TWI687423B - 雜環衍生物及其用途（二） - Google Patents
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Abstract
一種由式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可接受之鹽類或空間異構物，其對於STAT3蛋白活化具抑制作用，並可用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病。
Description
本發明相關於一種新穎之雜環化合物、其用於預防或治療與STAT蛋白，尤其是STAT3蛋白活化相關之疾病之用途，以及包含該化合物之醫藥組成物。
訊息傳遞子與轉錄活化子(STAT)蛋白為轉錄因子，其轉導各種來自胞外細胞介素和生長因子之訊號至核中。目前已知STAT蛋白有七種(7)亞型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b與STAT6)，一般係由約750-850個胺基酸組成。此外，STAT蛋白的每一種亞型含有數個保守結構域，其在發揮STAT蛋白功能方面扮演重要角色。特別的是，目前已報導STAT蛋白N-端至C-端有五個(5)結構域，包括捲曲-捲曲結構域、DNA結合結構域、連接子結構域、SH2結構域，以及反式激活結構域(TAD))。此外，自1998年起，已報導STAT1、STAT3、STAT4與STAT5之X-光晶體結構(Becker S et al.,Nature,1998,394；Vinkemeier U et al.,Science,1998,279；Chen X et al.,Cell,1998,93；
D.Neculai et al.,J.Biol.Chem.,2005,280)。一般而言，細胞介素與生長因子結合之受體可分為第I類與第II類。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等，會結合至第I類受體，而INF-α、INF-γ、IL-10等會結合至第II類受體(Schindler C et al.,Annu.Rev.Biochem.,1995,64；Novick D et al.,Cell,1994,77；Ho AS et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90)。其中，涉及STAT蛋白活化之細胞介素受體，可依據其細胞外結構域之結構形式分類為gp-130家族、IL-2家族、生長因子家族、干擾素家族，以及受體酪胺酸激酶家族。介白素-6家族細胞介素為代表性多功能細胞介素，其媒介各種生理活性。當介白素-6細胞介素結合至存在於細胞膜表面之IL-6受體時，它會吸引gp-130受體形成IL-6-gp-130受體複合物。同時，細胞內之JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3與Tyk2)會被召回至gp130之細胞內區域，而被磷酸化並活化。之後，潛在的細胞內STAT蛋白被吸引至受體，被JAK激酶磷酸化並活化。鄰近於STAT蛋白C-端SH2結構域之酪胺酸-705會被磷酸化，每一STAT蛋白單體之經活化酪胺酸-705會以相反方式結合至另一單體之SH2結構域，因而形成同元或異元二合體。該二合體會轉移至核內，並結合至特定DNA結合促進子上，以促進轉錄作用。經由轉錄過程，會產生各種與細胞增殖、存活、血管新生和免疫逃避有關之蛋白(Myc、細胞週期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、生存素、VEGF、HIF-1、免疫抑制劑等)(Stark et al.,Annu.Rev.Biochem.,1997,67；Levy
et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3)。
尤其是，STAT3蛋白已知在急性發炎反應及IL-6與EGF訊息傳遞路徑上扮演重要角色(Akira et al.,Cell,1994,76；Zhong et al.,Science,1994,264)。依據最近的臨床報告，在患有前列腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、頭頸癌等實體癌之病患體內，以及患有血液癌症如急性和慢性白血病、多發性骨髓瘤等之病患體內，STAT3蛋白會持續被活化。此外，已報導STAT3經活化之病患組存活率，明顯較低於STAT3未經活化之病患組存活率(Masuda et al.,Cancer Res.,2002,62；Benekli et al.,Blood,2002,99；Yuichi et al.,Int.J.Oncology,2007,30)。另一方面，STAT3被確認為小鼠胚胎幹細胞生長和維持之一必需因子，此研究使用STAT3剔除小鼠模型。另外，在組織特異性STAT3缺乏小鼠模型的研究表明，STAT3在細胞生長、細胞凋亡和細胞運動中具重要作用，具組織特異性(Akira et al.,Oncogene 2000,19)。此外，由於在各種癌細胞株中觀察到由反義STAT3誘發之細胞凋亡，因此STAT3被認為是一種有希望的新抗癌標的。STAT3也被認為是糖尿病、免疫相關疾病、C型肝炎、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染、非何杰金氏淋巴瘤、肺結核等患者的治療潛在目標。同時，在一些最近的文獻中報導，新辨識出的Th17細胞與各種自體免疫疾病有關(Jacek Tabarkiewicz et al.,Arch.Immunol.Ther.Exp.,2015,11)。根據這些報告，Th17細胞分化和功能的控制被認為是在相關疾病治療上的良好目
標。特別是，由於STAT3依賴性IL-6和IL-23訊息傳遞已知為Th17細胞分化的重要因素(Xuexian O.Yang et al.,J.Biol.Chem.,2007,282；Harris T J et al.,J.Immunol.,2007,179)，STAT3功能的抑制，預期可有效治療與Th17細胞相關之疾病，如系統性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、類風濕性關節炎、自體免疫性甲狀腺疾病、發炎性腸病、乾癬和乾癬性關節炎(Jacek Tabarkiewicz et al.,Arch.Immunol.Ther.Exp.,2015,11)。
最近，IL-6和IL-23抗體正進行與Th17細胞相關的關節炎與乾癬治療之臨床研究，並展現出臨床療效(Nishimoto N.et al.,Arthritis Rheum.,2004,50；Gerald G.et al.,N.Engl.J.Med.,2007,356)。這也證實抑制STAT3訊息傳遞是此類疾病的有效治療方法。
相反地，雖然具有與STAT3相同的細胞介素和生長因子細胞內反應路徑，STAT1卻會增加發炎及先天性與獲得性免疫，以抑制癌細胞增生或導致促凋亡反應，與STAT3不同(Valeria Poli et al.,Review,Landes Bioscience,2009)。
為了開發STAT3抑製劑，可以考慮下列方法：i)以IL-6/GP-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白磷酸化，ii)抑制經活化STAT3蛋白的二聚化，以及iii)抑制STAT3二聚體結合至核內DNA。小分子STAT3抑製劑目前正在開發中。尤其是，OPB-31121與OPB-51602正進行實體癌或血癌病患之臨床試驗，由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd進行。此外，
S3I-201(Siddiquee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104)、S3I-M2001(Siddiquee et al.,Chem.Biol.,2007,2)、LLL-12(Lin et al.,Neoplasia,2010,12)、Stattic(Schust et al.,Chem.Biol.2006,13)、STA-21(Song et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102)、SF-1-066(Zhang et al.,Biochem.Pharm.,2010,79)與STX-0119(Matsuno et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1)等，已報導在癌細胞生長抑制實驗與動物模式(體內異種移植模型)中皆具效果。此外，儘管已研究出模擬鄰近於SH2結構域結合位置之pY-705序列(STAT3)，或與JAK激酶結合之gp-130受體之胺基酸序列之胜肽化合物(Coleman et al.,J.Med.Chem.,2005,48)，但由於會有如溶解度與細胞膜穿透度等問題，此類胜肽化合物之發展仍未成功。
因此，本發明之一目標係提供一種新穎之雜環衍生物，用於抑制STAT3蛋白之活化。
本發明之另一目標係提供使用雜環衍生物，以預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之用途。
依據本發明之一觀點，係提供一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群：
其中
X1與X2每一者獨立地為-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-、-C(-Rx")(-Rx")-、-C(=O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx")-，或-O-；
Rx為
；
Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基，或胺基C1-6烷基；Rx'為鹵化C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、疊氮基、胺基，或3-6元雜環，未經取代或經Rx"取代；Rx"每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、胺甲醯基C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=或-N=；Lx為飽和或不飽和C1-4烴鏈，不含或含有選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成族群之1至3個雜基團於該鏈中，及未經取代或經至少一Rx"部分取代；A與B每一者獨立地為單環-或雙環-飽和或不飽和C3-10碳環或5-至12-元雜環；Rc為=O、=NH、=N(-C1-6烷基)或=N(-OH)；
RN為氫或C1-6烷基；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-C(=CH2)-，其中m為整數0至3，n為整數1至3，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C1-6伸烷基；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基，或3-至6-元雜環；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環、5-至10-元雜環-C1-6烷基、5-至10-元雜環-C1-6烷氧基，或5-至
10-元雜環-氧基；p為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該雜環與雜環部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
依據本發明之另一觀點，係提供使用一化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群，製造用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之藥物的用途。
依據本發明之又一觀點，係提供一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，包含作為活性成分之化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
依據本發明之又一觀點，係提供一種預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關之疾病之方法，其包含投予一化合物至哺乳動物中，該化合物選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
由上式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物，對於STAT3蛋白活化具絕佳之抑制效果，因此其可用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之
疾病。
本發明更進一步詳述如下。
在本發明之說明書中，術語“鹵素”係指氟、氯、溴或碘，除非另有指出。
術語“烷基”係指直線形或分支烴部分，除非另有指出。
術語“鹵化烷基"、"鹵化烷氧基"、"鹵化苯基”等，分別指經至少一鹵素取代之烷基、烷氧基與苯基。
術語“碳環”係指芳香性或非芳香性烴環，其為飽和或不飽和，以及單環或多環自由基。術語“碳環”係指“碳環”自由基，並包括術語“環烷基”與“芳基”。術語“環烷基”係指飽和烴類自由基，其可為單環或多環。術語“芳基”係指芳香烴環，其可為單環或多環。
術語“碳環"、"碳環基"、"環烷基”與“芳基”係指如單環或多環，具3至20個碳原子，並可分別稱之為“C3-20碳環”、“C3-20碳環”、“C3-20環烷基”與“C3-20芳基”。
術語“雜環”係指具至少一雜原子之芳香或非芳香環，其為飽和或不飽和，以及單環或多環。術語“雜環基”係指“雜環”自由基，其包括術語“雜環烷基”與“雜芳基”。
術語“雜環烷基”係指具至少一雜原子之飽和環自由基，其可為單環或多環。術語“雜芳基”係指具至少一雜原子之芳香環自由基，其可為單環或多環。
術語“雜原子”可選自N、O與S。
術語“雜環"、"雜環基"、"雜環烷基”與“雜芳基”係指如單環或多環，具3至20個雜原子及/或碳原子，且代表“3-至20-元雜環”、“3-至20-元雜環基”、“3-至20-元雜環烷基”，以及“3-至20-元雜芳基”。
術語“鏈”係指飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含任何雜原子於鏈上，如乙烯基、丙烯基、丁烯基與-CH2-CH=CH-；或飽和或不飽和C2-10烴鏈，含有至少一雜基團於鏈上，選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-NH-與-CH2-CH2-S(=O)2-CH2-O-，除非另有指出。該鏈可經至少一基團取代，該基團選自於由鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基組成之族群。
依據本發明之一觀點，係提供一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群：
其中X1與X2每一者獨立地為
-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-、-C(-Rx")(-Rx")-、-C(=O)-、-N(Rx)-、-N(-Rx')-、-N(-Rx")-，或-O-；
Rx為
；
Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基，或胺基C1-6烷基；Rx'為鹵化C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、疊氮基、胺基，或3-6元雜環，未經取代或經Rx"取代；Rx"每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、胺甲醯基C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=或-N=；Lx為飽和或不飽和C1-4烴鏈，不含或含有選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成族群之1至3個雜基團於該鏈中，以及未經取代或經至少一Rx"部分取代；A與B每一者獨立地為單環-或雙環-飽和或不飽和C3-10碳環或5-至12-元雜環；Rc為=O、=NH、=N(-C1-6烷基)或=N(-OH)；RN為氫或C1-6烷基；
LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-C(=CH2)-，其中m為整數0至3，n為整數1至3，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C1-6伸烷基；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基，或3-至6-元雜環；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環、5-至10-元雜環-C1-6烷基、5-至10-元雜環-C1-6烷氧基，或5-至10-元雜環-氧基；
p為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該雜環與雜環部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
在式(I)之一較佳實施例中，Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=；Lx為飽和C1-3烴鏈，不含或含有至少一選自於由O、N與S組成族群之雜原子於鏈上，以及未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；X1與X2之一者為-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-、-C(=O)-、-N(Rx)-或-N(-Rx')-，且另一者為-C(-Rx")(-Rx")-、-N(-Rx")-或-O-；
Rx為
；
Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基或鹵化C1-6烷基；Rx'為鹵化C1-6烷基、氰基、硝基、胺基、疊氮基或5-至6-元雜環，其含有至少一選自於由N、S與O組成族群之雜原子，以及未經取代或經側氧基取代；Rx"為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基，以及Rc、RN、A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為飽和C1-3烴鏈，不含或含有氧原子於鏈上，以及未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；X1為-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-或-N(Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-、-C(=O)-、-N(-Rx")-或-O-；
Rx為
；
Xs為=O或=NH；Rx'為鹵化C1-6烷基、氰基、硝基、胺基、疊氮基或5-至6-元雜環，其含有選自於N與O之1至2個雜原子，以及未經取代或經側氧基取代；Rx"為氫、鹵素、C1-6烷基，或C1-4烷氧基羰基；以及Rc、RN、A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；
LX為飽和C1-3烴鏈，不含或含有氧原子於鏈上，以及未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；X1為-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-或-N(Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-、-C(=O)-、-N(-Rx")-或-O-；
Rx為
；
Xs為=O或=NH；Rx'為鹵化C1-6烷基、氰基、硝基、胺基、疊氮基或5-至6-元雜環，其含有選自於N與O之1至2個雜原子，以及未經取代或經側氧基取代；Rx"為氫、鹵素、C1-6烷基，或C1-4烷氧基羰基；A為苯或5-至10-元雜芳基，含有1至3個氮原子；B為單環-或雙環-飽和或不飽和C6-10碳環或5-至10-元雜環；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-，其中m為0或1，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C2-5伸烷基；RA為鹵素、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基，或3-至6-元雜環；RB為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基氧基、C2-6烯基氧基、C3-10碳環基-氧基，或3-至10-元雜環-C1-3烷氧基；
以及該雜芳基、雜環與雜環部分之每一者係獨立地含有選自於由O、N與S組成族群之1至3個雜原子。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-N(-Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-或-N(-Rx")-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為經一或二個Rx"部分取代之乙烯，
Rx為
；
Xs為=O；Rs為甲基；Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-CH(-Rx)-；X2為-N(-Rx")-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；
Lx為乙烯；
Rx為
；
Xs為=O；Rs為甲基；Rx'''如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-C(-Rx)(-Rx")-；X2為-O-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；
Rx原
；
Xs為=O；Rs為甲基；Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-C(-Rx')(-Rx")-；X2為-O-；
Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；Rx'與Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-CH(-Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-或-C(=O)-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；
Rx為
；
Xs為=O；Rs為甲基；Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-CH(-Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-；
Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為-CH2-O-；
Rx為
；
Xs為=O；Rs為甲基；Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1為-C(-Rx)(-Rx")-或-N(Rx)-；X2為-O-；Y為-NH-；Z為-CH=；Rc為=O；RN為氫；Lx為丙烯；Rx與Rx"如同上式(I)所定義；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
本發明化合物之較佳範例列於下，其醫藥上可接受之鹽類與空間異構物亦包括於本發明範疇中：1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺
基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺；2)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺；3)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮雜環庚烷-8-羧醯胺；4)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧醯胺；5)第三-丁基7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4(1H)-羧酸酯；6)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧醯胺；7)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺；8)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；9)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]
呯-8-羧醯胺；10)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；
11)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；12)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,8-二氫-6H-噻吩并[3,2-g]異
唏-2-羧醯胺；13)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；14)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二氟-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；15)N-(2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；16)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；17)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；18)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；19)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；20)N-(2-氯-6-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；21)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；22)N-(2-氯-6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；
23)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；24)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；25)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；26)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；27)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；28)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；29)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；30)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；31)N-(2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；32)N-(2-氯-6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；33)N-(2-氯-6-(m-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；
34)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；35)N-(2-氯-6-(5-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；36)N-(2-氯-6-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；37)N-(2-氯-6-(5-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；38)N-(2-氯-6-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；39)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；40)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；41)N-(2-氯-6-(2-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；42)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；45)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲
基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；46)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；47)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；48)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；49)(S)-N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺；51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；53)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；54)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；55)4-疊氮基-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；以及56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧
醯胺。
上列化合物名稱係依據PerkinElmer之ChemBioDraw Ultra軟體(Version 13.0.0.3015)提供之命名法。
本發明係提供一種上式(I)代表之雜環衍生物之醫藥上可接受鹽類。醫藥上可接受鹽類應對於人體具低毒性，且不應對原始化合物的生物活性和物理化學性質有任何不利影響。醫藥上可接受的鹽類範例可包括可藥用游離酸與式(I)代表之鹼性化合物之酸加成鹽類、鹼金屬鹽類(鈉鹽等)與鹼土金屬鹽類(鉀鹽，等)、有機鹼與式(I)代表之羧酸形成之有機鹼加成鹽類、胺基酸加成鹽類等。
本發明之適當鹽類形式範例可為無機酸或有機酸鹽類，其中無機酸可為氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸、溴酸等，以及有機酸可為乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、葡糖酸、酒石酸、水楊酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、撲酸、天冬胺酸、麩胺酸等。可用於製備有機鹼加成鹽之有機鹼包括三(羥基甲基)甲基胺、二環己胺等。可用於製備胺基酸加成鹼之胺基酸包括天然胺基酸如丙胺酸與甘胺酸。
該鹽類可使用一般方法製備。例如，這些鹽類可經由將式(I)化合物溶解於水可混溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙酮，和1,4-二
烷中，加入游離酸或游離鹼，之後結晶該產物而製備。
此外，本發明的化合物可以具有不對稱碳中心，因此它們可以存在R或S形式、外消旋化合物、各自的對映體形式或混合物、各自的非對映體或混合物，及所有這些空間異構物與其混合物，皆屬於本發明範圍。
此外，本發明化合物亦包括式(I)代表之雜環衍生物之水合物或媒合物。水合物或媒合物可以已知方法製備，較佳為無毒和水溶性，尤佳為水或其上結合有1-5個分子醇類溶劑(特別是乙醇等)之水合物或媒合物。
本發明亦提供了一種使用選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成族群之一化合物，製造用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之藥物的用途。
此外，本發明提供一種預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關疾病之方法，其包含投予一化合物至哺乳動物中，該化合物選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
此外，本發明提供一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，包含作為活性成分之一化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
尤其是，與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由實體癌、血液學或血液癌症、放射或化學療法抵抗性癌症、轉移性癌症、發炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染和結核病組成之族群。
更特別的是，與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由乳癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、B或T細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、自體免疫性疾病，包括類風濕關節炎、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏症、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染，以及肺結核組成之族群。
尤其是，上式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可接受鹽類或空間異構物，對於STAT3蛋白活化具有絕佳之抑制效果，因此本發明亦提供一種抑制STAT3蛋白之組成物，其包含該化合物作為活性成分。
本發明之醫藥組成物，除了上式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可接受鹽類或空間異構物外，可更包括作為活性成分之一般無毒性醫藥上可接受之添加物，例如，載體、賦形劑、稀釋劑、佐劑等，依據一般方法配製為製劑。
本發明之醫藥組合物可配製成各種製劑形式，例如用於口服投藥之藥錠、藥片、粉劑、膠囊、糖漿或乳劑，或用於非經腸胃投藥如肌內、靜脈內或皮下注射等，較佳為用於口服投藥的製劑形式。
用於本發明醫藥組合物之添加劑範例可包括甜味劑、粘合劑、溶劑、溶助劑、潤濕劑、乳化劑、等張劑、吸收劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填料、調
味劑等。例如，可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘胺酸、二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃耆膠、海藻酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羰基甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯酮、氯化鈉、氯化鈣、橙香精、草莓香精、香草香料等。
本發明之醫藥組成物可配製為口服投藥製劑，藉由加入添加物至活性成分中，其中該添加物可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑等。
本發明之醫藥組成物可配製為口服投藥製劑，藉由加入添加物至活性成分中，其中該添加物可包括水、生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液類似物、醇類、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。
本發明化合物較佳可投藥之劑量範圍為0.1至2,000mg/日，以體重70kg之成人個體為基準。本發明化合物可每日投藥一次或分成數個劑量。本發明化合物的劑量可以根據健康狀況、年齡、體重、受試者性別、投藥途徑、疾病嚴重程度等而變化，且本發明範圍不受限於上述建議劑量。
範例
以下，本發明經由下列實施例而更具體地說明，
但這些僅用於說明目的，且本發明不限於此。
使用於下列範例之縮寫定義如下。
中間物1)1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸之合成
(a)2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛之合成
2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.49mmol)溶於濃H2SO4(6.0mL)中，於-15℃緩慢加入70% HNO3水溶液(0.8mL,6.49mmol)與濃H2SO4(0.8mL,14.92mmol)。反應混合物於-15℃攪拌2小時，並倒入冰水中。沉澱物過濾出，並溶於CH2Cl2，以飽和NaHCO3水溶液中和。有機萃取物以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：CH2Cl2=3：1)，得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g,91%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.21(s,1H),8.46(d,
1H,J=7.2Hz),6.88(d,1H,J=11.6Hz),4.06(s,3H)
(b)甲基6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g,6.43mmol)溶於無水DMF(16.0mL)中，加入甲基2-巰基乙酸酯(575.0μL,6.43mmol)與K2CO3(1.8g,12.80mmol)。反應混合物於80℃攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮，得甲基6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.5g)，為黃色固體，不需純化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H)
(c)甲基5-胺基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.3g,4.83mmol)溶於MeOH/H2O(44.0mL,10/1v/v)混合物中，於室溫下加入Zn(3.1g,65.30mmol)與NH4Cl(2.6g,53.40mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15小時，經矽藻土(Celite)過濾，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得甲基-5-胺基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.1g,93%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),3.94-3.96(m,5H),3.91(s,3H)
(d)甲基5-胺基-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基5-胺基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(500.0mg,4.83mmol)溶於CH2Cl2(40.0mL)中，於0℃加入1M BBr3之CH2Cl2溶液(6.7mL,6.74mmol)。反應混合物於
室溫下攪拌30分鐘，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基5-胺基-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(398.0mg,85%)，為灰色固體。
LC/MS ESI(+)：224(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.15(brs,1H),7.85(s,1H),7.15(s,1H),7.07(s,1H),4.86(brs,2H)3.82(s,3H)
(e)甲基2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯之合成
甲基5-胺基-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(85.0mg,0.38mmol)溶於無水DMF(3.8mL)，於室溫下加入1,2-二溴乙烷(215.0mg,1.14mmol)與K2CO3(116.0mg,0.83mmol)。反應混合物於75℃攪拌15小時，加入H2O，應以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(45.2mg,47%)，為灰色固體。
LC/MS ESI(+)：250(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.89(s,1H),7.26(s,1H),7.07(s,1H),6.16(s,1H),4.19(t,2H,J=4.6Hz),3.82(s,3H),3.30-3.32(m,2H)
(f)甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯
并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯之合成
甲基2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(69.0mg,0.27mmol)溶於CH2Cl2(2.7mL)中，於0℃滴加入CH3SO2Cl(28.0μL,0.36mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(42.3mg,46%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.63(s,1H),4.35(t,2H,J=4.3Hz),3.86-3.89(m,5H),3.17(s,3H)
(g)1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(42.0mg,0.12mmol)之外，得1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸(35.1mg,87%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：312(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.32(brs,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.60(s,1H),4.36(t,2H,J=4.7Hz),3.89(t,
2H,J=4.7Hz),3.18(s,3H)
中間物2)3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸之合成
(a)甲基5-(2-溴-2-甲基丙醯胺基)-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基5-胺基-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(110.0mg,0.49mmol)溶於DMA(5.0mL)中，加入2-溴-2-甲基丙醯基溴化物(73.0μL,0.59mmol)與DIPEA(258.0μL,1.47mmol)。反應混合於室溫下攪拌3小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基5-(2-溴-2-甲基丙醯胺基)-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(161.0mg,88%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：372(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.15(brs,1H),9.24(s,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),7.43(s,1H),3.85(s,3H),2.03(s,6H)
(b)甲基3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯之合成
甲基5-(2-溴-2-甲基丙醯胺基)-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(161.0mg,0.43mmol)溶於DMA(4.3mL)中，並加入K2CO3(132.0mg,0.95mmol)。反應混合物於60℃攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽
水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(112.0mg,89%)，為灰色固體。
LC/MS ESI(-)：290(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),8.14(s,1H),7.66(s,1H),7.46(s,1H),3.86(s,3H),1.44(s,6H)
(c)甲基3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯之合成
甲基3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(112.0mg,0.38mmol)溶於THF(4.0mL)，於0℃加入1M BH3-THF錯合物溶液(1.9mL,1.92mmol)。反應混合物於室溫下攪拌3小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(80.0mg,75%)，為灰色固體。
LC/MS ESI(+)：278(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.90(s,1H),7.23(s,1H),7.11(s,1H),6.26(brs,1H),3.83(s,3H)3.06(d,2H,J=2.3Hz),1.29(s,6H)
(d)甲基3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并
[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯之合成
甲基3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(65.0mg,0.88mmol)溶於吡啶(2.3mL)中，於0℃滴加入CH3SO2Cl(95.0μL,1.06mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(52.2mg,63%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：356(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSP-d 6)：δ 8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.56(s,1H),3.87(s,3H),3.67(s,2H),3.37(s,3H),1.36(s,6H)
(e)3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸酯(52.0mg,0.14mmol)作為起始材料外，得3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸(45.0mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.30(s,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.53(s,1H),3.66(s,2H),3.34(s,3H),
1.36(s,6H)
中間物3)1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸之合成
(a)甲基6-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基5-胺基-6-羥基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(126.0mg,0.56mmol)溶於吡啶中(2.8mL)，滴加入CH3SO2Cl(50.6μL,0.64mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基6-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(131.0mg,77%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：300(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.92(brs,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.43(s,1H),3.86(s,3H),2.99(s,3H)
(b)甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸酯之合成
甲基6-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(5.0mg,0.02mmol)作為起始材料，溶於DMA(160.0μL)中，並加入1,3-二溴丙烷(16.7mg,0.08mmol)與K2CO3(116.0mg,0.83mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純
化(矽膠，n-Hex：EtOAc=2：1)，得甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸酯(1.2mg,21%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),4.13-4.15(m,2H),3.89(s,3H),3.72-3.75(m,2H),3.09(s,3H),2.04-2.07(m,2H)
(c)1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸酯(42.0mg,0.12mmol)作為起始材料外，得1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
唑頻-8-羧酸(22.3mg,55%)。
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.52(brs,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),4.12-4.14(m,2H),3.73-3.75(m,2H),3.09(s,3H),1.99-2.07(m,2H)
中間物4)8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸之合成
(a)乙基5-(3-甲基丁-2-烯醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
乙基5-胺基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.5g,6.78
mmol)溶於吡啶(33.9mL)，加入3-甲基丁-2-烯醯氯(755.0μL,6.78mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得乙基5-(3-甲基丁-2-烯醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.3g,63%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.77(d,1H,J=8.7Hz),7.44(d,1H,J=8.6Hz),7.17(s,1H),5.74(s,1H),4.40(q,2H,J=7.1Hz),2.26(s,3H),1.93(s,3H),1.41(t,3H,J=7.1Hz)
(b)乙基8,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
乙基5-(3-甲基丁-2-烯醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.3g,4.29mmol)溶於CH2Cl2(42.9mL)中，於0℃加入AlCl3(1.7g,12.86mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得乙基8,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(250.0mg,19%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,1H),8.41(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),4.42(q,2H,J=7.1Hz),2.55(s,2H),1.59(s,6H),1.43(t,3H,J=7.1Hz)
(c)乙基8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
重複中間物15-c之合成流程，除了使用乙基8,8-二甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(217.0mg,0.72mmol)作為起始材料外，得乙基8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(56.0mg,27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),7.63(s,1H),6.88(s,1H),4.37(q,2H,J=7.1Hz),3.37(t,2H,J=5.8Hz),1.78(t,2H,J=5.8Hz),1.37-1.41(m,9H)
(d)乙基8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
重複中間物16-f之合成流程，除了使用乙基8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(56.0mg,0.19mmol)作為起始材料外，得乙基8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(57.0mg,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),4.40(q,2H,J=7.1Hz),3.90(t,2H,J=5.8Hz),2.92(s,3H),1.88(t,2H,J=5.8Hz),1.39-1.43(m,9H)
(e)8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用乙基8,8-
二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(57.0mg,0.16mmol)作為起始材料外，得8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸(52.0mg,80%)。
LC/MS ESI(+)：340(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),3.91(t,2H,J=5.8Hz),2.94(s,3H),1.89(t,2H,J=5.8Hz),1.43(s,6H)
中間物5)4-(第三-丁氧基羰基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸之合成
(a)4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛之合成
4-溴-2-氟苯甲醛(2.0g,9.85mmol)溶於濃H2SO4(5.2mL,98.50mmol)中，並於0℃加入60% HNO3(1.0mL,12.80mmol)。反應混合物攪拌4小時，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物使用i-Pr2O再結晶，得4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(900.0mg,37%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.31(s,1H),8.42(d,1H,J=6.4Hz),7.67(d,1H,J=9.0Hz)。
(b)甲基6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(5.0g,20.10mmol)溶於無水DMF(50.0mL)中，加入甲基2-巰基乙酸酯(2.1g,20.10mmol)與K2CO3(5.6g,40.30mmol)，之後於80℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。有機萃取物
以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(3.4g,53%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),3.98(s,3H)
(c)甲基6-胺基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(3.0g,9.49mmol)溶於DMSO(10.0ml)中，於室溫下加入Cu2O(830.0mg,10.40mmol)、疊氮化鈉(1.2g,18.90mmol)。混合物於100℃攪拌1小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基6-胺基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(1.6g,66%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：253(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.11(s,1H),7.44(s,1H),7.39(s,2H),3.33(s,3H)
(d)甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基6-胺基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(800.0mg,3.17mmol)溶於DMA(10.0mL)中，於室溫下加入Boc2O(831.0mg,3.81mmol)、DIPEA(1.6mL,9.51mmol)。混合物於100℃攪拌2小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃
鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(663.0mg,59%)，為米白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.59(s,1H),8.74(s,1H),8.32(s,1H),8.31(s,1H),3.91(s,3H),1.46(s,9H)
(e)甲基5-胺基-6-((第三-丁氧基羰基)胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(662.0mg,1.87mmol)溶於MeOH/H2O(20.0mL,9/1v/v)之混合溶劑中，加入Zn(18.7g,18.70mmol)與NH4Cl(1.0g,18.70mmol)，於30℃導入超音波反應15小時。反應混合物經矽藻土(Celite)過濾並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基5-胺基-6-((第三-丁氧基羰基)胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(633.0mg,104%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：323(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.21(s,1H),5.14(s,2H),3.85(s,3H),1.50(s,9H)
(f)甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基5-胺基-6-((第三-丁氧基羰基)胺基)苯并[b]
噻吩-2-羧酸酯(633.0mg,1.96mmol)溶於吡啶(9.8mL)中，於0℃緩慢加入甲烷磺基氯(168.0μL,2.16mmol)至其中。反應混合物回溫至室溫，之後攪拌3小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(694.0mg,88%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(-)：399(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.28(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),3.89(s,3H),3.02(s,3H),1.51(s,9H)
(g)4-(第三-丁基)7-甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4,7(1H)-二羧酸酯之合成
甲基6-((第三-丁氧基羰基)胺基)-5-(甲基磺醯胺基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(684.0mg,1.70mmol)溶於DMA(17.1mL)中，於室溫下緩慢加入1,2-二溴乙烷(963.0mg,5.12mmol)與K2CO3(472.0mg,3.42mmol)。混合物攪拌1小時，反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-(第三-丁基)7-甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4,7(1H)-二羧酸酯(495.0mg,68%)，為米白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.42(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),3.85-3.92(m,4H),3.89(s,3H),3.12(s,3H),1.51(s,9H)
(h)4-(第三-丁氧基羰基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸之合成
4-(第三-丁基)7-甲基1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4,7(1H)-二羧酸酯(495.0mg,1.16mmol)溶於THF/H2O(10.0mL,3/1v/v)中，加入LiOH．H2O(146.0mg,3.48mmol)。於室溫攪拌2小時後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物以H2O(1.0mL)稀釋，並以1N HCl酸化(pH 1-2)。沉澱物過濾出，得4-(第三-丁氧基羰基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸(422.0mg,88%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：411(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.47(brs,1H),8.37(s,1H),8.09(s,1H),,8.05(s,1H),3.83~3.92(m,4H),3.11(s,3H),1.50(s,9H)
中間物6)5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸之合成
(a)甲基(E)-6-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(0.4g,1.26mmol)溶於無水DMF(12.6ml)中，加入Pd(OAc)2(28.0mg,0.13mmol)、PPh3(66.0mg,0.25mmol)、TEA(0.4ml,
2.53mmol)與丙烯酸甲酯(0.6ml,6.33mmol)。反應混合物於130℃攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物以乙醚再結晶，得甲基(E)-6-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62(s,1H),8.16-8.22(m,2H),8.09(s,1H),6.43(d,1H,J=16.0Hz),4.00(s,3H),3.85(s,3H)
(b)甲基6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
(E)-甲基6-(3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(0.2g,0.62mmol)溶於無水MeOH(15.6mL)中，加入5% Pd-C(20.0mg,0.19mmol)。反應混合物注入H2氣體，並於25℃攪拌4天。殘餘物經矽藻土(Celite)過濾，並減壓濃縮，得甲基6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(100.0mg,61%)，為白色固體，不需純化。
LC/MS ESI(+)：262(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95(s,1H),7.80(brs,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),3.94(s,3H),3.11(t,2H,J=7.2Hz),2.69(t,2H,J=7.2Hz)
(c)甲基5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
甲基6-側氧基-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(100.0mg,0.38mmol)溶於THF(4.0mL)，於0℃加入1M BH3-THF錯合物(1.9mL,1.91mmol)溶液。反應混合物於室溫下攪拌3小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(65.0mg,69%)，為灰色固體。
LC/MS ESI(+)：248(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),7.40(s,1H),6.89(s,1H),3.91(s,3H),3.35(t,2H,J=5.3Hz),2.92(t,2H,J=6.3Hz),1.96-1.99(m,2H)
(d)甲基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯之合成
甲基5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(50.0mg,0.20mmol)溶於CH2Cl2(2.0mL)中，於0℃加入CH3SO2Cl(23.6μL,0.30mmol)與DIPEA(70.6μL,0.40mmol)。反應混合物攪拌3小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=2：1)，得甲基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(57.0mg,87%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：326(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H),7.99(s,1H),
7.63(s,1H),3.94(s,3H),3.87(t,2H,J=6.0Hz),2.99(t,2H,J=6.0Hz),2.90(s,3H),2.04-2.07(m,2H)
(e)5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸之合成
重複中間物5-h之合成流程，除了使用甲基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸酯(60.0mg,0.18mmol)外，得5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧酸(450.0mg,87%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：312(M+1)
中間物7)4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸之合成
(a)甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯之合成
未經純化第三-丁基7-(氯化羰基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4(1H)-羧酸酯(40.0mg,0.09mmol)溶於CH2Cl2/MeOH(1.6mL,1/1v/v)中，緩慢加入TFA(0.3mL)。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯(21.0mg,69%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：327(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.09(s,1H),7.00(s,1H),3.82(s,3H),3.67-3.69(m,
2H),3.43-3.45(m,2H),3.00(s,3H)
(b)甲基4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯之合成
甲基1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯(63.0mg,0.19mmol)溶於MeOH(1.9mL)中，於室溫下加入甲醛(76.0μL,0.96mmol)與氰基硼氫化鈉(36.4mg,0.57mmol)與AcOH(11.0μL,0.19mmol)。混合物攪拌15小時，反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液=70：30)，包括產物之分液合併並揮發，得甲基4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯(51.0mg,78%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.28(s,1H),3.84(s,3H),3.76(t,2H,J=5.3Hz),3.51(t,2H,J=5.3Hz),3.02(s,3H),3.01(s,3H)
(c)4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸之合成
甲基4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸酯(50.0mg,0.14mmol)溶於THF/H2O(1.5mL,3/1v/v)中，加入LiOH．H2O(18.4mg,0.44mmol)。於室溫下攪拌2小時，反應混合物減壓濃縮。殘餘物以H2O(1.0mL)稀釋，並以1N HCl酸化(pH 1-2)。沉澱物過濾出，
得4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧酸(42.0mg,88%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：327(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.02(brs,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.26(s,1H),3.76(t,2H,J=5.4Hz),3.50(t,2H,J=5.4Hz),3.01(s,3H),3.00(s,3H)
中間物8)4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯之合成
3-氯-4-甲基酚(3.0g,21.04mmol)溶於無水DMF(105.0mL)中，加入3-氯-1,1-二乙氧基丙烷(4.2g,25.20mmol)與K2CO3(8.7g,63.10mmol)。反應混合物於80℃攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=95：5)，得2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯(4.0g,69%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.16(d,1H,J=8.4Hz),6.91(d,1H,J=2.6Hz),6.71(dd,1H,J=8.4Hz,2.6Hz),4.75(t,1H,J=5.7Hz),4.1(t,2H,J=6.3Hz),3.66-3.73(m,2H),3.49-3.57(m,2H),2.29(s,3H),2.05-2.10(m,2H),1.22(t,6H,J=7.1Hz)。
(b)7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷之合成
甲烷亞磺酸鈉(4.5g,44.00mmol)溶於TFA(61.1
mL)中，並於0℃攪拌10分鐘。2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯(4.0g,14.66mmol)之CH2Cl2(12.2mL)溶液，加至反應混合物中，歷時1小時，並於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物以飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=9-10)，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：2)，得7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷(2.3g,60%)，為米白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36(s,1H),6.95(s,1H),4.40-4.46(m,1H),4.17-4.25(m,2H),2.83(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.31(s,3H).
(c)6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺基)
烷之合成
7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷(2.3g,8.63mmol)溶於無水1,2-二氯乙烷(86.0mL)中，加入N-溴琥珀醯亞胺(1.5g,8.63mmol)與AIBN(142.0mg,0.86mmol)。反應混合物於100℃回流15小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na.2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺基)
烷(2.5g,85%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(s,1H),7.00(s,1H),4.47-4.62(m,3H),4.25-4.31(m,1H),4.19-4.22(m,1H),2.87(s,3H),2.56-2.62(m,1H),2.34-2.43(m,1H)。
(d)7-氯-4-(甲基磺基)
烷-6-醛之合成
6-(溴甲基)-7-氯-4-(甲基磺基)
烷(2.5g,7.36mmol)溶於無水CH3CN(73.6mL)中，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(1.7g,14.72mmol)與分子篩(3.0g)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O至反應混合物中，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物以Et2O再結晶，得7-氯-4-(甲基磺基)
烷-6-醛(1.3g,64%)，為淡黃色固體。
LC/MS ESI(+)：275(M+1)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.32(s,1H),7.97(s,1H),7.03(s,1H),4.64-4.71(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.23(m,1H),2.99(s,3H),2.73-2.78(m,1H),2.30-2.34(m,1H)。
(e)甲基4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
7-氯-4-(甲基磺基)
烷-6-醛(300.0mg,1.09mmol)溶於無水DMF(10.0mL)中，加入甲基2-巰基乙酸酯(117.0μL,1.31mmol)與Cs2CO3(1.1g,3.28mmol)。反應混合物於80℃攪拌4小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物以CH2Cl2與Et2O再結晶，得甲基4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(200.0mg,56%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.57(s,1H),4.82(m,1H),4.45-4.50(m,1H),4.31-4.35(m,1H),3.88(s,3H),3.17(s,3H),2.59-2.69(m,1H),
2.26-2.37(m,1H)。
LC/MS ESI(+)：327(M+1)。
(f)4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
甲基4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(200.0mg,0.61mmol)溶於THF(4.0mL)/H2O(2.0mL)中，加入LiOH．H2O(257.0mg,6.13mmol)。反應混合物於60℃攪拌15小時，加入1N HCl(3.0mL)，並以CH2Cl2與MeOH萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮，得4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(140.0mg,73%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(-)：311(M-1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.34(bs,1H),8.06(s,2H),7.54(s,1H),4.82(m,1H),4.45-4.54(m,1H),4.30-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.74(m,1H),2.28-2.39(m,1H)。
中間物9)5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]
呯-8-羧酸之合成
(a)2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯之合成
重複中間物8-a之合成流程，除了使用3-氯-4-甲基酚(1.0g,7.01mmol)外，得2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯(1.8g,89%)，為無色液體。
LC/MS ESI(+)：287(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.09(d,1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=2.8Hz),6.69(dd,1H,J=8.6,2.8Hz),4.54(t,
1H,J=1.6Hz),3.93(t,2H,J=6.0Hz),3.62-3.70(m,2H),3.47-3.54(m,2H),2.28(s,3H),1.74-1.87(m,4H),1.21(t,6H,J=7.2Hz)
(b)8-氯-7-甲基-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯之合成
重複中間物8-b之合成流程，除了使用2-氯-4-(4,4-二乙氧基丁氧基)-1-甲基苯(1.8g,6.20mmol)外，得8-氯-7-甲基-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯(421.0mg,23%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：275(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(s,1H),7.10(s,1H),4.34-4.39(m,1H),4.16(t,1H,J=1.6Hz),3.71-3.77(m,1H),2.78(s,3H),2.64-2.70(m,1H),2.33(s,3H),2.22-2.29(m,1H),2.07-2.15(m,1H),1.82-1.89(m,1H)。
(c)7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯之合成
重複中間物8-c之合成流程，除了使用8-氯-7-甲基-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯(421mg,1.53mmol)外，得7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯(342.0mg,63%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：353(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(s,1H),7.15(s,1H),4.44(m,2H),4.39-4.44(m,1H),4.20(t,1H,J=1.6Hz),3.76-3.82(m,1H),2.78(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.28-2.38
(m,1H),2.09-2.18(m,1H),1.86-1.94(m,1H)
(d)8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯-7-醛之合成
重複中間物8-d之合成流程，除了使用7-(溴甲基)-8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯(342.0mg,0.97mmol)外，得8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯-7-醛(164.0mg,57%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：289(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.36(s,1H),7.89(s,1H),7.21(s,1H),4.55-4.59(m,1H),4.31(t,1H,J=1.6Hz),3.78-3.84(m,1H),2.79-2.84(m,4H),2.42-2.53(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.91-1.96(m,1H)。
(e)5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]
呯-8-羧酸之合成
重複中間物8-e之合成流程，除了使用8-氯-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫苯并[b]
呯-7-醛(164.0mg,0.57mmol)外，得5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]
呯-8-羧酸(116.0mg,62%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.48(s,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),4.80(t,1H,J=1.2Hz),4.33-4.39(m,1H),3.75-3.80(m,1H),2.89(s,3H),2.50-2.53(m,1H)2.18-2.27(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.75-1.88(m,1H)
中間物10)5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-乙基己基3-((5-溴-2-甲醯基苯基)硫基)丙酸酯之合成
4-溴-2-氟苯甲醛(3.0g,14.78mmol)之DMF(73.9ml)溶液中加入2-乙基己基3-巰基丙酸酯(3.7ml,16.26mmol)。反應混合物於40℃攪拌36小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得2-乙基己基3-((5-溴-2-甲醯基苯基)硫基)丙酸酯(4.2g,71%)，為淡棕色油狀物。
LC/MS ESI(+)：401(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.28(s,1H),7.70(d,1H,J=8.2Hz),7.57(d,1H,J=1.7Hz),7.46(dd,1H,J=8.2,1.7Hz),4.03-4.05(m,2H),3.24(t,2H,J=7.4Hz),2.72(t,2H,J=7.4Hz),1.32-1.40(m,3H),1.26-1.30(m,6H),0.90(t,6H,J=7.4Hz)
(b)2-乙基己基3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羥基甲基)苯基)硫基)丙酸酯之合成
4,4-二乙氧基丁-1-烯(503.0mg,3.49mmol)之9-硼雙環(3.3.1)壬烷(7.7ml,3.84mmol)溶液攪拌1小時並濃縮。殘餘物溶於苯(7.7ml)/EtOH(3.9ml)中。加入2N Na2CO3水溶液(35.0ml,6.98mmol)與Pd(PPh3)4(202.0mg,0.17mmol)，反應混合物於80℃，90分鐘。反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過
濾並濃縮。殘餘物經正相管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：15)，得2-乙基己基3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-甲醯基苯基)硫基)丙酸酯(695.0mg,85%)，為粗產物。在2-乙基己基3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-甲醯基苯基)硫基)丙酸酯(610.0mg,1.31mmol)之EtOH(6.5ml)溶液中加入NaBH4(64.3mg,1.70mmol)。反應混合物攪拌30分鐘。加入NH4Cl，所得混合物攪拌15分鐘，並經矽藻土過濾。濾液以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並濃縮。殘餘物經正相管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：3)，得殘餘物2-乙基己基3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羥基甲基)苯基)硫基)丙酸酯(550.0mg,90%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(d,1H,J=7.7Hz),7.24(d,1H,J=1.7Hz),7.07(d,1H,J=7.7Hz),4.74(d,2H,J=3.3Hz),4.49(t,1H,J=5.2Hz),4.00-4.02(m,2H),3.59-3.67(m,2H),3.44-3.52(m,2H),3.16(t,2H,J=7.2Hz),2.61(t,4H,J=7.1Hz),2.39(brs,1H),1.65-1.68(m,4H),1.51-1.57(m,2H),1.26-1.37(m,2H),1.26-1.31(m,4H),1.20(t,6H,J=7.1Hz),0.89(t,6H,J=7.1Hz)
(c)2-乙基己基3-((5-(甲基磺基)-3-((2,2,2-三氟乙醯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)丙酸酯之合成
甲烷亞磺酸鈉(359.0mg,3.52mmol)溶於TFA(9.8ml)中，反應混合物攪拌10分鐘。冷卻至0℃，滴加入2-乙基己基3-((5-(4,4-二乙氧基丁基)-2-(羥基甲基)苯基)
硫基)丙酸酯(550.0mg,1.17mmol)之CH2Cl2(1956.0μl)溶液，反應混合物於23℃攪拌1小時。反應混合物以EtOAc萃取，有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得3-((5-(甲基磺基)-3-((2,2,2-三氟乙醯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)丙酸酯(217.0mg,34%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(s,1H),7.26(s,1H),5.45(q,2H,J=20.8Hz),4.28(t,1H,J=5.1Hz),4.01-4.04(m,2H),3.20(t,2H,J=7.5Hz),2,87-2.93(m,1H),2.76-2.81(m,4H),2.65(t,2H,J=7.6Hz),2.47-2.52(m,1H),2.19-2.23(m,2H),1.75-1.86(m,1H),1.56-1.58(m,1H),1.29-1.39(m,8H),0.89(t,6H,J=7.4Hz)
(d)第三-丁基2-((3-(羥基甲基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯之合成
2-乙基己基3-((5-(甲基磺基)-3-((2,2,2-三氟乙醯氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)丙酸酯(150.0mg,0.27mmol)之DMF(2714.0μl)溶液中，於-60~-50℃加入1M第三-丁氧化鉀之THF溶液(543.0μl,0.54mmol)。反應混合物攪拌10分鐘。於-60~-50℃加入第三-丁基2-溴乙酸酯(42.1μl,0.29mmol)，反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得第三-丁基
2-((3-(羥基甲基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯(67.0mg,64%)，為白色非晶形。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(s,1H),7.26(s,1H),4.77(q,2H,J=32.7Hz),4.27(t,1H,J=5.9Hz),3.60(s,2H),2.83-2.89(m,1H),2.71-2.79(m,4H),2.49-2.55(m,1H),2.15-2.20(m,2H),1.73-1.46(m,1H),1.40(s,9H)
(e)第三-丁基2-((3-甲醯基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯之合成
第三-丁基2-((3-(羥基甲基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯(65.0mg,0.17mmol)之CH2Cl2溶液(1682.0μl)中加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(107.0mg,0.25mmol)。反應混合物於24℃攪拌1小時。反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮，得第三-丁基2-((3-甲醯基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯(71.0mg,110%)，為粗產物。該粗產物直接使用於下一步驟不需純化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.23(s,1H),8.04(s,1H),7.29(s,1H),4.31-4.34(m,1H),3.63(s,2H),2.92-2.99(m,1H),2.80-2.87(m,4H),2.52-2.57(m,1H),2.22-2.25(m,2H),1.77-1.82(m,1H),1.44(s,9H)
(f)第三-丁基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸酯之合成
在第三-丁基2-((3-甲醯基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-
四氫萘-2-基)硫基)乙酸酯(67.0mg,0.17mmol)之DMF溶液(1742.0μl)中加入Cs2CO3(85.0mg,0.26mmol)。反應混合物於80℃攪拌1小時。反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮，得第三-丁基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸酯(65.0mg,102%)為粗產物。該粗產物直接使用於下一步驟不需純化。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.66(s,1H),4.43-4.46(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.90-2.98(m,4H),2.53-2.59(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.17-2.19(m,1H),1.71-1.83(m,1H),1.61(s,9H)
(g)5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸之合成
第三-丁基5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸酯(65.0mg,0.18mmol)之CH2Cl2溶液(0.5ml)中加入TFA(0.5ml,6.53mmol)。反應混合物於24℃攪拌30分鐘。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸(30.0mg,55%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：309(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),4.80-4.82(m,1H),3.05(s,3H),2.91-3.02(m,2H),2.48-2.51(m,1H),2.19-2.23(m,2H),1.67-1.72(m,
1H)
中間物11)4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)甲基4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
在甲基4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(50.0mg,0.15mmol)之THF(1.0ml)/CH3CN(1.0ml)懸浮液中，加入NaH(30.6mg,0.77mmol)。1小時後，加入CH3I(0.1ml,1.53mmol)，反應混合物攪拌3天。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(29.0mg,56%)，為米白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：341(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),4.49-4.56(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.88(s,3H),3.00(s,3H),2.61-2.68(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.83(s,3H)
(b)4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
在甲基4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(27.0mg,0.08mmol)之THF(529.0μl)/H2O(264.0μl)懸浮液中，加入LiOHH2O(33.3mg,0.79mmol)。反應混合物於60℃攪拌1小時。反應混合物濃縮，
殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(20.0mg,77%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：325(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.49(s,1H),4.47-4.52(m,1H),4.18-4.22(m,1H),2.97(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.13-2.20(m,1H),1.81(s,3H)
中間物12)5-(甲基磺基)-5,8-二氫-6H-噻吩并[3,2-g]異
唏-2-羧酸之合成
(a)甲基2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯之合成
2-溴-4-甲基苯甲酸酯(4.6g,20.08mmol)溶於無水1,2-二氯乙烷(60.0ml)中，於室溫下加入N-溴琥珀醯亞胺(4.3g,24.10mmol)與AIBN(0.3g,2.01mmol)。混合物於90℃回流1小時，之後冷卻至室溫，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯(3.0g,48%)，為無色液體。
LC/MS ESI(+)：309(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.69(d,1H,J=1.6Hz),7.38(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),4.42(s,2H),3.94(s,3H)
(b)甲基2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸酯
之合成
乙醇醛縮二乙醇(1.6ml,12.14mmol)溶於無水THF(50.0ml)中，於0℃加入NaH(0.5g,13.25mmol)。混合物於0℃攪拌30分鐘。於0℃加入甲基2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯(3.4g,11.04mmol)之THF溶液(50.0ml)。混合物於0℃攪拌3小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得甲基2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸酯(1.7g,42%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.66(d,1H,J=1.2Hz),7.31-7.34(m,1H),4.67(t,1H,J=10.4,5.2Hz),4.59(s,2H),3.93(s,3H),3.68-3.75(m,2H),3.53-3.62(m,4H),1.23(t,6H,J=14.0,6.8Hz)
(c)4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯甲酸之合成
甲基2-溴-4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)苯甲酸酯(480.0mg,1.33mmol)溶於DMF(4.0ml)中，於室溫下加入甲烷硫醇鈉(466mg,6.64mmol)。混合物於80℃攪拌15小時，之後冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯甲酸(380.0mg,91%)，為無色液體。
LC/MS ESI(-)：313(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(d,1H,J=8.0Hz),7.30(s,1H),7.14(dd,1H,J=8.0,0.8Hz),4.70(t,1H,J=10.4,5.2Hz),4.65(s,2H),3.68-3.76(m,2H),3.55-3.63(m,4H),2.48(s,3H),1.24(t,6H,J=14.0,6.8Hz)
(d)(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯基)甲醇之合成
4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯甲酸(380.0mg,1.21mmol)溶於THF(12.0ml)中，於室溫下加入1.0M LiAlH4之THF溶液(1.2ml,1.20mmol)。混合物於室溫下攪拌1小時，並於0℃加入H2O。反應混合物經矽藻土(Celite)過濾，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯基)甲醇(280.0mg,77%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.26(m,1H),7.12-7.14(m,1H),4.75(brs,2H),4.66(t,1H,J=10.4,5.2Hz),4.58(s,2H),3.66-3.74(m,2H),3.51-3.61(m,4H),2.50(s,3H),2.08(brs,1H),1.22(t,6H,J=14.0,7.2Hz)
(e)(4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-基)甲醇之合成
甲烷亞磺酸鈉(285.0mg,2.80mmol)溶於TFA(7.5ml)中，並於室溫下攪拌30分鐘。於室溫下緩慢加入(4-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-2-(甲基硫基)苯基)甲醇
(280.0mg,0.93mmol)之CH2Cl2溶液(1.5ml)。混合物於室溫下攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。混合物溶於THF(4.0ml)/MeOH(1.0ml)/H2O(1.0ml)中，並於室溫下加入LiOHH2O(223.0mg,932.00mmol)。混合物於室溫下攪拌30分鐘，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮，得(4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-基)甲醇(208.0mg,77%)%)，為無色液體。
LC/MS ESI(-)：287(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(s,1H),6.91(s,1H),4.86-4.91(m,2H),4.70-4.80(m,3H),3.97-4.01(m,1H),3.87-3.88(m,1H),2.67(s,3H),2.50(s,3H)
(f)4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-醛之合成
(4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-基)甲醇(208.0mg,0.72mmol)溶於CH2Cl2(7.0ml)中，於室溫下加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(398.0mg,0.94mmol)。混合物於室溫下攪拌30分鐘，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-醛(150.0mg,72%)，為無色液體。
LC/MS ESI(+)：287(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.16(s,1H),8.10(s,1H),7.00(s,1H),4.93-4.97(m,2H),4.80-4.84(m,1H),4.02-4.06
(m,1H),3.94-3.95(m,1H),2.69(s,3H),2.48(s,3H)
(g)5-(甲基磺基)-5,8-二氫-6H-噻吩并[3,2-g]異
唏-2-羧酸之合成
4-(甲基磺基)-7-(甲基硫基)異
烷-6-醛(150.0mg,0.52mmol)、氧化鎂(21.1mg,0.52mmol)與2-氯乙酸(990.0mg,10.48mmol)之混合物，係於110℃攪拌16小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得5-(甲基磺基)-5,8-二氫-6H-噻吩并[3,2-g]異
唏-2-羧酸(50.0mg,30%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：311(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.91-5.08(m,3H),4.07-4.11(m,2H),2.66(s,3H)
中間物13)4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷之合成
7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷(850.0mg,3.26mmol)溶於THF(30.0mL)中，於-78℃緩慢加入LDA(2.6mL,3.91mmol)，並攪拌0.5小時。加入NFS(2.3g,7.17mmol)，之後於-78℃攪拌3小時。反應以H2O中止，反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：
EtOAc=85：15)，得7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷(600.0mg,66%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.53(s,1H),6.97(s,1H),4.59-4.65(m,1H),4.28-4.35(m,1H),3.05(s,3H),2.72-2.80(m,1H),2.49-2.56(m,1H),2.33(s,3H)
(b)6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷之合成
重複中間物8-c之合成流程，除了使用7-氯-4-氟-6-甲基-4-(甲基磺基)
烷(500.0mg,1.79mmol)外，得6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷(520.0mg,81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.75(s,1H),7.01(s,1H),4.67-4.68(m,1H),4.56(q,2H,J=10.4,21.1Hz),4.35-4.41(m,1H),3.06(s,3H),2.74-2.82(m,1H),2.49-2.60(m,1H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷之合成
重複中間物8-d之合成流程，除了使用6-(溴甲基)-7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷(400.0mg,1.11mmol)外，得7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷-6-醛(225.0mg,68%)。
LC/MS ESI(+)：293(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.32(s,1H),8.20(s,1H),7.04(s,1H),4.73-4.80(m,1H),4.49-4.55(m,1H),3.09(s,3H),2.86-2.93(m,1H),2.47-2.59(m,1H)
(d)4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
7-氯-4-氟-4-(甲基磺基)
烷-6-醛(210.0mg,0.71
mmol)溶於無水DMF(7.1mL)中，加入甲基2-巰基乙酸酯(114.0mg,1.07mmol)與Cs2CO3(514.0mg,1.57mmol)，之後於80℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(72.0mg,30%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(-)：329(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.47(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.66(s,1H),4.53-4.56(m,1H),4.40-4.44(m,2H),2.95-2.97(m,2H),2.64-2.67(m,2H)
中間物14)8,8-二氟-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮之合成
在6-氯-7-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘(700.0mg,2.71mmol)之醋酸酐溶液中(5114.0μl,54.10mmol)，於0℃加入氧化鉻(VI)(812.0mg,8.12mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(430.0mg,58%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：273(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(s,1H),7.40(s,1H),4.31-4.33(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.93(s,3H),2.86-2.91(m,1H),2.64-2.71(m,1H),2.51-2.60(m,1H),2.47(s,3H)
(b)7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘之合成
7-氯-6-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(430.0mg,1.58mmol)之DAST懸浮液(2.0ml,15.14mmol)於65℃攪拌至隔日。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘(186.0mg,40%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：293(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.60(s,1H),4.22-4.26(m,1H),2.77(s,3H),2.65-2.73(m,1H),2.51-2.62(m,2H),2.43(s,3H),2.23-2.35(m,1H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘之合成
7-氯-1,1-二氟-6-甲基-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘(150.0mg,0.51mmol)與N-溴琥珀醯亞胺(109.0mg,0.61mmol)之1,2-二氯乙烷溶液中(2545.0μl)，加入AIBN(8.4mg,0.05mmol)。反應混合物於80℃攪拌1小時。反應混合物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=5：1)，得6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘(105.0mg,55%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：371(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(s,2H),4.55-4.64(m,2H),4.25-4.29(m,1H),2.82(s,3H),2.68-2.73(m,1H),2.56-2.59(m,2H),2.27-2.34(m,1H)
(d)3-氯-5,5-二氟-8-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醛之合成
6-(溴甲基)-7-氯-1,1-二氟-4-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫萘(105.0mg,0.28mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(49.4mg,0.42mmol)與分子篩(4Å)之CH3CN懸浮液(2.8ml)，於25℃攪拌1小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得3-氯-5,5-二氟-8-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醛(60.0mg,69%)，為淡棕色非晶形。
LC/MS ESI(-)：307(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.49(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),4.30-4.33(m,1H),2.92(s,3H),2.83-2.87(m,1H),2.68-2.75(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.34-2.39(m,1H)
(e)8,8-二氟-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸之合成
3-氯-5,5-二氟-8-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醛(58.0mg,0.19mmol)與Cs2CO3(122.0mg,0.38mmol)之DMF溶液中(939.0μl)，加入甲基硫基乙醇酸酯(18.5μl,0.21mmol)。反應混合物於80℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至60℃、加入LiOHH2O(79.0mg,1.88mmol)，並攪拌1小時。
反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得8,8-二氟-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧酸(33.0mg,51%)，為米白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：345(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMS-d6)：δ 8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),4.89-4.90(m,1H),3.17(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.32-2.42(m,2H)
中間物15)4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸之合成
2-氯-4-(3,3-二乙氧基丙氧基)-1-甲基苯(3.0g,11.00mmol)之THF(27.5ml)/H2O(27.5ml)溶液中，加入oxone(10.1g,33.00mmol)。反應混合物於25℃攪拌至隔日並過濾。濾液以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮，得3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸(2.4g,100%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(-)：213(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11(d,1H,J=8.4Hz),6.92(d,1H,J=2.5Hz),6.73(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),4.21(t,2H,J=6.2Hz),2.84(t,2H,J=6.2Hz),2.29(s,3H)
(b)7-氯-6-甲基
-4-酮之合成
3-(3-氯-4-甲基苯氧基)丙酸(2.4g,10.95mmol)溶於三氟甲烷磺酸(4.8ml,54.70mmol)中，反應混合物攪拌
2.5小時。緩慢加入冰片(Ice chip)，所得混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得7-氯-6-甲基
-4-酮(795.0mg,37%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：197(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(s,1H),7.01(s,1H),4.52(t,2H,J=6.5Hz),2.84(t,2H,J=6.5Hz),2.32(s,3H)
(c)6-(溴甲基)-7-氯
-4-酮之合成
重複中間物8-c之合成流程，除了使用7-氯-6-甲基
-4-酮(950.0mg,4.83mmol)外，得6-(溴甲基)-7-氯
-4-酮(1.4g,87%)，為象牙色固體。
LC/MS ESI(+)：275(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(s,1H),7.10(s,1H),4.54-4.58(m,4H),2.82(t,2H,J=6.5Hz)
(d)7-氯-4-側氧基
烷-6-醛之合成
重複中間物8-d之合成流程，除了使用6-(溴甲基)-7-氯
-4-酮(1.3g,4.72mmol)外，得7-氯-4-側氧基
烷-6-醛(660.0mg,66%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：211(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.34(s,1H),8.50(s,1H),7.10(s,1H),4.64(t,2H,J=6.5Hz),2.87(t,2H,J=6.5Hz)
(e)甲基4-側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
重複中間物8-d之合成流程，除了使用7-氯-4-側氧基
烷-6-醛(660.0mg,3.13mmol)外，得4-側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(580.0mg,71%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：263(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),8.26(s,1H),7.74(s,1H),4.59(t,2H,J=6.4Hz),3.87(s,3H),2.87(t,2H,J=6.4Hz)
(f)甲基4-羥基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(810.0mg,3.09mmol)之EtOH溶液中(15.0ml)，加入NaBH4(140.0mg,3.71mmol)。反應混合物於26℃攪拌2小時。加入H2O，不溶之白色固體過濾出，得甲基4-羥基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(665.0mg,81%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：265(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.40(s,1H),5.55(m,1H),4.75-4.79(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.85(s,3H),2.02-2.09(m,1H),1.88-1.94(m,1H)
(g)甲基4-氯-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-羥基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(200.0mg,0.76mmol)之甲苯溶液(3784.0μl)中，加
入SOCl2(110.0μl,1.51mmol)。反應混合物於60℃攪拌2小時。冷卻後，反應混合物濃縮，得甲基4-氯-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(210.0mg,98%)，為白色非晶形，不需純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),5.72(t,1H,J=3.4Hz),4.36-4.46(m,2H),3.86(s,3H),2.42-2.48(m,1H),2.26-2.31(m,1H)
(h)甲基4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-氯-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(80.0mg,0.28mmol)、吡唑(57.8mg,0.85mmol)與K2CO3(117.0mg,0.85mmol)之DMA溶液(2829.0μl)，於60℃攪拌1小時，之後於80℃攪拌。1小時後，反應混合物於100℃攪拌1小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(26.0mg,29%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：315(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.87(s,1H),7.61(d,1H,J=1.5Hz),7.51(s,1H),7.37(s,1H),7.22(d,1H,J=2.1Hz),6.25-6.26(m,1H),5.72(t,1H,J=5.1Hz),4.31-4.37(m,1H),4.15-4.21(m,1H),3.92(s,3H),2.56-2.64(m,1H),2.40-2.48(m,1H)
(i)4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏
-7-羧酸之合成
甲基4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(25.0mg,0.08mmol)之THF(530.0μl)/H2O(265.0μl)懸浮液中，加入LiOHH2O(33.4mg,0.78mmol)。反應混合物於60℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫。加入1N-HCl，不溶之白色固體過濾出，得4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(17.0mg,71%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：299(M-1)
中間物16)4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
2-吡咯啶酮(64.5μl,0.85mmol)之DMA溶液(4.2ml)中加入NaH(33.9mg,0.85mmol)。反應混合物於100℃攪拌30分鐘。加入甲基4-氯-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(120.0mg,0.42mmol)，並攪拌1小時。反應混合物冷卻至80℃。加入LiOHH2O(53.4mg,1.27mmol)，並攪拌1小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(13.0mg,10%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMS-d6)：δ 7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),5.41-5.45(m,1H),4.27-4.40(m,2H),3.23-3.32(m,1H),2.95-3.01(m,1H),2.36-2.43(m,2H),
2.10-2.19(m,1H),1.90-2.01(m,3H)
中間物17)4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)甲基4-溴-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-羥基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(210.0mg,0.79mmol)溶於CH2Cl2(3.9mL)中，加入PBr3(323.0mg,1.19mmol)。於室溫下攪拌2小時，反應混合物減壓濃縮，得粗固體化合物甲基4-溴-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(250.0mg.95%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.54(s,1H),6.05-6.06(m,1H),4.54-4.57(m,2H),3.92(s,3H),2.39-2.45(m,2H)
(b)甲基4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-溴-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(300.0mg,0.91mmol)溶於DMA(9.1mL)中，於室溫下加入NaCN(90.0mg,1.83mmol)。混合物於60℃攪拌2小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(39.0mg,15%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：274(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.56(s,1H),4.68(t,1H,J=6.0Hz),4.31(t,2H,J=5.2Hz),3.87(s,3H),2.29-2.39(m,2H)
(c)4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
甲基4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(39.0mg,0.14mmol)溶於THF/H2O(1.5mL,3/1v/v)中，加入LiOH．H2O(17.9mg,0.43mmol)。於室溫下攪拌15小時後，反應混合物減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得甲基4-氰基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(17.0mg,46%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：260(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.3(br,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),4.60(t,1H,J=6.0Hz),4.22(t,2H,J=5.2Hz),2.20-2.26(m,2H)
中間物18)4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
(a)甲基4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯之合成
甲基4-溴-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(95.0mg,0.29mmol)溶於DMA(2.9mL)中。混合物於60℃攪拌3小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層
析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=6：1)，得甲基4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(50.0mg,60%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),4.77(t,1H,J=4.1Hz),4.31-4.35(m,2H),3.93(s,3H),2.10-2.23(m,2H)
(b)4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸之合成
甲基4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸酯(15.0mg,0.05mmol)溶於THF/H2O(0.5mL,3/1v/v)中，加入LiOH．H2O(21.7mg,0.52mmol)。反應混合物於60℃攪拌15小時，加入1N HCl(3.0mL)，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮，得4-疊氮基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(10.0mg,70%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(-)：274(M-1)
範例1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺之合成
(a)2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺之合成
2,6-二氯吡啶-4-胺(3.0g,18.40mmol)與4-氯酚(4.7g,36.80mmol)溶於環丁碸(96.0mL)中，加入K2CO3(5.1g,36.80mmol)。反應混合物於160℃攪拌24小時，冷卻至
室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以1N NaOH水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(2.5g,53%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：255(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.45(d,2H,J=8.8Hz),7.12(d,2H,J=8.8Hz),6.55(brs,2H),6.31(d,1H,J=1.6Hz),5.93(d,1H,J=1.6Hz)
(b)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺之合成
1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧酸(190.0mg,0.61mmol)溶於CH2Cl2(6.1mL)中，加入DMF(1.2μL,0.01mmol)與(COCl)2(51.6μL,0.61mmol)。反應混合物於25℃攪拌2小時並減壓濃縮，得1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羰基氯。在該殘餘物中，加入2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(155.0mg,0.61mmol)與1,4-二
烷(2.0mL)，反應混合物於80℃攪拌15小時並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺(166.0mg,50%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：550(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.87(brs,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.58(s,2H),7.45(dd,2H,J=8.8,2.1Hz),7.22(s,1H),7.18(dd,2H,J=8.8,2.1Hz),4.29(t,2H,J=4.9Hz),3.82(t,2H,J=4.6Hz),3.11(s,3H)
範例2至14之化合物係經由範例1之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例15)N-(2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺之合成
(a)2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-胺之合成
在2,6-二氯吡啶-4-胺(200.0mg,1.23mmol)之環丁碸溶液(4090.0μl)中加入p-甲酚(265.0mg,2.45mmol)與K2CO3(339.0mg,2.45mmol)。反應混合物於160℃攪拌30小時。反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以1N-NaOH與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，並以ACN/醚/Hex固化，得2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-胺(160.0mg,56%)，為淡棕色非晶形。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.17(d,2H,J=8.2Hz),7.00(d,2H,J=8.5Hz),6.30(d,1H,J=1.7Hz),5.81(d,1H,J=1.7Hz),4.22(brs,2H),2.35(s,3H)
(b)N-(2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺
基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-胺(41.3mg,0.18mmol)，得N-(2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺(51.0mg,60%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：529(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.89(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,1H,J=1.4Hz),7.58(s,1H),7.27(d,2H,J=8.3Hz),7.21(d,1H,J=1.4Hz),7.08(d,2H,J=8.4Hz),4.81(m,1H),4.44-4.51(m,1H),4.29-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.32-2.34(m,4H)
範例16至42之化合物係經由範例15之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例43與44)自rac-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二
氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺分離出(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺與(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺
由範例8所得之N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺之外消旋物(100.0mg,0.18mmol)，係經製備級HPLC(Daicel Chiralpak IA，二氯甲烷/乙醇=98/2，10.0mL/min，254nm，35℃)分離為(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺(45.0mg,45%)，與(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺(44.0mg,44%)。
範例43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺
LC/MS ESI(+)：549(M+1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：10.96(s,1H),8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,2H,J=8.80Hz),7.31(s,1H),7.27(d,2H,J=8.80Hz),4.82(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.30-4.34(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.64(m,1H),2.29-2.39(m,1H)。
HPLC：Daicel Chiralpak IA,0.46cm I.D. x 15cm L,二氯甲烷/乙醇=98/2,1.0mL/min,254nm,35℃,tR=3.08分
鐘。
範例44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺
LC/MS ESI(+)：549(M+1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：11.03(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.52(d,2H,J=8.79Hz),7.31(s,1H),7.26(d,2H,J=8.79Hz),4.82(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.16(s,3H),2.60-2.64(m,1H),2.30-2.39(m,1H).
HPLC：Daicel Chiralpak IA,0.46cm I.D. x 15cm L,二氯甲烷/乙醇=98/2,1.0mL/min,254nm,35℃,tR=3.95分鐘。
範例45至49之化合物係經由範例43與44之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺之合成
第三-丁基7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4(1H)-羧酸酯(7.0mg,10.78μmol)溶於CH2Cl2(108.0μl)中，於20℃加入TFA(300μl,3.89mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻
吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺(2.5mg,42%)，為白色非晶形。
範例51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺之合成
N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺(20.0mg,0.04mmol)之醋酸酐溶液(1.0ml,10.58mmol)中，於0℃加入氧化鉻(VI)(11.0mg,0.11mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺(5.0mg,24%)，為白色非晶形。
LC/MS ESI(+)：561(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.14(s,1H),8.72(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.68(d,1H,J=1.2Hz),7.52(d,2H,J=8.8Hz),7.33(d,1H,J=1.2Hz),7.26(d,2H,J=8.8Hz),4.99(m,1H),3.17(s,3H),3.02-3.09(m,1H),2.79-2.83(m,1H),2.61-2.67(m,2H)
範例52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺之合成
在4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧酸(17.0mg,0.06mmol)之CH2Cl2(0.3ml)懸浮液中，加入(COCl)2(9.6μl,0.11mmol)與DMF(0.4μl,5.66μmol)。反應混合物於40℃攪拌1小時，並減壓濃縮，
得4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羰基氯。在殘餘物中，加入2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(28.9mg,0.11mmol)與1,4-二
烷(0.3ml)。反應混合物於80℃攪拌至隔日。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺(21.0mg,69%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：537(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.77(brs,1H),8.08(s,1H),7.74(d,1H,J=2.0Hz),7.55(s,1H),7.43-7.48(m,4H),7.33(s,1H),7.16-7.20(m,3H),6.23-6.25(m,1H),5.80(t,1H,J=6.2Hz),4.27-4.3(m,2H),2.31-2.43(m,2H)
範例53至55之化合物係經由範例52之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺之合成
(a)1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯之合成
在1-溴-3-氯-5-硝基苯(7.2g,30.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二
環戊硼烷(5.1g,30.59mmol)與Na2CO3(9.7g,91.76mmol)之DME(120.0mL)/H2O(30.0mL)懸浮液中，加入Pd(PPh3)4(1.8g,1.53mmol)。反應混合物回流至隔日。加入更多Pd(PPh3)4(0.7g,0.61mmol)，並攪拌4小時。冷卻至室溫後，反應混合物經矽藻土過濾。濾液濃縮，殘餘物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經NH-矽膠管柱層析法純化(僅使用己烷)，得1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(6.3g)，為粗黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19(t,1H,J=1.7Hz),8.11(t,1H,J=1.8Hz),7.74(t,1H,J=1.7Hz),5.30(s,1H),2.19(s,3H)
(b)1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯之合成
1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯(6.3g,22.14mmol)之Et2O(100.0mL)溶液中加入33wt% HBr之CAN溶液
(38.8mL,221.38mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2天。於冰浴中加入飽和NaHCO3水溶液，所得混合物以Et2O萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=19：1)，得1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(5.3g,62% in 2 steps)，為象牙色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(t,1H,J=1.9Hz),8.13(t,1H,J=1.9Hz),7.26(t,1H,J=1.8Hz),2.21(s,6H)
(c)1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯之合成
1-(2-溴化丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(2.0g,7.18mmol)與氯化苯(10.9mL,0.11mol)溶於1,2-二氯乙烷(70.0mL)中，並加入AlCl3(2.9g,21.54mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(1.95g,88%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(t,1H,J=1.8Hz),7.99(t,1H,J=1.9Hz),7.47(t,1H,J=1.7Hz),7.29(d,2H,J=8.5Hz),7.12(d,2H,J=8.5Hz),1.70(s,6H)
(d)3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺之合成
1-氯-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(1.95g,6.28mmol)溶於MeOH/THF/H2O(65.0mL,10/2/1v/v)中，於室溫下加入Zn(6.17mg,94.3mmol)與NH4Cl(1.68g,31.4
mmol)。反應混合物於40℃超音波震盪90分鐘，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺(1.49g,85%)，為黃色油狀物。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22(d,2H,J=8.7Hz),7.14(d,2H,J=8.7Hz),6.60(t,1H,J=1.7Hz),6.50(t,1H,J=1.9Hz),6.32(t,1H,J=1.9Hz),3.64(s,2H),1.59(s,6H)
(e)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯胺(12.1mg,0.04mmol)外，得N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺(12.8mg,77%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：575(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.47(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.50(t,1H,J=1.6Hz),7.39(d,2H,J=8.6Hz),7.28(d,2H,J=8.6Hz),7.03(m,1H),4.37(t,2H,J=4.2Hz),3.91(t,2H,J=4.4Hz),3.19(s,3H),1.66(s,6H)。
實驗範例
上述範例製備之化合物係進行下列實驗。
實驗範例1)經由報導子基因試驗進行STAT3與STAT1活性抑制之實驗
1-1)抑制STAT3活性之實驗
人類前列腺癌細胞株(LNCaP穩定細胞株；質體pSTAT3-TA-luc)，其含有穩定操作之STAT3促進子，培養於RPMI1640培養液中(Cat No.11875,Life Technologies)，其含有10%胎牛血清(FBS)(Cat No.SH30396,Thermo Scientific)與150μg/mL G-418溶液(Cat No.04 727 894 001,Roche)。使用LNCaP穩定細胞株進行之報導子基因試驗係於RPMI1640培養液中進行，其含有3% DCC-FBS，不含G-418溶液。LNCaP穩定細胞係種於二盤(2)白色96-孔盤中，每孔具有30,000個細胞/50μL。細胞培養於37℃、5% CO2下24小時，之後以範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。之後，IL-6加至每一孔中，最終濃度為10ng/mL。以各化合物與IL-6處理完成後，細胞於37℃、5% CO2下培養24小時。於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。
螢光酵素試驗與細胞存活試驗分別於二盤中之各一盤進行。就螢光酵素試驗而言，96-孔盤中之液體培養液移除，之後加入20μL被動細胞裂解緩衝液至每一孔中。搖晃該盤30分鐘，每孔之螢光酵素活性係於PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)上測量，使用螢光酵素試驗系統(Cat No.E1501,Promega)。就細胞存活試驗而言，96-孔盤係置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液
(Cat No.G7573,Promega)，並搖晃10分鐘，以測量由範例中列出之化合物造成之細胞毒性，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)。不含0.1% DMSO與刺激物之各孔，係使用作為陰性對照組，含有0.1% DMSO與刺激物之各孔則作為陽性對照組。
1-2)抑制STAT1活性之實驗
人類骨肉瘤細胞株(U2OS穩定細胞株；pGL4-STAT1-TA-luc)，其含有穩定操作之STAT1促進子，培養於McCoy 5'A培養液(Cat No.16600,Life Technologies)中，其含有10% FBS(Cat No.SH30396,Thermo Scientific)與1000μg/mL G418溶液(Cat No.04 727 894 001,Roche)。使用U2OS穩定細胞株之報導子基因試驗，係於McCoy 5'A培養液中進行，其含有10% FBS，不含G-418溶液。U2OS穩定細胞係培養於二盤(2)白色96-孔盤中，每孔具有25,000個細胞/50μL。細胞培養於37℃、5% CO2下24小時，之後以範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。之後，IFN-γ加至每一孔中，最終濃度為50ng/mL。以各化合物與IFN-γ處理完成後，細胞於37℃、5% CO2下培養8小時。於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。
螢光酵素試驗與細胞存活試驗分別於二盤中之各一盤進行。就螢光酵素試驗而言，96-孔盤中之液體培養液移除，之後加入20μL被動細胞裂解緩衝液至每一孔中。搖晃該盤30分鐘，每孔之螢光酵素活性係於PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)上測量，使用螢光酵素試驗系
統(Cat No.E1501,Promega)。就細胞存活試驗而言，96-孔盤係置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液(Cat No.G7573,Promega)，並搖晃10分鐘，以測量由範例中列出之化合物造成之細胞毒性，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)。不含0.1% DMSO與刺激物之各孔，係使用作為陰性對照組，含有0.1% DMSO與刺激物之各孔則作為陽性對照組。
各範例列出之化合物對於STAT3與STAT1二聚合化之抑制作用評估，係經由STAT3與STAT1報導子基因試驗而得，結果列於下表6。
如表6所示，本發明化合物對於STAT3蛋白之活性具有絕佳之抑制作用，但對於STAT1蛋白活性則幾乎無抑制作用。
實驗範例2)細胞生長抑制試驗
本發明化合物對於癌細胞生長之抑制作用係如下評估。癌細胞株包括胃癌細胞株(NCI-N87)與乳癌細胞株(MDA-MB-468)，係以每一者之供應商提供之流程培養。用於實驗之每一類型細胞係於96-孔盤中進行繼代培養，使用TaliTM Image-based Cytometer(Life Technologies)計數各細胞之正確數目。在96-孔盤中，NCI-N87使用5,000個細胞/孔；以及MDA-MB-468使用10,000個細胞/孔。之後細胞經範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。化合物處理完成後，NCI-N87細胞係於37℃、5% CO2下培養96小時，而MDA-MB-468細胞係於37℃空氣中培養96小時。之後，細胞於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。之後，96-孔盤置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液(Cat No.G7573,Promega)並搖晃10分鐘，之後進行測量，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)，依據供應商之一般冷光儀流程。僅加入培養
液但無細胞種入之孔係使用作為陰性對照組，而含有0.1% DMSO，而非範例中化合物，之培養液之孔係使用作為陽性對照組。
範例中製備之化合物對於癌細胞生長之抑制結果列於下表7至8。
如表7至8所示，本發明化合物對於多種類型之癌細胞生長具有絕佳之抑制作用。
Claims (17)
- 一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群：
Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、或胺基C1-6烷基；Rx'為鹵化C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基、疊氮基、胺基，或未經取代或經Rx"取代之3-6元雜環基；Rx"每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、胺甲醯基C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基、或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基；Y與Z之一者為-S-，且另一者為-CH=；Lx為飽和C1-4烴鏈，不含或含有選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成族群之1至3個雜基團於 該鏈中，以及未經取代或經至少一Rx"部分取代；A與B每一者獨立地為苯或含有一至三個N原子的6-元雜環；Rc為=O；RN為氫或C1-6烷基；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-，其中m為整數1或2，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C1-6伸烷基；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、或3-至6-元雜環；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環基、5-至10-元雜環基-C1-6烷基、5-至10-元雜環基-C1-6烷氧基、或5-至10-元雜環基-氧基； p為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分(moieties)可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該雜環與雜環基部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
- 如請求項1之化合物，其中Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=；Lx為飽和C1-3烴鏈，不含或含有至少一選自於由O、N與S組成族群之雜原子於該鏈中，以及未經取代或經選自於由下列所組成之族群的至少一者所取代：鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基；Rx為Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基或鹵化C1-6烷基；Rx'為鹵化C1-6烷基、氰基、硝基、胺基、疊氮基、或5-至6-元雜環基，其含有至少一選自於由N、S與O組成族群之雜原子以及未經取代或經側氧基取代；以及Rx"為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-4烷氧基羰基。
- 如請求項2之化合物，其中Y為-CH=；Z為-S-； Rc為=O；RN為氫；Lx為飽和C1-3烴鏈，不含或含有氧原子於該鏈中，以及未經取代或經選自於下列所組成之族群的至少一者取代：鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基；X1為-C(-Rx)(-Rx")-、-C(-Rx')(-Rx")-或-N(Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-、-C(=O)-、-N(-Rx")-或-O-；Rx為Xs為=O或=NH；Rx'為鹵化C1-6烷基、氰基、硝基、胺基、疊氮基或5-至6-元雜環基，其含有選自於N與O之1至2個雜原子以及未經取代或經側氧基取代；以及Rx"為氫、鹵素、C1-6烷基，或C1-4烷氧基羰基。
- 如請求項3之化合物，其中RA為鹵素、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、或3-至6-元雜環基；RB為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基氧基、C2-6烯基氧基、C3-10碳環基-氧基、或3-至10-元雜環基-C1-3烷氧基；以及該雜芳基、雜環與雜環基部分之每一者係獨立地含有選自於由O、N與S組成族群之1至3個雜原子。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-N(-Rx)-； X2為-C(-Rx")(-Rx")-或-N(-Rx")-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為經一或二個Rx"部分取代之乙烯，Rx為Xs為=O；Rs為甲基；以及Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-CH(-Rx)-；X2為-N(-Rx")-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；Rx為Xs為=O；Rs為甲基；以及Rx'''如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-C(-Rx)(-Rx")-；X2為-O-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；Rx為Xs為=O；Rs為甲基；以及Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-C(-Rx')(-Rx")-；X2為-O-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；以及Rx'與Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-CH(-Rx)-； X2為-C(-Rx")(-Rx")-或-C(=O)-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為乙烯；Rx為Xs為=O；Rs為甲基；以及Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-CH(-Rx)-；X2為-C(-Rx")(-Rx")-；Y為-CH=；Z為-S-；Rc為=O；RN為氫；Lx為-CH2-O-；Rx為Xs為=O；Rs為甲基；以及Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其中X1為-C(-Rx)(-Rx")-或-N(Rx)-；X2為-O-；Y為-NH-；Z為-CH=；Rc為=O；RN為氫；Lx為丙烯；以及Rx與Rx"如同請求項1所定義。
- 如請求項1之化合物，其選自於由下列組成之族群：1)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]-7-羧醯胺；2)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺；3)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮雜環庚烷-8-羧醯胺；4)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二甲基-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧醯胺；5)第三-丁基7-((2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)胺甲醯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-4(1H)-羧酸酯；6)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5, 6,7,8-四氫噻吩并[2,3-g]喹啉-2-羧醯胺；7)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺；8)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；9)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b]
呯-8-羧醯胺；10)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；11)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；12)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-5,8-二氫-6H-噻吩并[3,2-g]異
唏-2-羧醯胺；13)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；14)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-8,8-二氟-5-(甲基磺基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；15)N-(2-氯-6-(p-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；16)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；17)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；18)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺 基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；19)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；20)N-(2-氯-6-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；21)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；22)N-(2-氯-6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；23)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；24)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；25)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；26)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；27)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；28)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；29)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；30)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲 基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；31)N-(2-氯-6-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；32)N-(2-氯-6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；33)N-(2-氯-6-(m-甲苯基氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；34)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；35)N-(2-氯-6-(5-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；36)N-(2-氯-6-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；37)N-(2-氯-6-(5-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；38)N-(2-氯-6-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；39)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；40)N-(2-氯-6-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；41)N-(2-氯-6-(2-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；42)N-(2-氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲 基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；43)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；44)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；45)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；46)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氟-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；47)(S)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；48)(R)-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-甲基-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；49)(S)-N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；50)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-1-(甲基磺基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-g]喹
啉-7-羧醯胺；51)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩-2-羧醯胺；52)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；53)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；54)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-4-氰基-3,4-二 氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；55)4-疊氮基-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-g]
唏-7-羧醯胺；以及56)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-1-(甲基磺基)-2,3-二氫-1H-噻吩并[3',2'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]
-7-羧醯胺。
- 一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，包含作為活性成分之如請求項1-12任一項定義之化合物。
- 如請求項13之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由實體癌、血液學或血液癌症、放射或化學療法抵抗性癌症、轉移性癌症、發炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染和結核病組成之族群。
- 如請求項13之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由乳癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、B或T細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、自體免疫性疾病，包含類風濕關節炎、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏症(Crohn’s disease)、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染，以及肺結核組成之族群。
- 一種如請求項1-12任一項定義之化合物於製造一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療與STAT3蛋白活化相 關之疾病。
- 一種如請求項1-12任一項定義之化合物於製造一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關之疾病。
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