,J＝8.4Hz),6.92(d,1H,J＝2.5Hz),6.73(dd,1H,J＝8.4,2.4Hz),4.21(t,2H,J＝6.2Hz),2.84(t,2H,J＝6.2Hz),2.29(s,3H)
(b)7-氯-6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮的合成
将3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸(2.4g，10.95mmol)溶于三氟甲磺酸(4.8ml，54.70mmol)中，将反应混合物搅拌2.5小时。缓慢加入冰屑，所得混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到7-氯-6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(795.0mg，37％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(+):197(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(s,1H),7.01(s,1H),4.52(t,2H,J＝6.5Hz),2.84(t,2H,J＝6.5Hz),2.32(s,3H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯苯并二氢吡喃-4-酮的合成
重复中间体8-c的合成步骤，不同之处在于使用7-氯-6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(950.0mg，4.83mmol)，得到6-(溴甲基)-7-氯苯并二氢吡喃-4-酮(1.4g，87％)，为乳白色固体。
LC/MS ESI(+):275(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.10(s,1H),4.54-4.58(m,4H),2.82(t,2H,J＝6.5Hz)
(d)7-氯-4-氧代色烷-6-甲醛的合成
重复中间体8-d的合成步骤，不同之处在于使用6-(溴甲基)-7-氯苯并二氢吡喃-4-酮(1.3g，4.72mmol)，得到7-氯-4-氧代色烷-6-甲醛(660.0mg，66％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):211(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),8.50(s,1H),7.10(s,1H),4.64(t,2H,J＝6.5Hz),2.87(t,2H,J＝6.5Hz)
(e)4-氧代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
重复中间体8-d的合成步骤，不同之处在于使用7-氯-4-氧代色烷-6-甲醛(660.0mg，3.13mmol)，得到4-氧代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(580.0mg，71％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(+):263(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.74(s,1H),4.59(t,2H,J＝6.4Hz),3.87(s,3H),2.87(t,2H,J＝6.4Hz)
(f)4-羟基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
向4-氧代-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(810.0mg，3.09mmol)的EtOH(15.0ml)溶液中加入NaBH4(140.0mg，3.71mmol)。将反应混合物在26℃下搅拌2小时。加入H2O，过滤不溶的白色固体，得到4-羟基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(665.0mg，81％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):265(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.40(s,1H),5.55(m,1H),4.75-4.79(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.85(s,3H),2.02-2.09(m,1H),1.88-1.94(m,1H)
(g)4-氯-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
向4-羟基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(200.0mg，0.76mmol)的甲苯(3784.0μl)溶液中加入SOCl2(110.0μl，1.51mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物浓缩，不需纯化，得到4-氯-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(210.0mg，98％)，为白色无定形物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),5.72(t,1H,J＝3.4Hz),4.36-4.46(m,2H),3.86(s,3H),2.42-2.48(m,1H),2.26-2.31(m,1H)
(h)4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
将4-氯-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(80.0mg，0.28mmol)，吡唑(57.8mg，0.85mmol)和K2CO3(117.0mg，0.85mmol)三者的DMA(2829.0μl)溶液在60℃下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌。1小时后，将反应混合物在100℃下搅拌1小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(26.0mg，29％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(+):315(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H),7.61(d,1H,J＝1.5Hz),7.51(s,1H),7.37(s,1H),7.22(d,1H,J＝2.1Hz),6.25-6.26(m,1H),5.72(t,1H,J＝5.1Hz),4.31-4.37(m,1H),4.15-4.21(m,1H),3.92(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.40-2.48(m,1H)
(i)4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
向4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(25.0mg，0.08mmol)的THF(530.0μl)/H2O(265.0μl)中加入LiOHH2O(33.4mg，0.78mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温。加入1N-HCl，过滤不溶的白色固体，得到4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(17.0mg，71％)，为白色固体。
LC/MS ESI(-):299(M-1)
中间体16)4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
向2-吡咯烷酮(64.5μl，0.85mmol)的DMA(4.2ml)溶液中加入NaH(33.9mg，0.85mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟。加入4-氯-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(120.0mg，0.42mmol)，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至80℃。加入LiOHH2O(53.4mg，1.27mmol)并搅拌1小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(13.0mg，10％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(+):318(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMS-d6):δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),5.41-5.45(m,1H),4.27-4.40(m,2H),3.23-3.32(m,1H),2.95-3.01(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.10-2.19(m,1H),1.90-2.01(m,3H)
中间体17)4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)4-溴-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
将4-羟基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(210.0mg，0.79mmol)溶于CH2Cl2(3.9mL)中，加入PBr3(323.0mg，1.19mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到4-溴-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯固体化合物粗品(250.0mg，95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.54(s,1H),6.05-6.06(m,1H),4.54-4.57(m,2H),3.92(s,3H),2.39-2.45(m,2H)
(b)4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
将4-溴-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(300.0mg，0.91mmol)溶于DMA(9.1mL)中，并在室温下加入NaCN(90.0mg，1.83mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(39.0mg，15％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(+):274(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.56(s,1H),4.68(t,1H,J＝6.0Hz),4.31(t,2H,J＝5.2Hz),3.87(s,3H),2.29-2.39(m,2H)
(c)4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
将4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(39.0mg，0.14mmol)溶于THF/H2O(1.5mL，3/1v/v)，并加入LiOH·H2O(17.9mg，0.43mmol)。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(17.0mg，46％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):260(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.3(br,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),4.60(t,1H,J＝6.0Hz),4.22(t,2H,J＝5.2Hz),2.20-2.26(m,2H)
中间体18)4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
(a)4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯的合成
将4-溴-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(95.0mg，0.29mmol)溶于DMA(2.9mL)中。将混合物在60℃下搅拌3小时，并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝6:1)纯化，得到4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(50.0mg，60％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):290(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),4.77(t,1H,J＝4.1Hz),4.31-4.35(m,2H),3.93(s,3H),2.10-2.23(m,2H)
(b)4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸的合成
将4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸甲酯(15.0mg，0.05mmol)溶于THF/H2O(0.5mL，3/1v/v)，并加入LiOH·H2O(21.7mg，0.52mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌15小时，加入1N HCl(3.0mL)，用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-叠氮基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(10.0mg，70％)，为灰白色固体。
LC/MS ESI(-):274(M-1)
实施例1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺的合成
(a)2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺的合成
将2,6-二氯吡啶-4-胺(3.0g，18.40mmol)和4-氯苯酚(4.7g，36.80mmol)溶于环丁砜(96.0mL)中，加入K2CO3(5.1g，36.80mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌24小时，冷却至室温，加入H2O，并用EtOAc萃取。有机萃取液用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(2.5g，53％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):255(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,2H,J＝8.8Hz),7.12(d,2H,J＝8.8Hz),6.55(brs,2H),6.31(d,1H,J＝1.6Hz),5.93(d,1H,J＝1.6Hz)
(b)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺的合成
将1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-羧酸(190.0mg，0.61mmol)溶于CH2Cl2(6.1mL)中，加入DMF(1.2μL，0.01mmol)和(COCl)2(51.6μL，0.61mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，减压浓缩，得到1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰氯。向残余物中加入2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(155.0mg，0.61mmol)以及1,4-二恶烷(2.0mL)，将反应混合物在80℃下搅拌15小时，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺(166.0mg，50％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):550(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.87(brs,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.58(s,2H),7.45(dd,2H,J＝8.8,2.1Hz),7.22(s,1H),7.18(dd,2H,J＝8.8,2.1Hz),4.29(t,2H,J＝4.9Hz),3.82(t,2H,J＝4.6Hz),3.11(s,3H)
通过实施例1的合成路线合成实施例2～14的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表2
实施例15)N-(2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺的合成
(a)2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-胺的合成
向2,6-二氯吡啶-4-胺(200.0mg，1.23mmol)的环丁砜(4090.0μl)溶液中加入对甲酚(265.0mg，2.45mmol)和K2CO3(339.0mg，2.45mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌30小时。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用1N-NaOH和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，用ACN/乙醚/Hex固化，得到2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-胺(160.0mg，56％)，为浅棕色无定形物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,2H,J＝8.2Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.30(d,1H,J＝1.7Hz),5.81(d,1H,J＝1.7Hz),4.22(brs,2H),2.35(s,3H)
(b)N-(2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺的合成
重复实施例1-b的合成方法，不同之处在于使用2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-胺(41.3mg，0.18mmol)，得到N-(2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺(51.0mg，60％)。
LC/MS ESI(+):529(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.89(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,1H,J＝1.4Hz),7.58(s,1H),7.27(d,2H,J＝8.3Hz),7.21(d,1H,J＝1.4Hz),7.08(d,2H,J＝8.4Hz),4.81(m,1H),4.44-4.51(m,1H),4.29-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.32-2.34(m,4H)
通过实施例15的合成路线合成实施例16～42的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表3
实施例43和44)从外消旋-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺中分离(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺和(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]-7-甲酰胺
由实施例8得到的N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺(100.0mg，0.18mmol)的外消旋物通过制备型HPLC(Daicel Chiralpak IA，二氯甲烷/乙醇＝98/2，10.0mL/min，254nm，35℃)被分离，得到(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺(45.0mg，45％)和(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]-7-甲酰胺(44.0mg，44％)。
实施例43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺
LC/MS ESI(+):549(M+1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.96(s,1H),8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,2H,J＝8.80Hz),7.31(s,1H),7.27(d,2H,J＝8.80Hz),4.82(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.30-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.64(m,1H),2.29-2.39(m,1H).
HPLC:Daicel Chiralpak IA,0.46cm I.D.x 15cm L,二氯甲烷/乙醇＝98/2,1.0mL/min,254nm,35℃,tR＝3.08min.
实施例44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺
LC/MS ESI(+):549(M+1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.03(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.52(d,2H,J＝8.79Hz),7.31(s,1H),7.26(d,2H,J＝8.79Hz),4.82(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.64(m,1H),2.30-2.39(m,1H).
HPLC:Daicel Chiralpak IA,0.46cm I.D.x 15cm L,二氯甲烷/乙醇＝98/2,1.0mL/min,254nm,35℃,tR＝3.95min.
通过实施例43和44的合成路线合成实施例45至49的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表4
实施例50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺的合成
将7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4(1H)-羧酸叔丁酯(7.0mg，10.78μmol)溶于CH2Cl2(108.0μl)中，在20℃下加入TFA(300μl，3.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺(2.5mg，42％)，为白色无定形物。
实施例51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺(20.0mg，0.04mmol)的乙酸酐(1.0ml，10.58mmol)溶液中加入氧化铬(VI)(11.0mg，0.11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺(5.0mg，24％)，为白色无定形物。
LC/MS ESI(+):561(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),8.72(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.68(d,1H,J＝1.2Hz),7.52(d,2H,J＝8.8Hz),7.33(d,1H,J＝1.2Hz),7.26(d,2H,J＝8.8Hz),4.99(m,1H),3.17(s,3H),3.02-3.09(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.67(m,2H)
实施例52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺的合成
向4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酸(17.0mg，0.06mmol)的CH2Cl2(0.3ml)悬液中加入(COCl)2(9.6μl，0.11mmol)和DMF(0.4μl，5.66μmol)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，减压浓缩，得到4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7碳酰氯。向残余物中加入2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(28.9mg，0.11mmol)和1,4-二恶烷(0.3ml)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺(21.0mg，69％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):537(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.77(brs,1H),8.08(s,1H),7.74(d,1H,J＝2.0Hz),7.55(s,1H),7.43-7.48(m,4H),7.33(s,1H),7.16-7.20(m,3H),6.23-6.25(m,1H),5.80(t,1H,J＝6.2Hz),4.27-4.3(m,2H),2.31-2.43(m,2H)
通过实施例52的合成路线合成实施例53至55的化合物，这些化合物的数据列出如下。
表5
实施例56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺的合成
(a)1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯的合成
向1-溴-3-氯-5-硝基苯(7.2g，30.59mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(5.1g，30.59mmol)以及Na2CO3(9.7g，91.76mmol)三者的DME(120.0mL)/H2O(30.0mL)悬液中加入Pd(PPh3)4(1.8g，1.53mmol)。将反应混合物回流过夜。加入Pd(PPh3)4(0.7g，0.61mmol)并搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过NH-二氧化硅柱色谱(仅己烷)纯化，得到粗品1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(6.3g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(t,1H,J＝1.7Hz),8.11(t,1H,J＝1.8Hz),7.74(t,1H,J＝1.7Hz),5.30(s,1H),2.19(s,3H)
(b)1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯的合成
在1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(6.3g，22.14mmol)的乙醚(100.0mL)溶液中加入33wt％的HBr的ACN溶液(38.8mL，221.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。在冰浴下加入饱和NaHCO3水溶液，所得混合物用乙醚萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，正己烷:EtOAc＝19:1)纯化，得到1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(5.3g，62％，2步)，为乳白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(t,1H,J＝1.9Hz),8.13(t,1H,J＝1.9Hz),7.26(t,1H,J＝1.8Hz),2.21(s,6H)
(c)1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成
将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(2.0g，7.18mmol)和氯苯(10.9mL，0.11mol)溶于1,2-二氯乙烷(70.0mL)中，加入AlCl3(2.9g，21.54mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，加入H2O，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18-硅胶，0.1％甲酸的CH3CN溶液：0.1％甲酸的H2O溶液)纯化，得到1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(1.95g，88％)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(t,1H,J＝1.8Hz),7.99(t,1H,J＝1.9Hz),7.47(t,1H,J＝1.7Hz),7.29(d,2H,J＝8.5Hz),7.12(d,2H,J＝8.5Hz),1.70(s,6H)
(d)3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺的合成
将1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(1.95g，6.28mmol)溶于MeOH/THF/H2O(65.0mL，10/2/1v/v)，并在室温下加入Zn(6.17mg，94.3mmol)和NH4Cl(1.68g，31.4mmol)。将反应混合物在40℃下超声处理90分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，正己基：EtOAc＝9:1)纯化，得到3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺(1.49g，85％)，为黄色油状物。
LC/MS ESI(+):280(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(d,2H,J＝8.7Hz),7.14(d,2H,J＝8.7Hz),6.60(t,1H,J＝1.7Hz),6.50(t,1H,J＝1.9Hz),6.32(t,1H,J＝1.9Hz),3.64(s,2H),1.59(s,6H)
(e)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺的合成
重复实施例1-b的合成步骤，不同之处在于使用3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺(12.1mg，0.04mmol)，得到N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺(12.8mg，77％)，为白色固体。
LC/MS ESI(+):575(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.47(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.50(t,1H,J＝1.6Hz),7.39(d,2H,J＝8.6Hz),7.28(d,2H,J＝8.6Hz),7.03(m,1H),4.37(t,2H,J＝4.2Hz),3.91(t,2H,J＝4.4Hz),3.19(s,3H),1.66(s,6H).
实验实施例
对于上述实施例中制备的化合物，进行如下所示的实验。
实验实施例1)对STAT3和STAT1活性的抑制实验-通过报道基因测定
1-1)抑制STAT3活性的实验
将含有稳定操作的STAT3启动子的人前列腺癌细胞系(LNCaP稳定细胞系；质粒pSTAT3-TA-luc)在含有10％胎牛血清(FBS)(目录号SH30396，Thermo Scientific)和150μg/mL G-418溶液(目录号04 727 894 001，Roche)的RPMI1640培养基(目录号1875，LifeTechnologies)中培养。使用LNCaP稳定细胞系的报告基因测定是在含有3％DCC-FBS，不含G-418溶液的RPMI1640培养基中进行的。将LNCaP稳定细胞接种在两(2)个白色96孔板中，每个孔中具有30,000个细胞/50μL。将细胞在37℃，5％CO2下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将IL-6加入到每个孔中，终浓度为10ng/mL。用化合物和IL-6处理完成后，细胞在37℃，5％CO2下培养24小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。
分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20μL被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统(目录号E1501，Promega)，在PHERAstarTM酶标仪(BMGLABTECH)中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(目录号G7573，Promega)，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用PHERAstarTM酶标仪(BMG LABTECH)。不经0.1％DMSO和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1％DMSO和刺激的孔作为阳性对照。
1-2)抑制STAT1活性的实验
将含有稳定操作的STAT1启动子的人骨肉瘤细胞系(U2OS稳定细胞系；pGL4-STAT1-TA-luc)在含有10％FBS(目录号SH30396，Thermo Scientific)和1000μg/mL G418溶液(目录号04 727 894 001，Roche)的McCoy 5'A培养基(目录号16600，LifeTechnologies)中培养。使用U2OS稳定细胞系的报告基因测定在含有10％FBS，不含G-418溶液的McCoy 5'A培养基中进行。将U2OS稳定细胞接种在两(2)个白色96孔板中，每个孔中具有25,000个细胞/50μL。将细胞在37℃，5％CO2下培养24小时，然后用实施例中列出的化合物处理，所述化合物以不同浓度稀释。随后，将IFN-γ加入每个孔中，终浓度为50ng/mL。用化合物和IFN-γ处理完成后，细胞在37℃，5％CO2下培养8小时。在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。
分别用两个板中的一个进行荧光素酶测定和细胞存活测定。对于荧光素酶测定，除去96孔板中的液体培养基，然后向每个孔中加入20μL被动细胞裂解缓冲液。摇动板30分钟后，使用荧光素酶测定系统(目录号E1501，Promega)，在PHERAstarTM酶标仪(BMGLABTECH)中测量各孔的荧光素酶活性。对于细胞存活测定，将96孔板置于室温下30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(目录号G7573，Promega)，摇动10分钟以测定实施例中列出的化合物导致的细胞毒性，使用PHERAstarTM酶标仪(BMG LABTECH)。不经0.1％DMSO和刺激的孔被用作阴性对照，经受0.1％DMSO和刺激的孔作为阳性对照。
对实施例中列出的化合物对STAT3和STAT1的二聚化的抑制作用的评价结果示于如下表6中，其是通过STAT3和STAT1报告基因测定法得到的。
表6
如表6所示，本发明的化合物对STAT3蛋白的活性表现出优异的抑制作用，但对STAT1蛋白的活性几乎没有抑制作用。
实验实施例2)细胞生长抑制试验
本发明化合物对癌细胞生长的抑制作用的评价如下所示。包括胃癌细胞系(NCI-N87)和乳腺癌细胞系(MDA-MB-468)的癌细胞系在各供应商提供的方案下培养。实验中使用的每种类型的细胞通过TaliTM Image-based Cytometer(Life Technologies)准确计数，在96孔板中进行亚细胞培养。在96孔板中，NCI-N87为5000细胞/孔；MDA-MB-468为10,000细胞/孔，细胞用不同浓度稀释的实施例中列出的化合物处理。化合物处理完成后，NCI-N87细胞在37℃，5％CO2下培养96小时，MDA-MB-468细胞在37℃，空气中培养96小时。随后，在显微镜和药物沉淀下观察平板，并对各个发现进行了调查和记录。然后，将96孔板放置在室温下30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(目录号G7573，Promega)，摇动10分钟，然后使用PHERAstarTM酶标仪(BMG LABTECH)根据供应商的通用光度计方案进行测量。仅加入培养液不含细胞的孔用作阴性对照，含有0.1％DMSO代替实施例中列出的化合物的培养液的孔作为阳性对照。
实施例中制备的化合物对癌细胞生长的抑制作用的结果示于下表7～8中。
表7
表8
如表7～8所示，本发明的化合物对各种癌细胞的生长表现出优异的抑制作用。

Claims (17)

1.一种化合物，所述化合物选自由式(I)表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体组成的组：
其中
X1和X2各自独立地为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx”)-或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
Rs是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羧基-C1-6烷基、C2-7烯基、氨基或氨基C1-6烷基；
Rx'是卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氨基或被Rx”取代或未取代的3-至6-元杂环基；
RX”独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基或二C1-6烷基氨基-C1-6烷基；
Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝或-N＝；
Lx是饱和或不饱和的C1-4烃链，其链中不含或含有1至3个选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂基团，未被取代或被至少一个RX”部分取代；
A和B各自独立地为单环或双环的饱和或不饱和的C3-10碳环或5-至12-元杂环；
RC是＝O、＝NH、＝N(-C1-6烷基)，或＝N(-OH)；
RN是氢或C1-6烷基；
LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-或-C(＝CH2)-，其中m为0至3的整数，n为1至3的整数，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C1-6烯烃基；
RA是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
RB是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5-至10-元杂环基、5-至10-元杂环基-C1-6烷基、5-至10-元杂环基-C1-6烷氧基或5-至10-元杂环基氧基；
p为0～4的整数，当p为2以上时，RA部分彼此相同或不同；
q为0～4的整数，当q为2以上时，RB部分彼此相同或不同；以及
所述杂环基和杂环基部分各自独立地含有至少一个杂基团，所述杂基团选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Y和Z中的一者是-S-或-NH-，另一者是-CH＝；
Lx是链中不含或含有至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
X1和X2中的一者是-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(Rx)-或-N(-Rx')-，另一者是-C(-Rx”)(-Rx”)-,-N(-Rx”)-或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
Rs是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有至少一个选自N、S和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；以及
RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是链中不含或含有氧原子的饱和C1-3烃链，未被取代或被至少一个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
X1为-C(-Rx)(-Rx”)-、-C(-Rx')(-Rx”)-、或-N(Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-、-C(＝O)-、-N(-Rx”)-,或-O-；
Rx是
Xs是＝O或＝NH；
RX'是卤代C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、叠氮基或含有1至2个选自N和O杂原子的，未取代或被氧取代的5-至6-元杂环基；以及
RX”是氢、卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
A是苯或含有1至3个氮原子的5-至10-元杂芳基；
B是单环或双环的饱和或不饱和的C6-10碳环或5-至10-元杂环；
LB是-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-，其中m是0或1，RL和RL'各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-6烷基，或者RL和RL'连接在一起形成C2-5亚烷基；
RA是卤素、C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基或3-至6-元杂环基；
RB是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-10碳环基氧基或3-至10-元杂环基-C1-3烷氧基；以及
所述杂芳基、杂环和杂环基部分各自独立地含有1-3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-N(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-N(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是被一个或两个RX”部分取代的亚乙基，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；以及
RX”与权利要求1中限定的相同。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-N(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；以及
RX”与权利要求1中限定的相同。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-C(-Rx)(-Rx”)-；
X2是-O-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；以及
RX”与权利要求1中限定的相同。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-C(-Rx')(-Rx”)-；
X2是-O-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，以及
Rx'和RX”与权利要求1中限定的相同。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-或-C(＝O)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是乙烯，
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；以及
RX”与权利要求1中限定的相同。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-CH(-Rx)-；
X2是-C(-Rx”)(-Rx”)-；
Y是-CH＝；
Z是-S-；
Rc是＝O；
RN是氢；
Lx是-CH2-O-；
Rx是
Xs是＝O；
Rs是甲基；以及
RX”与权利要求1中限定的相同。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，
X1是-C(-Rx)(-Rx”)-或-N(Rx)-；
X2是-O-；
Y是-NH-；
Z是-CH＝；
RC是＝O；
RN是氢；
LX是丙烯；以及
RX和RX”与权利要求1中限定的相同。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；
2)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺；
3)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮杂-8-甲酰胺；
4)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二甲基-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；
5)7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-4(1H)-甲酸叔丁酯；
6)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-g]喹啉-2-甲酰胺；
7)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺；
8)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
9)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]氧杂-8-甲酰胺；
10)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
11)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
12)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-5,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-g]异色烯-2-甲酰胺；
13)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
14)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二氟-5-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
15)N-(2-氯-6-(对甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
16)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
17)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
18)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
19)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
20)N-(2-氯-6-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
21)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
22)N-(2-氯-6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
23)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
24)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
25)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
26)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
27)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
28)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
29)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
30)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
31)N-(2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
32)N-(2-氯-6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
33)N-(2-氯-6-(间甲苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
34)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
35)N-(2-氯-6-(5-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
36)N-(2-氯-6-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
37)N-(2-氯-6-(5-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
38)N-(2-氯-6-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
39)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
40)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
41)N-(2-氯-6-(2-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
42)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]-7-甲酰胺；
45)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
46)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
47)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
48)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
49)(S)-N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-g]喹喔啉-7-甲酰胺；
51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]噻吩-2-甲酰胺；
52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
53)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
54)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-甲酰胺；
55)4-叠氮基-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-g]色烯-7-羧酰胺；以及
56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]恶嗪-7-甲酰胺。
13.一种用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所限定的化合物作为活性成分。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，与STAT3蛋白激活相关的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放射性或化疗耐药性癌症、转移性癌症、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述与STAT3蛋白激活相关的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B-或T-细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、肝炎、炎症性肠病、克罗恩病、糖尿病、黄斑变性、人乳头状瘤病毒感染和结核病。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白激活相关的疾病的药物的用途。
17.一种用于预防或治疗哺乳动物中与STAT3蛋白激活相关的疾病的方法，其包括向哺乳动物施用权利要求1至12中任一项所限定的化合物。
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