KR100774855B1 - 축합 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

축합 헤테로아릴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100774855B1
KR100774855B1 KR1020027014412A KR20027014412A KR100774855B1 KR 100774855 B1 KR100774855 B1 KR 100774855B1 KR 1020027014412 A KR1020027014412 A KR 1020027014412A KR 20027014412 A KR20027014412 A KR 20027014412A KR 100774855 B1 KR100774855 B1 KR 100774855B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkylene
alkyl
group
aryl
compound
Prior art date
Application number
KR1020027014412A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020093086A (ko
Inventor
하야카와마사히코
가이자와히로유키
모리토모히로유키
가와구치겐이치
고이즈미도모노부
야마노마유미
마쓰다고요
오카다미노루
오타미쓰아키
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
루드빅 인스티튜트 포 캔서 리서치
임페리얼 캔서 리서치 테크놀로지 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤, 루드빅 인스티튜트 포 캔서 리서치, 임페리얼 캔서 리서치 테크놀로지 리미티드 filed Critical 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20020093086A publication Critical patent/KR20020093086A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100774855B1 publication Critical patent/KR100774855B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제 및 항암제로서 유용한 의약 조성물 및 양호한 PI3K 억제작용 및 암 세포 증식 억제작용을 갖는 신규한 2환식 또는 3환식 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염을 제공한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 항암제, 의약 조성물, PI3K 억제작용, 암 세포 증식 억제작용, 2환식 또는 3환식 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염, 이미다조피리딘 유도체.

Description

축합 헤테로아릴 유도체{Condensed heteroaryl derivatives}
본 발명은 의약, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제 및 항암제로서 유용한 축합 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(이하, 「PI」라고 한다)은 세포막 인지질의 하나이지만, 세포내 정보 전달에도 중요한 역할을 하는 것이 명백해지고 있다. 특히, PI(4,5) 2인산(PI(4,5)P2)은 포스폴리파제 C에 의해 디아실글리세롤과 이노시톨(1,4,5) 3인산으로 분해되며, 단백질 키나제 C의 활성화와 세포내 칼슘 동원을 일으키는 것은 익히 공지되어 있다[참조: MJ Berridge et al., Nature, 312, 315, (1984), Y Nishizuka, Science, 225, 1365(1984)].
한편, 1980년대 후반, PI류의 이노시톨 환의 3위치를 인산화하는 효소로서 PI3K가 동정됐다[참조: D Whitman et al., Nature, 332, 664(1988)].
PI3K는 발견 당초에는 단일 효소라고 생각되었다. 최근, PI3K에는 복수의 서브 타입이 존재하는 것이 판명되고, 시험관내 기질 특이성에 의해 하기의 3가지로 분류된다[참조: B Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267, (1997)].
부류 I 효소는 PI, PI(4)P, PI(4,5)P2를 기질로 하지만, 세포내에서 가장 좋은 기질로 되는 것은 PI(4,5)P2이다. 부류 I 효소는 활성화 기구에 의해 다시 2가지(부류 Ia, Ib)로 분류된다. 부류 Ia는 티로신 키나제계로 활성화되며, p110α, p110β 및 p110δ 서브 타입이 포함된다. 부류 Ib는 G 단백질 공액형 수용체로 활성화되는 p110γ 서브 타입이 포함된다.
부류 II 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하지만, PI(4,5)P2는 기질로 하지 않는다. 이러한 효소에는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 서브 타입이 포함되며, C 말단에 C2 영역을 갖는 것이 특징이며, 칼슘 이온에 의해 활성이 제어된다는 것이 시사된다. 부류 III 효소는 PI만을 기질로 한다. 이러한 효소의 활성화 기구는 명백하게 되어 있지 않다. 각 서브 타입은 고유의 활성 조절 기구를 갖는 점으로부터 고유의 자극에 따라서 활성화된다고 생각되고 있다.
PI3K 서브 타입 중에서 가장 연구가 진행되고 있는 것은 부류 Ia 서브 타입이다. 부류 Ia 서브 타입은 110kDa의 촉매 서브 유니트와 85/55kDa의 조절 서브 유니트로 구성된다. 조절 서브 유니트는 SH2 도메인을 갖고 있으며, 티로신 키나제 활성을 갖는 증식인자 수용체나 암 유전자 산물에 의해 인산화된 티로신 잔기와 결합한다. 그 결과, p110 촉매 서브 유니트의 PI3K 활성을 야기한다. 따라서, 부류 Ia 서브 타입은 세포 증식·암화에 관여하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 부류 Ia PI3K는 활성형 ras와 결합하여 효소 활성을 발현하지만, 활성형 ras의 존재는 많은 암에서 확인되고 있다. 이러한 점은 부류 Ia PI3K가 세포의 암화에 관여하는 것을 시사한다.
이상과 같이 PI3K 억제제는 새로운 타입의 세포 증식성 질환에 유용한 의약, 특히 항암제로서 기대되고 있다. PI3K 억제제로서는 워트만닌(wortmannin)[참조: H Yano et al., J Biol Chem., 263, 16178, 1993]이나 하기 화학식의 LY294002[참조: CJ Vlahos et al., J Biol Chem., 269, 5241, 1994]가 공지되어 있지만, 보다 강력한 암 세포 증식 억제작용을 갖는 PI3K 억제제의 제조가 요구되고 있다.
Figure 112002035211660-pct00001
일본 공개특허공보 제(평)6-220059호에는 혈당 저하 작용을 갖는 하기 화학식 a의 축합 헤테로아릴 유도체가 개시되어 있다. 또한, 문헌[참조: Indian J. Chem., Sect. B(1993), 32B(9), 965-8]에는 하기 화학식 b의 화합물 및 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem.(1992), 29(7), 1693-702]에는 하기 화학식 c의 화합물의 합성법이, 또한 문헌[참조: Al-AzharBull. Sci.(1992), 3(2), 767-75]에는 하기 화학식 d의 항균 활성을 갖는 화합물이 각각 개시되어 있다. 그러나, 이러한 선행 문헌에는 PI3K 억제작용에 관해서는 개시도 시사도 없다.
Figure 112002035211660-pct00002
Figure 112002035211660-pct00003
Figure 112002035211660-pct00004
Figure 112002035211660-pct00005
상기 화학식 a 내지 d에서,
Z는 O, S 또는 N-R0이며,
R1은 치환기를 가질 수 있는 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기 등이며,
R2는 시아노기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 복소환식기이고,
화학식 b 및 c에서, R은 (치환된) 아미노 또는 (치환된) 질소 함유 포화 헤테로 환 기이고, 기타 정의는 해당 공보를 참조한다.
WO 제98/23613호 공보에는 티로신 키나제 수용체 억제작용을 갖는 항암제 등으로서 유용한, 4위치에 특정한 헤테로아릴 치환된 아미노기, 페닐 치환된 아미노기 또는 인돌-1-일기를 가지며 2위치가 치환되지 않은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 등의 축합 피리미딘 유도체가 개시되어 있다.
또한, 하기 화학식 I의 A 환이 화학식 b의 환인 화합물에서,
(1) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘이 소염, 항진경작용(antiinflammatory, spasmolytic)을 하는 화합물로서 문헌[참조: Ann. Pharm, Fr.(1974), 32(11), 575-9]에,
(2) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온이 이뇨작용(diuretic activity)을 하는 화합물로서 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull.(1976), 24(9), 2057-77]에,
(3) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐-6-퀴나졸리놀 및 6-메톡시-4-(4-모르폴리닐)-2-페닐퀴나졸린이 항균 활성(antibiotic)을 갖는 화합물로서 문헌[참조: Khim.-Farm. Zh.(1993), 7(7), 16-19 및 Khim. Geterotsiki. Soedin.(1971), 7(3), 418-20]에,
(4) 2,4-디아미노-6-페닐-8-피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘이 뇌허혈의 예방·치료작용(celebral ischemia)을 하는 화합물로서 WO 제2000/41697호 공보에,
(5) 하기 화학식 Ib에서, B가 벤젠 환이고, W가 N이고, n이 2 또는 3이고, 존재하는 R1이 모두 -OMe이고, 또한 R4b가 치환되지 않거나, -할로겐, -NO2, -저급 알킬, -O-저급 알킬, -할로게노저급 알킬 및 -CONRaRc에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물이 순환기 질환약(cardiovascular)으로서 WO 제99/32460호 공보에,
(6) 하기 화학식 Ib에서, B가 벤젠 환이고, W가 N이고, n이 1이고, R1이 -할로겐 또는 -저급 알킬이고, 또한 R4b가 -(치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴)인 화합물이 기생충약(antiparasitics)으로서 벨기에 특허 제841669호에,
(7) 하기 화학식 Ib에서, B가 티오펜 환이고, 또한 W가 CH인 화합물이 항불안 작용약(antianxiety)으로서 WO 제99/43682호 공보에,
(8) 하기 화학식 Ib에서, B가 이미다졸 환이고, 또한 W가 N인 소염작용, 혈소판 응집 억제작용 등을 하는 화합물이 일본 공개특허공보 제(소)62-10085호 및 제(소)61-158983호에,
(9) 하기 화학식 Ib에서, B가 피리딘 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 피리딘 또는 -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환)인 진경작용, 이뇨작용(spasmolytic, diuretic) 또는 혈압 강하 작용(hypotensive activity)을 갖는 화합물이 미국 특허 제3,873,545호 및 문헌[참조: Act Pol. Pharm.(1994), 51(4-5), 359-63]에,
(10) 하기 화학식 Ib에서, B가 피라진 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐 또는 벤질인 혈관 확장, 진정작용(Coronary dilating, sedative activity)을 하는 화합물이 미국 특허 제2,940,972호에,
(11) 하기 화학식 Ib에서, B가 벤젠 환이고, 또한 R4b가 스티릴 또는 2-(5-니트로-2-푸릴)비닐인 소염작용 또는 항균 활성을 갖는 화합물이 미국 특허 제3,753,981호 공보 및 독일 공개특허공보 제2140280호에,
(12) 하기 화학식 Ib에서, B가 벤젠 환이고, W가 CH이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께, -(치환기를 가질 수 있는 피페리디닐) 또는 -(치환기를 가질 수 있는 피페라지닐)을 형성하는 화합물이 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem.(1996), 31(5), 417-425]에 벤조디아제핀 수용체 리간드로서, 미국 특허 제4,560,692호 공보에 진경작용, 정신 안정작용 등을 하는 화합물로서, 또한 일본 공개특허공보 제(평)2-129169호에 지질 과산 억제작용 등을 하는 화합물로서 각각 개시되어 있다.
또한, 하기 화학식 Ib에서 B가 피리딘 환이고, 또한 n이 0인 화합물이 일본 공개특허공보 제(평)51-138689호(기생충약), 일본 공개특허공보 제(평)56-120768호(열감수성 레코딩 재료의 색소 성분), 문헌[참조: Antimicrob. Agents Chemother., (1975), 8(2), 216-19(항 박테리아 작용), Cancer Res.(1975), 35(12), 3611-17(변이 유발작용), CA 64: 19608c, Collect. Czech. Chem. Commun., (1994), 59(6), 1463-6, 미국 특허공보 제5,304,554호(항 HIV 작용), Chem. Pharm. Bull., (1982), 30(6), 1974-9 및 J. Heterocycl. Chem.(1980), 17(5), 1029-34]에 개시되어 있다. 그러나, 이들 선행 문헌에는 PI3K 억제작용 및 항암작용에 관해서는 개시도 시사도 없다.
발명의 개시
본 발명자들은 PI3K에 대하여 억제작용을 하는 화합물을 예의 연구하여, 신규한 축합 헤테로아릴 유도체가 우수한 PI3K 활성 및 암 세포 증식 억제작용을 갖는다는 것을 밝혀내고, 양호한 PI3K 억제제 및 항암제로 될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 PI3K 억제제 또는 항암제인 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112002035211660-pct00006
상기 화학식 I에서,
Figure 112002035211660-pct00007
는 (a)
Figure 112002035211660-pct00008
또는 (b)
Figure 112002035211660-pct00009
이고,
B는 벤젠 환, 또는 O, S 및 N에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴 환이며,
R1은 -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노저급 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb, -NRaCO-COORb, -CO-질소 함유 포화 헤테로 환, -CONRa-저급 알킬렌-ORb, -CONRa-저급 알킬렌-NRbRc, -O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N-(저급 알킬렌-NRaRb)2, -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc 또는 -OCORb이며,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알킬렌-ORa 또는 -저급 알킬렌-NRaRc이거나, R2와 R3은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3 으로서 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환 기를 형성하고,
Ra 및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H 또는 -저급 알킬이며,
Rb는 -H, -저급 알킬, 사이클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이며,
W 및 X는 동일하거나 상이하고, N 또는 CH이며,
Y는 O, S 또는 NH이며,
R4는 -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알키닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴) 또는 -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)이고,
단, (1) B가 벤젠 환이고, R4가 -H 또는 -저급 알킬이면, n은 1이고, 또한 R1은 -OH이거나, (2) B가 벤젠 환이고, R4가 치환기를 가질 수 있는 1-이미다졸릴기이면, R2 및 R3은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3으로서 -OH, =O 및 -저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 환 기를 형성한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당해 정의에 포함되는 배경기술에 기재된 공지 화합물 및 하기 실시예 표에 기재된 화합물 Z 등의 시판되는 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib의 신규한 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염 및 당해 화합물 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 신규한 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112002035211660-pct00010
상기 화학식 Ia에서,
R1은 -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노저급 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb 또는 -NRaCO-COORb, -CO-질소 함유 포화 헤테로 환, -CONRa-저급 알킬렌-ORb, -CONRa-저급 알킬렌-NRbNRc, -O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, N-(저급 알킬렌-NRaRb)2, -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc 또는 -OCORb이며,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, -H 또는 -저급 알킬이거나, R2와 R3 은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3으로서 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환 기를 형성하고,
Ra 및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H 또는 -저급 알킬이며,
Rb는 -H, -저급 알킬, 사이클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이며,
X는 N 또는 CH이며,
Y는 O, S 또는 NH이며,
R4a는 -(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알키닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴) 또는 -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)이고,
단, (1) X가 N이고, Y가 S이고, n이 3이며, 또한 R1이 -CN, -OEt 및 페닐의 조합이고, 또한 R4a가 2-니트로페닐인 화합물,
(2) X가 CH이고, 또한 R4a가 -(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)인 화합물,
(3) X가 CH이고, Y가 O이고, n이 0이고, 또한 R4a가 치환되지 않은 페닐인 화합물,
(4) X가 N이고, Y가 S이고, n이 2이고, R1이 함께 치환되지 않은 페닐이고, 또한 R4a가 4-메톡시페닐 또는 치환되지 않은 페닐인 화합물,
(5) X가 CH이고, Y가 NH이고, -NR2R3이 모르폴리노이고, 또한 R4a가 모르폴리노메틸인 화합물 및
(6) X가 CH이고, Y가 O이고, -NR2R3이 모르폴리노이고, 또한 R4a가 모르폴리노메틸이고, -NR2R3이 피페리디노이고, 또한 R4a가 피페리디노메틸이거나, -NR2R3이 1-피롤리디닐이고, 또한 R4a가 1-피롤리디닐메틸인 화합물은 제외한다.
Figure 112002035211660-pct00011
상기 화학식 Ib에서,
B는 벤젠 환, 또는 O, S 및 N에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴 환이며,
R1은 -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노저급 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb, -NRaCO-COORb, -NRaCOORb, -NRaCO-저급 알킬렌-아릴, -NRa-SO2-저급 알킬렌-아릴, -NRa-저급 알킬렌-아릴, -저급 알킬렌-ORb, -저급 알킬렌-NRaRb, -CO-질소 함유 포화 헤테로 환, -CONRa-저급 알킬렌-ORb, -CONRa-저급 알킬렌-NRcRb, -CONRa-저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로 환, -O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-질소 함유 포화 헤테로 환, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-ORb, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -NRc-저급 알킬렌-NRaRb, -N-(저급 알킬렌-NRaRb)2, -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc 또는 -OCORb이며,
R2 및 R3은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3으로서 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환 기를 형성하고,
Ra 및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H 또는 -저급 알킬이며,
Rb는 -H, -저급 알킬, 사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이며, 단, B가 벤젠 환일 때, n은 1, 2 또는 3이며,
W는 N 또는 CH이며,
R4b는 -(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -저급 알키닐렌-(치환기를 가질 수 있는 아릴), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -(치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴), -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴) 또는 -저급 알케닐렌-(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)이고,
단, (1) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘,
(2) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
(3) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐-6-퀴나졸리놀 및 6-메톡시-4-(4-모르폴리닐)- 2-페닐퀴나졸린,
(4) 2,4-디아미노-6-페닐-8-피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘,
(5) B가 벤젠 환이고, W가 N이고, n이 2 또는 3이고, 존재하는 R1이 모두 -OMe이고, 또한 R4b가 치환되지 않거나, -할로겐, -NO2, -저급 알킬, -O-저급 알킬, -할로게노저급 알킬 및 -CONRaRc로 이루어진 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
(6) B가 벤젠 환이고, W가 N이고, n이 1이고, R1이 -할로겐 또는 -저급 알킬이고, 또한 R4b가 -(치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴기)인 화합물,
(7) B가 티오펜 환이고, 또한 W가 CH인 화합물,
(8) B가 이미다졸 환이고, 또한 W가 N인 화합물,
(9) B가 피리딘 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 피리딘 또는 -저급 알킬렌-(치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환)인 화합물,
(10) B가 피라진 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐 또는 벤질인 화합물,
(11) B가 벤젠 환이고, 또한 R4b가 스티릴 또는 2-(5-니트로-2-푸릴)비닐인 화합물,
(12) B가 벤젠 환이고, W가 CH이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께 -(치환기를 가질 수 있는 피페리디닐) 또는 -(치환기를 가질 수 있는 피페라지닐)을 형성하는 화합물,
(13) B가 벤젠 환이고, W가 N이고, n이 1이고, R1이 -OH이고, R4b가 치환되지 않은 페닐이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께 피페리디노 또는 4-메틸-1-피페라지닐기를 형성하는 화합물,
(14) B가 벤젠 환이고, W가 N이고, R4b가 2-클로로페닐이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께 1-피페라지닐기를 형성하는 화합물 및
(15) 4-(1-피롤리디닐)-2-(5-니트로-2-푸릴)피리미도[4,5-d]피리미딘인 화합물은 제외한다.
또한, 본 발명은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 이루어진, PI3K가 관여하는 질환(특히, 암)의 치료방법 및 PI3K가 관여하는 질환 치료용 의약품(특히, 항암제)을 제조하기 위한, 당해 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 더욱 설명하면 다음과 같다.
본 명세서 중에서, 「저급」이란 용어는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄상의 탄화수소 쇄를 의미한다.
「저급 알킬」로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸 및 에틸기이다. 「저급 알케닐」로서는, 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐기 등이다. 「저급 알키닐」로서는, 바람직하게는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐기 등이다. 「저급 알킬렌」, 「저급 알케닐렌」 및 「저급 알키닐렌」으로서는, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐의 2가기이며, 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 에티닐렌, 프로피닐렌기가 바람직하다. 「사이클로알킬」 및 「사이클로알케닐」로서는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기이며, 특히 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로펜테닐기이다.
「할로겐」으로서는, F, C1, Br 및 I 원자를 들 수 있다. 「할로게노저급 알킬」로서는, 1개 이상의 상기한 할로겐 원자로 치환된 상기한 저급 알킬이며, 바람직하게는 -CF3이다.
본 명세서 중에서, 「질소 함유 포화 헤테로 환 기」는 환 원자로서 N 원자를 1 내지 2개 함유하고, 추가로 O 또는 S 원자를 1개 함유할 수 있으며, 가교를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로 환 기이며, 1개의 벤젠 환과 축합될 수 있다. 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜 및 모르폴리닐기이다. 또한, -NR2R3이 형성하는 질소 함유 포화 헤테로 환 기로서는, 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 피페리디노 및 모르폴리노기이며, 특히 바람직하게는 모르폴리노기이다.
본 명세서 중에서, 「아릴」이란 단어는 방향족 탄화수소환기를 의미하고, 탄소수 6 내지 14의 아릴기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 페닐 및 나프틸기이다.
본 명세서 중에서, 「헤테로아릴」은 N, S 및 O에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 벤젠 환과 축합된 2환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 여기서, 단환 헤테로아릴로서는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐이 바람직하고, 2환식 헤테로아릴로서는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴이 바람직하다. 부분 포화 헤테로아릴로서는, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴기 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴이며, 이중에서도 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐이다.
B에서의 「O, S 및 N에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴 환」으로서는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 피라진 환을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딘, 피라진, 티오펜 환, 보다 바람직하게는 피리딘 환이다.
「치환기를 가질 수 있는 아릴」, 「치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴」, 「치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬」, 「치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐」, 「치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환」에서의 치환기로서는, 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 임의의 치환기이다. 바람직하게는, 하기 A 그룹에서 선택되는 치환기이다. 또한, R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, H 또는 저급 알킬이다.
A 그룹: -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -할로겐, -할로게노저급 알킬, -저급 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-할로게노저급 알킬, -O-저급 알킬렌-NRR', -O-저급 알킬렌-OR, -O-저급 알킬렌-아릴, -SR, -SO2-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOR, -COO-저급 알킬렌-아릴, -COR, -CO-아릴, -아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', NR"-저급 알킬렌-NRR', -NR'-저급 알킬렌-OR, -NR-저급 알킬렌-아릴, -NRCO-저급 알킬, -NRSO2-저급 알킬, -사이클로알킬 및 -사이클로알케닐.
단, R4, R4a 및 R4b에서의 「치환기를 가질 수 있는 아릴」 및 「치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴」의 치환기로서는, 바람직하게는 하기 A4 그룹 a) 내지 c)에 열거된 치환기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 임의의 치환기 1 내지 5개이다.
A4 그룹:
a) -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -할로겐, -할로게노저급 알킬, -저급 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -O-할로게노저급 알킬, -SO2-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOR, -COO-저급 알킬렌-아릴, -COR, -CO-아릴, -CONRR', -SO2NRR', -Cyc 또는 -Alp-Cyc(여기서, Alp는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이며, Cyc는 -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 아릴, -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 헤테로아릴, -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환, -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 사이클로알킬 또는 -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 사이클로알케닐이다).
b) -NR-E-F(여기서, E는 -CO-, -COO-, -CONR'-, -SO2NR'- 또는 -SO2-이고, F는 -Cyc이거나, 또는 -할로겐, -NO2, -CN, -OR, -O-저급 알킬렌-NRR', -O-저급 알킬렌-OR, -SR, -SO2-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOR, -COR, -CO-아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-저급 알킬, -NRR', -NR'-저급 알킬렌-OR, -NR"-저급 알킬렌-NRR' 및 -Cyc로 이루어진 그룹에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐기이다).
c) -Z-R', -Z-Cyc, -Z-Alp-Cyc, -Z-Alp-Z'-R' 또는 -Z-Alp-Z'-Cyc(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이하고, O, S 또는 NR이다).
특히 바람직하게는, -저급 알킬렌-OR, -CONRR', -NR-CO-Cyc1(여기서, Cyc1은 -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 아릴, -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 헤테로아릴 또는 -A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환이다), -NR-SO2-Cyc1, -OR, -NRR', -O-저급 알킬렌-NRR' 및 -O-저급 알킬렌-(A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환)이 바람직하다.
n이 2 내지 4인 경우, 복수의 기 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화학식 I, (Ia) 및 (Ib)의 화합물 중에서 바람직한 화합물로서는,
(1) R2 및 R3이 -NR2R3으로서 -OH, =O 및 -저급 알킬로 이루어진 그룹에서 선 택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환 기인 화합물,
(2) R2 및 R3이 -NR2R3으로서 -모르폴리노인 화합물,
(3) W가 N인 화합물,
(4) R4, R4a 또는 R4b가 -(치환기를 가질 수 있는 아릴) 또는 -(치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴)인 화합물,
(5) B가 벤젠 환이고; R1이 -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노저급 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb 또는 -NRaCO-COORb인 화합물,
(6) B가 피리딘, 피라진 또는 티오펜 환이고, 또한 n이 0인 화합물,
(7) X가 N이고, Y가 O이고, 또한 n이 0인 화합물,
(8) R4, R4a 또는 R4b가 -저급 알킬렌-OR, -CONRR', -NR-CO-Cyc1, -NR-SO2-Cyc1, -OR, -NRR', -O-저급 알킬렌-NRR' 및 -O-저급 알킬렌-(A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 치환기를 갖는 아릴인 화합물 및
(9) 하기 시험예 3에 기재된 멜라노머 세포 증식 억제시험에서 5μM 이하의 억제 활성(IC50)을 갖는 화합물이다.
화학식 Ia의 특히 바람직한 화합물로서는, R4a가 -OH, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -O-저급 알킬렌-NH2 및 -O-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환)으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 페닐기인 화합물이다.
또한, 화학식 Ib의 특히 바람직한 화합물로서는,
(1) W가 N이고, R4b가 -(치환기를 가질 수 있는 아릴)이고, 또한 R2 및 R3이 -NR2R3으로서 -모르폴리노인 화합물,
(2) B가 벤젠 환이고, n이 1 또는 2이고, R1이 -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노저급 알킬, -ORb, -SRb, -NRaRb, -NRa-CORb 또는 -NRa-SO2Rb인 화합물 및
(3) B가 피리딘, 피라진 또는 티오펜 환이고, n이 0이고, 또한 R4b가 -OH, -CH2OH 및 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 적절한 화합물로서의 화학식 Ia의 화합물로서는, (Co 17)6-아미노-3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)니코틴아닐리드; (Co 33)4-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린; (Co 50)3-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; (Co 69)4-모르폴리노-2-[3-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘; (Co 73)3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아크릴아닐리드; 및 이들의 염이다. 또한, 화학식 Ib의 화합물로서는 (Co 144)N-[2-(3-벤젠설포닐아미노페닐)-4-모르폴리노퀴나졸린-6-일]아세트아미드; (Co 164)3-(4-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페놀; (Co 172)3-(4-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; (Co 174)3-(4-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페놀; (Co 186)3-(6-메톡시-4-모르폴리노퀴나졸린-2-일)페놀; (Co 190)3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; (Co 191)3-(4-모르폴리노프테리딘-2-일)페놀; 및 이들의 염이다.
본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 의해서는 기하이성체나 호변이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체를 분리한 것 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는 경우가 있으며, 비대칭 탄소원자에 근거하는 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우가 있다. 약제학적으로 허용되는 염이면 특별한 제한은 없지만, 산 부가염으로서는 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시 트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기 산과의 산 부가염 등을 들 수 있으며, 염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 및 이들 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질을 포함한다.
(제조방법)
하기에, 본 발명의 화합물의 대표적인 제조방법을 설명한다. 또한, 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전환할 수 있는 기로 치환하는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 그 다음, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는 예를 들면, 아미노기, 수산기, 카복실기 등을 들 수 있으며, 이들 보호기로서는, 예를 들면, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제2 판에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용하면 양호하다.
제1 제조방법
Figure 112002035211660-pct00012
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
본 제조방법은 화학식 II의 화합물을 통상적인 방법에 따라 화학식 III의 반응성 유도체로 유도한 다음, 화학식 IV의 아민을 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법이다. 화학식 III의 반응성 유도체에서 이탈기 L을 갖는 반응 부위가 A 환 또는 치환기 R4 위에도 존재하는 경우, 목적하는 바에 따라 동일하거나 상이한 화학식 IV의 아민을 다시 반응시킬 수 있다. 동일하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, A 환 또는 R4에 클로로기, 플루오로기 등의 이탈기 L이 존재하는 경우, 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 68, 1288(1946)]에 기재된 방법에 준거한 가수분해 반응 또는 문헌[참조: Tetrahedron Lett., 40, 675(1999)]에 기재된 방법에 준거한 알콕시드를 반응제로 하는 이프소(ipso) 치환반응 등의 관능기 변환을 실시할 수 있다.
L의 이탈기로서는, 바람직하게는 할로겐 또는 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등의 유기 설폰산 잔기 등을 들 수 있다.
화학식 III의 활성 중간체를 수득하는 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 이탈기가 염소원자인 경우에는 옥시염화인, 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 냉각하 내지 가열하에 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 무용매로 실시된다. 반응에 불활성인 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 피리딘, 콜리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 둘 이상 혼합하여 사용된다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택되어야 한다. 반응에서는 염기(바람직하게는, 디알킬아닐린, 트리에틸아민, 암모니아, 루티딘, 콜리딘 등) 또는 인 염화물(예: 오염화인), 4급 암모늄염(예: 테트라에틸암모늄클로라이드), N,N-디알킬아미드 화합물[예: 디메틸포름아미드(DMF)]을 반응 촉진제로서 사용할 수 있다. 이탈기가 설포닐옥시기인 경우에는 대응하는 설폰산 염화물로부터 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 23(22), 2253(1982), Tetrahedron Lett. 27(34), 4047(1986)]에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
화학식 III의 반응성 유도체에 대하여 화학식 IV의 아민을 작용시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응은 반응에 불활성인 용매의 존재하 또는 부재하에 화학식 IV의 아민 화합물을 냉각하 내지 가열하에 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 상기와 동일한 물질을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용된다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택되어야 한다. 반응할 때에는 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민(TEA), 피리딘, 2,6-루티딘 등의 유기 염기의 존재하에 반응을 실시하면 반응이 촉진되는 경우가 있다.
제2 제조방법
Figure 112002035211660-pct00013
상기 식에서,
Rd는 -치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이며,
Rb는 상기 정의한 바와 동일하다.
본 제조방법은 화학식 Ia 또는 Ic의 하이드록시 치환 화합물을 통상적인 방법에 따라 O-알킬화 반응으로 처리하여, 화학식 Ib 또는 Id의 화합물을 수득하는 방법이다. 반응은, 예를 들면, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시칼륨 등의 염기 존재하에 알킬화제로서, 예를 들면, 할로겐화알킬 또는 설폰산 에스테르 등을 작용시키는 방법을 들 수 있다. 반응 온도는 냉각하 내지 가열하에 실시할 수 있으며 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절하게 선택되어야 한다. 0-알킬화 반응에서 용매로서 물을 사용하는 경우 또는 물을 첨가하는 반응 조건을 사용하는 경우에는, 예를 들면 황산수소테트라n-부틸암모늄 등의 상호 이동 촉매의 존재하에 반응을 실시하면 반응이 촉진되는 경우가 있다.
O-알킬화 반응의 별도 방법으로서는 광연(光延)반응(Mitsunobu reaction) 등을 들 수 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Synthesis, 1(1981)]에 기재된 방법 및 이의 개량법을 사용할 수 있다. 또한, 수산기에 대해 하이드록시에틸화하는 경우에는 [1,3]디옥솔란-2-온 등의 탄산 에스테르를 사용하는 방법도 효과적이며, 예를 들면, 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 68, 781(1946)]에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 Ib 및 Id의 화합물에서, Rb 및 Rd 위에 반응성 관능기가 존재하는 경우, 공지된 반응을 사용하여 관능기 변환을 실시할 수 있다. 예를 들면, Rb 및 Rd 위에 수산기가 존재하는 경우에는 상기한 0-알킬화 반응을 실시할 수 있으며, 할로겐 등의 이탈기가 존재하는 경우에는 적당한 알콜 또는 아민을 반응시킴으로써 상기한 방법으로 O-알킬화 또는 하기의 제4 제조방법에 기재된 방법으로 N-알킬화를 실시할 수 있으며, 에스테르기가 존재하는 경우에는 하기의 제3 제조방법에 기재된 방법으로 카복실산, 하이드록시메틸기, 아미드기로 관능기 변환할 수 있다.
본 제조방법의 원료인 화학식 Ia 및 Ic의 화합물은 이의 수산기가 아실계의 보호기(예: 아세틸기, 토실기 등)로 보호된 원료 화합물을 사용하여 상기 제1 제조방법에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 화학식 III의 반응성 유도체를 합성하는 반응제로서 옥시염화인을 사용한 다음, 목적하는 아미노기를 반응시켜 화학식 I의 화합물을 합성할 때, 원료, 보호기의 종류, 반응 조건 및 후처리 방법에 따라서 수산기의 보호기가 제거되어 0-인산아미드 화합물이 생성되는 경우가 있다. 이때, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 37, 2564(1989)]에 기재된 방법으로 인산아미드기를 제거할 수 있다. 기타, 일반적인 보호기의 도입·탈보호는 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis]에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
제3 제조방법
Figure 112002035211660-pct00014
상기 식에서,
Rf는 저급 알킬이며,
Rg는 -치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이다.
본 제조방법은 본 발명의 화학식 Ie의 에스테르 화합물에 대하여 관능기 변환반응을 실시함으로써 본 발명의 다른 화합물, 화학식 If의 하이드록시메틸체, 화학식 Ig의 카복실산 유도체, 화학식 Ih의 아미드 유도체를 각각 수득하는 방법이다. 각종 반응은 모두 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 일본화학회편 「실험화학강좌」(마루젠), 상기한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 방법을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 If의 하이드록시메틸체로 유도하는 환원 반응은 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화붕소아연, 붕소, 비트리드(Vitride) 등의 환원제를 사용하여 에테르계 용매, 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 불활성인 용매 속에서 실시할 수 있다. 화학식 Ik의 카복실산 유도체로 유도하는 가수분해 반응은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 메탄올, 에탄올, THF, 물 등의 용매를 단독으로 또는 2종류 이상 혼합하여 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 화학식 Ih의 화합물로 유도하는 아미드화 반응은 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들면, 산 할로겐화물(산 클로라이드 등) 또는 산 무수물로 변환한 다음, 아민을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 아민을 작용시킬 때, 반응에 불활성인 용매 중에서 염기(수산화나트륨 등의 무기 염기 또는 TEA, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기)의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 아미드화는 카복실산을 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등]의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이때, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응 온도 및 용매는 원료 화합물에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
제4 제조방법
Figure 112002035211660-pct00015
상기 식에서,
R'는 상기 정의한 바와 동일하고,
Rh는 -치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이며,
Ri는 -Cyc 또는 -치환기를 가질 수 있는 Alp이며,
C 환은 -치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환이며,
Rj는 -H, -저급 알킬, -아릴 등이다.
본 제조방법은 본 발명의 화학식 Ii의 니트로 화합물을 환원 반응에 의해 화학식 Ij의 아미노 화합물로 유도한 다음, N-알킬화, 아미드화, 설폰아미드화, 우레아화, 카밤산화, 이미드화 또는 아미노티아졸화 등의 각종 개질반응으로 처리하고, 기타 본 발명의 화학식 Ik, Im, In, Io, Ip, Iq 또는 Ir의 화합물을 각각 수득하는 방법이다. 또한, 목적하는 바에 따라 이들 생성물을 추가로 N-알킬화 등의 공지된 치환기의 변환을 적절하게 실시할 수 있다.
각종 반응은 모두 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면 상기한 문헌[참조: 「실험화학강좌」, 「Protective Groups in Organic Synthesis」]에 기재되어 있는 방법을 사용할 수 있다. 이하, 바람직한 방법을 열거한다.
니트로 화합물의 환원 반응은 메탄올 등의 알콜계 용매 중에서 수소 가스 대기하에서, 팔라듐-탄소(Pd-C) 등의 촉매의 존재하에 실시할 수 있다.
N-알킬화는 각종 알데히드를 원료로 하는 경우, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등을 환원제로서 사용하는 환원적 아미노화 또는 딘스타크 탈수장치 등을 사용하여 이민을 형성한 후에 환원제로서 수소화붕소나트륨 등을 작용시키는 방법에 따라 실시할 수 있다. 또한, 원료로서 요오드화메틸, 브롬화벤질 등의 할로겐화알킬, 황산디메틸 등의 알킬화제를 사용하는 경우에는 DMF, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 냉각하 내지 가열하에 실시할 수 있다. 모노알킬화는 원료로 되는 아민체를, 예를 들면 트리플루오로아세틸기 등으로 아실화한 다음, 할로겐화알킬을 사용하여 통상적인 방법에 따라 알킬화를 실시하고, 아실기를 탈보호함으로써 효과적으로 실시할 수 있다. 디알킬화는 2당량 이상의 할로겐화알킬을 반응시키면 양호하지만, 예를 들면, 디메틸화의 경우에는 포름산 중에서 포르말린을 실온 내지 가열하에 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
아미드화 반응은 제3 제조방법과 동일하게 실시할 수 있다. 설폰아미드화 반응은 반응성 유도체로서 산 할로겐화물(산 클로라이드 등) 또는 산 무수물을 사용하여 반응에 불활성인 용매 중에서 실시할 수 있다. 우레아화는 방향족 탄화수소계 용매 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 각종 이소시아네이트를 냉각하 내지 가열하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 카밤산화는 각종 클로로포름산 에스테르 유도체를 반응에 불활성인 용매 중에서 냉각하 내지 가열하에 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 이미드화는 석신산 무수물, 말레산 무수물 등을 사용함으로써 실시할 수 있다.
아미노티아졸화는 화학식 Ij의 아미노 화합물을 티오우레아 유도체로 유도한 다음, α-할로겐화케톤 등을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 티오우레아 유도체로 유도하는 방법으로서는, 예를 들면 문헌[참조: Synth Commun 1998, 28(8), 1451. J Org Chem, 1984, 49(6), 997. Org Synth, 1963, IV, 180. J. Am. Chem. Soc, 1934, 56 1408.]에 기재된 방법 등을 들 수 있다. 티오우레아 유도체의 티아졸로의 유도는 에탄올 등의 알콜계 용매 또는 메틸에틸케톤 등의 카보닐계 용매 중에서 냉각하 내지 가열하에 α-할로겐화케톤류를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응시, 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨 등)를 첨가함으로써 반응이 원활하게 진행하는 경우가 있다.
제5 제조방법
Figure 112002035211660-pct00016
상기 식에서,
Rk 및 Rm은 -치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이다.
본 제조방법은 본 발명의 화학식 Is의 니트로 화합물로부터 화학식 It의 아미노 화합물로 유도한 다음, 각종 개질반응으로 처리하여, 본 발명의 다른 화합물을 수득하는 방법이다. 각 반응은 제4 제조방법과 동일하게 실시할 수 있다.
기타 제조방법
기타 본 발명의 화합물은 상기 제조방법과 동일한 방법 또는 통상적인 방법의 각종 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 각종 반응은, 예를 들면 상기한 문헌[참조: 「실험화학강좌」, 「Protective Groups in Organic Synthesis」]에 기재되어 있는 방법을 적절하게 사용할 수 있다.
예를 들면, 메톡시기를 갖는 화합물을 탈메틸화함으로써 페놀 유도체를 수득하는 경우에는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 방법, 즉 디메틸설폭사이드(DMS0) 등의 용매 중에서 실온 내지 가열하에 탈메틸화제로서 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 작용시키는 방법으로 실시할 수 있다.
원료 화합물의 제조방법
본 발명의 화합물의 원료인 화학식 II의 화합물은, 예를 들면 하기 합성 경로도에 기재된 반응을 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
(제조방법 1)
Figure 112002035211660-pct00017
상기 식에서,
Rn은 저급 알킬이다.
원료인 화학식 IIc의 화합물은 아미드 화합물인 화학식 5의 중간체의 폐환 반응 또는 안트라닐산 유도체인 화학식 1의 원료 화합물에 대해 화학식 6의 이미데이트를 작용시키는 폐환 반응에 의해 합성할 수 있다. 사용하는 폐환 반응은 피리미딘 환 형성반응의 통상적인 방법, 예를 들면, 화학식 5의 중간체의 폐환 반응에서는 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 39(2) 352(1991)]에 기재된 방법, 화학식 1 및 6의 중간체를 원료로 하는 반응에서는 문헌[참조: J. Med. Chem., 9, 408(1966)]에 기재된 방법을 들 수 있다. 또한, 아미드 화합물인 화학식 5의 중간체는 화학식 4의 아닐린 유도체를 통상적인 방법에 따라 아미드화 또는 통상적인 방법에 따라 화학식 1의 화합물에 대하여 카복실산의 에스테르화, 아미노기의 아실화, 에스테르기의 아미드기로의 변환을 순차적으로 실시함으로써 합성되며, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem., 33, 1722(1990), Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 9(3), 305(1974) 등]에 준거한 방법을 채용할 수 있다. 또한, 화학식 2의 화합물을 원료로 하는 아실화에 의해 화학식 3의 화합물을 수득할 때, 원료의 종류, 반응 조건에 따라 디아실화가 진행되는 경우가 있다. 이러한 경우에는 염기성 조건하에 처리함으로써 목적하는 화학식 3의 모노아실체를 수득할 수 있다.
(제조방법 2)
Figure 112002035211660-pct00018
원료인 화학식 IId의 화합물은 아미드 화합물인 화학식 12의 중간체의 폐환 반응 또는 에스테르 유도체인 화학식 9의 중간체에 대하여 화학식 10의 아미드 화합물을 작용시키는 폐환 반응에 의해 합성할 수 있다. 화학식 12의 중간체의 폐환 반응은 상기와 동일하게 하여 화학식 9 및 10의 중간체를 원료로 하는 반응에서는, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem., 37, 2106(1994)]에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 또한, 아미드 화합물인 화학식 12의 중간체는 화학식 9의 에스테르 화합물을 통상적인 방법에 따르는 관능기 변환을 실시함으로써 조정할 수 있다. 또한, 2환성 에스테르 화합물인 화학식 9의 중간체는 화학식 7의 니트릴 화합물에 대해 화학식 8의 에스테르 화합물을 염기 존재하에 작용시키는 5원환 형성반응에 의해 합성된다. 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. 37, 3224(1972) 또는 J. Heterocycl. Chem. 11(6), 975(1974) 등]에 준거한 방법에 따라 합성할 수 있다.
(제조방법 3)
Figure 112002035211660-pct00019
원료인 화학식 IIe의 화합물은, 예를 들면, 원료인 화학식 14의 화합물의 폐환 반응에 의해 합성된다. 적절한 조건으로서는, 화학식 14의 화합물을 디페닐에테르 등의 고비점 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고 가열하는 방법을 들 수 있다. 원료인 화학식 14의 화합물은 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 예를 들면 상응하는 화학식 13의 아닐린과 화학식 15의 화합물의 축합 반응에 의해 합성된다.
이렇게 제조된 본 발명의 화합물은 유리 형태 그대로 또는 통상적인 방법에 따르는 염 형성(造鹽)처리를 실시하여 이의 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적응시켜 실시한다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 성질의 차이를 이용하여 통상적인 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법에 의해[예: 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머 염으로 유도하고, 광학 분할하는 방법 등] 입체적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은, 예를 들면 분별결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나제 억제 활성, 특히 PI3K 억제 활성을 갖는다는 점으로부터 PI3K가 관여하는 이상 세포 증식을 억제하기 위해 사용된다. 따라서, PI3K에 의한 이상 세포 증식이 관여하는 질환, 예를 들면, 재협착, 동맥 경화, 골질환, 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선, 전립선 비대, 아테롬성 동맥 경화증, 염증, 혈관 신생, 췌장염, 신장 질환, 암 등의 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 양호한 암 세포 증식 억제작용을 갖고 있으며, 암, 바람직하게는 모든 고형암 및 림프종, 특히 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선 암, 폐암, 대장암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌종양 등의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 약리작용은 하기의 약리 시험에 의해 확인된다.
시험예 1: PI3K(p110 α서브 타입)의 억제 시험
측정은 바쿨로비루스(baculovirus) 발현계에서 제조한 효소(bovine p11Oα)를 사용하여 실시한다. 효소의 제조는 문헌[참조: I Hiles et al., Cell, 70, 419, 1992]에 준거하여 실시한다. 평가 화합물은 10mM의 DMS0 용액으로서 제조하고, DMSO로 계열별로 희석한다.
평가 화합물(0.5㎕)과 효소를 25㎕의 완충액(40mM 트리스-HCl(pH 7.4), 200mM NaCl, 2mM 디티오트레이톨, 5mM MgCl2) 속에서 혼합한 다음, 10㎍ PI(시그마), 2μ Ci[γ-32P]ATP[아머샴 파마시아(Amersham Pharmacia)], 80μM 비방사 ATP(시그마)를 함유하는 5mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액을 25㎕ 가하여 반응을 개시한다. 37℃에서 15분 동안 반응시킨 다음, 200㎕의 1M HC1, 400㎕의 CHCl3/MeOH(1:1)를 가하고, 교반, 원심분리한다. 유기층을 150㎕의 MeOH/1M HC1(1:1)로 2회 재추출하고, 이의 방사활성을 세렌코브(Cerenkov) 광으로 측정한다.
화합물의 억제 활성의 IC50은 DMSO만 첨가할 때의 방사 활성을 100%, 효소가 없을 때의 방사활성을 0%로 하고, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도로서 산출한다.
본 발명의 화합물은 양호한 p110 α 서브 타입 억제 활성을 갖고 있다. 예를 들면, 화합물 10, 화합물 17 및 화합물 24의 IC50은 1μM 이하이다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기와 동일한 방법에 따라 다른 서브 타입(예: C2 β서브 타입)에도 억제활성을 갖는다는 것이 확인된다.
시험예 2: 대장암 세포의 증식 억제 시험
대장암 세포주 HCT116 세포는 10% 태아 소혈청을 함유하는 맥코이(McCoy's)의 5A 배지(GIBCO)로 배양한다. HCT116 세포(5000세포/웰)를 96개 구멍 플레이트에 파종하고, 밤새 배양한다. 여기에, 배지에서 희석한 화합물을 최종 농도 0.1 내지 30μM(최종 DMSO 농도, 1%)이 되도록 첨가하고, 72시간 동안 배양한 다음, 아라마 블루 시약을 가한다. 2시간 후, 여기 파장 530nm, 소광(消光) 파장 590nm의 형광 강도의 비로 억제 활성의 IC50을 구한다. 본 발명의 화합물 14, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 31, 화합물 46 및 화합물 47은 양호한 암 세포 증식 억제 작용을 갖고 있다.
시험예 3: 흑색종 세포의 증식 억제 시험
흑색종 세포주 A375 세포는 10% 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지(GIBCO )에서 배양한다. A375 세포를 미리 1㎕/웰(종료 농도 0.001 내지 30μM)을 포함하는 96개 구멍 플레이트에 10,000세포/100㎕로 파종한다. 46시간 동안 배양한 다음, 아라마 블루 시약(10㎕/웰)을 가한다. 2시간 후, 여기 파장 530nm, 소광 파장 590nm의 형광 강도의 비를 측정하고, 상기한 방법과 동일하게 시험 화합물의 IC50을 구한다.
본 발명의 화합물은 양호한 증식 억제활성을 갖고 있다. 예를 들면, 화합물 17, 화합물 33, 화합물 50, 화합물 69, 화합물 164, 화합물 172, 화합물 174, 화합물 186, 화합물 190 및 화합물 191은 양호한 흑색종 세포 증식 억제작용을 갖고 있으며, 이의 IC50 값은 0.33 내지 4.26μM이었다. 한편, 공지된 PI3K 억제제인 LY294002의 값은 8.39μM이었다.
본 발명의 화합물은 상기한 암 세포주 이외에 자궁경부암 세포주 HeLa 세포, 폐암 세포주 A549, H460 세포, 대장암 세포주 COLO205, WiDr 및 Lovo 세포, 전립선암 세포주 PC3 및 LNCaP 세포, 난소암 세포주 SKOV-3, OVCAR-3, CH1 세포, 신경교종 세포주 U87MG 세포, 췌장암 세포주 BxPC-3 세포에 대하여 양호한 암 세포 증식 억제작용을 갖고 있다.
시험예 4: 생체내 암 증식 억제 시험
인간 자궁경부암 세포주인 HeLaS3 주 5×106개를 암컷 Balb/c 누드 마우스의 등쪽 부분 피하에 이식한다. 평가 화합물은 종양 용량이 100 내지 200mm3에 도달하는 시험으로부터 2주간 1일 1회 복강내 투여한다. 또한, 대조군에는 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린/염수를 복강내 투여한다. 종양 직경의 측정에는 부척달린 캘리퍼스(vernier caliper)를 사용하고, 최종 투여한 다음날까지 경시적으 로 측정한다. 종양 용량은 하기의 계산식으로 산출한다.
종양 용량(mm3)= 1/2×단직경(mm)2×장직경(mm)
본 시험에서, 본 발명의 화합물은 대조군과 비교하여 양호한 암 증식 억제작용을 나타낸다.
본 발명의 의약은 본 발명의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 하나 이상과 통상적인 제제화에 사용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제 또는 좌제, 경비, 경점막, 경피 등에 의한 비경구 투여 중의 어떤 형태라도 양호하다.
본 발명에 따르는 경구 투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합한다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 칼슘 셀룰로스 글리콜레이트와 같은 붕해제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 슈크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복할 수 있다.
경구 투여용의 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성인 희석제 이외에, 습윤제, 현탁제와 같은 조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 조제와 같은 조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
통상적인 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 50mg/kg, 바람직하게는 약 O.OO1 내지 1Omg/kg, 보다 바람직하게는 약 O.O1 내지 1mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 분할 투여한다. 정맥투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 O.OOO1 내지 1mg/kg, 바람직하게는 약 O.OOO1 내지 O.1mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 수회로 분할 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료 방법(예: 방사선 요법 또는 외 과 수술)과 함께 사용할 수 있다. 또한, 다른 항암제, 예를 들면 알킬화제[시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 등], 대사길항제[메토트렉세이트(methotrexate), 5-FU 등], 항암성 항생물질[아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin 등], 항암성 식물 알칼로이드[탁솔(taxol), 에톱포사이드(etoposide) 등], 항암성 호르몬제[덱사메타손(dexamethasone), 타목시펜(tamoxifen) 등], 항암성 면역계 약제[인터페론 (interferon) α, β, γ 등] 등과 병용할 수 있다.
하기에, 실시예에 근거하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 화합물로 한정되는 것이 아니다.
표 1 내지 3 및 13 내지 16에는 실시예에서 사용하는 원료 화합물을, 표 4 내지 11 및 17 내지 24에는 대표적인 본 발명의 화합물을 물리화학적 성상과 함께 기재한다. 또한, 표 12 및 25 내지 26에 화학 구조식을 기재하는 본 발명의 화합물은 실시예 또는 제조방법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나, 또는 여기에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조되는 것이다.
표 중의 약호에 있어, Rco는 참고예 화합물 번호를, Rex는 참고예 화합물의 제조방법(숫자는 하기 참고예의 번호를 나타내며, 당해 화합물을 본 참고예에 기재된 방법 또는 이와 동일한 방법으로 제조한 것이다)을, Co는 본 발명의 화합물의 화합물 번호를, Str은 구조식을, Sal은 염을, Syn는 제조방법(숫자는 하기 실시예의 번호를 나타내며, 당해 화합물을 본 실시예에 기재된 방법 또는 이와 동일한 방법으로 제조한 것이다)을, DAT는 물리화학적 성상[F: FAB-MS(M+H)+; FN: FAB-MS(M-H)-; E: EI-MS; M: 융점[℃]; (dec.): 분해; N1: NMR(DMSO-d6, TMS 내부표준)의 특징적 피크 δppm]을, Ac는 아세틸을, Bn은 벤질을, Ph는 페닐을, Ts는 4-톨루엔설포닐을, Ms는 메탄설포닐을, Me는 메틸을, Et는 에틸을 각각 나타낸다. 또한, 치환기로 치환할 수 있는 위치가 다수 존재하는 경우에는 치환기 앞에 치환 위치를 기재한다(예: 6-MeO-7-HO: 6-메톡시-7-하이드록시 치환을 나타낸다).
Figure 112002035211660-pct00020
Figure 112002035211660-pct00021
Figure 112002035211660-pct00022
Figure 112002035211660-pct00023
Figure 112002035211660-pct00024
Figure 112002035211660-pct00025
Figure 112002035211660-pct00026
Figure 112002035211660-pct00027
Figure 112002035211660-pct00028
Figure 112002035211660-pct00029
Figure 112002035211660-pct00030
Figure 112002035211660-pct00031
Figure 112002035211660-pct00032
Figure 112002035211660-pct00033
Figure 112002035211660-pct00034
Figure 112002035211660-pct00035
Figure 112002035211716-pct00052
Figure 112002035211660-pct00037
Figure 112002035211660-pct00038
Figure 112002035211660-pct00039
Figure 112002035211660-pct00040
Figure 112002035211660-pct00041
Figure 112002035211660-pct00042
Figure 112002035211660-pct00043
Figure 112002035211660-pct00044
Figure 112002035211660-pct00045
상기 표에 나타낸 원료 화합물의 제조방법을 이하의 참고예로써 설명한다.
참고예 1:
2-클로로3-시아노피리딘, 글리콜산에틸 및 탄산나트륨의 3-메틸-1-부탄올 현탁액을 3일 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사에 물을 가하여 결정화하여 참고예 화합물 1을 수득한다.
참고예 2:
2-클로로-3-시아노피리딘, 글리신에틸 에스테르 1염산염 및 탄산나트륨의 3-메틸-1-부탄올 현탁액을 6일 동안 가열 환류한다. 이러한 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸 및 물로 희석한 다음, 불용물을 여과 제거하고, 수득된 유기층을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올에 용해하고, 나트륨 에톡사이드를 가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 이러한 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 분액조작을 한다. 유기층을 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 참고예 화합물 3을 수득한다.
참고예 3:
3-아미노티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산에틸에스테르의 피리딘 용액에 디메틸아미노피리딘 및 벤조일클로라이드를 가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 1M 염산 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 참고예 화합물 4를 수득한다.
참고예 4:
참고예 화합물 49 및 4-니트로벤조산의 피리딘 용액에 -15℃에서 옥시염화인을 가하고, -15℃에서 15분 동안 교반한다. 이러한 반응액에 얼음에 이어, 물을 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 11을 수득한다.
참고예 5:
참고예 화합물 4의 메탄올 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 1M 염산 수용액을 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 13을 수득한다.
참고예 6:
참고예 화합물 13에 염화티오닐을 가하고, 2시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사에 DMF 및 암모니아수를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 참고예 화합물 21을 수득한다.
참고예 7:
참고예 화합물 1에 포름아미드를 가하고, 200℃에서 2시간 동안 교반한다. 빙냉후, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 29를 수득한다.
참고예 8:
참고예 화합물 21의 메탄올 용액에 2M 수산화칼륨 수용액을 가하고, 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉후, 염산을 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 30을 수득한다.
참고예 9:
참고예 화합물 36에 아세트산 및 48% 브롬화수소산 수용액을 가하고, 17시간 동안 가열 환류한다. 감압하에 반응액을 농축시킨 다음, 디에틸에테르를 가하고 다시 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 아세트산나트륨과 무수 아세트산을 가하여 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 이러한 반응액에 빙냉하에 얼음에 이어, 물을 가하여 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 38을 수득한다.
참고예 10:
3-시아노벤조산메틸에스테르의 클로로포름 용액에 에탄올을 가하고, 0℃에서 15분 동안 염화수소 가스를 분무한다. 다시 밀봉하고, 0℃에서 17시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 에테르를 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 50을 수득한다.
참고예 11:
5-아세트아미드안트라닐산, 3-니트로벤즈이미드산에틸 에스테르 염산염, 나트륨메톡사이드의 혼합물에 2-프로판올을 가하고, 3일 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온까지 빙냉하고, 고체를 여과하여 취하여, 참고예 화합물 52를 수득한다.
참고예 12:
2-아미노-5-메톡시벤즈아미드 및 디메틸아미노피리딘의 피리딘 용액에 사이클로헥산카보닐클로라이드의 벤젠 용액을 실온에서 적가하여 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸에 용해한다. 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 다음, 유기층을 농축시키고, 수득된 잔사를 메탄올에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 다음, 12M 염산으로 중화하고, 용매를 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 67을 수득한다.
참고예 13:
2-아미노-5-메톡시벤즈아미드, EDCI 염산염, HOBt 및 피라진카복실산의 혼합물에 THF 및 DMF를 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취한다. 이것을 메탄올 및 2M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 3시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 12M 염산으로 중화하여 생성된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 72를 수득한다.
참고예 14:
참고예 화합물 55의 클로로포름 현탁액에 디메틸아미노피리딘, TEA, 에탄올 및 토실클로라이드를 가하여 12시간 동안 실온에서 교반한다. DMSO를 가하여 균질한 용액으로 한 다음, 12시간 동안 교반하고, 다시 디메틸아미노피리딘, TEA 및 토실클로라이드를 가하여 18시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 통상적인 방법에 따라 정제하여, 참고예 화합물 74를 수득한다.
참고예 15:
참고예 화합물 70의 아세트산 용액에 48% 브롬화수소산 수용액을 가하고, 2일 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사에 아세트산나트륨과 무수 아세트산을 가하고, 3시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 반응액을 농축시키고, 에테르를 가하고, 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 77을 수득한다.
참고예 16:
참고예 화합물 60에 아세트산나트륨과 무수 아세트산을 가하고, 40분 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 83을 수득한다.
참고예 17:
3-하이드록시벤즈이미데이트 에틸에스테르 염산염과 5-하이드록시안트라닐산의 메탄올 용액에 나트륨메톡사이드를 가하고, 30분 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 석출된 조생성물을 여과하여 취하고, 여기에 아세트산나트륨과 무수 아세트산을 가하여 30분 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 석출된 결정을 여과 취하여, 참고예 화합물 92를 수득한다.
참고예 18:
참고예 화합물 52를 진한 염산에 가하고, 80℃에서 교반한다. 빙냉후, 여과하고 감압하에 여액을 증류 제거하여, 6-아미노-2-(3-니트로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온 염산염을 수득한다. 수득된 화합물을 중화시킨 후에 피리딘과 디메틸아미노피리딘을 가하고, 메탄설포닐클로라이드를 가하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 95를 수득한다.
참고예 19:
2-클로로-3-시아노피리딘과 글리콜산에틸의 에탄올 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)을 가하고, 21시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸로 희석한 다음, 물 및 포화 식염수로 세정한다. 감압하에 유기층을 농축시키고 결정화하여, 참고예 화합물 49를 수득한다.
참고예 20:
참고예 화합물 96의 메탄올 용액에 암모니아수를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액 중의 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 116을 수득한다.
참고예 21:
참고예 화합물 98의 메탄올 용액에 암모니아수를 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액 중의 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 117을 수득한다.
참고예 22:
3-아세톡시벤조산의 DMF 용액에 EDCI 염산염과 HOBt를 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 다음에, 2-아미노-5-메톡시벤즈아미드를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 물 및 THF를 가하여 아세트산에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 재결정화하여, 참고예 화합물 119를 수득한다.
참고예 23:
참고예 화합물 105와 아세트산나트륨에 무수 아세트산을 가하고, 110℃에서 1시간 15분 동안 교반한다. 냉각하에 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 121을 수득한다.
참고예 24:
참고예 화합물 99의 디옥산 용액에 암모니아수를 가하고, 실온에서 13일 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 결정을 여과하여 취하여, 3-(3-메톡시벤조일아미노)티오펜-2-카복실산아미드와 참고예 화합물 122의 혼합물을 수득한다. 이러한 혼합물의 2-프로판올 용액에 2M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 21시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후 중화하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 참고예 화합물 122를 수득한다.
실시예 1:
참고예 화합물 33에 옥시염화인을 가하고, 20분 동안 가열 환류한다. 감압하에 반응액을 농축시키고, 톨루엔 공비한다. 수득된 잔사에 모르폴린을 가하고, 10분 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 수득된 결정을 클로로포름 및 물로 세정하여, 화합물 1을 수득한다.
실시예 2:
화합물 31의 유리 형태(Free form)의 DMF 용액에 피페리딘-1,2-디카복실산 1-벤질과 HOBt와 EDCI 염산염을 가하고, 실온에서 7시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로 희석한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 결정화하여, 화합물 3을 수득한다.
실시예 3:
화합물 31의 유리 형태(13.6g)의 피리딘(480ml) 용액에 빙냉하에 벤젠설포닐클로라이드(6.02ml)를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 96:4)로 정제하고 재결정화(에탄올)하여, 화합물 8(15.6g)을 수득한다.
실시예 4:
화합물 31의 유리 형태(15.3g)의 THF(1L) 용액에 빙냉하에 피콜린산클로라이드 1염산염(9.40g)과 TEA(14.7ml)를 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 다음에, 다시 피콜린산클로라이드 1염산염(4.00g)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 감압하에 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸로 용해한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 96:4)로 정제하고 재결정화(에탄올)하여, 화합물 10(15.4g)을 수득한다.
실시예 5:
화합물 31의 유리 형태(300mg)의 DMF(20ml) 용액에 3-하이드록시피콜린산(140mg), EDCI 염산염(190mg) 및 HOBt(l35mg)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸 및 THF에 용해시키고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제하고, 수득된 잔사의 클로로포름 및 메탄올 용액에 4M 염화수소/아세트산에틸을 가한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 메탄올로 결정화하여, 화합물 12(207mg)를 수득한다.
실시예 6:
화합물 31의 유리 형태(300mg)와 석신산 무수물(519mg)과 아세트산(1ml)의 현탁액을 100℃에서 30분 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하고 재결정화(메탄올)하여, 화합물 24(106mg)를 수득한다.
실시예 7:
화합물 18(300mg)의 THF(12ml) 및 에탄올(12ml) 용액에 10% Pd-C(35mg)를 가하고, 상압 수소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 감압 농축시킨 다음, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2 내지 80:20)로 정제하여, 화합물 25의 유리 형태(178mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(153mg)의 THF(35ml) 및 메탄올(20ml) 용액에 1M 염산(1.00ml)을 가하고, 실온에서 교반한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 재결정화(메탄올)하여, 2염산염으로서 화합물 25(119mg)를 수득한다.
실시예 8:
화합물 31의 유리 형태(300mg)와 석신산 무수물(519mg)의 아세트산(1ml)의 현탁액을 100℃에서 30분 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하고 재결정화(메탄올)하여, 화합물 29(57mg)를 수득한다.
실시예 9:
화합물 31의 유리 형태(346mg)의 THF(60ml) 용액에 N-카보에톡시프탈이미드(262mg)와 TEA(0.166ml)를 가하고, 80℃에서 1일 동안 교반한다. 빙냉후, 반응액에 물을 가하고 여과하여, 화합물 30의 유리 형태(374mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(371mg)의 THF(200ml) 용액에 1M 염산(1.55ml)을 가하고, 실온에서 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 취하여, 1염산염으로서 화합물 30(287mg)을 수득한다.
실시예 10:
화합물 1(22.4g)과 염화암모늄(1.59g)을 에탄올(717ml) 및 물(269ml)의 혼합액에 현탁시킨 다음, 환원 철(33.2g)을 가하여 9시간 동안 가열 환류한다. 반응액이 뜨거운 동안에 고온 THF를 가하여 조생성물을 용해하고, 셀라이트를 사용하여 여과한다. 감압하에 여액의 대부분을 증류 제거한 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 31의 유리 형태(18.9g)를 수득한다. 이러한 유리 형태(101mg)의 THF(25ml) 용액에 1M 염산(0.870ml)을 가하고, 실온에서 교반한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 메탄올로 세정하여, 2염산염으로서 화합물 31(75mg)을 수득한다.
실시예 11
참고예 화합물 1(1.03g)의 포름아미드 용액(12ml)을 2시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 발생된 고체를 여과하여 취하고, 참고예 화합물 29의 조생성물(648mg)을 수득한다. 참고예 화합물 29의 조생성물(630mg)의 피리딘(3.5ml) 용액에 옥시염화인(7ml)을 가하고, 2.5시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사에 톨루엔(7ml)을 가하고, 빙냉하에 모르폴린(7ml)을 천천히 적가한 다음, 3.5시간 동안 가열 환류한다. 다시, THF(3ml)와 모르폴린(20ml)을 가하고, 5일 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 아세트산에틸로 희석한 다음, 조결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 재결정화(에탄올)하여, 화합물 34(372mg)를 수득한다.
실시예 12:
참고예 화합물 32(396mg)에 옥시염화인(5ml)을 가하고, 50분 동안 가열 환류한다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사에 빙냉하에 모르폴린(10ml)을 천천히 적가한 다음, 30분 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 수득된 결정을 아세트산에틸 및 물로 세정하고, 재결정화(에탄올)하여, 화합물 35(411mg)를 수득한다.
실시예 13:
화합물 11(303mg)에 에틸렌디아민(1.85ml)을 가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 80:20)로 정제하고 결정화(메탄올)하여, 화합물 40의 유리 형태(269mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(266mg)를 실시예 7과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고, 수득된 잔사를 재결정화(메탄올)하여, 2염산염으로서 화합물 40(153mg)을 수득한다.
실시예 14:
화합물 11(285mg)에 DMF(10ml)를 가하고, 110℃에서 2시간, 80℃에서 27시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸 및 THF에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하여, 화합물 44의 유리 형태(167mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(70mg)의 THF(5ml) 및 메탄올(10ml) 용액에 1M 염산(0.283ml)을 가하고, 실온에서 교반하고 석출된 결정을 여과하여 취하여, 2염산염으로서 화합물 44(72mg)를 수득한다.
실시예 15:
화합물 31의 유리 형태(297mg)의 피리딘(20ml) 용액에 빙냉하에 벤조일클로라이드(0.118ml)를 가하고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 아세트산에틸 및 THF에 용해시켜 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 재결정화(메탄올)하여, 화합물 45의 유리 형태(30ml)를 수득한다. 이러한 유리 형태(287mg)를 실시예 7과 동일한 염 형성 반응으로 처리하여, 1염산염의 결정으로서 화합물 45(249mg)를 수득한다.
실시예 16:
화합물 48의 유리 형태(171mg)의 메탄올(60ml) 및 THF(30ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(11ml)을 2회로 나누어 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이러한 반응액을 1M 염산으로 산성화하고, 감압하에 유기 용매를 증류 제거하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정한다. 수득된 조결정을 재결정화(메탄올/디에틸에테르)하여, 화합물 49(116mg)를 수득한다.
실시예 17:
참고예 화합물 38(452mg)에 옥시염화인(5ml)을 가하고, 30분 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 감압하에 반응액을 농축시킨다. 수득된 잔사에 빙냉하에 THF(5ml)를 가하고, 모르폴린(4ml)을 천천히 적가한 후에 빙욕을 제거하고, 1시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 조결정을 물 및 디에틸에테르로 세정한다. 수득된 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하여, 화합물 50의 유리 형태(411mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(183mg)를 실시예 7과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고 재결정화(메탄올)하여, 1염산염으로서 화합물 50(129mg)을 수득한다.
실시예 18:
화합물 50의 유리 형태(956mg)의 DMF(35ml) 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(1.53g)과 탄산칼륨(1.90g)을 가하여 2.5일 동안 70℃에서 교반한다. 빙냉후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 조결정을 물 및 디에틸에테르로 세정한다. 수득된 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하고 결정화(메탄올)하여, 화합물 54의 유리 형태(1.16g)를 수득한다. 이러한 유리 형태(1.05g)의 THF(140ml) 및 메탄올(70ml) 용액에 4M 염화수소/아세트산에틸(1.14ml)을 가하고, 실온에서 교반한다. 이러한 용매를 감압하에 증류 제거하고 재결정화(메탄올)하여, 2염산염의 결정으로서 화합물 54(1.18g)를 수득한다.
실시예 19:
2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온(450mg)에 옥시염화인(5ml)을 가하고, 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 무색 결정을 벤젠(10ml)에 용해하고, 모르폴린(325mg)을 가한다. 반응액을 밤새 가열 환류한다. 불용물을 여과 분리하고, 아세트산에틸로 희석한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 5:1)로 정제하고 재결정화(헥산-벤젠)하여, 화합물 82(136mg)를 수득한다.
실시예 20:
화합물 84(190mg)의 DMSO(5ml) 용액에 시안화나트륨(132mg)을 가하고, 180℃에서 2시간 동안 교반한다. 빙냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 재결정화(헥산/아세트산에틸)하여, 화합물 92(40mg)를 수득한다.
실시예 21:
화합물 85(500mg)의 아세트산(12ml) 용액에 철(415mg)을 가하고, 105℃에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉후, 반응액에 클로로포름과 1M 수산화나트륨 수용액을 가한다. 셀라이트로 여과하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사에 1M 염산(10ml)을 가하고, 85℃에서 90분 동안 교반한다. 빙냉후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/헥산)하여, 화합물 97(374mg)을 수득한다.
실시예 22:
화합물 97(149mg)의 포름산(3ml) 용액에 무수 아세트산(3ml)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/헥산)하여, 화합물 98(46mg)을 수득한다.
실시예 23:
참고예 화합물 74(270mg)에 옥시염화인(3ml)을 가하고, 0.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시키고, 모르폴린(10ml)을 가한다. 반응액을 1시간 동안 가열 환류한 다음, 감압 농축시켜 아세트산에틸로 희석한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산:아세트산에틸= 5:1)로 정제한 다음, 에탄올(2ml) 및 20% 수산화칼륨 수용액(100mg)을 가하여 실온에서 40분 동안 교반한다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축시킨다. 수득된 결정을 아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로 세정한 다음, 재결정화(아세트산에틸/헥산)하여, 화합물 99(30mg)를 수득한다.
실시예 24:
화합물 86(95mg)의 톨루엔(15ml) 용액에 수산화나트륨(43mg), 탄산칼륨(37mg) 및 황산수소테트라-n-부틸암모늄(2mg)을 가하고, 35℃에서 30분 동안 교반한다. 다시, 황산디메틸(34mg)을 가하고, 35℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 20:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/헥산)하여, 화합물 105(62mg)를 수득한다.
실시예 25:
화합물 97(200mg)의 클로로포름(6ml) 용액에 p-톨루엔설포닐클로라이드(124mg)와 피리딘(1ml)을 가하고, 실온에서 45분 동안 교반한다. 1M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 재결정화(클로로포름/헥산)하여, 화합물 106(165mg)을 수득한다.
실시예 26:
화합물 97(250mg)에 35% 포르말린 수용액(5ml)과 포름산(5ml)을 가하고, 100℃에서 90분 동안 교반한다. 빙냉후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산:아세트산에틸= 4:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/헥산)하여, 화합물 107(133mg)을 수득한다.
실시예 27:
참고예 화합물 76(6.2g)에 옥시염화인(50ml)을 가하여 1시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시키고, 클로로포름에 용해한다. 클로로포름 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압 농축시켜, 6.0g의 결정을 수득한다. 이 중에서 802mg에 티오모르폴린(500mg) 및 벤젠(10ml)을 가한다. 반응액을 1시간 동안 70℃에서 가열 교반한 다음, 아세트산에틸로 희석한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸= 5:1)로 정제하여, p-톨루엔설폰산 4-티오모르폴리노 2-페닐퀴나졸린-6-일(828mg)을 수득한다. 이중에서 802mg을 메탄올(10ml) 및 THF(10ml)에 용해하고, 20% 수산화칼륨 수용액(1.0g)을 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 및 1M 염산을 가하여 중화시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축시킨다. 재결정화(아세트산에틸-헥산)하여, 화합물 108(151mg)을 수득한다.
실시예 28:
아세트산 2-메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일에스테르(3g)에 아세트산암모늄(1.2g)을 가하고, 150℃에서 30분 동안 교반한다. 80℃까지 냉각한 다음, 메탄올을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 빙냉후, 석출된 결정을 여과하여 취하고 메탄올로 세정하여, 결정(930mg)을 수득한다. 수득된 결정(918mg)의 DMSO(10ml)/클로로포름(5ml) 용액에 톨루엔설포닐클로라이드(1ml), TEA(1ml) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사에 옥시염화인(15ml)을 가하고, 15시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 옥시염화인을 감압하에 증류 제거한다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하여, 액체 생성물(577mg)을 수득한다. 이러한 톨루엔(20ml) 용액에 모르폴린(2g)을 가하고, 16시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사의 에탄올(15ml) 용액에 20% 수산화칼륨 수용액(1ml)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 20:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/메탄올/헥산)하여, 화합물 109(207mg)를 수득한다.
실시예 29:
참고예 화합물 78(590mg)에 옥시염화인(10ml)을 가하고, 0.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축시키고, 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 무색 결정에 모르폴린(10ml)을 가하고, 12시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 수득된 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름-메탄올로 결정화한다. 다시, 재결정화(아세트산에틸-헥산)하여, 화합물 110(126mg)을 수득한다.
실시예 30:
참고예 화합물 67(957mg)에 아세트산(20ml) 및 48% 브롬화수소산 수용액(20ml)을 가하고, 오일욕 온도 135℃에서 13시간 동안 교반한다. 실온으로 빙냉한 다음, 결정을 원료와 탈메틸화 형태의 혼합물로서 여과하여 취한다. 수득된 결정에 무수 아세트산(30ml) 및 아세트산나트륨(112mg)을 가하여 30분 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 결정을 여과하여 취한다. 수득된 결정에 옥시염화인(10ml)을 가하여 30분 동안 가열 환류한다. 감압 농축시켜 수득된 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 모르폴린(20ml)을 가하고, 15시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제한 다음, 수득된 결정을 클로로포름-에테르의 혼합 용매로 세정하여, 화합물 127(193mg)을 수득한다.
실시예 31:
화합물 111(500mg)의 아세트산(12ml) 용액에 철(396mg)을 가하고, 105℃에서 45분 동안 교반한다. 빙냉후, 반응액에 클로로포름과 1M 수산화나트륨 수용액을 가한다. 셀라이트로 여과하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/메탄올/헥산)하여, 화합물 129(120mg)를 수득한다.
실시예 32:
화합물 116(564mg)의 에탄올(8ml)/THF(8ml) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(8ml)을 가하고, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 1M 염산(8ml)을 가하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 재결정화(메탄올/에테르/헥산)하여, 화합물 130(163mg)을 수득한다.
실시예 33:
화합물 117(325mg)의 THF(40ml) 용액에 수소화리튬알루미늄(67mg)을 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 물(0.1ml), 1M 수산화나트륨 수용액(0.1ml) 및 물(0.3ml)을 순차적으로 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 실리카 겔을 통해서 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 재결정화(THF/헥산)하여, 화합물 131(158mg)을 수득한다.
실시예 34:
화합물 112(860mg)를 THF(30ml), 메탄올(30ml) 및 에탄올(30ml)의 혼합 용매에 용해하고, 10% Pd-C(130mg)를 가하고, 상압 수소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 분리하고, 용매를 증류 제거하여 780mg의 고체를 수득한다. 이중에서 202mg을 재결정화(에탄올/메탄올)하여, 화합물 133(148mg)을 수득한다.
실시예 35:
화합물 133(202mg)을 피리딘(10ml)에 용해하고, 실온에서 메탄설포닐클로라이드(96mg)를 가한다. 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 유기층을 물로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올= 100:1)로 정제하고 재결정화(에탄올-아세트산에틸-헥산)하여, 화합물 135를 수득한다.
실시예 36:
화합물 131(177mg)의 DMF(12ml) 용액에 HOBt(75mg) 및 EDCI 염산염(106mg)을 가하고, 0℃에서 30분, 실온에서 30분 동안 교반한다. 암모니아수(2ml)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올= 10:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/메탄올/헥산)하여, 화합물 136(39mg)을 수득한다.
실시예 37:
참고예 화합물 87(1.1g)에 옥시염화인(15ml)을 가하고, 1시간 동안 가열 환류한다. 빙냉후, 옥시염화인을 감압하에 증류 제거한다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사의 톨루엔(40ml) 용액에 모르폴린(5g)을 가하고, 17시간 동안 가열 환류하여 빙냉한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 30:1)로 정제하고 재결정화(클로로포름/에테르/헥산)하여, 화합물 138(869mg)을 수득한다.
실시예 38:
화합물 129(457mg)의 DMF(10ml) 용액에 무수 아세트산(0.75ml) 및 피리딘(1ml)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1M 수산화나트륨 수용액(15ml) 및 물을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제하고, 재결정화(클로로포름/메탄올/헥산)하고 에테르로 세정하여, 화합물 139(358mg)를 수득한다.
실시예 39:
화합물 133(476mg)에 벤젠(10ml), 벤즈알데히드(249mg) 및 THF(10ml)를 순차적으로 가하여 용매를 서서히 증류 제거하면서 2시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사를 메탄올(20ml)에 용해한다. 빙냉하에 수소화붕소나트륨(50mg)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제하고 재결정화(아세트산에틸/헥산)하여, 화합물 140(259mg)을 수득한다.
실시예 40:
화합물 133(3.0g)을 피리딘(50ml)에 용해하고, 실온에서 벤젠설포닐클로라이드(1.9g)를 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 잔사에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 포화 식염수로 3회 세정한다. 수득된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제하고 재결정화(에탄올)하여, 화합물 141(3.0g)을 수득한다.
실시예 41:
화합물 133(540mg)에 THF(15ml) 및 이소시안산페닐(207mg)을 가한다. 3시간 동안 가열 환류한 다음, 다시 이소시안산페닐(500mg)을 가하고, 4시간 동안 가열 환류한다. 1M 수산화나트륨 수용액(5ml)을 가하고, 15분 동안 교반한 다음, 1M 염산(5ml)을 가하여 중화시킨다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고 재결정화(2-프로판올/디에틸에테르/헥산)하여, 화합물 148(180mg)을 수득한다.
실시예 42:
화합물 133(440mg)에 THF(15ml) 및 TEA(520mg)를 가한다. 실온에서 클로로포름산페닐(498mg)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 가한 다음, 빙냉하에 1M 수산화나트륨(5ml)을 가하고, 20분 동안 교반한다. 1M 염산(5ml)을 가하여 중화시키고, 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고 재결정화(아세트산에틸)하여, 화합물 149(189mg)를 수득한다.
실시예 43:
화합물 133(253mg)의 THF(10ml) 용액에 이소니코틴산클로라이드 염산염(280mg)과 피리딘(0.127ml)을 가하고, 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, TEA(0.1ml)를 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 다음에, 1M 수산화나트륨 수용액(0.786ml)과 메탄올(4ml)을 가하여 실온에서 30분 동안 교반하고, 에스테르를 가수분해한다. 중화한 후, 감압하에 용매를 대부분 증류 제거하여 석출된 조결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸과 물로 결정을 세정한다. 수득된 조결정을 재결정화(에탄올)하여, 화합물 150(71mg)을 수득한다.
실시예 44:
화합물 97(285mg)의 클로로포름(12ml) 용액에 클로로옥소아세트산 에틸 에스테르(190mg) 및 TEA(1ml)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고, 재결정화(클로로포름/메탄올/헥산)하여, 화합물 159(103mg)를 수득한다.
실시예 45:
화합물 97(1.2g)의 클로로포름(30ml) 용액에 빙냉하에 이소티오시안산벤조일(1.2ml)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성되는 결정을 여과하여 취한다. 수득된 결정에 40% 메틸아민/메탄올 용액을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(4-모르폴리노-2-페닐퀴나졸린-6-일)티오우레아(1.1g)를 수득한다. 이중에서 266mg에 에탄올(5ml), 메탄올(3ml) 및 40% 클로로아세트알데히드 수용액(300mg)을 가하고, 4일 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 2:1)로 정제한 다음, 재결정화(에탄올/헥산)하여, 화합물 160(49mg)을 수득한다.
실시예 46:
화합물 91(500mg)에 아세트산(5ml) 및 48% 브롬화수소산 수용액(5ml)을 가하고, 13시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시킨다. 수득된 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸= 1:1)로 정제하고 재결정화(에탄올)하여, 화합물 162(112mg)를 수득한다.
실시예 47:
아조디카복실산디에틸(0.101ml)과 트리페닐포스핀(168mg)의 THF(20ml) 용액에 3-모르폴리노프로판올(93mg) 및 화합물 50의 유리 형태(203mg)를 가하고, 60℃에서 13시간 동안 교반한다. 다시, 아조디카복실산디에틸(0.1ml), 트리페닐포스핀(170mg) 및 3-모르폴리노프로판올(93mg)을 가하고, 60℃에서 교반한다. 이러한 조작을 다시 실시한다. 빙냉후, 물과 아세트산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응액을 염기성으로 한다. 아세트산에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하고 재결정화(메탄올)하여, 화합물 58의 유리 형태(174mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(71mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고 재결정화(메탄올)하여, 염산염으로서 화합물 58(68mg)을 수득한다.
실시예 48:
화합물 61(1.48g)의 메탄올(15ml)과 물(15ml)의 혼합 용액에 탄산칼륨(1.10g)을 가하고, 80℃에서 교반한 다음, 다시 메탄올(8ml)과 물(8ml)을 가하여 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 빙냉후, 여과하여 취하고, 수득한 조결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하고 결정화(메탄올)하여, 화합물 59의 유리 형태(1.13g)를 수득한다. 이러한 유리 형태(160mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고 재결정화(메탄올)하여, 2염산염으로서 화합물 59(146mg)를 수득한다.
실시예 49:
화합물 31의 유리 형태(2.21g)의 피리딘(70ml) 용액에 빙냉하에 무수 트리플루오로아세트산(1.07ml)과 디메틸아미노피리딘(78mg)을 가하여 1시간 동안 교반한 다음, 다시 무수 트리플루오로아세트산(0.5ml)과 디메틸아미노피리딘(30mg)을 가하여 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물 및 아세트산에틸을 가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 화합물 60(2.66g)을 수득한다.
실시예 50:
화합물 50의 유리 형태(1.29g)에 물(0.645ml), 디브로모에탄(1.11ml), 황산수소테트라부틸암모늄(22mg) 및 2M 수산화나트륨 수용액(2.58ml)을 가하고, 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응액에 클로로포름을 가하고, 불용물을 여과 분리하여 여액을 클로로포름으로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하여, 화합물 62(376mg)를 수득한다.
실시예 51:
화합물 62(211mg)의 DMF(5ml) 용액에 1-메틸피페라진(139mg)과 탄산칼륨(256mg)을 가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사에 물 및 THF를 가하고, 아세트산에틸로 추출한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 97:3 내지 95:5)로 정제하여, 화합물 64의 유리 형태(198mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(198mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고 재결정화(메탄올)하여, 3염산염으로서 화합물 64(160mg)를 수득한다.
실시예 52:
화합물 62(232mg)의 DMF(5ml) 용액에 피페라진-1-카복실산-3급 부틸(285mg)과 탄산칼륨(282mg)을 가하고, 60℃에서 17시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 99:1)로 정제하여, 조결정(227mg)을 수득한다. 이러한 조결정(212mg)의 디옥산(3ml) 및 메탄올(3ml) 용액에 4M 염화수소/아세트산에틸(1ml)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 재결정화(메탄올)하여, 화합물 69(144mg)를 수득한다.
실시예 53:
화합물 59의 유리 형태(216mg)의 THF(3ml) 용액에 파라포름알데히드(15mg)와 아세트산(81ml)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(199mg)을 가하고, 실온에서 21시간 동안 교반한다. 다음에, 3회로 나누어 포름알데히드 용액(0.44ml), 아세트산(5.5ml) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(704mg)을 가하고, 실온에서 4일 동안 교반한다. 반응액을 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, THF를 가하여 아세트산에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하여, 화합물 70의 유리 형태(162mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(48mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고 재결정화(메탄올)하여, 2염산염으로서 화합물 70(53mg)을 수득한다.
실시예 54:
화합물 50의 유리 형태(322mg), 1,3-디옥솔란-2-온(814mg)과 탄산칼륨(192mg)을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 다시 1,3-디옥솔란-2-온(680mg)을 가하여 100℃에서 17시간 동안 교반한다. 다음에, DMF(3ml)를 가하여 2시간 동안, 다시 1,3-디옥솔란-2-온(670mg)을 가하여 20시간 동안 100℃에서 교반한다. 빙냉후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물을 가한 다음, 1M 염산 수용액을 거품이 발생하지 않게 될 때까지 가한다. 석출된 조결정을 여과하여 취하고 재결정화(메탄올)하여, 화합물 77(164mg)을 수득한다.
실시예 55:
참고예 화합물 48(1.07g)에 옥시염화인(10ml)을 가하고, 2.5시간 동안 가열 환류한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 톨루엔 공비한다. 수득된 잔사에 THF(15ml)를 가하고, 빙냉하에 모르폴린(10ml)을 천천히 적가한 후에 빙욕을 제거하고, 30분 동안 가열 환류한다. 반응액에 아세트산에틸과 THF를 가하고, 물 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 98:2)로 정제하여, 2-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐포스폰산비스(모르폴리노아미드)(594mg)를 수득한다. 이러한 화합물(360mg)에 포름산(4ml)을 가하고, 100℃에서 3일 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 빙냉하에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다. 석출된 결정을 여과하여 취하여, 결정(162mg)을 수득한다. 수득된 결정(123mg)을 재결정화(메탄올-THF)하여, 화합물 79(122mg)를 수득한다.
실시예 56:
화합물 80(220mg)에 디옥산(3.9ml) 및 6M 염산(5.5ml)을 가하고, 3일 동안 가열 환류한다. 빙냉 후 중화시키고, 아세트산에틸과 THF의 혼합 용액으로 추출하여 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 96:4)로 정제하여, 결정(83mg)을 수득한다. 수득된 결정(81mg)을 재결정화(THF-메탄올)하여, 화합물 81(53mg)을 수득한다.
실시예 57:
화합물 168의 유리 형태(151mg)의 피리딘(9ml) 용액을 빙욕에서 냉각하고, 무수 아세트산(4.5ml)을 가하고, 빙냉하에 교반한다. 반응 종료후, 반응액을 빙수에 주입하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 화합물 183의 유리 형태(158mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(156mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고, 수득된 결정을 재결정화(메탄올)하여, 1염산염으로서 화합물 169(93mg)를 수득한다.
실시예 58:
60% 수소화나트륨(63mg)의 DMF(5ml) 용액에 2-모르폴리노에탄올(806mg)을 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 다음에, 화합물 179의 유리 형태(285mg)를 가하고, 60℃에서 23시간 동안 교반한다. 다음에, 60% 수소화나트륨(63mg)의 DMF(1ml) 용액에 2-모르폴리노에탄올(806mg)을 적가하여 실온에서 15분 동안 교반한 반응액을 별도 조정하고, 이러한 반응액을 적가하여 60℃에서 교반한다. 이러한 조작을 3회 실시했다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사에 물 및 THF를 가하고, 아세트산에틸로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 95:5)로 정제하여, 화합물 192의 유리 형태(529mg)를 수득한다. 이러한 유리 형태(404mg)를 실시예 18과 동일한 염 형성 반응으로 처리하고, 수득된 결정을 재결정화(메탄올)하여, 2염산염으로서 화합물 192(320mg)를 수득한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)에 의한 이상 세포 증식이 관여하는 질환인 재협착, 동맥 경화, 골 질환, 류마티스, 당뇨병성 망막증, 건선, 전립선 비대, 아테롬성 동맥 경화증, 염증, 혈관 신생, 췌장염, 신장 질환 및 암으로부터 선택된 질환 치료용 의약 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007048017359-pct00053
    상기 화학식 I에서,
    Figure 112007048017359-pct00054
    B는 벤젠 환, 또는 O, S 및 N에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴 환이며,
    R1은 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-8 사이클로알킬, A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 -C6-14아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노-C1-6 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb 또는 -NRaCO-COORb; -CO-(환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환); -CONRa-C1-6 알킬렌-ORb, -CONRa-C1-6 알킬렌-NRb, -O-C1-6 알킬렌-ORb, -O-C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-ORb, -O-C1-6 알킬렌-NRaRb, -O-C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-NRaRb, -O-C1-6 알킬렌-NRc-C1-6 알킬렌-NRaRb, -NRc-C1-6 알킬렌-NRaRb, -N-(C1-6 알킬렌-NRaRb)2, -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc 또는 -OCORb이며,
    A 그룹은 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-할로게노C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -O-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', NR"-C1-6 알킬렌-NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -NRCO-C1-6 알킬, -NRSO2-C1-6 알킬, -C3-8-사이클로알킬 및 -C3-8-사이클로알케닐이고,
    R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, H 또는 -C1-6 알킬이고,
    R2와 R3은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3으로서 -OH, =O 및 -C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 피페리디노 티오모르폴리노 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질소 함유 포화 헤테로 환 기를 형성하고,
    Ra 및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H 또는 -C1-6 알킬이며,
    Rb는 -H, -C1-6 알킬, C3-8사이클로알킬, A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴, 또는 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴이며,
    n은 0, 1, 2 또는 3이며, B가 벤젠 환을 나타내는 경우 n은 1, 2 또는 3이고,
    R4는 -(A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴) 또는 -(부분적으로 포화될 수 있고 A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴)이고,
    A4 그룹은 a) -C2-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C1-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -O-할로게노C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -Cyc 또는 -Alp-Cyc(여기서, Alp는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이며, Cyc는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C6-14아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 또는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8사이클로알케닐이다),
    b) -NR-E-F(여기서, E는 -CO-, -COO-, -CONR'-, -SO2NR'- 또는 -SO2-이고, F는 -Cyc이거나, 또는 -할로겐, -NO2, -CN, -OR, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-C1-6 알킬, -NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR"-C1-6 알킬렌-NRR' 및 -Cyc로 이루어진 그룹에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐기이다) 및
    c) -Z-R', -Z-Cyc, -Z-Alp-Cyc, -Z-Alp-Z'-R' 또는 -Z-Alp-Z'-Cyc(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이하고, O, S 또는 NR이다)이고,
    단,
    Figure 112007048017359-pct00055
    가 (a)
    Figure 112007048017359-pct00056
    인 경우, -NR2R3은 모르폴리노이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 항암제인 의약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 Ia의 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007048017359-pct00057
    상기 화학식 Ia에서,
    -NR2R3은 모르폴리노이고,
    R4a는 -(A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴), 또는 -(부분적으로 포화될 수 있고 A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴)이고,
    A 그룹은 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-할로게노C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -O-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', NR"-C1-6 알킬렌-NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -NRCO-C1-6 알킬, -NRSO2-C1-6 알킬, -C3-8-사이클로알킬 및 -C3-8-사이클로알케닐이고,
    R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, H 또는 -C1-6 알킬이고,
    A4 그룹은 a) -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -O-할로게노C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -Cyc 또는 -Alp-Cyc(여기서, Alp는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이며, Cyc는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C6-14 아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 또는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알케닐이다),
    b) -NR-E-F(여기서, E는 -CO-, -COO-, -CONR'-, -SO2NR'- 또는 -SO2-이고, F는 -Cyc이거나, 또는 -할로겐, -NO2, -CN, -OR, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-C1-6 알킬, -NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR"-C1-6 알킬렌-NRR' 및 -Cyc로 이루어진 그룹에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐기이다) 및
    c) -Z-R', -Z-Cyc, -Z-Alp-Cyc, -Z-Alp-Z'-R' 또는 -Z-Alp-Z'-Cyc(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이하고, O, S 또는 NR이다)이다.
  14. 제13항에 있어서, R4a가 -C1-6 알킬렌-OR, -CONRR', -NR-CO-Cyc1, -NR-SO2-Cyc1, -OR, -NRR', -O-C1-6 알킬렌-NRR' 및 -O-C1-6 알킬렌(A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환)이고, 여기서 Cyc1은 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 -C6-14 아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로 아릴; 또는 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  15. 제13항에 있어서, 6-아미노-3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)니코틴아닐리드; 4-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린; 3-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; 4-모르폴리노-2-[3-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘; 3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아크릴아닐리드; 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  16. 하기 화학식 Ib의 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112007048017359-pct00058
    상기 화학식 Ib에서,
    B는 벤젠 환, 또는 O, S 및 N에서 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원 단환 헤테로아릴 환이며,
    R1은 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-8사이클로알킬, -A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노C1-6 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb, -NRaCO-COORb, -NRaCOORb, -NRaCO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -NRa-SO2-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -NRa-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -C1-6 알킬렌-ORb, C1-6 알킬렌-NRaRb; -CO-(환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환; -CONRa-C1-6 알킬렌-ORb, -CONRa-C1-6 알킬렌-NRcRb, -CONRa-C1-6 알킬렌-(환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환); -O-C1-6 알킬렌-ORb, -O-C1-6 알킬렌-NRaRb, -O-C1-6 알킬렌-(환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환); -O-C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-ORb, -O-C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-NRaRb, -O-C1-6 알킬렌-NRc-C1-6 알킬렌-NRaRb, -NRc-C1-6 알킬렌-NRaRb, -N-(C1-6 알킬렌-NRaRb)2, -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc 또는 -OCORb이며,
    A 그룹은 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-할로게노C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -O-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', NR"-C1-6 알킬렌-NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -NRCO-C1-6 알킬, -NRSO2-C1-6 알킬, -C3-8-사이클로알킬 및 -C3-8-사이클로알케닐이고,
    R, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, H 또는 -C1-6 알킬이고,
    R2 및 R3은 인접하는 N 원자와 함께 -NR2R3으로서 -OH, =O 및 -C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 피페리디노 티오모르폴리노 및 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질소 함유 포화 헤테로 환 기를 형성하고,
    Ra 및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H 또는 -C1-6 알킬이며,
    Rb는 -H, -C1-6 알킬, -C3-8사이클로알킬, (A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴) 또는 (부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴)이며,
    n은 0, 1, 2 또는 3이며, 단 B가 벤젠 환일 때, n은 1, 2 또는 3이며,
    R4b는 -(A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴) 또는 -(부분적으로 포화될 수 있고, A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴)이고,
    A4 그룹은 a) -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -할로겐, -할로게노C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OR, -NO2, -CN, =O, -O-할로게노C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COO-C1-6 알킬렌-C6-14아릴, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -Cyc 또는 -Alp-Cyc(여기서, Alp는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이며, Cyc는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C6-14아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환; A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 또는 A 그룹의 치환기로 1 내지 5개 치환될 수 있는 C3-8사이클로알케닐이다),
    b) -NR-E-F(여기서, E는 -CO-, -COO-, -CONR'-, -SO2NR'- 또는 -SO2-이고, F는 -Cyc이거나, 또는 -(할로겐, -NO2, -CN, -OR, -O-C1-6 알킬렌-NRR', -O-C1-6 알킬렌-OR, -SR, -SO2-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -COOR, -COR, -CO-C6-14아릴, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-C1-6 알킬, -NRR', -NR'-C1-6 알킬렌-OR, -NR"-C1-6 알킬렌-NRR' 및 -Cyc로 이루어진 그룹에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐기이다) 및
    c) -Z-R', -Z-Cyc, -Z-Alp-Cyc, -Z-Alp-Z'-R' 또는 -Z-Alp-Z'-Cyc(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이하고, O, S 또는 NR이다)이고,
    단, (1) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘,
    (2) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(1H)-온,
    (3) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐-6-퀴나졸리놀 및 6-메톡시-4-(4-모르폴리닐)-2-페닐퀴나졸린,
    (4) 2,4-디아미노-6-페닐-8-피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘,
    (5) B가 벤젠 환이고, n이 2 또는 3이고, 존재하는 R1이 모두 -OMe이고, 또한 R4b가 치환되지 않거나, -할로겐, -NO2, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -할로게노C1-6 알킬 및 -CONRaRc로 이루어진 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
    (6) B가 벤젠 환이고, n이 1이고, R1이 -할로겐 또는 -C1-6 알킬이고, 또한 R4b가 -(1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 이미다졸릴)인 화합물,
    (7) B가 이미다졸 환인 화합물,
    (8) B가 피리딘 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐이거나 치환되지 않은 피리딜인 화합물,
    (9) B가 피라진 환이고, 또한 R4b가 치환되지 않은 페닐인 화합물,
    (10) B가 벤젠 환이고, n이 1이고, R1이 -OH이고, R4b가 치환되지 않은 페닐이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께 피페리디노 또는 4-메틸-1-피페라지닐기를 형성하는 화합물,
    (11) B가 벤젠 환이고, R4b가 2-클로로페닐이고, 또한 R2 및 R3이 인접하는 N 원자와 함께 1-피페라지닐기를 형성하는 화합물,
    (12) 4-(1-피롤리디닐)-2-(5-니트로-2-푸릴)피리미도[4,5-d]피리미딘 및
    (13) 4-(4-모르폴리닐)-2-페닐티에노[2,3-d]피리미디인 화합물은 제외한다.
  17. 제16항에 있어서, R4b가 -(A4 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14아릴)이고, 또한 R2 및 R3이 -NR2R3으로서 -모르폴리노인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  18. 제16항에 있어서, B가 벤젠 환이고, n이 1 또는 2이고, R1이 -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노C1-6 알킬, -ORb, -SRb, -NRaRb, -NRa-CORb 또는 -NRa-SO2Rb인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  19. 제16항에 있어서, B가 피리딘, 피라진 또는 티오펜 환이고, n이 0이고, 또한 R4b가 -OH, -CH2OH 및 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  20. 제16항에 있어서, N-[2-(3-벤젠설포닐아미노페닐)-4-모르폴리노퀴나졸린-6-일]아세트아미드; 3-(4-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페놀; 3-(4-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; 3-(4-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2- 일)페놀; 3-(6-메톡시-4-모르폴리노퀴나졸린-2-일)페놀; 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; 3-(4-모르폴리노프테리딘-2-일)페놀; 및 이들의 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  21. 삭제
  22. 제17항에 있어서, R4a가 -C1-6 알킬렌-OR, -CONRR', -NR-CO-Cyc1, -NR-SO2-Cyc1, -OR, -NRR', -O-C1-6 알킬렌-NRR' 및 -O-C1-6 알킬렌(A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환)이고, 여기서 Cyc1은 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 -C6-14 아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로 아릴; 또는 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 환에 1 또는 2개의 질소원자를 함유하고 0 또는 S 원자를 추가로 1개 함유할 수 있고 1개의 벤젠 환과 브릿지 구조를 형성하거나 1개의 벤젠 환에 융합될 수 있는 5 내지 7원 헤테로 환기인 질소 함유 포화 헤테로 환인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
  23. 제22항에 있어서, R1이 -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-8 사이클로알킬, A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴; 부분적으로 포화될 수 있고 A 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, N, S 및 O에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴, 또는 이러한 단환 헤테로아릴이 벤젠 환에 융합된 이환 헤테로아릴인 헤테로아릴; -할로겐, -NO2, -CN, -할로게노-C1-6 알킬, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb 또는 -NRaCO-COORb인 축합 헤테로아릴 유도체 또는 이의 염.
KR1020027014412A 2000-04-27 2001-04-26 축합 헤테로아릴 유도체 KR100774855B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00128472 2000-04-27
JP2000128472 2000-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020093086A KR20020093086A (ko) 2002-12-12
KR100774855B1 true KR100774855B1 (ko) 2007-11-08

Family

ID=18637911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027014412A KR100774855B1 (ko) 2000-04-27 2001-04-26 축합 헤테로아릴 유도체

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1277738B1 (ko)
JP (1) JP3649395B2 (ko)
KR (1) KR100774855B1 (ko)
CN (2) CN100345830C (ko)
AT (1) ATE503743T1 (ko)
AU (1) AU5261001A (ko)
CA (1) CA2407593C (ko)
DE (1) DE60144322D1 (ko)
ES (1) ES2360933T3 (ko)
WO (1) WO2001083456A1 (ko)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR037641A1 (es) 2001-12-05 2004-11-17 Tularik Inc Moduladores de inflamacion
AU2003216322A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of tubulin polymerization
NZ537394A (en) * 2002-06-06 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
ES2234439B2 (es) * 2002-08-07 2006-11-01 Universidade De Santiago De Compostela Piridotienotriazinas sustituidas de formula general i como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de preparacion.
WO2004017950A2 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
DE60324296D1 (de) * 2002-09-30 2008-12-04 Bayer Healthcare Ag Kondensierte azolpyrimidinderivate
AU2003258662A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4-amino-quinazolines as anti cancer agents
ATE527250T1 (de) * 2002-11-21 2011-10-15 Novartis Ag 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs
EP1569653A1 (en) 2002-12-06 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
WO2004056820A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
US7713983B2 (en) 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
WO2004092196A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
GB0313766D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US20050026944A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
EP1687002A4 (en) * 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
ES2292130T3 (es) * 2004-05-04 2008-03-01 Warner-Lambert Company Llc Pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas pirrolil-sustituidas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
GB0415367D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0513405A (pt) 2004-07-16 2008-05-06 Sunesis Pharmaceuticals Inc tienopirimidinas úteis como inibidores de aurora quinase
ES2341559T3 (es) * 2004-07-23 2010-06-22 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Pirido(3',2':4,5)tieno(3,2-d)pirimidinas y pirido(3',2':4,5)furo(3,2-d)pirimidinas sustituidas para su utilizacion como inhibidores de la liberacion de pda-4 y/o tnf-alfa.
EP1619196A1 (de) * 2004-07-23 2006-01-25 Curacyte Discovery GmbH Substituierte Pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und Pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur Verwendung als Inhibitoren der PDA-4 und/oder TNF-alpha Freisetzung
EP1619197A1 (de) * 2004-07-23 2006-01-25 Curacyte Discovery GmbH Substituierte Pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dione und -4(3H)one sowie Pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)dione und -4(3H)one zur Verwendung als Inhibitoren der TNF-alpha Freisetzung
WO2006010568A2 (de) * 2004-07-23 2006-02-02 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte pyrido [3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1 h,3h)-diones und -4(3h)-one sowie pyrido [3',2' :4,5] furo[3,2-d]pyrimidin -2,4(1 h,3h)-dione und -4(3h)-one zur verwendung als inhibitoren der tnf-allpha freisetzung
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
JP2008513386A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
CA2583259C (en) * 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
WO2006045010A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US7875627B2 (en) * 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
WO2006081659A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 The University Of British Columbia Meroterpenoid inhibitors of phosphoinositide 3 kinase (pi3k)
GB0508471D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
WO2006135993A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
ES2281251B1 (es) * 2005-07-27 2008-08-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirido (3',2':4,5) furo (3,2-d) pirimidina.
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007055773A2 (en) * 2005-08-26 2007-05-18 Novartis Ag Use of inhibitors of pi3k-c2a for the treatment of apoptos i s-related disorders
MX2008002723A (es) * 2005-08-26 2008-03-26 Serono Lab Derivados de pirazina y uso como inhibidores de p13k.
EA016945B1 (ru) * 2005-10-07 2012-08-30 Экселиксис, Инк. ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3Kα
CA2624965A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
GB2431156A (en) * 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR101464384B1 (ko) * 2005-11-22 2014-11-21 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체
UA96745C2 (en) * 2005-11-22 2011-12-12 Кудос Фармасьютикалз Лимитед PYRIDO-, PYRAZO- AND PYRIMIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0525081D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009523161A (ja) * 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
NZ546477A (en) * 2006-04-07 2009-04-30 Auckland Uniservices Ltd 4-Alkylamino-2-(heterocyclic)quinazolines and their use in cancer therapy
WO2007122410A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
KR101422301B1 (ko) 2006-04-26 2014-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 약학적 화합물
MX2008013583A (es) 2006-04-26 2008-10-31 Genentech Inc Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PL2024372T3 (pl) 2006-04-26 2010-11-30 Hoffmann La Roche Pochodna tieno[3,2-D]pirymidyny użyteczna jako inibitor PI3K
RU2439074C2 (ru) 2006-04-26 2012-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К)
GB0608820D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2029608A1 (en) 2006-06-06 2009-03-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
CN101500575A (zh) * 2006-06-12 2009-08-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
CN101558067B (zh) * 2006-08-23 2014-05-28 库多斯药物有限公司 作为mtor抑制剂的2-甲基吗啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物
MX2009001946A (es) * 2006-08-23 2009-03-05 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolin-pirido-, pirazo- y pirimido- pirimidina como inhibidores de mtor.
JP2010501537A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
ES2366489T3 (es) 2006-09-15 2011-10-20 Pfizer Products Inc. Compuesto de pirido (2,3-d) piridinona y sus uso como inhibidores de pi3.
EP2097422A4 (en) * 2006-11-13 2010-04-14 Lilly Co Eli THIENOPYRIMIDINONE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND CARCINOMAS
ES2544082T3 (es) 2006-12-07 2015-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
WO2008075007A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Cancer Research Technology Limited Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
CN101711241A (zh) 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
US20080233127A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
MX2009010886A (es) * 2007-04-12 2009-12-14 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inhibidores de fosfatidilinositol-3-c inasa.
GB0707087D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008152394A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
ATE554075T1 (de) 2007-07-09 2012-05-15 Astrazeneca Ab Bei mit mtor-kinase und/oder pi3k in zusammenhang stehenden krankheiten angewendete morpholinopyrimidinderivate
CN101889015B (zh) 2007-10-05 2014-06-04 维拉斯通股份有限公司 嘧啶取代的嘌呤衍生物
US20110009403A1 (en) * 2007-10-05 2011-01-13 S*Bio Pte Ltd. 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
AU2008312631A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
CA2703138A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives useful as pi3 kinase inhibitors
GB0721095D0 (en) 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2009070524A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Wyeth Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and their use as pi3 kinase and mtor kinase inhibitors
WO2009085230A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
JP2011510010A (ja) * 2008-01-15 2011-03-31 ワイス・エルエルシー ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
US20090192176A1 (en) * 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
TW200938201A (en) * 2008-02-07 2009-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof
WO2009146406A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
KR20110015699A (ko) * 2008-06-11 2011-02-16 제넨테크, 인크. 디아자카르바졸 및 사용 방법
EP2303875B1 (en) 2008-06-20 2012-11-28 AstraZeneca AB Compositions with and process for methylmorpholin-subsituted pyrido[2,3-d]pyrimidines
CN101970416B (zh) 2008-06-26 2014-05-28 雷斯韦洛吉克斯公司 制备喹唑啉酮衍生物的方法
WO2009157880A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 S*Bio Pte Ltd Pyrazine substituted purines
WO2010002954A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Wyeth (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
ES2432821T3 (es) * 2008-07-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Compuestos de pirimidina, composiciones y métodos de utilización
UY32153A (es) 2008-09-30 2011-04-29 Exelixis Inc Inhibidores de piridomidinona de pi13ka(alfa) y mtor
US20110257170A1 (en) * 2008-10-03 2011-10-20 Merck Serono Sa 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
US20100267752A1 (en) * 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
MX2011007326A (es) 2009-01-08 2011-10-19 Curis Inc Inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa con una porcion de enlace de cinc.
NZ594332A (en) 2009-01-08 2013-09-27 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
KR101699991B1 (ko) * 2009-02-11 2017-01-26 메르크 파텐트 게엠베하 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드
JP5667086B2 (ja) 2009-02-12 2015-02-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム ２−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
AU2010224523B2 (en) 2009-03-18 2014-05-08 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
CA2950529C (en) 2009-04-03 2019-04-30 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
CN105037364B (zh) * 2009-04-03 2018-04-27 维拉斯通股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物
WO2010120987A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ring fused, ureidoaryl- and carbamoylaryl-bridged morpholino-pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
LT2421533T (lt) 2009-04-22 2018-12-27 Resverlogix Corp. Nauji priešuždegiminiai agentai
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2012002059A (es) 2009-08-20 2012-04-19 Karus Therapeutics Ltd Compestos heterociclicos triciclicos como inhibidores de fosfoionositida 3-quinasa.
TWI488851B (zh) 2009-09-03 2015-06-21 必治妥美雅史谷比公司 作為鉀離子通道抑制劑之喹唑啉
CN102020657A (zh) * 2009-09-11 2011-04-20 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
EP2480549B1 (en) * 2009-09-24 2015-04-08 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III Fused imidazo[3,2-d]pyrazines as PI3 kinase inhibitors
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
CA2780018C (en) * 2009-11-12 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-7 substituted purine and pyrazolopyrimidine compounds, compositions and methods of use
KR101467858B1 (ko) * 2009-12-28 2014-12-02 재단법인 생물기술개발중심 ｍＴＯＲ 및 ＰＩ３Ｋ 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
EP2528606B1 (en) 2010-01-28 2014-09-24 Alexander Levitzki Quinazoline-based t cell proliferation inhibitors
US8901137B2 (en) 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors
BR112012019635A2 (pt) * 2010-02-22 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CA2799746C (en) * 2010-05-17 2020-11-24 Sai Reddy Rapid isolation of monoclonal antibodies from animals
CN102268014B (zh) * 2010-06-03 2015-06-03 上海艾力斯医药科技有限公司 一类稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2012007493A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for ρi3κ p110 delta, and methods of use
UA110113C2 (xx) * 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
ES2729754T3 (es) * 2010-07-29 2019-11-06 Merck Patent Gmbh Carboxamidas azaheterocíclicas de aminas cíclicas
PT2624695E (pt) 2010-10-08 2015-12-01 Nivalis Therapeutics Inc Novos compostos de quinolina substituídos como inibidores de s-nitrosoglutationa redutase
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
WO2012058671A1 (en) 2010-10-31 2012-05-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Substituted quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives
CN102558185B (zh) * 2010-12-09 2016-02-10 中国科学院上海药物研究所 吡啶并吡咯三嗪化合物、其制备方法和用途
SI2651951T1 (sl) 2010-12-16 2015-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricikliäśne p13k inhibitorske spojine in postopki uporabe
CN103328430A (zh) 2010-12-16 2013-09-25 N30医药品公司 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的新型取代的双环芳族化合物
ES2533042T3 (es) * 2011-02-25 2015-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxazinopteridinas y oxazinopteridinonas N-sustituidas
WO2012131297A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Jonathan Bayldon Baell Pyrido [3',2' :4,5] thieno [3, 2-d] pyrimidin- 4 - ylamine derivatives and their therapeutical use
PL2694075T3 (pl) 2011-04-01 2016-09-30 Inhibitor 3-kinazy fosfoinozytydowej z grupą wiążącą cynk
CN102731525A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
KR101106778B1 (ko) * 2011-05-24 2012-01-18 한국바이오시스템(주) 공공시설 및 공동주택용 자연정화형 하폐수·빗물처리시설과 이를 이용한 하폐수·빗물처리방법 및 물순환 시스템
GEP20166432B (en) 2011-09-27 2016-02-10 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US9610251B2 (en) 2011-11-01 2017-04-04 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
CN104053661B (zh) 2011-11-23 2018-06-19 癌症研究技术有限公司 非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
LT2834244T (lt) 2012-03-13 2016-11-10 Respivert Limited Kristalinės pi3 kinazės slopikliai
WO2014022728A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Endo Pharmaceuticals, Inc Substituted 5 - (quinazolin - 2 - yl) pyrimidin- 2 -amine derivatives useful as pi3k/mtor inhibitors for the treatment of cancer
CA2888861A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
WO2014141104A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
MX2015015450A (es) 2013-05-10 2016-03-17 Karus Therapeutics Ltd Inhibidores de histona desacetilasa novedosos.
CA2926596C (en) * 2013-10-16 2020-07-14 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
CN103664876B (zh) * 2013-11-01 2016-04-20 苏州东南药业股份有限公司 喹啉类衍生物及其用途
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN104311494A (zh) * 2014-10-16 2015-01-28 西安交通大学 间-(4-吗啉基-2-喹唑啉基)苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
KR101845931B1 (ko) 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN105153190B (zh) * 2015-08-21 2017-07-21 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
CA3004534C (en) 2015-11-23 2023-11-07 Council Of Scientific & Industrial Research Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
EP3445170A4 (en) 2016-04-18 2019-11-20 New York University CHINOLINE COMPOUNDS AS RAGE ACTIVITY MODULATORS AND USES THEREOF
EA201992780A1 (ru) 2017-06-21 2020-06-02 ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Соединения, которые взаимодействуют с суперсемейством ras, для лечения рака, воспалительных заболеваний, ras-опатий и фиброзного заболевания
CN109384782A (zh) 2017-08-04 2019-02-26 厦门大学 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
CN107805255B (zh) * 2017-09-22 2020-06-16 中国药科大学 呋喃[3，2-b]吡啶-2(1H)-酮类化合物、制备方法和医药用途
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
CA3102326A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
EA202190748A1 (ru) 2018-09-11 2021-07-22 Кьюрис Инк. Комбинированная терапия ингибитором фосфоинозитид-3-киназы с цинк-связывающей группировкой
WO2020063636A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 苏州锐明新药研发有限公司 吡唑并嘧啶化合物及制备方法与制备抗癌症药物的应用
CN109796415B (zh) * 2019-03-29 2020-10-30 武汉德诺美生物医药股份有限公司 Egfr抑制剂及其应用
KR102338609B1 (ko) 2019-05-20 2021-12-14 보령제약 주식회사 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW202134245A (zh) * 2019-12-05 2021-09-16 美商邊際分析公司 稠合三環雜環化合物及其用途
CN113072543B (zh) * 2020-01-03 2022-07-22 南方医科大学 一种2-芳杂环基喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
TW202237095A (zh) * 2020-12-03 2022-10-01 德商艾斯巴赫生物有限公司 Ａｌｃ１抑制劑及與ｐａｒｐｉ之協同性

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0655456A1 (en) 1993-06-17 1995-05-31 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3808211A (en) * 1972-06-12 1974-04-30 Morton Norwich Products Inc 4-(substituted amino)-2-(5-nitro-2-furyl)pyrimido(4,5-d)pyrimidines
CH612432A5 (ko) 1975-05-12 1979-07-31 Sandoz Ag
JPS56120768A (en) 1980-01-31 1981-09-22 Ciba Geigy Ag Color developing quinazoline compound
JPS58172379A (ja) * 1982-04-02 1983-10-11 Showa Denko Kk 新規なキナゾリン誘導体
US4560692A (en) 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
JPH02129169A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Ube Ind Ltd キノリン化合物およびその医薬用途
US5304554A (en) 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
GB2295387A (en) * 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
JPH1087492A (ja) * 1996-06-25 1998-04-07 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素産生阻害剤
CA2239227C (en) * 1996-10-01 2007-10-30 Kenji Matsuno Nitrogen-containing heterocyclic compounds
JPH10175977A (ja) * 1996-12-13 1998-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール誘導体、その製造法及び用途
JPH11209287A (ja) * 1998-01-23 1999-08-03 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素産生阻害剤
CA2326324C (en) * 1998-03-31 2010-05-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0655456A1 (en) 1993-06-17 1995-05-31 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1277738A4 (en) 2005-02-09
CN1426398A (zh) 2003-06-25
CA2407593C (en) 2011-01-11
CN1629145A (zh) 2005-06-22
CA2407593A1 (en) 2001-11-08
EP1277738A1 (en) 2003-01-22
CN100345830C (zh) 2007-10-31
AU5261001A (en) 2001-11-12
DE60144322D1 (de) 2011-05-12
ES2360933T3 (es) 2011-06-10
ATE503743T1 (de) 2011-04-15
EP1277738B1 (en) 2011-03-30
CN1186324C (zh) 2005-01-26
WO2001083456A1 (fr) 2001-11-08
KR20020093086A (ko) 2002-12-12
JP3649395B2 (ja) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100774855B1 (ko) 축합 헤테로아릴 유도체
US11013726B2 (en) Substituted pyridinone-containing trycyclic compounds, and methods using same
US7037915B2 (en) Fused heteroaryl derivatives
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
KR100830859B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CN107759587B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
TW202144345A (zh) Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
TW200924778A (en) Amide compound
US11858938B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
JP2019038848A (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
CN109575045B (zh) 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
JP3810017B2 (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体
CN104822658B (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
TWI804295B (zh) 作為甲硫胺酸腺苷轉移酶抑制劑的化合物、其製備方法及應用
AU2022340664A1 (en) Novel ras inhibitors
KR102436669B1 (ko) 우레아-치환된 방향족 고리-연결된 디옥시노퀴놀린 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
WO2022206724A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
JP2018536670A (ja) Ｃｐａｐ−チューブリンモジュール

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121023

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131022

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141021

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151016

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161019

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171018

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181018

Year of fee payment: 12