MX2010013606A - Diazacarbazoles y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de 1,5-diazacarbazol de la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) y (I-h), que son útiles como inhibidores de cinasa, más específicamente, útiles como inhibidores de cinasa 1 reguladora del ciclo celular (chk1), por tanto útiles como terapéuticos para el cáncer. La invención se refiere también a composiciones, más específicamente a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para utilizar los mismos para tratar varias formas de cáncer y trastornos hiperproliferativos, así como a métodos para utilizar los compuestos para el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero, o condiciones patológicas asociadas.

Description

DIAZACARRAZOLES Y MÉTODOS DE USO Esta solicitud . reivindica el benefici icitud Provisional de E.U. No. 61/060,750 presen junio de 2008 y la Solicitud Provisional de 148, 004 presentada el 28 de enero de 200 cripciones . se incorporan en la presente me erencia en su totalidad, po de la Invención ¦ La invención . se . refiere 'a compuestos zacarbazol que son útiles como inhibidores de c ecificamente, útiles . como inhibidores de las uiadoras del ciclo celular (checkpoint kinase tanto .útiles como terapéuticos para el cán ención se refiere también a composició ecificamente, a composiciones farmacéuticas que os compuestos y a métodos, para utilizar las mi tar. diversas formas de cáncer y anismos dentro de la célula que mantienen el or pas y aseguran que cada etapa se lleve a cabo cisa. Implicados en estos procesos se encue uiadores del ciclo celular (Hartwell et al., iembre 3, 1989, 246 (4930 ): 629-3 ) en donde la dén detenerse para asegurar que los mecan aración . del ADN tengan tiempo para operar tinuar a través del ciclo hacia la mitosis. E tales reguladores en el ciclo celular - el reg ío celular Gl/S regulado por p53 y el regulador ular G2/M que se monitorea por la cinasa 1 regu ío celular (chkl) de serina/treonina cinasa.

La chkl y la chk2 no se ructuralmente, sin embargo traslapan funcional ina/treonina cinasas activadas en respuesta a otóxicos (revisado en Bartek et al., Nat. Rev. l., 2001, vol. 2, pp. 877-886). La chkl y ular.en las fases S y G2/M para permitir la repa o al ADN (revisado en Cáncer Cell, Bartek y Luka Articulo 5, Mayor 2003, páginas 421-429. La inh l ha demostrado .abrogar la detención del cicl duciendo a la muerte mejorada de las células pués del daño al ADN mediante un mioterapéuticos . Las células que carecen de r ciclo" celular intactos Gl dependen particularme uiadores del ciclo celular S y G2/M y, en consec era que · sean más sensibles al t mioterapéutico . en presencia del inhibidor ntras que se predice que las células nor uiadores del ciclo celular Gl funcionales exper or muerte celular.

La invención se refiere en general a zacarbazoles de la Fórmula (I), (I-a), (I-b) , ( (I-e), (I-f), (I-g) y (I-h) (y/o solvatos, hi - A - s CR2 o N; s CR4 o N; s CR'd o N; W es CR o N; siempre que (i) Z y W no se 1 R15) nNR12C (=?' JOR11, - (CR14R15)nNR12C (=?' ) NR11Ri 14R15) n R^SOsR11, - (CR14R15) nOC (=?' ) R11, 14R15) nOC (=?' ) NR11R12 - (CR14R15) nS (0) 2NR11R12, uenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, loalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroa tituyen opcionalmente por de uno a cuatro grupos cada n es independientemente de 0 a 5; R5 es H, CN, CF3/ OH, - (CR14R15) nC (=? 14R15) nC (=?' ) NR11R12, - (CR1 R15)nNR12C(=Y' ) R11, - (CR^R R14R15)nORn, - (CR14R15 ) nNR12C (=? 14R15) nNR12C (=?' ) NR R12, - (CR14R15) nNR12S02R11, 14R15)nOC (=?' )Rn, -(CR1 R15)nOC(=Y' )NR1LR12, 1R15) nS (0) 2 R11R12, alquilo, alquenilo, loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, hos , alquilo, alquenilo, alquinilo, cic erociclilo, arilo, y heteroarilo, se erociclilo, · arilo, y heteroarilo, se ionalmente por de uno a cuatro grupos R13; R7a es H, halo, -CN, -OH, -N02, -0 (alquilo uilo C1-C4, en donde · cada dicho alquilo se ionalmente por de uno a tres grupos seleccionado 22)2 u OR22; R7b es H, -OH, -CN, -O (alquilo C1-C3) , o a en donde cada dicho alquilo se sustituye opc de uno a tres grupos seleccionados de halo, N(R2 R8a es H, halo, -CN, -N02, -N(R22)2, -OH, C3) , o alquilo C1-C3, en donde cada dicho a tituye opcionalmente por de uno a tres grupos hal ¦ R8b es H, -OH, -CN, -0(alquilo C1-C3) , o a en donde cada dicho alquilo se sustituye opc de uno a tres grupos halo; cada R9 es independientemente alquilo, uinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, he R11 y R12 son independientemente H, loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, hos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo se sustituyen opcionalmente por de uno pos R13, en donde dos grupos R13 germinales ionalmente junto con el átomo al cual se enl mar un anillo de 3 a 6 miembros que tiene eroátomos adicionales seleccionados de 0, S y ho anillo opcionalmente sustituido con de uno pos R18; R11 y R12 se toman opcionalmente junto con nlazado para formar un anillo de 4 a 7 miembros 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con tro grupos R13; cada R13 es independientemente halo, CN, C 2, oxo, -(CR14R15)nC(=Y' )R16, - (CR14R15) nC (=?' eroarilo se sustituyen opcionalmente por de uno pos R18; R y1 R son independientemente H, loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, hos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo se sustituyen opcionalmente por de uno pos R18; R16 y R17 se toman¦ opcionalmente junto con nlazado para, formar un anillo de 5 a 6 miembros 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con tro grupos R ; cada R18 es opcionalmente alquilo, cic erociclilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, CF3, -0 , ' - (CR19R20)nC(=Y' )R23, -(CR19R20)nC(=Y' ) 0 19R20)„C (=?' ) NR23R24, - (CR19R20) nNR23R24, - (CR19R20) 19R20) nSR23, - (CR19R20) nNR24C (=?' ) R23, - (CR19R20 ) nNR24C eroarilo se sustituyen opcionalmente por de uno pos R25; R23 y R24 son independientemente H, loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, hos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo se sustituyen opcionalmente por de uno pos R21; • R23 y R24 se toman opcionalmente junto con nlazado para formar un anillo de 5 a 6 miembros 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con tro grupos R21; cada R21 es independientemente H, loalquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, CF3, -0 , -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y' )NR25R26, -NR25R26 , -NR26C (=?' ) R25, -NR26C (=?' ) OR25, -NR22C (=?' ) S02R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y' )NR25R26, -S(0)R25, -S ( C6,. -OH, oxo, -SH, -O(alquilo Ci-C6) , -S (alquilo , -NH (alquilo Ci~C6) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02(a , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH(a , -C(0)N (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-C6) C (O) (a , -NHC(O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo N (alquilo Ci-C6)2/ -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo O)N(alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) NH (alquilo d (0)N (alquilo Ci-C6)2/ -N (alquilo Ci-C6) C (O) NH (al , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2f -NHC(0) C6) , -NHC (0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) 0 (alquilo lquilo Ci-C6) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) ; R25 y R26 se toman opcionalmente junto con nlazado para formar un anillo de 5 a 6 miembros 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con tro grupos seleccionados de halo, -CN, -OCF3, - (O) N (alquilo Ci-C6) 2, -N (alquilo Ci-C6) C (O) NH (al , -N (alquilo Ci-C6) C (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC(0) C6), -NHC(0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) 0 (alquilo lquilo Ci-C6) C (O) 0 (alquilo Ci-C6) ; Y' es independientemente 0, NR22 o S; y cada R22 es independientemente H o alquilo La presente , invención incluye una c g., una composición farmacéutica) que comp puesto de la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-f), (I-g) y/o (I-h) (y/o solvatos, hidratos, mismo) y un vehículo (un vehículo farmacé ptable) . La presente invención incluye ta posición (e.g.., una composición farmacéut prende un compuesto, de la. fórmula (I), (I-a), ( d-d), (I-e), (I-f), (I-g) y/o (I-h) (y/o ratos, y/o sales del mismo) y un vehículo (un macéuticamente aceptable) , que comprende además ifero una cantidad terapéuticamente efectiv puesto de la Fórmula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , ( (I-f), (I-g) y/o (I-h), (y/o solvatos hidratos mismo) o una composición del mismo, solo o en c un segundo agente quimioterapéutico .

La presente invención incluye un mé lizar los presentes compuestos para el diag tamiento in vitro, in situ e in vivo de c ifero, organismos o condiciones patológicas asoci cripción Ahora se hará, referencia en detalle alidades de la invención, cuyos ejemplos se il estructuras y fórmulas anexas. Aunque la in cribirá en conjunción con las modalidades enum enderá que no se pretende limitar la invenci alidades. Por el contrario, la invención prete as las alternativas, modificaciones y equival iera de o contradiga esta solicitud, incluyendo itarse a los términos definidos, el uso del té nicas descritas o lo similar, esta solicitud lo c iniciones El término "alquilo", como se utiliz sente, se refiere a un radical de hidrocarburo m urado de cadena lineal o ramificada de uno a d carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, itán a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-p CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3 ) , pilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo ilo., -CH(CH3)CH2CH3) , -2-metil-2-propilo (t-Bu, t H3)3),- 1-pentilo .(n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-meti (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , utilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) / 2-metil-l-buti El término "alquenilo" se refiere a un r rocarburo monovalente de cadena lineal o ramific doce átomos de carbono con al menos un aturación, i.e., un enlace doble sp2 de carbon donde el radical alquenilo incluye radicales q entaciones "cis" y "trans" o, alterna entaciones ??" y "Z". Los ejemplos incluyen, p itán a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH similar.

El . término "alquinilo" se refiere a un r rocarburo monovalente lineal o ramificado de d mos de carbono . con al menos un sitio de ins ., un enlace triple sp de carbono-carbono. Lo luyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) , opargilo, -CH2C=CH) , y lo similar.

El término "cicloalquilo" se refiere a ovalente no aromático saturado o parcialmente iclo [2, 2 , 2] octano y biciclo [3, 2, 2] nonano. Ej bociclos monociclicos incluyen, pero no se l lopropilo, ciclobutilo, ciclopentil'o, 1-ciclopen iclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclone lohex-1-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohe lohexadienilo, cicloheptilo, -ciclooctilo, ci lodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y lo simi "Arilo" significa un radical de hi mático monovalente de 16 a 14 átomos de carbono el retiro de un átomo de hidrógeno de un átomo co de un sistema de anillo aromático de origen, pos arilo se representan en las estructuras o "Ar". Arilo incluye . radicales biciclicos que anillo aromático fusionado a un anillo cialmente insaturado o a un anillo aromático ca eterociclico . Los grupos arilo típicos incluye limitan a, radicales derivados de benceno el cual al menos un átomo de anillo es un h eccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, s mos de anillo restantes C, en donde uno o más llo se sustituyen opcionalmente independientemen más de los sustituyentes descritos a continua erociclo puede, ser un monociclo que tiene d mbros de anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y eroátomos seleccionados de N, O y S) o un bi ne de 6 a 10 miembros de- anillo (de 4 a 9 bono y de. 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N ejemplo': un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] n . sistema de puente [2.1.1]m [2.2.1], [2.2.2] heterociclos se describen en Paquette, inciples of Modern Heterocyclic Chemistry" (Pri mica heterociclica moderna) ( .A. Benjamín, 8), particularmente en los capítulos 1, 3, 4, e Chemistry of Heterocyclic Compounds, A rolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidr rahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidr rahidrotiopiranilo, piperidinilo, mo morfolinilo, tioxanilo, .piperazinilo, homopip tidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopip panilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, ti irrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-pira anilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pir ianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihid azolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, biciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] hept biciclo [2.2.2] hexanilo . También se encuentran residuos espiro dentro del alcance de esta d mplos de un grupo heterociclo en donde los llo se sustituyen con residuos oxo (=0) son piri , 1-dioxo-tiomorfoliniló .

El término "heteroarilo" se refiere a u azinilo, tetrazolilo., furilo, tienilo, is zolilo, . oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, qu quinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benz olinilo, indazolilo, indolizinilo, ft idazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, diazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, f zofurazanilo, benzotiofenilo, benzo zoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, nafti oropiridinilo .

Los grupos heterociclo o heteroarilo pue carbono · (enlazados a carbono) o nitrógeno (en rógeno) en donde tal es posible. A modo de eje o limitación, los heterociclos o heteroarilos e bono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5 o idina, en la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridaz ición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, en la pos'i 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4 erociclos o heteroarilos enlazados a nitrógeno la posición 1 de aziridina, azetidina, rolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, dazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, azolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, p erazina, indol, indolina, lH-indazol, idropiridina . o 4-oxo-l, 4-dihidropiridina; en la un isoindol, o isoindolina; en la posición folina; y en la posición 9 de un carbazol o ß-car El término "halo" se refiere a F, Cl, Br eroátomos presentes- en el heteroarilo o het luyen las formas oxidadas tales como N+ - 0~, S(0) Los términos "tratar" y "tratamiento" se idas tanto de tratamiento terapéutico como profi ventivas, en donde el objetivo es evitar o inorar) un cambio o trastorno fisiológico no d o el desarrollo o la expansión del cáncer. nificar prolongar la supervivencia en comparaci ervivencia esperada si no se recibiera tr ellos que necesitan tratamiento incluyen los que condición .o trastorno asi como aquellos propenso condición o trastorno o aquellos en los cua venirse la condición o trastorno.

La frase "cantidad terapéuticamente nifica una cantidad -de un compuesto de la ención que (i) trata o previene la enfermedad, c storno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina tomas de la enfermedad, condición o. trastorno p (iii) evita o retarda el inicio de uno o má tomas de la; enfermedad, condición o trastorno p crito en la presente. En el caso del cáncer, l apéuticamente efectiva del fármaco puede reducir células cancerosas; reducir el tamaño del tumo e., retrasar en. algún grado y preferentemente d irse, por ejemplo, -evaluando el tiempo para el p enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de ) .

Los términos. "crecimiento celular an astorno hiperproliferativo" se utilizan d ercambiable en esta solicitud. "Crecimient rmal", . como se utiliza- en la presente, a men ique de otra manera, se refiere al crecimiento c independiente de los mecanismos reguladores e incluye, por ejemplo, el crecimiento anorma ulas tumorales (tumores) que proliferan expré osina cinasa mutada o sobreexpresando una tiros eptora; (2) células benignas y malignas ermedades proliferativas en las cuales se pr ivación aberrante de tirosina cinasa; (3) cualq prolifera mediante tirosina cinasas recept lquier tumor que prolifera mediante la tumores incluyen tumores sólidos y líquidos. E cer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, stoma, sarcoma, mieloma y leucemia o ma foides. Ejemplos más particulares de tales luyen cáncer de célula escamosa (e.g., cáncer arnosa epitelial) , cáncer de pulmón incluyen monar . de célula pequeña, cáncer pulmonar de ueña ( NSCLC") , adenocarcinoma del pulmón y arnoso del pulmón, . cáncer de peritoneo, atocelular, cáncer gástrico o estomacal incluye trointestinal, cáncer pancreático, glioblastom vical, cáncer ovárico, cáncer de higado, cáncer atoma, cáncer de mama., cáncer de colon, cánce cer colorrectal, tumores cerebrales malignos, cinoma endometrial o uterino, carcinoma de ival, cáncer de riñon o renal, cáncer de prósta vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, ilato (GLEEVEC®, Novartis ) , PTK787/ZK 222584 ( liplatin (Eloxatin®, Sanofi) , Leucovorin, rolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) , Lapatinib (TYKERB®, xo Smith Kline) ,' Lonafarnib (SCH 66336}, Sorafen 6, Bayer- Labs . ) , y Gefitinib (IRESSA®, Ast 478, AG1571 (SU 5271;, Sugen) ; alquil sulfonatos ulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas t zodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etile i-1amelaminas incluyendo altretamina, trietilen etilenofosforamida, trietilenotiofosforami metilolomelamina; acetogeninas (especialmente bu latacinona) ; briostatina; calistatina; CC-1065 ( análogos sintéticos adozelesin, carzelesin y b ptoficinas (particularmente criptoficina 1 y cr dolastatin; duocarmicin (incluyendo los téticos K -2189 y CB1-TM1); eleuterobin; paner sarcodictina ; espongistatin; análogos de áci otano, trilostano; rellenador de ácido fólico do frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicosi nolevulinico; eniluracilo; bestrabucil; b trexato; defofamina; demecolcina; diazicuona; el tato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; io; lentinan; lonidainina; maitansinoides t tansina . y ansamitocinas; mitoguazona; mit idanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pi oxantrona; ácido podofilinico; 2-etil carbazina; complejo de polisacárido PSK® (JH ducts, Eugene, OR.) ; razoxano; rizoxin; irogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; clorotrietilamina; tricotecenos (especialmente t racurin A, roridin A y . anguidina) ; uretano; da omustina; mitobronitol ; mitolactol; p itosina; arabinosida ("Ara-C") ; cloranmbu guanina; mercaptopurina; ifosfamida; mit oxifen (incluyendo NOLVADEX® citrato de t oxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, t xifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON (c emifeno) ; (ii) . inhibidores de aromatasa que i ima aromatasa que regula la producción de estr glándulas adrenales, tales como, ' por ejemp dazoles, aminogluteimida, MEGASA® (acetato de m MASIN® (exemestano; Pfizer) , formestaina, ISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) , y astrozol; AstraZeneca) ; (iii) . antiandrógenos t tamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y g como troxacitabina (un análogo de 1,3 leósido citosina) ; (iv) inhibidores de protein inhibidores de lipido cinasa; (vi) oligonucle isentido, particularmente aquellos que in resión de genes en las trayectorias de se ircadas en la proliferación celular aberrante, t ptables de cualquiera de los anteriores.

Otros ejemplos de "agentes quimioterapéut dén utilizarse en combinación con los presentes luyen inhibidores de MEK (MAP cinasa cinasa) , t 18 (Exelixis, Inc.), y AZD6244 (Astrazeneca) ; i • Raf tales como XL281 (Exelixis, Inc.), exxikon) , e ISIS5132 (Isis Pharmaceuticals) ; i mTor (objetivo mamífero de rapamicin) , tal como 3573 (Ariad Pharmaceuticals), temsirolimus rmaceuticals ) y RAD001 (Novartis) ; inhibidores sfoinositida-.3 cinasa) , tales como SF-1126 K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibi artis), XL-147 (inhibidor P13K, Exelixis, Inc.) nentech) ; inhibidores de" cMet, tales como izer) , XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQul 621; y sales, . ácidos y derivados farmacé ptables de cualquiera de los anteriores. rosoureas tales como carmustina, clor emustina, lomustina, nimustina y ranimus ozolomida) ; antimetabolitos (por ejemplo antifol o fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo (5-FU) titrexed, metotrexato, citosina, arabinosida, h GEMZAR® (gemcitabina) ; antibióticos antitumor t antibióticos de enediina (e.g., caliq ecialmente caliqueamicina gamma II y caliqueami (Agnew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33 raciclinas como adriamicina; dinemicina, emicina A; bisfosfonatos tales como clodro eramicina; asi como cromóforo de neocarzino móforos antibióticos de la cromoproteina acionados) , aclacinomisinas, actinomicina, au serina, bleomicinas, cactinomicina, c minomicina, carzinofilina, cromomicinas, dact norubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-n mplo, vinca alcaloides como vincristina, vi desina y NAVELBINE® (vinorelbina ) y taxoides c OL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, . ) , ABRAXANE™ · (sin creraofor) , formulaci oparticulas fabricadas * con albúmina de erican Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111 OTERE®- (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, ibidores de topoisomerasa (por ejemplo, R podofilotoxinas como etoposida y teniposida, captotecina (incluyendo el análogo sintético to notecan y . SN-38) y agentes de citodiferencia mplo, retinoides tales como el ácido all-trans do 13-cis retinoico y fenretinida) ; y sales, ivados farmacéuticamente aceptables de cualquie eriores.

Un "agente quimioterapéutico" incluye t nte que modula la respuesta apoptótica El término "profármaco" como se utiliz icitud se refiere a una forma precursora o deri puesto -de la invención que es capaz de imática o hidroliticamente o de convertirse en ginal más activa. Ver, e.g., Wilman, "Prodrugs motherapy" (Profármacos en la quimioterapia de chemical Society Transactions 14 pp. 375-382, 61 fast (1986) y Stella et al., "Prodrugs: A roach to Targeted Drug Delivery" (Profárm cedimiento químico para el suministro dir macos) Directed Drug . Delivery, Borchardt et al., -267, Humana Press (1985). Los profármacos ención incluyen, pero no se limitan a, profár tienen éster, profármacos que contienen fármacos que contienen tiofosfato, profárm tienen sulfato, profármacos que contienen fármacos modificados con D-aminoácido, p puestos de. la invención y agentes quimioterapéut o los descritos anteriormente.

Un "metabolito" es un producto producido metabolismo en el cuerpo de un compuesto espe sal del mismo. Los metabolitos de un compues ntificarse utilizando técnicas de rutina conoci nica y determinar sus actividades utilizando pru o las descritas en la presente,. Tales product ultar, por ejemplo, de la oxidación, hidr ucción, hidrólisis, amidación, des erificación, desesterificación, división enzimá iilar, del compuesto administrado. Por consigu ención incluye metabolitos de los compuesto ención incluyendo compuestos producidos med ceso que - comprende poner en contacto un compues ención con un mamífero durante un período iciente para producir un producto metabólico del El término "inserto de empaque" se úti erirse a las instrucciones comúnmente incluida aques comerciales de productos terapéuticos, que ormación acerca de las indicaciones,. uso inistración, contraindicaciones y/o pr cernientes al uso de tales productos terapéuticos . El término "quiral" se refiere a molé nen la propiedad de que el socio de imagen de de sobreponerse, mientras que el término "aq iere a moléculas que pueden sobreponerse en" su gen de espejo.

El término "estereoisómero" se refiere a tienen constitución y conectividad química o diferentes orientaciones de sus átomos en el e pueden inter convertirse mediante la rotación al enlaces únicos.

"Diastereómero" se refiere a un estereoi compuesto, que son entre si imágenes de espe dén sobreponerse.

Las definiciones y convenciones ester lizadas en la presente siguen generalmente a S. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (198 1 Book Company, New York; y Eliel, E. y ereochemistry of Organic Compounds" (Estereoq puestos orgánicos) John -iley & Sons, Inc., 4. Los compuestos de la invención pueden conten métricos o quirales y, en consecuencia, e erentes formas estereoisoméricas . Se pretende formas estereoisoméricas de los compuesto ención, incluyendo pero sin limitarse a, diast ntiómeros y atropisómeros, asi como las mezcl mos tales como las mezclas racémicas, formen pa sente invención. Existen muchos compuestos or mas ópticamente activas, i.e., tienen la cap trorrotatorio . Para una estructura química da ereoisómeros son idénticos excepto que son im ejo uno del otro. Un estereoisómero específic de referirse como un enantiómero y una mezcla meros se . denomina . frecuentemente una mezcla enan mezcla de 50:50 de enantiómeros se refiere cla racémica o un racemato, el cual puede p ndo no ha habido una estereosele ereoespecificidad en- una reacción o proceso quí minos "mezcla: ¦ racémica" y "racemato" se refie cla equimolar de dos especies enantioméricas, de actividad óptica.

El término "tautómero" o "forma tautom iere a isómeros estructurales de energías difer dén inter-convertirse a través de una barrera rgía. Por ejemplo, los tautómeros de protón bién como tautómeros prototrópicos) La frase "sal farmacéuticamente aceptable liza en la presente, se refiere a sales or rgánicas farmacéuticamente aceptables de un co invención. Las sales ejemplares incluyen, p itán a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, muro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosf nicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, ato, tanato, pantotenato, bitartrato, cinato, maleato, gentisinato, fumarato, curonato, sacarato, formato, benzoato, anosulfonato "mesilato", etanosulfonato, benceno oluenosulfonato, sales de pamoato (i.e., 1,1' -me hidroxi-3-naftoato) ) , sales de metal álcali io y potasio) , sales de metal de tierra alcalina nesio) y sales de amonio. Una sal farmacé ptable puede implicar la inclusión de otra mol o un ion de acetato, un ion de succinato u o Si el compuesto de la invención es una ba macéuticamente aceptable puede prepararse lquier método adecuado disponible en la téc mplo, el tratamiento de la base libre con rgánico tal como ácido clorhídrico, ácido br do sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfón fórico y lo similar o con un ácido orgánico, do acético, ácido maleico, ácido succínic délico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido do oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, anosidil tal como ácido glucurónico o ácido gala ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico tárico, un aminoácido tal como ácido aspártic támico, un ácido aromático tal como ácido benzoi ámico, un ácido sulfónico, tal como uenosulfónico o ácido etanosulfónico o lo simila Si el compuesto de la invención es un áci marias, secundarias y terciarias y aminas cícl o piperidina, morfolina y piperazina, y sales i ivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, rro, cobre, zinc, aluminio y litio.

La frase "farmacéuticamente aceptable" i sustancia o composición debe ser compatible qu - toxicológicamente · con los otros ingredie prenden una formulación y/o con el mamífero ta con la misma.

Un "solvato" se refiere a una asociación una o más moléculas de solvente y un compue ención. Ejemplos de solventes que forman luyen, pero no se limitan a, agua, isopropano anoly DMSO, etilacetato, ácido acético, y etanol mino "hidrato" se refiere al complejo en donde l solvente es agua.

El término "grupo de protección" se ref imetilsilil ) etoximetilo (SEM) y orenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De manera si upo de protección hidroxi" se refiere a un susti grupo hidroxi que bloquea o protege la fun roxi. Los grupos de protección adecuados incluy -butildimetilsililo . Un "grupo de protección c iere a un sustituyente del grupo carboxi que tege la funcionalidad carboxi. Los grupos de boxi adecuados incluyen fenilsulfoniletilo, cian imetilsilil) etilo, 2- ( trimetilsilil) etoximetil uensulfonil) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil ) et fenilfosfino) -etilo, nitroetilo y lo similar, cripción general de los grupos de protección y T.W. Greene, Protective Groups in Organic upos de protección en la síntesis orgánica) Joh s, New York, 1991.

Los términos "compuesto de esta i rofármacos de los mismos. A menos que se defin era, las estructuras representadas en la presen tenden incluir compuestos que difieren solamen sencia de uno o más átomos isotópicamente enr ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), (I-c), ¦ (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), en donde mos de hidrógeno se reemplazan con¦ deuterio o o más .átomos de carbono se reemplazan por u iquecido con 13C o 14C, se encuentran dentro del a invención.

La presente invención proporcion zacarbazoles de la Fórmula (I), (I-a), (I-b), ( (I-e), (I-f), (I-g) y/o (I-h) (y/o solvatos, hi es de los mismos) como se describió anteriorm ividad inhibidora de cinasa, tal como las a ibidoras de chkl, GSK-3, KDR y/o FLT3. Los puestos .son particularmente útiles como inhib alidades de la presente invención, R2 es H, CF3 C3, o 0 (alquilo C1-C3) y todas las otras variable definió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-f) , (I-g) o (I-h) . En ciertas modalida sente invención, R2 es H, y todas las otras var o se definió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b), { (I-e) , (I-f ) , (I-g) o (I-h) .

En. ciertas modalidades de la presente in N, y todas las otras variables son como se defi mula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) , (I-e), (I I-h) .

En ciertas modalidades de la presente in CR4, y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) , (I-e), (I (I-h), o como se definió en cualquiera de las m eriores. En ciertas modalidades de la presente es H, y todas las otras variables son como se En .ciertas modalidades de la presente 1 in CR7a, y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e), (I-h) , o como se definió en cualquiera de las m eriores. En -ciertas modalidades de la presente es CR7a en donde R7a es H o alquilo C1-C4 opc tituido con de uno a tres grupos halo o OH; y as variables son como se definió en la Fórmula ( b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) , inió en cualquiera de las modalidades anterio rtas modalidades de la- presente invención, Z de R7ñ es H, metilo o etilo; y todas las otras como se definió en la Fórmula (I), (I-a), (I- d) , (I-e), (I-f), (?-g) o (I-h), o como se d lquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente in CH (i.e., Z es CRa en donde R7a es H) ; y" todas En ciertas modalidades de la presente in CR8a, y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), .(I-b), (I-c), (I-d) , (I-e), (I (I-h), o como se definió, en cualquiera de las m errores. En ciertas modalidades de la presente s CR8a en donde R8 es H, y todas las otras var o se .definió en la . Fórmula (I), (I-a), (I-b) , ( (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) , o como se d lquiera de las modalidades anteriores. E alidades de la presente invención, W es CR8a en d , y todas las otras, variables son como se defi mula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I (I-h), o como se definió en cualquiera de las m eriores .

En ciertas modalidades de la presente in N, y todas las otras variables son como se def mula (I), o como se definió en cualquier Fórmula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d), (I-e), o (I-h) , o como se definió en cualquier alidades anteriores. En ciertas modalidade sente invención, R3 es Br, y todas las otras var o se definió en la Fórmula (I), {I-a), -(I-b) , ( (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), o como se d lquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo y en donde cada miembro de R9 se ependientemente con de uno a tres grupos R10; y as variables son como se definió en la Fórmula ( b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv alquinilo C2-C3, cicloalquilo C6, heterociclilo mbros que tiene de 1 a 2 átomos de anillo de alquinilo C2-C3, arilo Ce o heteroarilo monocicli iembros o biclclico de 8 a 10 miembros que tiene mos de anillo seleccionados de N, O y S; y en mbro de R9 se sustituye independientemente con grupos R10; ¦ y todas las otras variables son inió- en la Fórmula (I),. (I-a), (I-b), (I-c), (I-f.) , (I-g) o (I-h),. o como se definió en cualqui alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv propinilo, . fenilo, pirazo.lilo, furanilo, idilo, imidazolilo, pirimidinilo o benzotienilo, a miembro de R9 se sustituye independientemente os grupos R10; y todas las otras variables so inió en la Fórmula (I),· (I-a), (I-b), (I-c), (I-f ) , (I-g) o (I-h), o como se definió en cualqui alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv mula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) , (I-e), (I (I-h), o como se definió en cualquiera de las m eriores.

En ciertas modalidades de la presente inv R9 en donde R9 es alquinilo, cicloalquilo, hete lo o heteroarilo y en donde cada miembro tituye independientemente con de uno a tres gru as las otras variables .son como se definió en , (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) como se definió en cualquiera de las m eriores.

En ciertas modalidades de la presente inv R9 en¦ donde R9 es alquinilo C2-C3, cicloal erociclilo de 5 a 6 miembros, arilo C6 o h ociclico de 5 a 6 miembros o biciclico de 8 a 1 tiene de 1 a 2 átomos de anillo seleccionados y en donde cada miembro de R9 se y en donde cada miembro de R9 se ependientemente con de uno a dos grupos R10; y as variables son como se definió en la Fórmula ( b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) , inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv R9 en donde R9 es propinilo, fenilo, p azolilo, furanilo, tienilo, piridilo, im imidinilo o benzotienilo, en donde cada miembro tituye independientemente con de uno a dos gru as las otras variables son como se definió en 1 , (I-a), (I-b), (I-c), (I-d)-, (I-e), (I-f), (I-g) como se definió en cualquiera de las m eriores .

En ciertas modalidades de la presente inv R9 en donde R9 es ciclohexilo o piperidinilo, en mbro de R9 se sustituye independientemente con inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv fenilo sustituido con de uno a dos grupos selecc o, R11, -0R11, CN, -CF3, .-OCF3, -NR12C (=0) R11, -NR12 , -NR11R12, -C (0) NR11R12 , -S(0)qRn, o -S (0) 2NRnR12, y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo a formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene eroátomos adicionales seleccionados de O, S y ho anillo opcionalmente sustituido con de uno pos R13; y todas las otras variables son como se Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-d), (I-e), o (I-h) , o como se definió en cualquier alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inve H, halo, R11, -0R11, C , -CF3, "0CF3, -NR12C S(0)qRn, -SR11, -NR R12, -C (=0)NRuR12, oxo, -S (0 )2NR1:LR12, en donde R11 y R12 se toman opcionalme halo, R11, -0R11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C( 2S(0)qRu, -SR11, -NR11R12 -C (=0) NR11R12, oxo, -S (O )2NRnR12, en donde R11 y R12 se toman opcionalme el átomo N enlazado para formar un anillo mbros que tiene de 0 a 2 heteroátomos a eccionados de 0, S y N, siendo dicho anillo opc tituido con de uno a cuatro grupos R13; y todas iables son como se definió en la Fórmula (I), ( (1-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) , inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inve halo; CN; -CF3; -0CF3; -NR12C (=0) RL1, en donde R12 alquilo C1-C ; -SR11 en donde R11 es H o alquil R12 en donde R11 y R12 son independientemente H C4 y R11 y R12 se toman opcionalmente junto con e azado para formar un anillo de 5 a 6 miembros qu 2 heteroátomos adicionales seleccionados de g) o (I-h), o como se definió en cualquier alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inve F, Cl,- CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NHC(.0)CH3, -NHS(0)2 2, -N(Et)2, -C(0)NH2, -(O)NH(p-metoxibencil) , -C , ;-S(0)2CH3, -S,{0) 2N(CH3)2/ N-morfolinol, N-piperi erazinil, y todas las otras variables son. como la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (-I-c) , (I-d) , (I- g) o (I-h), o como se definió en cualquier alidades anteriores.

En ciertas modalidades .de la presente inv R11, y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), (I-b) , (I-c), (I-d) , (I-e), (I (I-h), o como se definió en cualquiera de las m eriores .

En ciertas modalidades de la presente inv R11 en donde R11 es alquilo o heterociclilo, f) (I-g) o (I-h), o como se definió en cualquie alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inve Ru en donde R11 ¦ es alquilo Ci-C6 o het ociclico de 5 a 6 miembros o biciclico de 8 a 1 tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de de ¦ dichos alquilo y heterociclilo se ionalmente por de uno a cuatro grupos R13, en pos R13 germinales se toman opcionalmente jun rno al cual se enlazan para formar un anillo mbros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccion N, siendo dicho anillo opcionalmente sustitui a cuatro grupos R18; y todas las otras variable definió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-f ) , (I-g) o (I-h), o como se definió en cua modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv odas las otras variables son como se definió en , (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f ) , (I-g) como se definió en cualquiera de las m eriores.

En ciertas mo.dalidades de la presente inve u en donde R11 es alquilo Ci-Ce, en donde el a tituye opcionalmente por de uno a dos grupos R13 a R13 es independientemente halo, CN, CF3, -OCF 14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nC (O) NR16R17, - (CR14R15) n 14R15) nOR16, - (CR14R15) nNR16C (O) R17, - (CR14R15) nS (O) 2NR1 odas las otras variables son como se definió en , (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f) ,· (I-g) como se definió en cualquiera de las m eriores .

En ciertas modalidades de la presente inve R11 en donde R11 es metilo, etilo, t-butilo, CH2R2 I es OH, CH2OH, piperazinilo, piperidinilo o morf eroátomos seleccionados de N y 0, en donde dich eterociclilo se sustituyen opcionalmente por de pos R13 y e donde cada R13 es independientemente , . - -0CF3, oxo, -(CR14R15)nC(0)OR16, -(CR1 R15)nC(0) 14R15) nNR16R17, - (CR14R15) n0R16, - (CR14R15) nNR16C ( 14R15) nS (0) 2NR16R17 o R16; y todas las otras vari o se definió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b), { (I-e), (I-f) , (I-g) o (I-h), o como se d lquiera de las modalidades anteriores.

; En ciertas modalidades de la presente inve -0R11; y todas las otras variables son como se Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), o (I-h), o. como se definió en cualquier alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inve -0R11 en donde R11 es H, alquilo o heterociclilo, ho alquilo o heterociclilo se sustituye opciona uilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente uatro grupos R13; y todas las otras variables so inió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-f) , (I-g) o (I-h), o como se definió en cualqui alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv -0R11 en donde R11 es H, alquilo C1-C4 o het ociclico de 5 a 6 miembros o biciclico de 8 a 1 tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, en do uilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente os grupos R13 y en donde cada R13 es independ o, CN, CF3, -OCF3, oxo, - (CR14R15)nC (0 14R15) nC (O) NR16R17, - (CR14R15) nNR16R17, - (CR1 R15) 14R15)nNR16C(0)R17, - (CR1R15)nS(0)2NR16R17 o R16; y as variables son como se definió en la Fórmula ( b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv H; y todas las otras variables son como se defi mula (I), (I-a), (I-b) , (I-c), (I-d), (I-e), (I-(I-h) , o como se definió en cualquiera de las m errores .

En ciertas modalidades de la presente inv - ( CR14R15 ) nC (0) NR R12 , - ( CR14R15 ) nNR12C (0) R11 , - ( CR^R R14R15 ) n R11 , alquilo Ci-C6 , o heterociclilo monoci miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, ho alquilo o. heterociclilo se sustituye opciona uno a dos grupos R13 ; en donde R14 y R15 son H; n cada R11 es independientemente H, alquilo erociclilo monociclico de 5 a 6 miembros que tie tomos de nitrógeno, ..en donde dicho alquilo o het sustituye opcionalmente por de uno a dos grup as las otras variables son como se definió en , (I-a), (I-b), (I-c), d-d), (I-e), (I-f) , (I-g) cada R es independientemente H, alquilo erociclilo monociclico de 5 a 6 miembros que tie tomos de nitrógeno, en donde dicho alquilo o het sustituye opcionalmente por de uno a dos grupos 0 (alquilo C1-C3) , o alquilo C1-C3; y todas iables son como se definió en la Fórmula (I) , ( (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), d-g) o (I-h), inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv (=Y')RU, -NRnR12, -NR12C (=?' ) R11, -NR12C (=?' ) N 2S(0)qRn, -SR11, -S(0)Rn, -S(0)2R , -OC(=Y') )2NRnR12, -S(0)2(ORn) , -SC(=Y')RU, -SC(=Y' (=?' ) NRnR12, alquilo, alquenilo, alquinilo, cic erociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho uenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, eroarilo, se sustituyen opcionalmente por de un pos R13; y todas las otras variables son como se Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), ó (I-h), o como se definió en cualquier alidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv CN,- -CF3, -OCF3, halo, C(0)ORn, -C (0) NRUR12, -0R11 12C (0) R11, -NR12C (=NR12 ) R11, -NR12S (0) 2R , -SR11, uilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heter de dicho alquilo se sustituye con de uno a cua excepto H y dicho heterociclilo o heteroarilo se dicho heteroarilo se- sustituye opcionalmente po grupos R13; y todas las otras variables son inió en la Fórmula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I- f ) , (I-g) o (I-h), o como se definió en cualquie alidades anteriores .

En ciertas modalidades de la presente inv CN, halo, C(0)NR R12, -0R11, -NR R12, -NR12C (0) R11 C3, cicloalquilo C3-C6,. heterociclilo de 5 a 6 mi ne de 1 a 2 heteroátomos , arilo C6 o heteroarilo mbros que tiene de 1 a 2 heteroátomos; en do uilo se. sustituye con de uno a dos grupos R13 ex ho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heter tituye opcionalmente · por de uno a dos grupos R13; heteroátomos se seleccionan de N, 0 y S; en don H o alquilo C1-C3 y cada R11 es independiente uilo C1-C3 opcionalmente . sustituido con de uno a y todas las otras variables son como se defi uilo) y dicho heteroarilo se sustituye opci'ona uno a dos grupos R13 (en donde R13 es OR16, NR16R17 C2 opcionalmente sustituido con R18 en donde cada es independientemente H o alquilo) ; en donde c alquilo C1-C3 y cada R11 es independientemente H C3 opcionalmente sustituido con de uno a dos grup de R13 es OR16 en donde R16 es H o alquilo) ; y as variables son como se definió en la Fórmula ( b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (i-g) o (I-h), inió en cualquiera de las modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv CN o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene rógenos, en donde dicho alquilo se sustituye co grupos R13 y dicho heteroarilo se sustituye opc de uno a dos grupos' R13 en donde R13 es alquil as las otras variables son como se definió en , (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g modalidades anteriores.

En ciertas modalidades de la presente inv CN; y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), (I-b) , (I-c), (I-d) , (I-e), (I (I-h) , o como se definió' en cualquiera de las m eriores .

En ciertas modalidades de la presente inv piridilo o pirazolilo opcionalmente sustit ilo; y todas las otras variables son como se def mula (I), (I-a), (I-b) , . (I-c) , (I-d), (I-e), <I (I-h), o como se definió en cualquiera' de las m eriores .

En ciertas modalidades, los compuestos mula (II) o (III) : - 59 - En , ciertas modalidades, los compuestos mula (IV) o (V) : Formula IV Fórmula V en donde R6 es CN, piridilo o ionalmente sustituidos por metilo; y R40 es H, en donde R41 es H o metilo.

Otra modalidad de la presente invención i puestos del titulo descritos en los EJEMPLOS 1 lante.

Los presentes compuestos (tales irido [2, 3-b; 2 ' , 3' -d] pirróles de la fórmula (6 , 7 , 9-tetraaza-fluorenos de la fórmula (1-10) se acuerdo con los procedimientos descritos más a esquemas y ejemplos, o mediante métodos conoci nica. Los materiales de. inicio y diversos ínte dén obtenerse de fuentes comerciales, prepararse compuestos comercialmente disponibles o lizando métodos sintéticos muy conocidos, siguiente, . los métodos para producir los puestos de la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-f) , (I-g) o (I-h) de acuerdo con el Esquema 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y/o 12, se encuentran Base, Solvente Pióttco Los compuestos de la fórmula (1-1 pararse utilizando los métodos publicados descri eratura. Pueden hacerse reaccionar con glicina ivado de glicinamida tal como N-bencil glici sencia de un aditivo, tal como fluoruro de pota vente adecuado, tal como D SO, a una temperatur como- etanol a una temperatura entre 20 °C y 12 porcionar los compuestos de la fórmula (1-4).

Los compuestos de la fórmula (1-5) pueden iante la reacción del intermediario (1-4) con ácido apropiado en presencia de una base tal com ña temperatura entre 20 °C y 100 °C. Los compue mula (1-6) pueden formarse mediante el ci puesto (1-5) con una base adecuada tal como hi io acuoso en un co-solvente tal como etanol a te re 50 °C y 170 °C. Los compuestos de la fórir dén obtenerse a partir de los compuestos de la f mediante . la reacción con un ácido borónico o onato de la fórmula .(1-7)· (incorporando los sus apropiados) , en presencia de un catalizador loruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) , una o carbonato de sodio acuoso en un solvente ad o acetonitrilo a una temperatura de desde t mula (1-1-0) pueden formarse mediante la alitica de los compuestos de la fórmula ' (1-9) catalizador tal como paladio en un solvente pola como DMF/EtOH bajo una atmósfera de hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula general (2- dén prepararse de acuerdo con el procedimiento m Esquema 2. uema 2 ) X**f o d (2-2) X" -Cl. Br o I (2- ) Los compuestos de. la fórmula general (2 pararse utilizando métodos publicados descrit eratura. Los compuestos de la fórmula (2- erse reaccionar con aminas tales como bencilami vente tal como etanol, a una temperatura de 0 lizando una base tal como ter-butóxido de sod vente tal como THF, a una temperatura entre -4 to de ebullición del solvente. Alternativam puestos de la fórmula- general (2-4) pueden ectamente a partir de los compuestos de la fórmu 2) utilizando más de un equivalente de la longados tiempos de reacción o temperaturas más a Alternativamente, los compuestos de 9 raaza-fluoreno de la fórmula (3-9) pueden lizando las vias sintéticas señaladas en el Esque uema 3 e Solvente enerse a partir de. los compuestos de la fórm iante la reacción . con un ácido borónico o onato de la fórmula- (3-2) en presencia de un c como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio e tal como carbonato, de .sodio acuoso en un cuado tal como acetonitrilo a una temperatura peratura ambiente y la temperatura de reflujo de ajo irradiación de microondas a una temperatura y 150 °C. . Los compuestos de la fórmula gene dén . ciclarse para obtener los compuestos de la f con una base adecuada tal como hexametildisi io en un solvente · adecuado tal como THF a una t re 0 °C y 50 °C.

Los compuestos de la fórmula general (3-vertirse entonces en los compuestos de la fórmu 6) mediante la reacción con un ácido borónico o boronato de la fórmula (3-5) (incorpor año de la fórmula (3-5) (incorporando los sustit opiados) , en presencia de un catalizador loruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (II) (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), base acuosa tal como carbonato de sodio en u cuado tal como acetonitrilo a una temperatura peratura ambiente a la temperatura de re vente, o bajo irradiación de microondas a una t 70 °C a 150 °C.

Los .compuestos de la fórmula general (3 enerse a- partir de los compuestos de la fórm iante la reacción con . los compuestos de la fórmu 7) en presencia de un catalizador tal co (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II sencia de una base tal como ter-butóxido de pot vente adecuado tal como DME, o una mezcla de ventes apropiados, a una temperatura desde la t o ácido acético, a una temperatura de 20 °C a 12 ener los compuestos de la fórmula (3-8). Los la fórmula (3-8)· pueden convertirse entonce puestos de la fórmula (-3-9) utilizando lo critos en el Esquema 1. Alternativamente, los la fórmula (3.-4) pueden halogenarse para propor puestos de la fórmula (3-10), después convertir puestos de la fórmula (3-11) mediante reacci do borónico, éster de boronato o estanano, vertirse en los compuestos de la fórmula (3-9) diciones similares a las descritas para la intro uema 4 pararse de acuerdo con los métodos descrit eratura. Los compuestos de la fórmula (4-1 enerse a partir de los compuestos de la fórm lizando métodos similares a los descritos paración de los compuestos de la fórmula (1-10) los compuestos de la fórmula (1-1), como se mué uema 1. uema 5 W- Ci. Bro I Los compuestos de la fórmula general (5 pararse mediante la alquilación de los compues mula (5-1) mediante alquilación reductiva emp uema 6 Catalizador Pd (6-1) o cualquier grupo que pueda odificarse para dar R7»o R8* Catalizador Los compuestos de la fórmula general (6- enerse de fuentes comerciales o prepararse util odos publicados descritos en la literatur puestos de la fórmula general (6-2) pueden ob tir de un compuesto de la fórmula (6-1), un ácid rarse con' una base adecuada tal como hexametil sodio, en un solvente tal como THF, a una t re 0 °C y 50 °C. Los compuestos de la fórmula g pueden halo.genarse entonces con un agente de ha como bromo en .un solvente tal como ácido acét peratura entre la temperatura ambiente y la temp lujo del solvente para proporcionar los interme fórmula ( 6-4 ) .

¦Los compuestos de la fórmula (6-5) pueden partir de los compuestos de la fórmula (6-4) odos similares a los descritos para la preparaci puestos de la fórmula (1-8). a partir de los com fórmula. (1-6), como se muestra en el Esquema 1. uema 7 (i) Base, Catalizador, Solvent, Base, (RO¾B Solvente or {ti) Catalizador, Base, vente adecuado tal como THF a una temperatura en a temperatura ambiente .

Alternativamente el éster de boronato de 2) puede prepararse a partir de los compuest mula (7-1) con el alquilatodiboro apropiado en un catalizador tal como diclor (difenilfosfino) ferroceno paladio (II), utili e adecuada tal como acetato de potasio en un so o dioxano a una temperatura desde la temperatur ta la temperatura de reflujo del solvente adiación de microondas a una temperatura de 70 Los compuestos de la fórmula (7-3 pararse mediante la reacción de los compuest mula (7-2) con un haluro apropiado (incorpo tituyentes R3 adecuados), en presencia de un c como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio imetilsilil etoximetilo) puede instalarse util nte de . alquilación tal .como SE -cloruro, en un como DMF en presencia ' de una base adecuada ruro de sodio. Los compuestos de la fórmula gen donde R es un grupo de protección tal como S protegerse utilizando un reactivo tal como fl rabutilamonio en un solvente tal como TH peratura de -20 °C a 50 PC para proporcionar com de R9 es H. uema 8 Catalizador, Ligando, Solvente, R9-X' Los compuestos de la fórmula general (8 pararse de acuerdo con el procedimiento mostr rakis (trifenilfosfina ) paladio (0) en un solvent como tolueno a una temperatura entre la t iente y la temperatura de reflujo del solven adiación de microondas a una temperatura entre 7 Los compuestos de la fórmula general (8-pararse a partir de los compuestos de la fórmu 2) con el haluro apropiado en presencia de un c como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en u cuado tal como dioxano .a una temperatura peratura ambiente hasta la temperatura de re vente, o bajo irradiación de microondas a una t re 70 °C y 150 °C. uema 9.

'-R3) en presencia de reactivos tales como yodur ) o polvo de cobre en .presencia de una base bonato de cesio en un solvente adecuado tal como peratura entre la temperatura ambiente y la temp lujo del solvente, o bajo irradiación de microon peratura entre 70 °C y 240 °C, lo cual puede ser condiciones descritas en" la literatura por Ullma Los compuestos de la fórmula general (9- enerse a. partir de los compuestos de la fórm iante la reacción con los compuestos de la fórmu '-R3) en presencia de una base tal como ter-bu asio en un solvente adecuado tal como DME o una o más solventes apropiados, a una temperatura iperatura ambiente y la temperatura de reflujo de solventes, o bajo irradiación de microonda iperatura entre 70 °C y 160 °C, lo cual puede ser condiciones descritas en la literatura por B 1= Bro I *= Ci. Br, I o OTf = Cl, Br, I o OTf Los compuestos de la fórmula general (10 enerse a partir de los compuestos de la fórmu iante la reacción con un reactivo tal como n-but solvente polar aprótico tal como THF o die vente adecuado tal como dioxano, una mezcla de ventes apropiados, a una temperatura entre t iente y la temperatura de reflujo del so ventes, o bajo irradiación de microondas a una t re 70 °C y 160 °C.

Los compuestos de la fórmula general (10 enerse a partir de los compuestos de la fórmu iante la reacción con un reactivo tal como staño o cloruro de trietil estaño en presenc alizador tal como tetrakis ( trifenilfosfina) palad sencia de una base tal como carbonato de pota vente adecuado tal como DMF, o una mezcla de ventes apropiados, a una temperatura desde la t iente hasta la temperatura de reflujo del s ventes, o bajo irradiación de microondas a una t re 70 °C y 160 °C. Alternativamente, estos com fórmula general (10-4) pueden obtenerse a part iante la reacción con un ácido borónico o un onato de la fórmula (10-2) (incorporando sustit cuados) , en presencia de -un catalizador tal como bis (trifenilfosfina) paladio (II) o (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), osa tal como carbonato de sodio, en un solvent como acetonitrilo a una temperatura desde la t iente hasta la temperatura de reflujo del solven adiación de . microondas a una temperatura entre 7 Alternativamente, los compuestos de la fórmu dén obtenerse a partir de los compuestos de 1 -5) mediante la · reacción con un compuesto de uilo de estaño de la fórmula (10-4) (incorpo tituyentes R3 apropiados) en presencia de un c .. como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladi 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( una base acuosa tal como carbonato de sod agente de reducción, solvente = Ct,er,to OTI Cata s Los compuestos de la fórmula general (11 pararse utilizando los métodos publicados descri eratura. Los compuestos de la fórmula (11-7 dén prepararse utilizando las vias sintéticas se Esquema 11. Los compuestos de la fórmula gene dén obtenerse a partir de los compuestos de 1 eral (11-1) y un alquino (11-2) adecuado (incor po R10 que podría ya sea mantenerse sin mo pués del enlace o que podría modificarse post etilamina en presencia de un solvente adecuado tonitrilo a una temperatura desde la temperatura ta la temperatura de reflujo del solvente o sol o irradiación de microondas a una temperatura en 60 °C.

Los compuestos de la fórmula general (11-enerse a partir de los compuestos de la formul -3) e hidrógeno en presencia de un catalizador como el catalizador Lindlar o paladio en sulfat presencia de quinolina y un solvente adecuado anol o etanol. Los compuestos de la fórmula ge también pueden obtenerse mediante la reacci puesto de la fórmula general (11-1) con un alqu cuado (incorporando un grupo R10 que podrí tenerse sin modificación después del enlace o ificarse posteriormente para proporcionar otros presencia dé una base tal como trietilamina o ca ificación. después del .enlace o que podría m teriormente para proporcionar otros grupos sencia de una especie metálica t rakis (trifenilfosfina) paladio (0) en un solvent como tolueno.

Los compuestos de la fórmula general (11 enerse a partir de los compuestos de la fórmul -4) o (11-3) mediante una reacción con hid sencia de un catalizador tal como paladio en do monohidrato platino (IV) en un solvente ade o metanol o etanol.

También pueden obtenerse mediante la re compuestos . de la fórmula general (11-1) med cción con un reactivo de alquilo zinc (11-8) a sencia de un catalizador tal como dímero de c lo paladio (II) o bis (tri-ter-butilfosfina) pala solvente adecuado tal como 1,4-dioxano a una t - 82 - llición del solvente.

Los compuestos¦ de la fórmula general (12 enerse mediante la reducción del compuesto de 1 -1) utilizando un agente de reducción adecuado rógeno en presencia de un catalizador adecuado t alizador Lindlar o paladio en sulfato de sencia, de quinolina y un solvente adecuado anol o etanol.

Los compuestos. de la fórmula (12-3 enerse mediante la reacción de los compuest mula general (12-2) con un 1,3-dipolo adecua cursores, incorporando un grupo R10 que podrí tenerse sin modificación después del enlace o ificarse posteriormente para proporcionar otros como N-metoximetil-N- (trimetilsililmetil ) benc oruro de litio en un solvente tal como acetonit tratamiento ultrasónico, o nitroetano e isoc tituyente R es un grupo funcional diferente a después puede modificarse químicamente.

El sustituyente R9 puede manipularse en pa de la síntesis. Por ejemplo, los compuestos es H pueden anexarse con grupos de protección t (trimetilsilil etoxi) , utilizando un a uilación tal como SEM-cloruro, en un solvente ta presencia de. una base tal como hidruro cionalmente, los compuestos de varias fórmulas e un grupo de protección tal como SEM pueden des lizando un reactivo tal como fluoruro de tetrab un solvente tal como THF a una temperatura de de ta 50 °C para proporcionar los compuestos en d .Se apreciará que, cuando existen grupos f opiados, los compuestos de varias fórmulas o ermediario utilizado en su preparación, pueden da (-NHCOR' o -NRCOR' ) mediante acilación. La de lograrse mediante la reacción con un cloruro opiado en presencia de una base, tal como trieti solvente adecuado, tal como diclorometano, o me cción con un ácido carboxilico apropiado en pre agente de enlace apropiado tal co xafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -rametiluronio) en un solvente adecuado lorometano. De manera similar, los grupos ami vertirse en grupos sulfonamida (-NHSO2R' o -iante la reacción con un cloruro de sulfonilo ap sencia de una base adecuada tal como trietilami vente adecuado tal como diclorometano. Los na primaria o secundaria pueden convertirse en g HCONR'R" o -NRCONR'R'') mediante la reacció cianato apropiado en presencia de una base ade o trietilamina, en un solvente adecuado, mica utilizando, por ejemplo, un metal, e.g., rro, en presencia de un ácido tal como ácido clor En un ejemplo adicional, los grupos amina dén obtenerse mediante la reducción de nitrilos mplo, mediante hidrogenación catalítica utiliz mplo, hidrógeno en presencia de un catalizador ejemplo, paladio, . en un soporte tal como c uel Raney, en un solvente tal como un éter, e.g. lico tal como tetrahidrofurano, a una temperatu °C hasta la temperatura de reflujo del solvente.

En un ejemplo adicional, los grupos am dén obtenerse a partir de grupos de ácido carb H) mediante la conversión a la acil azid respondiente, reordenamiento Curtius e hidró cianato resultante (-N=C=0) .

Los grupos . aldehido (-CHO) pueden conve pos amina (-CH2NR'R'') mediante aminación forano o fosfonato apropiado bajo condiciones ocidas por los expertos en la técnica.

Los grupos aldehido pueden obtenerse me ucción de grupos éster (tales como -C02Et) o n utilizando hidruro de diisobutilaluminio en u cuado tal como tolueno. Alternativamente, l ehido pueden obtenerse mediante la oxidación ohol utilizando cualquier agente de oxidación co expertos en la técnica.

Los grupos éster (-C02R' ) pueden convertí po de ácido ¦ (-C02H) correspondiente mediante alizada por base, dependiendo de la naturaleza d t-butilo, puede lograrse la hidrólisis catal do, por ejemplo, mediante el tratamiento con ánico tal como ácido trifluoroacético en un oso, o mediante el tratamiento con un ácido inor o ácido clorhídrico en un solvente acuoso. respondiente seguida por síntesis Arndt-Eistert .

En un ejemplo adicional, pueden generarse a partir del éster (e.g., -C02R' ) o aldehí respondiente, . mediante reducción utilizando, por hidruro de metal complejo tal como hidruro minio en dietiléter o tetrahidrofurano, o boroh io en un solvente tal como metanol. Alterna de prepararse un alcohol mediante la reducción 02H) correspondiente, utilizando por ejemplo n io aluminio en un .solvente tal como . tetrahidro lizando borano en. un solvente tal como tetrahidro Los grupos alcohol pueden convertirse en tida, tales como átomos de halógeno o grupos s es ' como un alquilsulfoniloxi , fluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, e.g., oluenosulfoniloxi, utilizando condiciones cono expertos en la técnica. Por ejemplo, un ale til-, diisopropil o dimetilazodica ernativamente, la alquilación puede lograrse protonación utilizando una base adecuada, e.g., io, seguida por la subsecuente adición de un uilación, tal como un haluro de alquilo.

Los sustituyentes de halógeno aromátic puestos pueden someterse a intercambio de haló iante el tratamiento con una base, por ejemplo, litio tal como n-butil o t-butil litio, opcio a temperatura, e.g., aproximadamente -78 ° vente tal como tetrahidrofurano, y después tem electrófilo para introducir un sustituyente des to, . por ejemplo, puede introducirse un grup lizando N, -dimetilformamida como el electrófi tituyentes de halógeno aromático¦ pueden ernativamente a reacciones catalizadas por met adio o cobre) , por ejemplo, para introducir sus temperatura elevada en presencia de irradi roondas * Los compuestos de la presente invención s su capacidad para inhibir la actividad y la act l (análisis primario) y por sus efectos biológic ulas en crecimiento (análisis secundario) , cribe más adelante. Los compuestos que tiene or que 10 uM (más preferentemente menor que 5 u preferentemente menor que 1 uM, de mayor p or que 0.5 uM) en el análisis de actividad y act l del Ejemplo i, y una EC50 menor que 10 ferentemente menor que 5 uM, más preferentemente M) en el análisis celular del Ejemplo ii, son ú ibidores de chkl.

La presente invención incluye una c g., una composición farmacéutica) que comp puesto de la Fórmula (I), ' (I-a), (I-b), (I-c) , nte quimioterapéutico tal como los descrito sente. La presente invención incluye ta posición (e.g., una composición farmacéut prende un compuesto de la fórmula (I), (I-a), ( (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) y/o (i-h) (y/o ratos, y/o. sales del mismo) y un vehículo (un macéuticamente aceptable) , que comprende además nte quimioterapéutico tal como un agente dañi luyendo los descritos en la presente. Las posiciones > son útiles para inhibir el crecimien rmal o para tratar un trastorno hiperprolifer o el cáncer en un mamífero (e.g., humano). Po presentes compuestos y composiciones son út tar el . cáncer de mama, cáncer colorrectal, cánce cer pulmonar de célula no pequeña, tumores ignos, sarcomas, melanoma, linfoma, mielomas y/ un mamífero (e.g., humano). sente invención incluye un método para tratar el a, cáncer colorxectal, cáncer ovárico, cáncer p ula no pequeña, tumores cerebrales malignos, anoma, linfoma, mielomas y/o leucemia en un g., humano), que comprende administrar a dicho cantidad terapéuticamente efectiva de un compu mula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-d) , (I-e), (I (I-h), (y/o solvatos hidratos y/o sales del mi posición del mismo.

La presente invención incluye un mé ibir el crecimiento celular anormal o para storno hiperproliferativo, tal como el cánce ífero (e.g., humano), que comprende administra ifero una cantidad terapéuticamente efectiv puesto de la Fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-f ) , (I-g) y/o (I-h), (y/o solvatos hidratos mismo) o una composición del mismo, en combinac mismo) o una composición del mismo, en combinac undo agente quimioterapéutico tal como un agente incluyendo los descritos en la presente. Por e sente invención incluye un método para tratar el a, cáncer colorrectal, cáncer, ovárico, cáncer p ula no pequeña, tumores cerebrales malignos, anoma, linfoma, mielornas y/o leucemia en un g., humano), que comprende , administrar a dicho cantidad terapéuticamente efectiva de un compue mula ( I ) , ( I-a) , ( I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e), (I (I-h), (y/o solvatos hidratos y/o sales del mi posición del mismo, en combinación con un segu mioterapéutico tal como los descritos en la pre sente invención incluye un método para tratar el a, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer p ula no pequeña, tumores cerebrales malignos, anoma,- linfoma, mielomas · y/o leucemia en un lizar los presentes compuestos para el diagnós tamiento in vitro, in situ e in vivo de c ifero, organismos o condiciones patológicas asoci La administración de los compuestos de l ención (en adelante el (los) "compuesto { s) a de efectuarse mediante cualquier método que p inistro de los compuestos al sitio de acción odos incluyen vias orales, vias intraduodenales, enteral (incluyendo intravenosa, s ramuscular, intravascular o infusión) , admi ica, por inhalación o rectal.

La cantidad del compuesto activo ad enderá del sujeto que va a tratarse, de la sev storno o condición, de la tasa de administr posición del compuesto y la discreción del scribe. Sin embargo, una dosis efectiva se en rango de aproximadamente 0.001 .a aproximadamen ores sin ocasionar ningún efecto secundari mpre que tales dosis mayores se dividan primero is pequeñas para su administración a través d El compuesto activo puede aplicarse apia única o en combinación con uno o má mioterapéuticos , ¦ por ejemplo, los descrito sente.- Tal tratamiento conjunto puede lograrse la dosificación simultánea, secuencial o separa ponentes de tratamiento individuales.

La composición farmacéutica, por ejemp ontrarse en una forma adecuada para su administr o una tableta, cápsula, pildora, polvo, formul eración sostenida, solución, suspensión, para enteral como una solución, suspensión o emulsió a administración tópica como un ungüento o ere iinistración rectal como un supositorio. La c enteral incluyen soluciones o suspensiones de ivos en soluciones acuosas estériles, por uciones acuosas de propilenglicol o dextrosa mas de dosis pueden amortiguarse adecuadamen ea .

Los vehículos farmacéuticos adecuados uyentes o rellenadores inertes, agua y diversos ánicos. -Las composiciones farmacéuticas, si dén contener ingredientes adicionales ta orizantes, aglutinantes, excipientes y lo sími to, para administración oral, pueden emplearse contienen varios excipientes, tales como ácid to con varios desintegradores tales como almid ínico y ciertos silicatos complejos, y con a ace tales como sucrosa, gelatina y cionalmente, frecuentemente son útiles los ricantes tales como estearato de magnesio, laur eriales colorantes o tintes y, si se desea lsificantes o agentes de suspensión, junto con es como agua, etanol, propilenglicol, gli binaciones de los mismos.

Se conocen, o serán aparentes para los e técnica, los métodos para preparar diversas com macéuticas con una cantidad especifica del ivo. - Para ejemplos, ver Remington' s Phar ences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., l ción (1975) .

EJEMPLOS eviaturas diclorometano diisopropiletilamina dimetilsulfóxido dimetilformamida etanol H hidróxido de sodio PPh3)4 - tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) 3 trietilamina dba3 tris- (dibencilidenoacetona ) dipaladio SPE cartucho pre-empacado para cro tantánea de sílice Isolute® ISCO cartucho pre-empacado para cro tantánea de sílice ISCO® tetrahidrofurano diciones Experimentales Generales Los espectros ¾ NMR se registraron a t iente utilizando un espectrómetro Varían ünit I ) con una sonda de 5 rara de triple resonancia. L micos se expresan en ppm en relación al tetrame han utilizan do las siguientes abreviaturas: b lia, s = única, d = doble, dd = doble doble, t = uádruple, ra = múltiple. gins Clipeus de 5 mieras C18 de 100 x 3.0 mm y u jo de 1 ml/minuto. El sistema de solvente inici a conteniendo ácido fórmico al 0.1% (solvente A tonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0.1% (so ante el primer minuto seguido por un gradiente d solvente A y 95% del solvente B durante los sig utos. El sistema de solvente final se mantuvo ante 5 minutos más.

Método B. Los experimentos se llevaron espectrómetro de masa de cuatro polos Waters P do a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con d posición de diodos y un autosampler de 100 lizando una columna Phenomenex Luna C18(2) de 30 na tasa de flujo de 2 ml/minuto. El sistema d 95% agua conteniendo ácido fórmico al 0.1% (sol de acetonitrilo conteniendo ácido fórmico lvente B) durante los primeros 0.50 minutos segu EJEMPLO i. Análisis de chkl y chk2 marios de chk) Se utiliza proteina humana mutante recom gitud total, marcada con histidina y expresada insecto como fuente de actividad enzimática (I l del producto PV3982 y chk2 del producto PV3983) ¦El análisis AlphaScreen de chkl se lle ante 30 minutos . en presencia de 10 uM de ATP tido Akt sustrato-1 biotinilado (Cell hnology, producto # 1065) como sustrato. La fos sustrato se detecta y cuantifica utilizando haScreen. Esta consiste de un anticuerpo anti trato-1 (Cell . Signalling Technology, producto ' perlas AlphaScreen (Perkin Elmer) , un producto Proteina A que se enlaza a la cadena Ig del oducto 6760137), y uno recubierto con estrepta enlaza a la biotina en el péptido-1 Akt de uM de ATP conteniendo 0.3 uCi de 33P-ATP por lizando ChKTide (secuencia de VSRSGLYRSPSMPENLNRPR) como sustrato. Despué dificación con ácido fosfórico al 1% y el la irar el ATP . incorporado, se detecta y se cuan forilación del ¦ sustrato mediante la medició iactividad incorporada .utilizando un Perk count .

El análisis de chk2 se lleva a cabo d utos en presencia . de 30 · uM de ATP utilizando tinilado de tirosina hidroxilasa (ser 40) (Cell hnology, producto # 1132) como sustrato. La fos . sustrato se detecta y se cuantifica utilizando haScreen. . Ésta consiste de un anticuerpo de i-fosfo-tirosina hidroxilasa (ser 40) (Cell hnology, producto # 2791) y dos perlas AlphaScre er) , un producto recubierto con Proteina A que s ecta en un lector Perkin Elmer (Fusión).

El análisis ATP racliométrico de chk2 s o mediante incubación durante 30 minutos en pr uM de ATP conteniendo 0.3 uCi de 33P-ATP por lizando · ChKTide (secuencia de VSRSGLYRSPSMPENLNRPR) como sustrato. Despué dificación con ácido fosfórico al 1% y el la irar el ATP incorporado, se detecta y se cuan forilación del sustrato mediante la medici iactividad incorporada utilizando un Perk count.

Los compuestos de prueba se diluyen en la adición al amortiguador de análisis, la con al del DMSO en el análisis es de 1%.

La IC50 se define como la concentración a puesto de prueba . dado logró el 50% de inhib trol. Los valores IC50 se calculan utilizando orrectal humano (ATCC HTB-38) .

La linea celular se mantiene en un medio 1) (Invitrogen Gibco, : # 31331) complementado c a .37 °C en un incubador humidificado con C02 al Las células se .siembran en placas de 9 000 células/pozo y. después de 24 horas se expone SN-38 en DMSO al 4%.. Se utilizó una columna de a placa para generar un máximo control de seña ulas se' tratan con DMSO al 4% sin SN-38. Las tivan durante 16 horas adicionales, después se io que contiene . DMSO más o menos SN-38 y se ree medio que .contiene 300 nM de nocodazol s erminar la linea de base) o en combinación centraciones del inhibidor de chkl (la concentra DMSO es de 0.4%). Las células se cultivan d as adicionales. El. medio se retira y se reempl de amortiguador de . lisis conteniendo inhib a placa con MDS, la histona H3 en el lisado se anticuerpo recubierto mediante incubación a t iente durante 2 horas. Después de la etapa de cá se lava y después se incuba con un anticu tona H3 fosforilada que se conjuga con Sulfo-T ea proporciona una señal cuando se aproxima al la base .de la placa de .MSD. El enlace del cado a 'la proteina capturada permite la detecc tor MSD.

La EC50 se define como la concentración a puesto dado logra el 50% de disminución de lo idos de fosfo-histona H3 dentro del rango de moidal normal de respuesta a la dosis compara al generada por 300 nM de nocodazol solo. Los v calculan, utilizando el. paquete de software Xlfi .5) o Graphpad Prism (versión 3.03) ajustando moidal con una inclinación variable.

Etapa 1: 2- ( 3-ciano-piridin-2-ilamino) acet Siguiendo el procedimiento de Kaspersen, al., · Journal of Labelled Compoun iopharmaceuticals (1989), 27(9), 1055-68, se cinamida (8.8 g, 79.4 mol) y carbonato de sodi 3 mol) en DMSO (200 mi) y se agitaron a t iente durante 16 horas. El sólido se retiró tración a través de celita, el filtrado se tra ronicotinonitrilo (10.0 g, 72.2 mol) y fluoruro .0 g, 173.3 mol) y se calentó a 120 °C durante mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente uyó con agua (800 mi) . El sólido precipitado se iante filtración, se lavó con diclorometano (50 mi), después se trituró con dietiléter (100 Una solución de N-bromosuccinamida (7.1 ) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se agregó ant.e 25 minutos a una suspensión de 2-(3-ciano-m no) acetamida en N, N-dimetilformamida (30 mi) pleta adición la mezcla se dejó agitar a t iente durante 16- horas, después se vació sobre ; El sólido precipitado se recolectó mediante f lavó con -agua (50 mi) y se dejó secar al aire porcionó en compuesto del titulo como un sóli 35 g, 96%). XH NMR (DMSO-D6, 300 Hz ) 8.35 (d, J , 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.36-7.44 (m, 2H) , , 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H) . LCMS (método B) : utos, M+H+ = 255/257. io (5.5 g, 65.5 mol) en etanol (150 mi) se cal lujo, durante 66 horas. La mezcla se dejó peratura ambiente, después se enfrió adicionalme o de hielo/agua. El sólido precipitado se iante filtración, se lavó con etanol (15 mi), ag , etanol (20 mi) y dietiléter (20 mi) y se dejó e para producir el compuesto del titulo como rillo (5.9 g, 71%). :H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 8. Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.19 (s, 2H) . LCMS (método B) : RT = 2.38 minutos, M+H+ = 255 paración General de Cloruro de Ácido Los intermediarios de cloruro de ácido, a defina- de otra manera, ya sea se e ercialmente disponibles, se prepararon' utili odos en la literatura o pudieron prepararse fáci expertos en la técnica.

Cloruro de 1- (4-metoxi-bencil) -lH- Una solución de etil éster de ácido lH-boxílico (0.55 g, 3.95 mol), bromuro de 4-met 74 g, 4.74 mol) y carbonato de potasio (1.64 g, acetona (20 mi) se dejó agitar a temperatura ante 16 horas, después se calentó a 50 °C duran mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura concentró bajo presión reducida, después ' se d a y se extrajo con diclorometano (4 x 20 mi) . ánica combinada, se lavó con solución de cloruro urada (20 mi) y salmuera (20 mi) , se secó sobre io anhidroso, se filtró y se evaporó. E ultante se purificó' mediante cromatografía d tantánea sobre sílice (ISCO, 40 g) eluyendo con Una mezcla de etil éster de ácido 1-cil ) -lH-pirazol-4-carboxilico (0.50 g, 1.91 mol róxido de sodio (5.7 mi, 5.7 mol) en IMS (6 mi) peratura- ambiente durante 16 horas. La mezcla d concentró entonces a aproximadamente la mitad d ginal. El pH del concentrado se ajustó a 4 m ción de 1M de ácido clorhídrico y la mezcla se e lacetato (4 x 10 mi) . La fase orgánica combina salmuera (20 mi) , se secó sobre sulfato idroso, se filtró y se evaporó para propor puesto del título como un sólido blanco (0.44 g, (CD3OD, 300 MHz) 8.11 )s, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 2H) ; 6.93-6.85 (m, 2H) ; 5.26 (s, 2H) ; 3.77 (s, arboxilico (0.45 g, 1.94 mol), cloruro de oxalil MF (1 gota) se calentó a 60 °C durante 1 hora. dejó enfriar a temperatura ambiente y se eva ducir el compuesto del titulo como un aceite 48 g, 99%). El material se utilizó en la sigui purificación adicional. odo General 1 Una suspensión de amida de , ácido 3-amin pirrólo [2 , 3-b] piridina-2-carboxílico (1.0 eq. ruro de ácido apropiado (1.2 eq.) en piridina ( calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcl riar a temperatura ambiente, después se vació en ido precipitado resultante se recolectó tración, se lavó con agua y dietiléter y se sec o alto vacio para producir el compuesto del titul 1: Ejemplos de 3-carbonilamino-lH-pirrolo [2 , 3-b] pi odo General 2.

Una suspensión de la amida de ácido LA 2: Ejemplos de 3-bromo- , 9-dihidro-l, 5, 7 , 9 oren-8-ona odo General de Preparación de Ácido borónico onato Los ácidos borónicos y ésteres de bo pararon a partir del intermediario de ar opiado utilizando el método general de enlace de ponibles. o a partir de compuestos preparados procedimientos anteriormente detallados, esario, todos los grupos de protección se onces utilizando una de las condiciones de des critas más adelante. Se llevaron a cabo reacció sea utilizando estáñanos com'ercialmente dispon tir de compuestos preparados utilizando los proc allados anteriormente. si fue necesario, todos protección se retiraron entonces utilizando u diciones de desprotección descritas más adelante.

Método A: El aril haluro (1-3 eq. ) apr pendió en una mezcla de THF bajo una atmósfer pués se agregó n-butil litio (1-3 eq. ) a -78 °C. 5 a. 30 minutos a esta temperatura, s alquilborato (1-3 eq. ) , después la mezcla de r ento a temperatura ambiente y se templó me ción de cloruro de amonio. La mezcla resu a mezcla de reacción se calentó entonces con i microondas. (100 a 160 °C) durante entre 1 y 20 mezcla resultante se purificó mediante uno de l erales de purificación descritos más adelante o crudo en la siguiente etapa.

Método C: El . electrófilo (1-2 eq.) ap bonato de potasio (3-5 eq. ) se agregaron a rametil-2- ( lH-pirazol-4-il) -1, 3, 2-dioxaborolano tonitrilo y la mezcla se agitó bajo reflujo dur y 7 dias. La mezcla se purificó mediante u odos- generales de purificación descritos más adel Método D: el ácido (bromometil) fenil b ) apropiado se agitó con yoduro de sodio (0 bonato de potasio (3.0 eq.) en acetonitrilo y se na (1.2 eq. ) apropiada. La mezcla se calentó ante 2 horas y después se enfrió a temperatura pués se retiraron los componentes volátiles in /bEttNcsruuraomre tituida-3-bromo-7 , 9-dihidro-l, 5, 7, 9-tetraaza-fluo o eq.) apropiada en acetonitrilo anhidroso (2 ml solución acuosa de carbonato de sodio (2.5 ml tó con dicloruro de bis Métddooe( trifenilfosfina) paladio ióreparacnp %) y la mezcla de reaccióniáldgeneraco se calentó bajo irra /iébótorncoser roondas (100 a 160 °C) durantéd()de Mtoose entre 1 y 30 mi iduo resultante se purificó mediiiófPrcacnuiante uno de lo erales, de purificación descritos más adelante.

LA 3: Ejemplos de 3-sustituida-7 , 9-dihidr raaza-fluoren-8-ona O ? O o ^ a + + s s te I ri Comer 4.86, (DMSO-D6, 12.94 (s, cial 438 A s 1H ietiléter y se utilizó en crudo en la siguiente ie l I LA 4: Ejemplos de 8-cloro-9H-l , 5 , 7 , 9-tetraazafIÚO I - 124 - ¡ i I 0 eq. ) apropiado y Pd/C (10% peso/peso, 0.12 I pendieron en DMF/EtOH/NEt3 (20 a 40 ml/mb rogenaron bajo una atmósfera de hidrógeno durarit a y 18 horas. El catalizador se retiró j tración y el filtrado se evaporó para propo I iduo. El residuo resultante se purificó medián métodos generales de purificación descritos más I Método B: Se agregó borohidruro de sodio 8-cloro-9H-l , 5 , 7 , 9-tetraaza-fluoreno (1.0 eq. )i I metanol (300-400 ml/mol) y la mezcla resultante ¡ I peratura ambiente con la adición posterior de b I sodio, si fue requerido, hasta que el análisis tró que se habla completado la reacción. Se agr mezcla de reacción y después la mezcla se concé I uedad bajo presión reducida. El residuo resü ificó mediante uno de . los métodos gené ificación descritos más adelante. 1 I I I I i 5: Ejemplos de 9H-1 , 5 , 7 , 9-tetraazafluoreno ? ? odos generales de purificación Método A: Si-SPE c Si-ISCO, grad lacetato/DCM Método B: Si-SPE o Si-ISCO, grad anol/DCM metanol/DC 1 I Método F: recristalización de etilacetatd/ I Método G: El sólido se aisló a partir de reacción y se lavó completamente con agua.

¦ Método H: Si-SPE o Si-ISCO, 2M de i díente de metanol/DCM I Método I: La mezcla de reacción se diluyo I filtró y el sólido resultante se lavó con THF i i Método J: La mezcla de reacción se diluyó i filtró yJ el sólido resultante se lavó coi I tiléter. ¡ viaciones de los métodos generales: ¡ i triturado en . metanol; 2 triturado en etil'a i turado en acetonitrilo; 4 recristalizado a parti a; triturado en dietiléter., ¡ Ejemplo 24: 8-metil-3- [4- ( 4-metil-piperá il] -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -9H-1, 5, 7, 9-tetra , 7 , 9-tetraaza-fluoreno [13] (70 mg, 0.153 mol) , 1 I ío (19 mg, . 0.458 mol) y diclp i (trifenilfosfina) paladio (II) (11 mg, 0.015 mol) y se calentó bajo irradiación de microondas1 ante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluy I mi) , el sólido precipitado se retiró mediante f I pués se lavó .con agua y dietiléter. El fi centró bajo presión reducida y el residuo res i turó con dietiléter después metanol para propo' i puesto del .titulo como un sólido color crema (2Sj NMR (DMSO-D6/ 400 MHz). 12.35 (s, 1H) , 8.93 (d, J¡ , 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.06 i 0 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H)¡, , 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H) , 2.4¡ i , 2.23 (s, 3H) . LCMS (método A): RT = 5.55 minut . I Ejemplo 25: 8- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-i| I I Una suspensión desgasificada de 5-amin / I idina-2-carbonitrilo (293 mg, 1.48 mol), j oropiridina borónico (250 mg, 1.77 mol) y die • i I (trifenilfosfina) paladio (II) (104 mg, 0.15 mol) i bonato de sodio acuoso (2.5 mi) y acetonitrilo ¡( ento bajo irradiación de microondas a 140 °C ¡d i utos. La mezcla se dejó enfriar a temperaturaj i dividió entre^ etilacetato (75 mi) y agua (30 mi;) . ánica se separó, se secó sobre sulfato de sodioi i filtró y se evaporó. El residuo resultante se iante cromatografía de columna instantánea ' i CO, 40 g) eluyendo con ciclohexano en un gra lacetato (20-100%). La recolección de las I . I i opiadas produjo el compuesto del título comoj . Se agregó por goteo hexametildisilazano d n THF, 1.33 mi, 1.33 mol) durante 3 minutos a un 3-amino-2' -fluoro- [ 2 , 3' ] bipiridinil-6-carbonitr 0.89 mol) en THF (10 mi). Al completar la a I cla se calentó a 50 °C durante 18 horas. La ó enfriar a temperatura ambiente, después se a I mi) y etilacetato (50 mi) . El sólido preci olectó mediante filtración, se lavó con agua ¡ i tiléter (20 mi) y se .dejó secar al aire, lo cu i compuesto del titulo como un sólido café (95 mg|, ;(DMSO-D6, 400 MHz) 8.70-8.66 (m, 2H) , 8.11-8.01 2 (dd, . J = 7.7 Hz, 4.9 Hz, 1H) . LCMS (método 3 minutos, M+H+ = 195. ! Etapa 3: 8-bromo-5H-dipirido [2 , 3-b : 2 ' , 3 I I I ento a 80 °C durante 30 minutos, después se dej¡ó I peratura ambiente. La mezcla de reacción se p iduo resultante se trató con solución saturada I sulfato de sodio (2 mi) seguida por agua (5 mi)' fase acuosa se ajustó entonces a 9 mediante la I ución saturada acuosa de hidrogencarbonato de j s I ido se recolectó mediante filtración, se lavó c i y dietiléter (10 mi) después se secó a 50 °C i ió para producir el compuesto del título como I nquecino¦ (95 mg, 89%). ?? NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.14-8.-0 S (método B) : RT = 3.08 minutos, M+H+ = 274/276.; I Etapa 4: 8- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) l- I irido [2 , 3-b : 2/ , 3' -d] pirrol-2-carbonitrilo I I t I utos, después se dejó enfriar a temperatura ambi I ido precipitado se recolectó mediante filtración acetonitrilo (2 mi), agua (2 mi) y dietiléter ¡( ó secar al aire. El sólido se preadsorbió sobre ificó mediante cromatografía de columna instant t ice (ISCO, 12 g) eluyendo con diclorometá díente de metanol (0-20%) . La recolecció cciones apropiadas seguida por la trituración c íente produjo el compuesto del título como ¡ rillo (65 mg, .52%). XH NMR (DMSO-D6/ 300 MHz) 8'.

Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.09-8.0¡2 3 (d, J = 8.5 Hz, 2H), -7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) i i 4H), -2.53-2.45 (m,. 4H) , 2.24 (s, 3H) . LC S - 5.74 minutos, M+H+ = 369. ¡ i I i I I I I i

Claims (1)

1. I - 134 - REIVINDICACIONES ij 1. Un compuesto de la Fórmula (I), (I- Ia I c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h) o un rato o sal del mismo: j (i-e) s CFr o N; R4 es H, halo,. CN, CF3, -OCF3, OHi, i 14R15)nC (=?' JOR11, -(CR14R15)nC(=Y' ) NR11R12 -(CR14R1?) I 1 R15)„0 U, - (CR14R15) nS (0) PR1X, - (CR1R15) nNR12C 14R15) nNR12C (=?' ) OR11,¦ - (CR1 R15) nNR12C (=?' ) R^R I 14R15) nNR12S02Rn, - (CR14R15) n0C (=?' ) R11, ; I I 14R15) n0C (=Y ) NRnR12, - (CR1 R15) nS (0) 2NR11R12, | I I uenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilb, i eroarilo, en donde dichos alquilo, alquenilo, j loalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroa ! tituyen opcionalmente con de uno a cuatro grupos I cada n es independientemente de 0 a 5; 1 I R5 es H, CN, CF3, OH, - (CR14R15) nC (=? 14R15)nC(=Y' ) NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y' )RU, - (CR^R I R14R15) n0Rn, - (CR14R15) nS (0) pRn, - (CR14R15) nNR12C († I 14R15) nNR12C (=?' ) NR11R12, - ( CR14R15 ) nNR12S02Rn 14R15) n0C (=?' ) R11, - (CR14R15) n0C (=?' ) NR R12; 14R15)nS (0)2NRnR12, alquilo, alquenilo, ¡ (=Y.')ORn, -SC (=?' )NRnR12, alquilo, alquenilo, , I loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo1, hos alquilo, alquenilo, alquinilo, ci!c erociclilo, arilo, y heteroarilo, se ' ionalmente con de uno a cuatro grupos R ; j R7a es H, halo, -CN, -OH, -N02, -0 (alquilo I uilo C1-C4, en donde cada dicho alquilo se 1 ionalmente con de uno- a tres grupos seleccionadp 22)2 u OR22; R- es H, -OH, -CN, -0 (alquilo C1-C3) , o a en donde¦ cada dicho alquilo se sustituye opjc de uno a tres grupos seleccionados de halo, N(R I R8a es H, halo, . -CN, -N02, -N(R22)2, -0H,¡ I C3) , o alquilo C1-C3, en donde cada dicho |a I tituye opcionalmente con de uno a tres grupos hal R8b es H, -OH, -CN, -0 (alquilo C1-C3) , o ja en donde cada dicho alquilo se sustituye op,c t ) qRn, -NR12C (=?' ) OR11, -NR12C (=?' ) NRnR12, -OC ¡= =Y')NRnR12 o -S (0)2NRnR12 i I i cada q es independientemente 1 o 2; ¡ R11 y R12 son independientemente H,j loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo hos alquilo, - cicloalquilo, heterociclilo, | I eroarilo se sustituyen opcionalmente con de uno I pos R13, en donde dos grupos R13 germinales ionalmente junto con el átomo al cual se eril t mar un anillo de 3 a 6 miembros que tiene eroátomos adicionales seleccionados de 0, S I ho anillo opcionalmente sustituido con de u ó pos R18; j R11 y R12 se toman opcionalmente junto con i nlazado para formar un anillo de 4 a 7 miembros i 0 a- 2 heteroátomos adicionales seleccionados dé i ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con I i j R14 y R15 se seleccionan independientem'e uilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o hetejr de dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclil , i eroarilo se sustituyen opcionalmente con de uno R16 y. R17 son independientemente H| loalquilo, . heterociclilo, arilo o heteroarilo¡, hos . alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, | eroarilo se sustituyen opcionalmente con de uno I pos R18; j R y R se toman opcionalmente junto co i nlazado para formar un anillo de 5 a 6 miembros 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de ndo dicho anillo opcionalmente sustituido coiji tro grupos R 18 ; ' !| cada R es independientemente H, I I loalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, | I 19 20 23 19 20 R y R son independientemente H, loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo^ ¡ I hos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, ¡ i eroarilo se sustituyen opcionalmente con de uno i pos R25; j R23 y R24 son independientemente H,¡ loalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; hos alquilo, cicloalquilo,. heterociclilo, , i eroarilo se sustituyen opcionalmente con de un'o i pos R21; ¡ R23 y R24 se toman opcionalmente junto ccj i nlazado para formar un anillo de 5 a 6 miembros i 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de' i I ndo dicho anillo opcionalmente sustituido con, I tro grupos R21; ¡ I cada R21 es independientemente H, i t loalquilo, heterocicli I - 14 0 - ; I hos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, I i eroarilo se sustituyen opcionalmente con de urjo i pos seleccionados de halo, -CN, -OCF3, -CF3, -Nt0 i C6, -OH, oxo, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo i , -NH (alquilo Ci-C6) , - (alquilo Ci-C6)2, -S02(a , -C02H, -C02 (alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C(0)NH(a , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquilo Ci-C6) C (O) (a , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , I C6) S02 (alquilo Ci-C6) , . -S02NH2 -S02NH (alquilo I i N (alquilo C!-C6)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo ¡ O)N(alquilo Ci-C6) 2 -NHC (O) NH (alquilo Qi I (O) N (alquilo Ci-Cg / -N (alquilo Ci-C6) C (O) NH (al , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC(0)¡ C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo lquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; R25 y R26 se toman opcionalmente junto con nlazado para formar un anillo de 5 a 6 miembros¡ I lquilo d-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (ia i , -S02N (alquilo Ci-C6)2/ -OC(0)NH2, -0C (0) NH (alqui (0)N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0) NH (alquilo p i (O) N (alquilo Ci-C6) 2/ -N (alquilo Ci-Ce) C (O) NH (al I , -N (alquilo Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC(o) I C6), -NHC (O) N (alquilo Ci-C6) 2 -NHC (O) O (alquilo i i lquilo Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; 1 i Y' es independientemente O, NR22 o S; y i I cada R22 es independientemente H o alquiló i 2. El compuesto de- la reivindicación 1, 1 e El compuesto de la reivindicación H. El compuesto de la reivindicación de Y es CR4. 5. El compuesto de la reivindicación 4, e H. I i - 142 - compuesto de la reivindicación es H . El compuesto de la reivindicación de R3 es Br. 12. El compuesto de la reivindicación 9 de R3 es R9. 1 I 13. El compuesto de la reivindicación 12, es alquinilo C2-C3, arilo C6 o heteroarilo monoci 1 miembros o biciclico de 8 a 10 miembros que ti 1 tomos de anillo seleccionados de N, O y S; y enj mbro de R9 se sustituye independientemente con grupos R 10. 1¡ I 14. El compuesto de- la reivindicación 13, 1 es propinilo, fenilo, pirazolilo, piridilo, pi¡r 1 nilo, furanilo, imidazolilo, o benzotienilo, en' mbro de R9 se sustituye independientemente con grupos R10. ¡ 1 eccionados de 0, S y N> siendo dicho anillo opc I l tituido con de uno a cuatro grupos R13. J 17. El compuesto de la reivindicación 16, 1 es R11. ! I I I 18. El compuesto de la reivindicación 17, i es -alquilo C1-C6 o heterociclilo monociclico! mbros o biciclico de 8 a 10 miembros que tiene I eroátomos seleccionados de N y O, en donde dich I heterociclilo se sustituyen opcionalmente coni i tro grupos- R13, en donde dos grupos R13 germinale ionalmente junto con el átomo al cual se enl I mar un anillo de seis miembros que tiene id I eroátomos seleccionados de 0, S y N, siendo di i ionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos i 19. El compuesto de la reivindicación 18, I es alquilo Ci-Ce, en donde el alquilo se1 ionalmente con de uno a dos grupos R13 y en dond ¡ pos R13 y en. donde cada R13 es independientemente , -OCF3, oxo, - (CR14R15)nC (0) 0R16, - (CR14R15)nC<Q) 14R15) nNR16R17/ - (CR14R15) n0R16, - (CR14R15) nNR16C I 14R15)nS (0)2NR16R17 o R16. 21. El compuesto de la reivindicación 16, es -0R11. 22. El compuesto de la reivindicación 21, 1 es H, alquilo C1-C o heterociclilo monociclicó 1 mbros. o biciclico de 8 a 10 miembros que tiené 1 mos de nitrógeno, en donde dicho alquilo o het I sustituye opcionalmente con de uno a dos grup 1 de cada R13 es independientemente halo, CN, G , - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR1R15) nC (0) NR16R17, - (CR^R R14R15) n0R16, - (CR1 R15) nNR16C (0) R17, - (CR1R15) nS (0) 23. El compuesto de cualquiera vindicaciones 11 a 22, en donde R5 es H. 25. El compuesto de la reivindicación 23, es CN, halo, -C (0) NRnR12, -0R11, -NRnR12, -N i uilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo j I mbros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, ár eroarilo de 5 a 6 miembros' que tiene de eroátomos; en donde dicho alquilo se sustituye ¡ I dos grupos R13 excepto H; y dicho cicloalquil I erociclilo o heteroarilo se sustituye opcionalmé ilo . ¡ ! I 28. Los compuestos del titulo de los Eje I i I 29. Una composición farmacéutica que corr I puesto de cualquiera .de las reivindicaciones l i iculo farmacéuticamente aceptable. j - 30. La composición farmacéutica \ vindicación 29, que comprende además un segtín I mioterapéutico . 1 i 31.. La composición farmacéutica ¡ i vindicación 30, en donde dicho agente quimiotera i agente dañino al ADN. 1 I 32; Un método para inhibir el crecimienj rmal o para tratar un trastorno hiperproliferat I ifero, que comprende administrar a dicho mam i I tidad terapéuticamente efectiva de una cj macéutica de cualquiera de las reivindicaciones cemia . ! 35. El método de cualquiera de las reivin a 34, en donde dicho segundo agente quimiotera I l inistra a dicho · mamífero secuencia! o consecutiv