KR20110015699A - 디아자카르바졸 및 사용 방법 - Google Patents

디아자카르바졸 및 사용 방법 Download PDF

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KR20110015699A
KR20110015699A KR1020117000608A KR20117000608A KR20110015699A KR 20110015699 A KR20110015699 A KR 20110015699A KR 1020117000608 A KR1020117000608 A KR 1020117000608A KR 20117000608 A KR20117000608 A KR 20117000608A KR 20110015699 A KR20110015699 A KR 20110015699A
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heteroaryl
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헤이젤 존 다이크
엠마누엘라 간치아
루이스 제이. 가자드
사이먼 찰스 굿에이커
조세프 피. 라이시카토스
칼럼 맥레오드
카렌 윌리엄스
후이펜 첸
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 보다 구체적으로는 체크포인트 키나제 1 (chk1) 억제제로서 유용한, 따라서 암 치료제로서 유용한 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및 I-h의 1,5-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로는 제약 조성물, 및 이를 이용하여 다양한 형태의 암 및 과다증식성 장애를 치료하는 방법, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내, 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

디아자카르바졸 및 사용 방법 {DIAZACARBAZOLES AND METHODS OF USE}
본원은 미국 가출원 제61/060,750호 (2008년 6월 11일 출원) 및 미국 가출원 제61/148,004호 (2009년 1월 28일 출원)를 우선권으로 주장하며, 상기 두 문헌의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 보다 구체적으로는 체크포인트 키나제 1 (chk1) 억제제로서 유용한, 따라서 암 치료제로서 유용한 1,5-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로는 제약 조성물, 및 이를 이용하여 다양한 형태의 암 및 과다증식성 장애를 치료하는 방법, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내, 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
개별 세포는 그들의 염색체의 정확한 카피를 만든 다음, 이들을 별도의 세포로 분리시킴으로써 복제한다. 이러한 DNA 복제의 주기인 염색체 분리 및 분할은 단계의 순서를 유지하는 세포 내에서의 메카니즘에 의해 조절되고, 각각의 단계가 정확히 수행되는 것을 보장한다. 이들 과정은 세포 주기 체크포인트와 관련이 있으며 (문헌 [Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34]), 이는 세포가 정지하여, 상기 주기를 거쳐 유사분열로 이어지기 전에, DNA 복구 메카니즘이 작동할 시간을 갖도록 보장할 수 있다. 세포 주기에서는 이러한 두 체크포인트 - p53에 의해 조절되는 G1/S 체크포인트, 및 세린/트레오닌 키나제 체크포인트 키나제 1 (chk1)에 의해 모니터링되는 G2/M 체크포인트가 있다.
Chk1 및 Chk2는 유전자 독성 자극에 반응하여 활성화되는, 구조적으로 관련이 없지만 기능적으로 중첩되는 세린/트레오닌 키나제이다 (문헌 [Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886]에서 고찰됨). Chk1 및 Chk2는 그들을 인산화 및 활성화시키는 ATM 및 ATR로부터의 체크포인트 신호를 중계한다. Chk2는 세포 주기 내내 발현되는 안정한 단백질이며, 주로 이중 가닥 DNA 파괴 (DSB)에 반응하여 ATM에 의해 활성화된다. 대조적으로, Chk1 단백질 발현은 대부분 S 및 G2 상으로 제한된다. ChK1은 DNA 손상에 대한 반응으로 ATM/ATR에 의해 인산화 및 활성화되어, DNA 손상의 복구를 위해 S 및 G2/M 상에서 세포 주기를 정지시킨다 (문헌 [Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429]에서 고찰됨). Chk1의 억제는 세포 주기 정지를 해제시켜, 소정 범위의 화학요법제에 의한 DNA 손상 이후 개선된 종양 세포 사멸을 유도하는 것으로 확인되었다. 온전한 G1 체크포인트가 결여된 세포는 특히 S 및 G2/M 체크포인트에 의존적이며, 따라서 chk1 억제제의 존재하에서 화학요법제 치료에 더욱 민감한 것으로 예상되는 반면에, 기능적 G1 체크포인트를 가진 정상 세포는 세포 사멸을 덜 겪는 것으로 예측될 것이다.
본 발명은 일반적으로 키나제 억제 활성, 보다 구체적으로는 chk1 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및 I-h의 1,5-디아자카르바졸 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK-3), KDR 키나제, 및 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 과다증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 I-a>
Figure pct00002
<화학식 I-b>
Figure pct00003
<화학식 I-c>
Figure pct00004
<화학식 I-d>
Figure pct00005
<화학식 I-e>
Figure pct00006
<화학식 I-f>
Figure pct00007
<화학식 I-g>
Figure pct00008
<화학식 I-h>
Figure pct00009
X는 CR2 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CR7a 또는 N이고;
W는 CR8a 또는 N이고; 단 (i) Z 및 W는 동시에 둘 다 N이 아니며 (ii) X 및 Y는 동시에 둘 다 N이 아니고;
R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬), 또는 N(R22)2이고;
R3은 H, 할로, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9, 또는 R9이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
R5는 H, CN, CF3, OH, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2(OR11), -SC(=Y')R11, -SC(=Y')OR11, -SC(=Y')NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R7a는 H, 할로, -CN, -OH, -NO2, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R7b는 H, -OH, -CN, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R8a는 H, 할로, -CN, -NO2, -N(R22)2, -OH, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로기에 의해 임의로 치환되며;
R8b는 H, -OH, -CN, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12, 또는 -S(O)2NR11R12이고;
각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)nC(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23, 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25, 또는 -S(O)2NR25R26이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R25 및 R26은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
Y'은 독립적으로 O, NR22, 또는 S이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이다.
본 발명은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 제2 화학요법제를 추가로 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 단독으로 또는 제2 화학요법제와 함께 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내, 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 관한 언급이 다음에 상세히 이루어질 것인데, 그의 예들은 수반되는 구조 및 식으로 예시된다. 본 발명이 예시된 실시양태와 연계되어 기재될 것이지만, 본 발명이 이들 실시양태로 한정되지 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 이와 달리, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 어떤 방식으로든 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 도입된 문헌, 특허, 및 유사한 자료 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 (이에는 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다), 본 출원이 우선한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킬기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 가진, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 라디칼에는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼이 포함된다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 가진, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 바이시클릭 고리로서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 나타낸다. 6 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열되고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서, 또는 가교된 계, 예컨대 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난으로서 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시된다. 아릴에는 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼이 포함된다. 전형적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유래된 라디칼 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 14개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 가짐) 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이 때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원 (2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 6 내지 10 고리 구성원 (4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계 또는 가교된 [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] 또는 [3.2.2] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19, 및 28 권; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐이 있다. 스피로 모이어티 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5원 또는 6원 고리를 갖는 1가 방향족 라디칼을 나타내며, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 16개의 원자를 갖는 융합된 고리계 (하나 이상은 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 있다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴기는 가능한 경우에 탄소 (탄소-연결) 또는 질소 (질소-연결) 부착될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 피롤 또는 피롤리딘의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합한다.
예를 들어 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘, 또는 4-옥소-1,4-디히드로피리딘의 위치 1; 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2; 모르폴린의 위치 4; 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합한다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 N+→O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 나타내며, 이때 그 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방 또는 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어서 유익하거나 바람직한 임상적 결과에는, 검출가능하건 검출불가능하건 간에, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적)이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 상기 상태 또는 장애를 갖는 대상 뿐만 아니라, 상기 상태 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상, 또는 상기 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 방지 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지하고/거나, 사멸시킬 수 있다면, 이는 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능은 예를 들어 질환 진행 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본원에 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 언급하지 않는 한, 정상적인 조절 메카니즘에서 벗어난 세포 성장을 나타낸다. 이는, 예를 들어 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양), (2) 잘못된 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포, (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양, (4) 잘못된 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양, 및 (5) 잘못된 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 상태를 나타내거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 종양은 고형 및 액상 종양을 포함한다. 암의 예로는, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 골수종, 및 백혈병 또는 악성 림프종이 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예로는 편평상피 세포 암 (예를 들어, 상피 편평상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막암, 간세포암, 복부암 또는 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 악성 뇌 종양, 흑색종, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 두경부암, 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA®), 제넨텍(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE®), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX®), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA®), 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC®), 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin®), 사노피(Sanofi)), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE®), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB®) GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA®), 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU5271; 수젠(Sugen)), 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 클로람부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 이포스파미드; 미톡산트론; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX®); 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®) (토레미펜 시트레이트) 등; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소인 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE®) (메게스트론 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비졸(RIVISOR®) (보로졸), 페마라(FEMARA®) (레트로졸; 노파르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®) (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항-안드로겐; 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체) 등; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 백시드(VAXID®); 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®); 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN®), 제넨텍); 및 (x) 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 "화학요법제"의 다른 예로는 MEK (MAP 키나제 키나제)의 억제제, 예컨대 XL518 (엑셀릭시스, 인크.(Exelixis, Inc.)) 및 AZD6244 (아스트라제네카); Raf의 억제제, 예컨대 XL281 (엑셀릭시스, 인크.), PLX4032 (플렉시콘(Plexxikon)), 및 ISIS5132 (아이시스 파마슈티칼스(Isis Pharmaceuticals)); mTor의 억제제 (라파마이신의 포유동물 표적), 예컨대 라파마이신, AP23573 (아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals)), 템시롤리무스 (와이어스 파마슈티칼스(Wyeth Pharmaceuticals)) 및 RAD001 (노파르티스); PI3K (포스포이노시티드-3 키나제)의 억제제, 예컨대 SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노파르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스, 인크.), 및 GDC-0941 (제넨텍); cMet의 억제제, 예컨대 PHA665752 (화이자), XL-880 (엑셀릭시스, 인크.), ARQ-197 (아큘(ArQule)), 및 CE-355621; 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
"화학요법제"의 예로는 또한 DNA 손상제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN®) 시클로스포스파미드; 알킬화제 (예를 들면 시스-플라틴; 카르보플라틴; 시클로포스파미드; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 및 테모졸로미드); 항대사산물 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜자르(GEMZAR®, 겜시타빈); 항종양 항생제, 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)]; 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신; 다이네마이신, 예컨대 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 액클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN®, 독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트랩토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 나벨빈(NAVELBINE®, 비노렐빈) 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(TAXOL®, 파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴 소재)과 같은 탁소이드, 아브락산(ABRAXANE™, 크레모폴-무함유), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그 소재) 및 탁소테레(TAXOTERE®, 도세탁셀; 롱-프랑 로리(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, RFS 2000, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함), 및 이리노테칸 및 SN-38) 및 세포 분화 작용제 (예를 들어, 레티노이드, 예컨대 모두-트랜스 레티노산, 13-시스 레티노산 및 펜레티니드); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
"화학요법제"로는 또한 아폽토시스 반응을 조절하는 작용제, 예컨대 IAP의 억제제 (아폽토시스 단백질의 억제제), 예컨대 AEG40826 (아게라 테라퓨틱스(Aegera Therapeutics)); bcl-2의 억제제, 예컨대 GX15-070 (게민 엑스 바이오테크놀로지즈(Gemin X Biotechnologies)), CNDO103 (아포고시폴; 코로나도 바이오사이언시즈(Coronado Biosciences)), HA14-1 (에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트), AT101 (아센타 테라퓨틱스(Ascenta Therapeutics)), ABT-737 및 ABT-263 (애보트(Abbott)); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 효소적으로 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)] 참조. 본 발명의 전구약물로는 에스테르-함유 전구약물, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물 (이는 보다 활성인 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 포유동물을 그의 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
"리포좀"은 약물 (예를 들어, 본원에 개시된 chk 억제제, 및 임의로는 화학요법제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 2층 구조로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 치료학적 생성물의 사용과 관련된 지시 사항, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 경고문에 대한 정보를 함유하는, 치료학적 생성물의 시판용 포장에 통상적으로 포함되는 지침을 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대에 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 상이한 원자 배향을 갖는 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 두 입체이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 여러 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 면편광의 평면을 회전할 수 있는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 면편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는, 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다. 예를 들어, 2-히드록시피리딘의 구조에 대한 어떠한 언급은 또한 2-피리돈으로도 알려져 있는 그의 호변이성질체 2-옥소-1,2-디히드로피리딘을 포함하고, 그 반대의 경우도 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 메탄술폰산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예에는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정 관능기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기에는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 포함된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물," 및 "본 발명의 화합물들," 및 "화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물," "화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물"은 달리 언급하지 않는 한, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 염 (예를 들면, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 또는 I-h의 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명은 키나제 억제 활성, 예컨대 chk1, GSK-3, KDR 및/또는 FLT3 억제 활성을 갖는 상기 기재된 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물의 1,5-디아자카르바졸 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 특히 chk1 키나제 억제제로서 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 CR2이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H, CF3, C1-C5 알킬, 또는 O(C1-C5 알킬)이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H, CF3, C1-C3 알킬, 또는 O(C1-C3 알킬)이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 CR4이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 CR7a이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 CR7a이고, 여기서 R7a는 H, 또는 1 내지 3개의 할로기 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 CR7a이고, 여기서 R7a는 H, 메틸 또는 에틸이며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 CH이고 (즉, Z는 R7a가 H인 CR7a임); 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, W는 CR8a이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, W는 CR8a이고, 여기서 R8a는 H이며, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, W는 CR8a이고, 여기서 R8a는 CH3이며, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, W는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 할로, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9, 또는 R9이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 할로이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 Br이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 C2-C3 알키닐, C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 질소 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 벤조티에닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이며, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 C2-C3 알키닐, C6 시클로알킬, 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 또는 벤조티에닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환된 페닐이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -S(O)qR11, 또는 -S(O)2NR11R12로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 H, 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, 옥소, -S(O)qR11, 또는 -S(O)2NR11R12이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, 옥소, -S(O)qR11, 또는 -S(O)2NR11R12이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 할로; CN; -CF3; -OCF3; -NR12C(O)R11 (여기서 R12는 H이고 R11은 C1-C4 알킬임); -NR12S(O)2R11 (여기서 R12는 H이고 R11은 C1-C4 알킬임); -SR11 (여기서 R11은 H 또는 C1-C4 알킬임); -NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며, R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 R22 기에 의해 임의로 치환됨); -C(=Y')NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임); 옥소; -S(O)2R11 (여기서 R11은 C1-C4 알킬, C5-C6 시클로알킬 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴임); 또는 -S(O)2NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 F, Cl, CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, -SCH3, -NH2, -N(Et)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(p-메톡시벤질), -C(O)N(Et)2, 옥소, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, N-모르폴리닐, N-피페리디닐, 또는 N-피페라지닐이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 알킬 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 메틸, 에틸, i-부틸, t-부틸, CH2R27이며, 여기서 R27은 OH, CH2OH, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐은 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, 알킬 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 H, -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, 알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 H이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R14 및 R15는 H이고; n은 0 내지 2이고; 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R14 및 R15는 H이고; n은 0 내지 2이고; 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; R13은 OH, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는
Figure pct00010
이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2(OR11), -SC(=Y')R11, -SC(=Y')OR11, -SC(=Y')NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, CF3, -OCF3, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)2R11, -SR11, -S(O)2R11, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 4개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되고; 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 치환되며 (여기서 R13은 OR16이고, 여기서 R16은 H 또는 알킬임), 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고 (여기서 R13은 OR16, NR16R17, 또는 R18에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, 여기서 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 알킬임); 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 1 내지 2개의 R13 기 (여기서 R13은 OR16이고, 여기서 R16은 H 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 또는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 치환되고, 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 R13은 C1-C2 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, F, Cl, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)N(CH3)2, -OCH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 피리딜, 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 피리딜, 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II 또는 III의 화합물이고:
<화학식 II>
Figure pct00011
<화학식 III>
Figure pct00012
상기 식에서, R6은 CN, 피리딜, 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고; R30은
Figure pct00013
Figure pct00014
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IV 또는 V의 화합물이고:
<화학식 IV>
Figure pct00015
<화학식 V>
Figure pct00016
상기 식에서, R6은 CN, 피리딜, 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고; R40은 H, CH3,
Figure pct00017
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 VI의 화합물이고:
<화학식 VI>
Figure pct00018
여기서 R41은 H 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 아래의 실시예 1 내지 17에 기재된 표제 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 (예컨대 화학식 (6-5)의 5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤 및 화학식 (1-10)의 9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌))은 아래의 반응식 및 실시예에서 기재하는 절차에 따라, 또는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 출발 물질 및 다양한 중간체는 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있거나, 또는 널리 공지되어 있는 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 반응식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12에 따라 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
예를 들어, 화학식 (1-10)의 9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌은 반응식 1에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00019
화학식 (1-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이들은 첨가제, 예컨대 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서, 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 글리신아미드 또는 글리신아미드 유도체, 예컨대 N-벤질 글리신아미드와 반응시켜, 화학식 (1-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (1-2)의 중간체를 적합한 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 20℃ 내지 50℃의 온도에서 할로겐화하여, 화합물 (1-3)을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (1-3)의 중간체를 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재하에, 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 고리화하여 화학식 (1-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (1-5)의 화합물은 중간체 (1-4)를 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 20℃ 내지 100℃의 온도에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (1-6)의 화합물은 공-용매, 예컨대 에탄올 중에서 50℃ 내지 170℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 화합물 (1-5)를 고리화하여 형성할 수 있다. 화학식 (1-8)의 화합물은 화학식 (1-6)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산 나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (1-7)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R3을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (1-8)의 화합물은 무용매 또는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 20℃ 내지 140℃의 온도에서 할로겐화제, 예컨대 옥시염화인과 반응시키는 것에 의해 화학식 (1-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (1-10)의 화합물은 적합한 극성 용매, 예컨대 DMF/EtOH 중에서 수소 분위기 하에 촉매, 예컨대 팔라듐을 이용하여 화학식 (1-9)의 화합물을 촉매적 환원시켜 형성할 수 있다.
화학식 (2-4)의 화합물은 또한, 반응식 2에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00020
화학식 (2-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (2-1)의 화합물을 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 0℃ 내지 환류 온도에서 아민, 예컨대 벤질아민과 반응시켜 화학식 (2-2)의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 (2-2)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 알킬 아세테이트, 예컨대 브로모 tert-부틸 아세테이트로 알킬화하여 화학식 (2-3)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (2-3)의 화합물을 고리화하여 화학식 (2-4)의 화합물을 수득하는 것은 용매, 예컨대 THF 중에서 -40℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드를 이용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (2-4)의 화합물은 화학식 (2-2)의 화합물로부터, 1 당량 보다 많은 염기 및 연장된 반응 시간 또는 보다 높은 온도를 이용하여 직접 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (3-9)의 9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌은 반응식 3에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00021
화학식 (3-3)의 화합물은 화학식 (3-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (3-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (3-3)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라잔을 이용하여 고리화하여, 화학식 (3-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
이어서, 화학식 (3-4)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (3-5)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R6을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 화학식 (3-6)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (3-4)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨이 함유되어 있거나 또는 그렇지 않은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (3-5)의 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R6을 도입하는 것)과 커플링시킬 수 있다.
화학식 (3-6)의 화합물은 화학식 (3-4)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (3-7)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있고, 상기 조건은 부흐발트(Buchwald) 및 하르트비히(Hartwig)의 문헌에 기재된 조건과 유사할 수 있다.
이어서, 화학식 (3-6)의 중간체를 적합한 할로겐화제, 예컨대 브롬의 존재하에, 용매, 예컨대 아세트산 중에서, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 할로겐화하여, 화학식 (3-8)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (3-8)의 화합물을 반응식 1에서 기재한 방법을 이용하여 화학식 (3-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (3-4)의 화합물을 할로겐화하여 화학식 (3-10)의 화합물을 수득한 다음, 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 스탄난과 반응시켜 화학식 (3-11)의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이어서 R3을 도입하는 경우에 기재한 조건과 유사한 조건을 이용하여 화학식 (3-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 4
Figure pct00022
화학식 (4-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (4-10)의 화합물은 화학식 (4-1)의 화합물로부터, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 (1-1)의 화합물로부터 화학식 (1-10)의 화합물을 제조하는 것에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00023
화학식 (5-2)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물을, 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재하에 극성 용매, 예컨대 EtOH 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 알데히드를 이용하여 환원적으로 알킬화하는 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (5-5)의 화합물은 상기 반응식 1에서 화학식 (1-4)의 화합물로부터 화학식 (1-6)의 화합물을 제조하는 것에 대해 기재한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00024
화학식 (6-1)의 화합물은 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (6-2)의 화합물은 화학식 (6-1)의 화합물, 보론산 또는 보로네이트 에스테르로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 수득할 수 있다. 화학식 (6-2)의 화합물의 고리화는 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드를 이용하는 것에 의해 달성할 수 있다. 이어서, 화학식 (6-3)의 화합물을 용매, 예컨대 아세트산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 할로겐화제, 예컨대 브롬을 이용하여 할로겐화하여, 화학식 (6-4)의 중간체를 수득할 수 있다.
화학식 (6-5)의 화합물은 화학식 (6-4)의 화합물로부터, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 (1-6)의 화합물로부터 화학식 (1-8)의 화합물을 제조하는 것에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00025
화학식 (7-3)의 화합물은 또한, 반응식 7에서 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (7-2)의 보론산은 화학식 (7-1)의 화합물로부터, 알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 염기, 예컨대 부틸 리튬으로 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (7-2)의 보로네이트 에스테르는 화학식 (7-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서, 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨을 이용하여, 적절한 알킬레이토디보론에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (7-3)의 화합물은 화학식 (7-2)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에 적합한 공-용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 할라이드 (적절한 치환기 R3을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (7-1), (7-2) 및 (7-3)의 화합물의 보호기 (R9)는 합성의 임의의 단계에서 조작될 수 있다. 보호기, 예컨대 SEM (트리메틸실릴 에톡시메틸)은 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 알킬화제, 예컨대 SEM-클로라이드를 이용하여 생성할 수 있다. R9가 SEM과 같은 보호기인 화학식 (7-3)의 화합물은 용매, 예컨대 THF 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약을 이용하여 탈-보호하여, R9가 H인 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00026
또한, 화학식 (8-3)의 화합물은 반응식 8에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (8-2)의 스탄난은 화학식 (8-1)의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기 및 적절한 주석 할라이드를 이용하여 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (8-2)의 스탄난은 화학식 (8-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 알킬디틴을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (8-3)의 화합물은 화학식 (8-2)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 할라이드를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00027
화학식 (9-2)의 화합물은 화학식 (9-1)의 화합물로부터, 시약, 예컨대 구리 (II) 요오다이드 또는 구리 분말의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 240℃의 온도에서 화학식 (HX'-R3)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 상기 조건은 울만(Ullmann)의 문헌에 기재된 조건과 유사할 수 있다.
화학식 (9-2)의 화합물은 화학식 (9-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (HX'-R3)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 상기 조건은 부흐발트 및 하르트비히의 문헌에 기재된 조건과 유사할 수 있다.
적절한 보론산, 보로네이트 에스테르 및 스탄난은 문헌에 기재되어 있는 방법 또는 반응식 10에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00028
화학식 (10-2)의 화합물은 화학식 (10-1)의 화합물로부터, 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 시약, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고, 보론산 에스테르, 예컨대 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트로 켄칭시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (10-2)의 화합물은 화학식 (10-3)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 아세트산칼륨의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 디옥산, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 시약, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보란과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (10-4)의 화합물은 화학식 (10-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 시약, 예컨대 헥사메틸 디틴 또는 트리에틸 주석 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 (10-4)의 화합물은 화학식 (10-3)의 화합물로부터, 적합한 비양자성 용매, 예컨대 THF 중에서, -100℃ 내지 25℃의 온도에서 시약, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고, 이어서 적합한 비양자성 용매, 예컨대 THF 중에서 -100℃ 내지 50℃의 온도에서 시약, 예컨대 헥사메틸 디틴 또는 트리에틸 주석 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (10-6)의 화합물은 화학식 (10-5)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (10-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R3을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 (10-6)의 화합물은 화학식 (10-5)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨이 함유되어 있거나 또는 그렇지 않은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (10-4)의 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R3을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00029
화학식 (11-7)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (11-7)의 화합물은 또한 반응식 11에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (11-3)의 화합물은 화학식 (11-1)의 화합물 및 적합한 알킨 (11-2) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나, 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)으로부터, 촉매계, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 DMF의 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 또한, 탄소상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (I) 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하의 70℃ 내지 160℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
화학식 (11-4)의 화합물은 화학식 (11-3)의 화합물 및 수소로부터, 적합한 촉매, 예컨대 린들라(Lindlar) 촉매 또는 황산바륨 상 팔라듐의 존재하에, 퀴놀린 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 수득할 수 있다. 화학식 (11-4)의 화합물은 또한, 화학식 (11-1)의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨, 포스핀, 예컨대 트리페닐 포스핀, 금속 종, 예컨대 아세트산팔라듐 및 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 알켄 (11-5) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (11-4)의 화합물은 또한, 화학식 (11-1)의 화합물을 금속 종, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 비닐 스탄난 (11-6) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (11-7)의 화합물은 화학식 (11-4) 또는 (11-3)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 백금 (IV) 옥시드 1수화물의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
이는 또한, 화학식 (11-1)의 화합물을 촉매, 예컨대 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 또는 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 및 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산의 존재하에 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 알킬 아연 시약 (11-8)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00030
화학식 (12-3)의 화합물은 화학식 (12-1)의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 1,3-쌍극자 (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것), 예컨대 트리메틸실릴아지드와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (12-2)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 린들라 촉매 또는 황산바륨 상 팔라듐의 존재하에 퀴놀린 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 적합한 환원제, 예컨대 수소를 이용하여 화학식 (12-1)의 화합물을 환원시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (12-3)의 화합물은 화학식 (12-2)의 화합물을 적합한 1,3-쌍극자 (또는 그의 전구체, 커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것), 예컨대 N-메톡시메틸-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 및 리튬 플루오라이드와 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 초음파 처리하거나 초음파 처리하지 않으면서 반응시키는 것, 또는 니트로에탄 및 페닐 이소시아네이트와 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
적합한 할로겐화된 중간체를 제조하는 경우, 반응식 7, 8, 9, 10, 11 및 12에 나타낸 바와 같이, 다양한 화학식의 화합물이 커플링 반응에 관여되어 R8 치환기가 수소가 아닌 관능기인 화합물을 제공할 수 있고, 상기 관능기는 추가로 화학적으로 변형될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
치환기 R9는 합성의 임의의 단계에서 조작될 수 있다. 예를 들어, R9가 H인 화합물에 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 알킬화제, 예컨대 SEM-클로라이드를 이용하여 SEM (트리메틸실릴 에톡시)와 같은 보호기를 부착할 수 있다. 부가적으로, R9가 SEM과 같은 보호기인 다양한 화학식의 화합물을 용매, 예컨대 THF 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 탈-보호시켜, R9가 H인 화합물을 생성할 수 있다.
적절한 관능기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 그의 제조에 사용된 임의의 중간체를 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화시킬 수 있음이 이해될 것이다. 특별한 치환 접근법으로는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차가 있다.
추가의 예로, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아미드기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 또는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜 달성할 수 있다. 이와 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민 (-NH2)은 니트로 (-NO2) 기의 환원, 예를 들어 촉매 수소화, 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐의 존재하에, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알코올, 예를 들어 메탄올 중에서 수소를 사용하는 촉매 수소화에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 변환은 산, 예컨대 염산의 존재하에, 예를 들어 금속, 예를 들어 주석 또는 철을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-CH2NH2) 기는 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐, 또는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수소 등을 사용한 촉매 수소화를 통해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-NH2) 기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 쿠르티우스 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알코올, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 주위 온도 부근에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 와스워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하는 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)의 환원에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알코올기의 산화에 의해 수득할 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 속성에 따라 산- 또는 염기-촉매성 가수분해에 의해 상응하는 산 기 (-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매성 가수분해는, 예를 들어 수성 용매 중에서 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 수성 용매 중에서 무기산, 예컨대 염산으로 처리하여 달성할 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과 반응시켜 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 카르복실산은 상응하는 산 클로라이드 (-COCl)로의 전환에 이어, 아른트-에이스터트(Arndt-Eistert) 합성을 통해 하나의 탄소에 의해 동족체화 (즉, -CO2H -> -CH2CO2H)될 수 있다.
추가의 예로, -OH 기는 상응하는 에스테르 (예를 들어, -CO2R'), 또는 알데히드 (-CHO)로부터, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 복합 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중 수소화붕소나트륨을 사용하는 환원에 의해 생성될 수 있다. 별법으로, 알코올은, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄을 사용하거나, 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하는 상응하는 산 (-CO2H)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
알코올기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 알코올은 할로겐화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 티오일 클로라이드와 반응시켜 상응하는 클로라이드를 수득할 수 있다. 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
또다른 예로, 알코올, 페놀 또는 아미드 기는 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필, 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재하에 알코올과 커플링시켜 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 알킬화는 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다.
화합물 중의 방향족 할로겐 치환기는 임의로 저온, 예를 들어 약 -78℃에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 실시한 후에, 친전자체로 켄칭시켜 목적하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀기는 친전자체로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환기는 별법으로 금속 (예를 들어, 팔라듐 또는 구리) 촉매된 반응에 의해, 예를 들어 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입시킬 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸레(Stille), 부흐발트 또는 하르트비히에 의해 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알코올과의 반응에 따라 친핵체 치환될 수 있다. 유리하게는, 이러한 반응은 마이크로파 조사의 존재하에 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기 기재된 바와 같이 chk1 활성 및 활성화를 억제하는 이들의 능력 (1차 검정) 및 성장하는 세포에 대한 이들의 생물학적 효과 (2차 검정)에 대해 시험한다. 실시예 i의 chk1 활성 및 활성화 검정에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.5 μM 미만)의 IC50 및 실시예 ii의 세포 검정에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물이 chk1 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g 및/또는 I-h의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으나, 단, 이러한 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어 본원에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출형 제제, 용액제, 현탁액제와 같이 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 필요에 따라, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 각종 유기 용매를 포함한다. 필요에 따라, 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우에 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁화제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 합해질 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
실시예
약어
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
HCl 염산
HM-N 이솔루트(Isolute®) HM-N은 수성 샘플을 효율적으로 흡수할 수 있는 규조토의 개질된 형태임
IMS 산업상 메틸화된 스피릿
MeOH 메탄올
POCl3 옥시염화인
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)
NEt3 트리에틸아민
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
Si-SPE 사전-팩킹된 이솔루트® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
Si-ISCO 사전-팩킹된 이스코(ISCO®) 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
THF 테트라히드로푸란
일반적인 실험 조건
1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 삼중 공명 5 mm 프로브를 사용하는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) (400 MHz) 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표현하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간 (RT) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법 (LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 ㎛ C18 100×3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 사용한다. 시작 용매계는 처음 1 분 동안 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어, 다음 14 분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 5 분 더 그대로 지속된다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.50 분 동안 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물 (용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴 (용매 B)에 이어, 다음 4 분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 0.50 분 더 그대로 지속된다.
마이크로파 실험은 바이오타지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60™)을 이용하여 수행하였고, 이는 단일-극자 공명기 및 동적 장 튜닝을 이용한다. 온도는 40 내지 250℃를 달성할 수 있고, 압력은 30 bar까지 도달할 수 있다.
실시예 i Chk1 및 chk2 검정 (chk 1차 검정)
곤충 세포에서 발현되고 히스티딘 태그를 가진 전장 인간 돌연변이체 재조합 단백질을 효소 활성의 공급원으로서 사용하였다 (인비트로겐(Invitrogen), 생성물 PV3982로부터의 chk1 및 생성물 PV3983으로부터의 chk2).
chk1 알파스크린(AlphaScreen) 검정을 10 μM ATP의 존재하에 기질로서 바이오티닐화 Akt 기질-1 펩티드 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signalling Technology), 생성물 #1065)를 사용하여 30 분 동안 수행하였다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 이용하여 검출 및 정량화하였다. 이는 항-포스포-Akt 기질-1 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 프로덕트 #9611) 및 2개의 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 한 생성물은 단백질 A로 코팅되며, 항체 Ig 쇄에 결합하고 (생성물 6760137), 다른 하나는 스트렙타비딘으로 코팅되며, 바이오티닐화 Akt 기질 펩티드-1 상의 바이오틴에 결합함 (생성물 6760002))로 이루어졌다. Chk1 활성화는 Akt 기질 펩티드-1을 인산화시키고, 이는 항체의 존재하에 2개의 비드 종을 매우 근접시켜 형광을 발생시킨다 (이는 퍼킨 엘머 판독기 (퓨전 (Fusion)) 상에서 검출됨).
ATP 방사측정 ChK1 검정은 샘플 당 0.3 μCi 33P-ATP를 함유하는 10 μM ATP의 존재하에 기질로서 ChKTide (펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)를 사용하여 30 분 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 1％ 인산으로 산성화시키고, 세척하여 도입되지 않은 ATP를 제거한 후, 퍼킨 엘머 탑카운트를 이용하여 도입된 방사선활성을 측정함으로써 기질의 인산화를 검출 및 정량화하였다.
chk2 검정은 30 μM ATP의 존재하에 기질로서 바이오티닐화 티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 (셀 시그널링 테크놀로지, 생성물 #1132)를 사용하여 30 분 동안 수행하였다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 이용하여 검출 및 정량화하였다. 이는 항-포스포-티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 생성물 #2791) 및 2개의 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머, 한 생성물은 단백질 A로 코팅되며, 항체 Ig 쇄와 결합하고 (생성물 6760137), 다른 하나는 스트렙타비딘으로 코팅되며, 바이오티닐화 티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 상의 바이오틴에 결합함 (생성물 6760002))로 이루어졌다. Chk2 활성화는 티로신 히드록실라제 펩티드를 인산화시키고, 이는 항체의 존재하에 2개의 비드 종을 매우 근접시켜 형광을 발생시킨다 (이는 퍼킨 엘머 판독기 (퓨전) 상에서 검출됨).
ATP 방사측정 ChK2 검정은 샘플 당 0.3 μCi 33P-ATP를 함유하는 30 μM ATP의 존재하에 기질로서 ChKTide (펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)를 사용하여 30 분 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 1％ 인산으로 산성화시키고, 세척하여 도입되지 않은 ATP를 제거한 후, 퍼킨 엘머 탑카운트를 이용하여 도입된 방사선활성을 측정함으로써 기질의 인산화를 검출 및 정량화하였다.
시험 화합물을 검정 완충액에 첨가하기 전에 DMSO 중에서 희석하였고, 검정에서 최종 DMSO 농도는 1％이었다.
IC50은 주어진 시험 화합물이 대조군의 50％ 억제를 달성하는 농도로서 정의된다. IC50 값은 엑스엘핏(XLfit) 소프트웨어 팩키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
시험된 실시예 1 내지 25의 표제 화합물은 chk1에 대한 실시예 i에서 기재한 검정에서 5 μM 미만의 IC50을 나타냈다.
실시예 ii 세포 검정 (체크포인트 해제)
화합물을 인간 결장직장 선암종 유래된 세포주 HT-29 (ATCC HTB-38)를 이용하는 세포 검정에서 시험하였다.
상기 세포주를 10％ FCS로 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (인비트로겐 깁코(Invitrogen Gibco), # 31331) 중에 37℃에서 5％ CO2 습윤 인큐베이터에서 유지하였다.
세포를 96-웰 플레이트에 30,000 세포/웰로 시딩하고, 24시간 후, 이들을 0.4％ DMSO 중의 20 nM SN-38에 노출시켰다. 각 플레이트 상의 8 웰 중의 한 컬럼을 사용하여 최대 신호 대조군을 생성하였다. 이들 세포를 SN-38 무함유 0.4％ DMSO로 처리하였다. 세포를 16시간 더 성장시킨 다음, DMSO + 또는 - SN-38을 함유하는 배지를 제거하고, 300 nM 노코다졸을 단독으로 (기준선 측정을 위해) 또는 10 농도의 chk1 억제제와 조합하여 함유하는 배지로 교체하였다 (최종 DMSO 농도는 0.4％임). 세포를 24시간 더 성장시켰다. 배지를 제거하고, 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 50 ㎕ 용해 완충액으로 교체하였다. 이 완충액은 세포를 붕괴시키기 위해 세제를 함유하였다. 세포를 완전히 붕괴시킨 후, 25 ㎕ 용해물을 트리스 완충된 염수 중의 3％ 소 혈청 알부민으로 미리 차단된 히스톤 H3에 대한 항체로 코팅된 메조스케일(MesoScale) 96 웰 4-스폿 플레이트 (메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery, MSD) 생성물 K110EWA-3)로 옮겼다. 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, 용해물 중의 히스톤 H3을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션함으로써 코팅된 항체 상에 포획하였다. 포획 단계 이후, 플레이트를 세척한 다음, 술포-태그와 접합된 인산화 히스톤 H3에 대한 항체와 함께 인큐베이션하였다. 이 태그는 MSD 플레이트 기저부 상의 전극에 근접할 때 신호를 제공한다. 태그를 가진 항체가 포획된 단백질에 결합하면, MSD 판독기 상에서 검출된다.
EC50은 주어진 화합물이 300 nM 노코다졸 단독에 의해 생성된 신호와 비교해서 정규 S형 투여량 반응 곡선의 범위 내에서 포스포-히스톤 H3의 측정된 수준의 50％ 감소를 달성하는 농도로서 정의된다. EC50 값은 엑스엘핏 소프트웨어 팩키지 (버젼 2.0.5) 또는 다양한 기울기로 S형 곡선을 대입하는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism, 버젼 3.03)을 이용하여 계산하였다.
시험된 실시예 1 내지 25의 표제 화합물은 실시예 ii에 기재한 검정에서 10 μM 미만의 EC50을 나타냈다.
3-아미노-5-브로모-1H-피롤[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00031
단계 1: 2-(3-시아노-피리딘-2-일아미노)-아세트아미드
Figure pct00032
문헌 [Kaspersen, Frans M. et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1989), 27(9), 1055-68]의 절차에 따라, 글리신아미드 (8.8 g, 79.4 mmol) 및 탄산나트륨 (4.6 g, 43.3 mmol)을 DMSO (200 ml)에 현탁시키고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고, 여액을 2-클로로니코티노니트릴 (10.0 g, 72.2 mmol) 및 불화칼륨 (10.0 g, 173.3 mmol)으로 처리하고, 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (800 ml)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척한 다음, 디에틸에테르 (100 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (6.7 g, 53％).
Figure pct00033
단계 2: 2-(5-브로모-3-시아노-피리딘-2-일아미노)-아세트아미드
Figure pct00034
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 N-브로모숙신아미드 (7.1 g, 38.2 mmol) 용액을 N,N-디메틸포름아미드 중의 2-(3-시아노-피리딘-2-일아미노)-아세트아미드 현탁액 (30 ml)에 25 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (400 ml)에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.35 g, 96％).
Figure pct00035
단계 3: 3-아미노-5-브로모-1H-피롤[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00036
에탄올 (150 ml) 중의 2-(5-브로모-3-시아노-피리딘-2-일아미노)-아세트아미드 (8.35 g, 32.7 mmol) 및 탄산수소나트륨 (5.5 g, 65.5 mmol)의 현탁액을 환류하에 66 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 빙/수 욕조 내에서 추가로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (15 ml), 물 (2×20 ml), 에탄올 (20 ml) 및 디에틸에테르 (20 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.9 g, 71％).
Figure pct00037
일반적인 산 클로라이드의 제조
산 클로라이드 중간체는, 달리 언급하지 않는 한, 시중에서 구입가능하거나, 문헌의 방법을 이용하여 제조하거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00038
단계 1: 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00039
아세톤 (20 ml) 중의 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.55 g, 3.95 mmol), 4-메톡시벤질 브로마이드 (0.74 g, 4.74 mmol) 및 탄산칼륨 (1.64 g, 11.9 mmol) 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (4×20 ml). 합한 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트의 구배에 대해 펜탄 (0 내지 30％)으로 용출하면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 40 g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 97％).
Figure pct00040
단계 2: 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00041
IMS (6 ml) 중의 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.91 mmol) 및 1 M 수산화나트륨 (5.7 ml, 5.7 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 1/2까지 농축시켰다. 1 M 염산을 첨가하여 농축액의 pH를 4로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4×10 ml). 합한 유기상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.44 g, 99％).
Figure pct00042
단계 3: 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드
Figure pct00043
1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.45 g, 1.94 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.2 ml) 및 DMF (1 방울)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (0.48 g, 99％). 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 방법 1
피리딘 (15 ml/mmol) 중의 3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 아미드 (1.0 당량) 및 적절한 산 클로라이드 (1.2 당량)의 현탁액을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물에 부었다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 고 진공하에 60℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
일반적인 방법 2
10％ w/w 수성 수산화칼륨 (3 ml/mmol) 및 에탄올 (1.5 ml/mmol) 중의 적절한 5-브로모-3-카르보닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 아미드 (1.0 당량)의 현탁액을 마이크로파 조사하에 170℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물, 메탄올:디에틸에테르 및 디에틸에테르로 세척하고, 공기 건조시켰다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
일반적인 보론산/보로네이트 에스테르의 제조 방법
보론산 및 보로네이트 에스테르를 적절한 아릴 할라이드 중간체로부터, 하기의 일반적인 커플링 방법을 이용하여 제조하였다. 모든 아릴 할라이드 중간체는 시중에서 구입가능하거나, 문헌의 방법을 이용하여 제조하거나, 또는 당업자가 용이하게 제조할 수 있다. 일부 경우에서는, 중간체를 단리하지 않으며, 커플링 반응을 조질의 보론산/보로네이트 에스테르에 대해 수행하였다. 스즈끼 반응은 시판하는 보론산/보로네이트 에스테르를 이용하여 수행하거나, 또는 위에서 상술한 절차를 이용하여 제조한 화합물로부터 수행하였다. 필요에 따라, 이어서 하기의 탈보호 조건 중 하나를 사용하여 임의의 보호기를 제거하였다. 스틸레 반응은 시판하는 스탄난을 이용하여 수행하거나, 또는 위에서 상술한 절차를 이용하여 제조한 화합물로부터 수행하였다. 필요에 따라, 이어서 하기의 탈보호 조건 중 하나를 이용하여 임의의 보호기를 제거하였다.
방법 A: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 불활성 분위기 하에 THF의 혼합물에 현탁시킨 다음, n-부틸 리튬 (1 내지 3 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 5 내지 30분 후에 트리알킬보레이트 (1 내지 3 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 염화 암모늄을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 B: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 디옥산 및 DMSO의 혼합물에 현탁시킨 후, 비스(피나콜레이토)디보론 (1 내지 2 당량), 수성 아세트산 칼륨 용액 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol％)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 20 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 C: 적절한 친전자체 (1 내지 2 당량) 및 탄산칼륨 (3 내지 5 당량)을 아세토니트릴 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 내지 7 일 동안 교반하였다. 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 D: 적절한 (브로모메틸)페닐 보론산 (1 당량)을 아세토니트릴 중에서 요오드화나트륨 (0.05 당량), 탄산칼륨 (3.0 당량)과 교반하고, 적절한 아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 재현탁시켰다. 남은 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 메탄올 용액을 수집하고, 감압하에 건고 상태로 농축시켰다. 생성된 보론산을 추가의 정제없이 사용하였다.
일반적인 방법 3
무수 아세토니트릴 (2 ml/mmol) 및 1 M 수성 탄산나트륨 용액 (2.5 ml/mmol) 중의 적절한 보론산/보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량) 및 적절한 6-치환된-3-브로모-7,9-디히드로-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌-8-온 (1.0 당량)의 탈기된 현탁액을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5-10 mol％)로 처리하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 (100 내지 160℃) 1 내지 30 분 동안 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
일반적인 방법 4
적절한 7,9-디히드로-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌-8-온 (1 당량)을 불활성 분위기하에 순수한 POCl3에 현탁시킨 다음, 환류하에 30 분 내지 18 시간 동안 가열하거나, 또는 마이크로파 조사하에 120℃ 내지 180℃에서 20 내지 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 얼음으로 처리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 7 내지 9로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
일반적인 방법 5: 클로로 중간체의 환원
방법 A: 적절한 8-클로로-9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌 (1.0 당량) 및 Pd/C (10％ w/w, 0.2 당량)를 DMF/EtOH/NEt3 (20 내지 40 ml/mmol)에 현탁시키고, 수소 분위기 하에서 1 시간 내지 18 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜, 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 수소화붕소나트륨 (3.0 당량)을 메탄올 (300 내지 400 ml/mmol) 중의 적절한 8-클로로-9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌 (1.0 당량)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 필요에 따라 수소화붕소나트륨을 더 첨가하면서, 분석 (TLC/LCMS)이 반응물이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 감압하에 건고 상태로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
일반적인 정제 방법
방법 A: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 에틸 아세테이트/DCM 구배
방법 B: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 메탄올/DCM 구배
방법 C: 메탄올 중의 기질 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 이어서, 카트리지를 메탄올로 세척한 후, MeOH 중의 2 M 암모니아를 사용하여 목적하는 생성물을 용출하였다.
방법 D: 역상 HPLC 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 아세토니트릴의 구배에 대해 물 중의 20 mM 트리에틸아민
방법 E: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 메탄올/DCM 중의 2 M NH3 구배
방법 F: 에틸 아세테이트 / 메탄올 재결정화
방법 G: 반응 혼합물로부터 고체를 단리하고, 물로 완전히 세척하였다.
방법 H: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 메탄올/DCM 중의 2 M 암모니아 구배
방법 I: 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 생성된 고체를 THF로 세척하였다
방법 J: 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 생성된 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
일반적인 방법의 별법:
1 메탄올 중에서 연화처리; 2 에틸 아세테이트 중에서 연화처리; 3 아세토니트릴 중에서 연화처리; 4 DMSO-물로부터 재결정화; 5 디에틸 에테르 중에서 연화처리.
실시예 24: 8-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌
Figure pct00055
테트라메틸틴 (0.023 ml, 0.168 mmol)을 DMF (2 ml) 중의 8-클로로-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-1,5,7,9-테트라아자-플루오렌 [13] (70 mg, 0.153 mmol), 리튬 클로라이드 (19 mg, 0.458 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (11 mg, 0.015 mmol)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 마이크로파 조사하에 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 물 및 디에틸에테르로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸에테르에 이어 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 43％).
Figure pct00056
실시예 25: 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤-2-카르보니트릴
Figure pct00057
단계 1: 3-아미노-2'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-카르보니트릴
Figure pct00058
1 N 수성 탄산나트륨 (2.5 ml) 및 아세토니트릴 (2.5 ml) 중의 5-아미노-6-브로모-피리딘-2-카르보니트릴 (293 mg, 1.48 mmol), 2-플루오로피리딘 보론산 (250 mg, 1.77 mmol) 및 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (104 mg, 0.15 mmol)의 탈기된 현탁액을 마이크로파 조사하에 140℃에서 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 물 (30 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트의 구배에 대해 시클로헥산 (20 내지 100％)으로 용출하면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 40 g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 60％).
Figure pct00059
단계 2: 5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤-2-카르보니트릴
Figure pct00060
나트륨 헥사메틸디실라잔 (THF 중의 1 M, 1.33 ml, 1.33 mmol)을 THF (10 ml) 중의 3-아미노-2'-플루오로-[2,3']비피리디닐-6-카르보니트릴 (190 mg, 0.89 mmol) 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 ml) 및 디에틸에테르 (20 ml)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (95 mg, 55％).
Figure pct00061
단계 3: 8-브로모-5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤-2-카르보니트릴
Figure pct00062
브롬 (0.06 ml, 1.16 mmol)을 아세트산 (10 ml) 중의 5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤-2-카르보니트릴 (75 mg, 0.39 mmol) 및 아세트산나트륨 (98 mg, 1.19 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (2 ml)에 이어 물 (5 ml)로 처리한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml) 및 디에틸에테르 (10 ml)로 세척한 다음, 고 진공하에 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (95 mg, 89％).
Figure pct00063
단계 4: 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5H-디피리도[2,3-b;2',3'- d]피롤-2-카르보니트릴
Figure pct00064
1 N 수성 탄산나트륨 (2 ml) 및 아세토니트릴 (2 ml) 중의 8-브로모-5H-디피리도[2,3-b;2',3'-d]피롤-2-카르보니트릴 (92 mg, 0.34 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산, 피나콜 에스테르 (122 mg, 0.40 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol)의 탈기된 현탁액을 마이크로파 조사하에 140℃에서 20 분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 ml), 물 (2 ml) 및 디에틸에테르 (5 ml)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 고체를 HM-N에 미리 흡착시키고, 메탄올의 구배에 대해 디클로로메탄 (0 내지 20％)으로 용출하면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (ISCO, 12 g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집한 후, 고온의 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 52％).
Figure pct00065
Sequence Listing <110> GENENTECH, INC. et al. <120> DIAZACARBAZOLES AND METHODS OF USE <130> P4216R1 <150> US 61/148,004 <151> 2009-01-28 <150> 61/060,750 <151> 11-06-2008 <160> 1 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> sequence is synthesized <400> 1 Lys Lys Lys Val Ser Arg Ser Gly Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met 1 5 10 15 Pro Glu Asn Leu Asn Arg Pro Arg 20

Claims (35)

  1. 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, 또는 I-h의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00066

    <화학식 I-a>
    Figure pct00067

    <화학식 I-b>
    Figure pct00068

    <화학식 I-c>
    Figure pct00069

    <화학식 I-d>
    Figure pct00070

    <화학식 I-e>
    Figure pct00071

    <화학식 I-f>
    Figure pct00072

    <화학식 I-g>
    Figure pct00073

    <화학식 I-h>
    Figure pct00074

    X는 CR2 또는 N이고;
    Y는 CR4 또는 N이고;
    Z는 CR7a 또는 N이고;
    W는 CR8a 또는 N이고; 단 (i) Z 및 W는 동시에 둘 다 N이 아니며 (ii) X 및 Y는 동시에 둘 다 N이 아니고;
    R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬), 또는 N(R22)2이고;
    R3은 H, 할로, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9, 또는 R9이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
    R5는 H, CN, CF3, OH, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
    R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)2(OR11), -SC(=Y')R11, -SC(=Y')OR11, -SC(=Y')NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
    R7a는 H, 할로, -CN, -OH, -NO2, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    R7b는 H, -OH, -CN, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    R8a는 H, 할로, -CN, -NO2, -N(R22)2, -OH, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로기에 의해 임의로 치환되며;
    R8b는 H, -OH, -CN, -O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12, 또는 -S(O)2NR11R12이고;
    각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
    R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
    R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)nC(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23, 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
    R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
    R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
    R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25, 또는 -S(O)2NR25R26이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    R25 및 R26은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
    Y'은 독립적으로 O, NR22, 또는 S이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CR2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Y가 CR4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, Z가 CR7a인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7a가 H인 화합물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CR8a인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R8a가 H인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R3이 Br인 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, R3이 R9인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R9가 C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R9가 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 또는 벤조티에닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R9가 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, R10이 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, -S(O)qR11, 또는 -S(O)2NR11R12이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R10이 R11인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R11이 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R11이 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R11이 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, R10이 -OR11인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R11이 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
  23. 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  24. 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pct00075

    인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R6이 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H 제외)에 의해 치환되며; 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며; 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R6이 CN인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R6이 메틸에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 피라졸릴인 화합물.
  28. 실시예 1 내지 25의 표제 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 제2 화학요법제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2 화학요법제가 DNA 손상제인 제약 조성물.
  32. 치료 유효량의 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
  33. 치료 유효량의 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 암이 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및 백혈병으로부터 선택되는 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화학요법제를 상기 포유동물에게 순차적으로 또는 연속적으로 투여하는 방법.
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