JP5677945B2 - ジアザカルバゾール及びその使用方法 - Google Patents
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Description
XはCR2又はNであり;
YはCR4又はNであり;
ZはCR7a又はNであり;
WはCR8a又はNであり;但し、(i)Z及びWは双方が同時にNではなく、(ii)X及びYは双方が同時にNではなく;
R2はH、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-OH、-NO2、C1-C5アルキル、-O(C1-C5アルキル)、-S(C1-C5アルキル)、又はN(R22)2であり;
R3はH、ハロ、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9、又はR9であり;
pは0、1又は2であり;
R4はH、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR13基で置換されていてもよく;
nは独立して0から5であり;
R5はH、CN、CF3、OH、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR13基で置換されていてもよく;
R6はH、CN、-CF3、-OCF3、ハロ、-C(=Y’)OR11、-C(=Y’)NR11R12、-OR11、-OC(=Y’)R11、-NR11R12、-NR12C(=Y’)R11、-NR12C(=Y’)NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(=Y’)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2(OR11)、-SC(=Y’)R11、-SC(=Y’)OR11、-SC(=Y’)NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR13基で置換されていてもよく;
R7aはH、ハロ、-CN、-OH、-NO2、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、N(R22)2又はOR22から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R7bはH、ハロ、-OH、-CN、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、N(R22)2又はOR22から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R8aはH、ハロ、-CN、-NO2、-N(R22)2、-OH、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは、1から3個のハロゲン基で置換されていてもよく;
R8bはH、-OH、-CN、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは1から3個のハロ基で置換されていてもよい;
それぞれのR9は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、R9のそれぞれのメンバーは、独立して、1から3個のR10基から置換され;
それぞれのR10は、独立してH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、ハロ、R11、-OR11、-NR12C(=Y’)R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、オキソ、-C(=Y’)OR11、-C(=Y’)NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y’)OR11、-NR12C(=Y’)NR11R12、-OC(=Y’)R11、-OC(=Y’)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり、それぞれのR10は独立してH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、ハロ、R11、-OR11、-NR12C(=Y’)R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、オキソ、-C(=Y’)OR11、-C(=Y’)NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y’)OR11、-NR12C(=Y’)NR11R12、-OC(=Y’)R11、-OC(=Y’)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり;
それぞれのqは独立して1又は2であり;
R11及びR12は独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1から4個のR13基で置換されていてもよく、ここで、2個のジェミナルなR13基は、それらが結合している原子と一緒になってO、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する3から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR13基で置換されてもよく;
R11及びR12は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する4から7員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR13基で置換されてもよく;
それぞれのR13は独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR14R15)nC(=Y’)R16、-(CR14R15)nC(=Y’)OR16、-(CR14R15)nC(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(=Y’)R17、-(CR14R15)nNR16C(=Y’)OR17、-(CR14R15)nNR17C(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(=Y’)R16、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16であり;
R14及びR15は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR18基で置換されてもよく;
それぞれのR18は独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR19R20)nC(=Y’)R23、-(CR19R20)nC(=Y’)OR23、-(CR19R20)nC(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(=Y’)R23、-(CR19R20)nNR24C(=Y’)OR23、-(CR19R20)nNR22C(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(=Y’)R23、-(CR19R20)nOC(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23、又は-(CR19R20)nS(O)2NR23R24であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは1から4個のR21基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR25基で置換されていてもよく;
R23及びR24は独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR21基で置換されていてもよく;
R23及びR24は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR21基で置換されてもよく;
それぞれのR21は独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-C(=Y’)R25、-C(=Y’)OR25、-C(=Y’)NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(=Y’)R25、-NR26C(=Y’)OR25、-NR22C(=Y’)NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(=Y’)R25、-OC(=Y’)NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25、又は-S(O)2NR25R26であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは1から4個のR25基で置換されていてもよく;
それぞれのR25及びR26は独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1から4個のハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される基で置換されていてもよく;
R25及びR26は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される基で置換されてもよく;
Y’は独立してO、NR22、又はSであり;及び
それぞれのR22は独立してH又はC1-C5アルキルである。
であり、
その他の全ての可変部は、式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、(I−d)、(I−e)、(I−f)、(I−g)又は(I−h)、又は上の実施態様の任意の一に定義する通りである。
式(1−1)の化合物は、文献に記載の公表された方法を用いて調製し得る。それらは、フッ化カリウムのような付加剤の存在下、DMSOのような適切な溶媒中、室温から120℃の温度において、グリシンアミド又はグリシンアミド誘導体と反応し得、式(1−2)の化合物を得る。式(1−2)の中間体は、N−ブロモスクシンイミドのような適切なハロゲン化剤の存在下、DMFのような適切な溶媒中、20℃から50℃の温度において、次いでハロゲン化し得、化合物(1−3)を得る。式(1−3)の中間体は、次いで、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、エタノールのような溶媒中、20℃から120℃の温度において、環化し得、式(1−4)の化合物を得る。
式4
式5
スキーム6
スキーム8
スキーム9
スキーム11
スキーム12
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
HCl 塩酸
HM−N Isolute(登録商標)HM−Nは水溶液サンプルを効率的に吸収できるケイ藻土改変形態である。
IMS 工業用メチル化酒精
MeOH メタノール
POCl3 オキシ塩化リン
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
NEt3 トリエチルアミン
Pd2dba3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Si−SPE プレパックドIsolute(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Si−ISCO プレパックドISCORシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
THF テトラヒドロフラン
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)を使用して室温で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してppmで表される。次の略語が使用される。br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチチプレット。
一般的な酸クロリドの調製
方法1
表1: 3−カルボニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン実施例
一般的な方法2
表2: 3−ブロモ−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン 実施例
一般的なホウ酸/ホウ酸エステル精製法
一般的な方法3
表3: 3−置換−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン 実施例
一般的な方法4
表4: 8−クロロ−9H−1,5,7,9−テトラアザフルオレン実施例
一般的な方法5 : クロロ中間体の還元
表5: 9H−1,5,7,9−テトラアザフルオレン実施例
精製の一般的な方法
方法A: Si−SPE又はSi−ISCO、酢酸エチル/DCMグラジエント
方法B: Si−SPE又はSi−ISCO、メタノール/DCMグラジエント
方法C : メタノール中の基質の溶液をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに搭載した。所望の生成物を2MのMeOH中のアンモニアを用いて抽出する前に、カートリッジを次いでメタノールで洗浄した。
方法D: 逆相HPLC Phenomenex Gemini C18、アセトニトリルのグラジエント上の20mMの水中のトリエチルアミン
方法E: Si−SPE又はSi−ISCO、メタノール/DCMグラジエント中の2MのNH3
方法F: 酢酸エチル/ メタノール再結晶化
方法G: 反応混合物から単離し、水で徹底的に洗浄した固体
方法H: Si−SPE又はSi−ISCO、メタノール/DCMグラジエント中の2Mのアンモニア
方法I: 反応混合物を水で希釈し、濾過し、得た固体をTHFで洗浄した。
方法J: 反応混合物を水で希釈し、濾過し、得た固体を水とジエチルエーテルで洗浄した。
一般的な方法からの逸脱:
1メタノール中での粉末化;2酢酸エチル中での粉末化、3アセトニトリル中での粉末化;4DMSO−水からの再結晶化;5ジエチルエーテル中での粉末化。
Claims (35)
- 式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、(I−d)、(I−e)、(I−f)、(I−g)、又は(I−h):
[上式中、
XはCR2又はNであり;
YはCR4又はNであり;
ZはCR7a又はNであり;
WはCR8a又はNであり;但し、(i)Z及びWは双方が同時にNではなく、(ii)X及びYは双方が同時にNではなく;
R2はHであり;
R3はハロ、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9、又はR9であり;
pは0、1又は2であり;
R4はHであり;
nは独立して0から5であり;
R5はH、CN、CF3、OH、-(CR14R15)nC(=Y’)OR11、-(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)R11、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール、5又は6員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR13基で置換されていてもよく;
R6はH、CN、-CF3、-OCF3、ハロ、-C(=Y’)OR11、-C(=Y’)NR11R12、-OR11、-OC(=Y’)R11、-NR11R12、-NR12C(=Y’)R11、-NR12C(=Y’)NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(=Y’)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2(OR11)、-SC(=Y’)R11、-SC(=Y’)OR11、-SC(=Y’)NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール、又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR13基で置換されていてもよく;
R7aはH、ハロ、-CN、-OH、-NO2、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、N(R22)2又はOR22から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R7bはH、-OH、-CN、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、N(R22)2又はOR22から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;
R8aはH、ハロ、-CN、-NO2、-N(R22)2、-OH、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは、1から3個のハロ基で置換されていてもよく;
R8bはH、-OH、-CN、-O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで、それぞれの前記アルキルは1から3個のハロ基で置換されていてもよく;
それぞれのR9は独立してC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール、5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、R9のそれぞれのメンバーは、独立して、1から3個のR10基から置換され;
それぞれのR10は、独立してH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、ハロ、R11、-OR11、-NR12C(=Y’)R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、オキソ、-C(=Y’)OR11、-C(=Y’)NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y’)OR11、-NR12C(=Y’)NR11R12、-OC(=Y’)R11、-OC(=Y’)NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり;
それぞれのqは独立して1又は2であり;
R11及びR12は独立してH、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1から4個のR13基で置換されていてもよく、ここで、2個のジェミナルなR13基は、それらが結合している原子と一緒になってO、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する3から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR18基で置換されてもよく;
R11及びR12は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する4から7員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR13基で置換されてもよく;
それぞれのR13は独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR14R15)nC(=Y’)R16、-(CR14R15)nC(=Y’)OR16、-(CR14R15)nC(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(=Y’)R17、-(CR14R15)nNR16C(=Y’)OR17、-(CR14R15)nNR17C(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(=Y’)R16、-(CR14R15)nOC(=Y’)NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16であり;
R14及びR15は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR18基で置換されてもよく;
それぞれのR18は独立してH、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR19R20)nC(=Y’)R23、-(CR19R20)nC(=Y’)OR23、-(CR19R20)nC(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(=Y’)R23、-(CR19R20)nNR24C(=Y’)OR23、-(CR19R20)nNR22C(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(=Y’)R23、-(CR19R20)nOC(=Y’)NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23、又は-(CR19R20)nS(O)2NR23R24であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは1から4個のR21基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR25基で置換されていてもよく;
R23及びR24は独立してH、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは1から4個のR21基で置換されていてもよく;
R23及びR24は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR21基で置換されてもよく;
それぞれのR21は独立してH、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-C(=Y’)R25、-C(=Y’)OR25、-C(=Y’)NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(=Y’)R25、-NR26C(=Y’)OR25、-NR22C(=Y’)NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(=Y’)R25、-OC(=Y’)NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25、又は-S(O)2NR25R26であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び5又は6員のヘテロアリールは1から4個のR25基で置換されていてもよく;
それぞれのR25及びR26は独立してH、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3から7員の単環式又は6から10員の二環式ヘテロシクリル、アリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1から4個の基で置換されていてもよく;
R25及びR26は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよく、前記環はハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1から4個の基で置換されてもよく;
Y’は独立してO、NR22、又はSであり;及び
それぞれのR22は独立してH又はC1-C5アルキルである]
の化合物、又は溶媒和物、水和物、又はその塩。 - XはCR2である、請求項1の化合物。
- R2はHである、請求項2の化合物。
- YはCR4である、請求項2又は3の化合物。
- R4はHである、請求項4の化合物。
- ZはCR7aである、請求項4又は5の化合物。
- R7aはHである、請求項6の化合物。
- ZはNである、請求項4又は5の化合物。
- WはCR8aである、請求項6から8の何れか一項の化合物。
- R8aはHである、請求項9の化合物。
- R3はBrである、請求項9又は10の化合物。
- R3はR9である、請求項9又は10の化合物。
- R9はC2-C3アルキニル、C6アリール、又はN、O及びSから選択される1から2個の環原子を有する5から6員の単環であり;R9のそれぞれのメンバーは、独立して1から2個のR10基で置換される、請求項12の化合物。
- R9はプロピニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、又はイミダゾリルであり、ここで、R9のそれぞれのメンバーは独立して1から2個のR10基で置換される、請求項13の化合物。
- R9は1から2個のR10基で置換されるフェニルである、請求項14の化合物。
- R10はハロ、R11、-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(=O)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、-C(=O)NR11R12、-S(O)qR11、又は-S(O)2NR11R12であり、ここで、R11とR12は結合しているN原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される付加的な0から2個のヘテロ原子を有する4から7員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR13基で置換されてもよい、請求項14又は15の化合物。
- R10はR11である請求項16の化合物。
- R11はC1-C6アルキル、又は5から6員の単環又はN及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を有する8から10員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、1から4個のR13基で置換されていてもよく、ここで、2個のジェミナルなR13基はそれらが結合している原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される0から2個のヘテロ原子を有する6員環を形成してもよく、前記環は1から4個のR18基で置換されていてもよい、請求項17の化合物。
- R11はC1-C6アルキルであり、ここで、アルキルは1から2個のR13基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのR13は独立してハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項18の化合物。
- R11は5から6員の単環又はN及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を有する8から10員の二環ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは1から2個のR13基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのR13は、独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項18の化合物。
- R10は-OR11である請求項16の化合物。
- R11はH、C1-C4アルキル、又は5から6員の単環又は1から2個の窒素原子を有する8から10員の二環ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル又はヘテロシクリルは、1から2個のR13基で置換されていてもよく、ここで、それぞれのR13は、独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項21の化合物。
- R5はHである、請求項11から22の何れか一項の化合物。
- R6はCN、ハロ、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、1から2個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロシクリル、C6アリール、又は1から2個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロアリールであり;前記アルキルは1から2個のH以外のR13基で置換され;前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは1から2個のR13基で置換されていてもよく;ヘテロ原子はN、O及びSから選択され;それぞれのR12は、H又はC1-C3アルキルであり、それぞれのR11は独立してH又は1から2個のR13基で置換されていてもよいC1-C3アルキルである、請求項23の化合物。
- R6はCNである請求項25の化合物。
- R6はメチルで置換されていてもよいピリジル、又はピラゾリルである請求項25の化合物。
- 3−ブロモ−6−ピリジン−3−イル−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−ブロモ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−ブロモ−6−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−ブロモ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−ブロモ−6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−ピリジン−3−イル−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
6−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7,9−ジヒドロ−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン−8−オン、
8−クロロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−ピリジン−3−イル−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
8−クロロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
8−クロロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
8−クロロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
8−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−ピリジン−3−イル−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、
8−メチル−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−1,5,7,9−テトラアザ−フルオレン、及び
8−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−5H−ジピリド[2,3−b;2’,3’−d]ピロール−2−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 請求項1から28の何れか一項の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 第二の化学療法剤を更に含む、請求項29の薬学的組成物。
- 前記第二の化学療法剤がDNA障害剤である、請求項30の薬学的組成物。
- 異常細胞増殖の阻害又は哺乳類の過剰増殖障害の治療方法において有用な請求項1から28の何れか一項の化合物又は請求項29から30の何れか一項の薬学的組成物。
- 哺乳類の癌治療の方法において有用な請求項1から28の何れか一項の化合物又は請求項29から30の何れか一項の薬学的組成物。
- 癌が乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫及び白血病から選択される、請求項33の化合物。
- 前記第二の化学療法剤が前記哺乳類に逐次的又は同時に投与される、請求項31の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6075008P | 2008-06-11 | 2008-06-11 | |
US61/060,750 | 2008-06-11 | ||
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